IMATINIB ACTAVIS 100mg capsule prospect medicament

Imatinib Actavis 50 mg capsule

Imatinib Actavis 100 mg capsule

Imatinib Actavis 400 mg capsule

Imatinib Actavis 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine imatinib 50 mg (sub formă de mesilat).

Imatinib Actavis 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat).

Imatinib Actavis 400 mg capsule

Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Imatinib Actavis 50 mg capsule

Capsulă de dimensiune 3, cu cap de culoare galben deschis şi corp de culoare galben deschis, marcată pe corp cu “50 mg” cu cerneală neagră.

Imatinib Actavis 100 mg capsule

Capsulă de dimensiune 1, cu cap de culoare portocaliu deschis şi corp de culoare portocaliu deschis, marcată pe corp cu “100 mg” cu cerneală neagră.

Imatinib Actavis 400 mg capsule

Capsulă de dimensiune 00, cu capac și corp de culoare portocalie opacă, marcată cu “400 mg” cu cerneală neagră.

Imatinib Actavis este indicat pentru tratamentul

- pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

- pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.

- pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.

- pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

- pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

- pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).

- pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.

Imatinib Actavis este indicat pentru

- tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii cu

MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg/zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.

Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată ca 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari, pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei.

La copii, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat ca doză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize - una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari, pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Hematologii experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, imatinibul s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a fost în medie 47 luni (24 zile - 60 luni).

Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.

Dacă în timpul utilizării de imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta se remite. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x

LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii de la 340 la 260 mg/m2/zi.

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială NAN < 1,0 x 109/L 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 100 mg) şi/sau x 109/L şi numărul plachetelor ≥ 75 x numărul plachetelor < 50 x 109/L. 109/L 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

MDS/MPD (doza iniţială NAN < 1,0 x 109/L 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 400 mg) şi/sau x 109/L şi numărul plachetelor ≥ 75 x

SHE/LEC (la doza de numărul plachetelor < 50 x 109/L. 400 mg) 109/L 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/L şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/L, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea de imatinib la doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la NAN < 1,0 x 109/L şi/sau 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până copii şi adolescenţi (la plachete < 50 x 109/L când NAN ≥ 1,5 x 109/L şi numărul doza de 340 mg/m2) plachetelor ≥ 75 x 109/L. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/L şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/L, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.

Criza blastică în LGC şi aNAN < 0,5 x 109/L şi/sau 1. Se controlează dacă citopenia este asociată

LLA Ph+ (doza iniţială numărul plachetelor < 10 x leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 600 mg) 109/L 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/L şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi aNAN < 0,5 x 109/L şi/sau 1. Se controlează dacă citopenia este asociată criza blastică la copii şi numărul plachetelor < 10 x leucemiei (aspirat medular sau biopsie). adolescenţi (doza iniţială 109/L 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se 340 mg/m2) reduce doza de imatinib la 260 mg/m2. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/L şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

PDFS NAN < 1,0 x 109/L 1. Imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x (la doza de 800 mg) şi/sau 109/L şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109/L.

numărul plachetelor < 50 x 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 109/L 600 mg.

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/L şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/L, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea de imatinib la doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolute de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament

Utilizarea la copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii cu MDS/MPD, PDFS și SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: Imatinib este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg.

Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Teste ale funcţiei hepatice

Uşoară Bilirubă totală: = 1,5 LSVN

AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubina totală este >LSVN)

Moderată Bilirubină totală: > 1,5-3,0 LSVN

AST: orice valoare

Severă Bilirubă totală: > 3-10 LSVN

AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartat aminotransferază

Insuficienţă renală: Pacienţilor cu insuficienţă renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze ca doză iniţială, doza minimă recomandată de 400 mg pe zi. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată sau poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienți vârstnici: Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele în vârstă.

În studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste, nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii, asociate vârstei. Nu este necesară o recomandare specifică privind dozajul la persoanele în vârstă.

Doza prescrisă trebuie administrată pe cale orală la una dintre mese, împreună cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce la minim riscul de iritaţie gastrointestinală. Dozele de 400 mg, respectiv 600 mg trebuie administrate ca doză zilnică unică, în timp ce doza de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

În cazul pacienţilor (copii) incapabili de a înghiţi capsulele, conţinutul acestora poate fi diluat într-un pahar cu apă plată sau cu suc de mere. Deoarece studiile efectuate la animale au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere iar riscul poteţial pentru fătul uman nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsule trebuie atenţionate să manipuleze cu grijă conţinutul acestora şi să evite contactul cu pielea sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după deschiderea capsulelor.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atunci când imatinib se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când imatinib se administrează concomitent cu inhibitori de proteaze, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Metabolizarea imatinibului se face predominant pe cale hepatică, numai 13% din excreţie realizându-se pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică, asociate utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu agenţi chimioterapeutici în doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinib este administrat în asociere cu chimioterapii de asemenea corelate cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC şi trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (efuziune pleurală, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).

De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală, trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) şi infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor

SHE la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această afecţiune a fost raportată ca fiind reversibilă după administrarea de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luarea unor măsuri de susţinere a circulaţiei şi întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări la nivelul genei PDGFR ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu SMD/BMP asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avute în vedere consultaţii ulterioare de către un medic specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1-2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.

În cadrul studiului la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8).

Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinib.

Din cauza posibilităţii apariţiei sindromului de liză tumorală (SLT), anterior iniţierii tratamentului cu imatinib se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Actavis, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB.

Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Actavis trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Expunerea la lumina solară directă trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fototoxicității asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbracăminte de protecție și cremă cu factor de protecție solară (SPF) ridicat.

Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv raportări individuale de cazuri pentru Imatinib Actavis (vezi pct. 4.8). Dacă, la un pacient căruia i se administrează Imatinib Actavis, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie oprit și trebuie efectuată o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activității ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anticorpilor anti-ADAMTS13 sunt crescute, asociate cu o activitate scăzută a ADAMTS13, tratamentul cu Imatinib Actavis nu trebuie reluat.

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate, acestea fiind mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau în criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a

LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

La pacienţii trataţi cu imatinib, funcţia hepatică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la copii și adolescenți cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Excipient(ți)

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de protează, cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor sale plasmatice. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al

CYP3A4). Este necesară prudenţă la administrarea de imatinib concomitent cu inhibitori ai familiei

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.

Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.

Utilizarea concomitentă de rifampicină sau alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată.

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscului crescut de sângerări asociat utilizării de imatinib (de exemplu hemoragii), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard, în locul derivaţilor cumarinici cum este warfarina.

In vitro, imatinib inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinib administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib este administrat concomitent cu substraturi ale CYP2D6; cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul utilizării substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului, cu valoare a Ki de 58,5 micromol/L.

Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi alte chimioterapii nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă de L-asparaginază ar putea fi asociată cu hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). De aceea, utilizarea imatinibului în politerapii necesită precauţie specială.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Actavis.

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă acesta este administrat în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial asupra fătului.

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în laptele uman.

Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o distribuţie mai mare a metabolitului în lapte.

Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi a metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Imatinib Actavis.

În cadrul studiilor non-clinice nu a fost afectată fertilitatea la şobolani masculi şi femele, deși au fost observate efecte asupra parametrilor funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii trataţi cu imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei.

Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase afecţiuni interferente care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.

În cadrul studiilor clinice asupra LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, la 4% dintre pacienţi tratamentul cu medicamentul de studiu a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat probabil de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC: sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca locaţia tumorilor gastrointestinale să fi fost sursa sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse determinate de medicament (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinib a fost administrat în asociere cu agenţi chimioterapeutici în doze mari la pacienţii cu

LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii și adolescenții cu

LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub denumirea comună de 'retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.

Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de siguranţă.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis

Rare Micoză

Cu frecvență necunoscută Reactivare a Hepatitei B*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare Sindrom de liză tumorală

Cu frecvență necunoscută Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*

Cu frecvență necunoscută Șoc anafilactic*

Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie

Rare Anemie hemolitică, microangiopatie trombotică

Frecvente Anorexie

Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie

Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate

Rare Stare de confuzie

Foarte frecvente Cefalee2

Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală

Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Cu frecvență necunoscută Edem cerebral*

Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare Cataractă, glaucom, edem papilar

Cu frecvență necunoscută Hemoragie vitreeană*

Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate

Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, efuziune pericardică

Cu frecvență necunoscută Pericardită*, tamponadă cardiacă*

Tulburări vasculare4

Frecvente Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Cu frecvență necunoscută Tromboză/embolie*

Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente Efuziune pleurală5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară

Cu frecvență necunoscută Insuficiență respiratorie acută11*, boală pulmonară interstițială*

Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită

Rare Colită, ileus, boală inflamatorie intestinală

Cu frecvență necunoscută Ileus/obstrucție intestinală*, perforație gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), decolorarea unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Cu frecvență necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie*

Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase10

Frecvente Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară

Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Cu frecvență necunoscută Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârzierea creşterii la copii*

Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor

Cu frecvență necunoscută Insuficiență renală cronică

Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal

Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău

Foarte frecvente Creştere ponderală

Frecvente Scădere ponderală

Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare Creştere a amilazemiei

* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib. 1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST. 2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST. 3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-FA şi

LGC-CB). 5. Efuziunea pleurală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 6+7. Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu

GIST. 8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9. În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării tratamentului cu imatinib sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia. 10. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu

LGC decât la pacienţii cu GIST. 11. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente.

Citopeniile asociate LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/L) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/L) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/L) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/L) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.

Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Creşterea marcantă a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată în general prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanil-aminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; unele din aceste cazuri au avut evoluţie fatală, inclusiv un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.

Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea acestui medicament este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost 'ameliorat” sau 'recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:

Adulţi 1200 până la 1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): Greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut. 1800 până la 3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): Slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale. 6400 mg (doză unică): Un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. 8 până la 10 g (doză unică): Au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de BCR-ABL tirozinkinază, codul

ATC: L01EA01

Imatinib este un inhibitor cu moleculă mică al protein-tirozinkinazelor, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori cu domeniu discoidin (DDR1 şi

DDR2), receptorul factorului care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta ai factorului de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFRbeta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate prin activarea acestor kinaze receptor.

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular, in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare

Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienţii cu LGC cu cromozom

Philadelphia pozitiv şi leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul deţine activitate anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazici ai factorului de creştere plachetar (PDGF),

PDGF-R şi inhibă evenimentele celulare mediate de PDGF. Activarea constitutivă a receptorilor pentru

PDGF sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a PDGF au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea perturbată a PDGF-R şi Abl kinazei.

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza blastică a bolii. În plus, au fost trataţi copii în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu de fază II.

În cadrul studiului clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Criza blastică mieloidă: Au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) fuseseră trataţi anterior cu agenţi chimioterapeutici fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică ('pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi ('pacienţi netrataţi”). Primii 37 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul fiind modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de leucemie (de exemplu dispariţia blaştilor din măduva hematogenă şi din sânge, însă fără remisie totală în sângele periferic ca în cazul răspunsului complet), fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 2). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 2 Răspunsul în cadrul studiului asupra LGC la adulţi Studiul 0102 date după 38 luni

Criza blastică mieloidă (n=260) % de pacienţi (IÎ95%)

Răspuns hematologic1 31% (25,2-36,8) Răspuns hematologic 8% complet (RHC) Absenţa semnelor de 5% leucemie (ASL) Revenire la faza 18% cronică (RFC)

Răspuns citogenetic major2 15% (11,2-20,4) Complet (Confirmat3) [IÎ 95%] 7% Parţial (2%) [0,6-4,4] 8% 1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

RHC: În studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 109/L, număr de plachete ≥ 100 x 109/L, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boală extramedulară]

ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/L şi număr de plachete ≥ 20 x 109/L

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.

MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2Criterii de răspuns citogenetic:

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: Un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% primind anterior transplant de măduvă osoasă şi 73% chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2/zi (n=5), 340 mg/m2/zi (n=9), 440 mg/m2/zi (n=7) şi 570 mg/m2/zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al

RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m2/zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament.

Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu leucemie granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) au condus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;

CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5;

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5

Studiul AAU02

Tratament de inducţie (LLA Ph+ de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; novo) VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;

Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4;

Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;

Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;

Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral

Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi

C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;

Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

Studiul AUS01

Tratament de inducţie-consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3;

Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;

Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;

DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu

MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;

Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-

MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinibul a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1 VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5 (3 săptămâni) Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5

MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 (3 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii:

Zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1

ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai redusă

Bloc reinducţie 1 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 1 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

Zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducţie 2 VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses)iii:

zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Întreţinere MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1 (cicluri de 8 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses)iii:

Ciclurile 1-4 zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

MESNA IV zilele 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43

Întreţinere Iradiere craniană (numai Bloc 5) (cicluri de 8 săptămâni) 12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5 diagnosticare 18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreţinere VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 (cicluri de 8 săptămâni) DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-

MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 µM, q6h = la fiecare 6 ore,

Gy= Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu

LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA

Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării imatinibului în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea de imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu

MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și

MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP.

Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile - 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform

RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinibului la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-

PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune

FIP1L1- PDGF-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg/m2 zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu

PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;

PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.

Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata medie a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata medie a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic.

Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinubului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit în plasmă reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a compusului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala izoenzimă a citocromului uman P450 care catalizează biotransformarea imatinibului. Din medicaţia concomitentă posibilă (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat o inhibare a metabolizării imatinibului, care ar putea fi relevantă clinic.

In vitro, imatinib s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,

CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.

Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu biotransformarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca urmare a inhibării competitive a CYP2C8 (Ki - 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente de imatinib fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinib nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind metaboliţi.

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 L/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 L/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinib a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260, respectiv 340 mg/m2/zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC 2(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m /zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea repetată de doze zilnice unice.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Imatinib şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 - 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan nu s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatulului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză a canalelor biliare şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilită NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de metabolizare, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în cadrul testului limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Acest efect nu a fost observat la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine în cazul dozelor administrate oral ≥30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală postimplantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Acest efect nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan, privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate scurgeri vaginale de culoare roşie, fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a scăzut de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generaţia F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolan, imatinib a fost teratogen atunci când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg/zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤30 mg/kg.

Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.

Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea de imatinib în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg/zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg/zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg/zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg/zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi.

Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori sau o dată expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg/zi, respectiv doza de 800 mg/zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2/zi. Doza la care nu s-a observat nici un efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi.

Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan nu au fost clarificate.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.

Imatinib Actavis 50 mg capsule

Celuloză microcristalină

Copovidonă

Crospovidonă

Stearil fumarat de sodiu

Oxid de siliciu coloidal hidrofobic

Oxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Soluţie de amoniac

Hidroxid de potasiu

Imatinib Actavis 100 mg capsule

Celuloză microcristalină

Copovidonă

Crospovidonă

Stearil fumarat de sodiu

Oxid de siliciu coloidal hidrofobic

Oxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Soluţie de amoniac

Hidroxid de potasiu

Imatinib Actavis 400 mg capsule

Celuloză microcristalină

Copovidonă

Crospovidonă

Stearil fumarat de sodiu

Oxid de siliciu coloidal hidrofobic

Oxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172

Shellac Glaze-45%

Oxid negru de fer (E172)

Soluţie de amoniac 28%

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Imatinib Actavis 50 mg capsule

Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conține 10 capsule.

Ambalaj cu 30 sau 90 de capsule.

Imatinib Actavis 100 mg capsule

Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conține 8 sau10 capsule.

Ambalaj cu 24, 48, 60, 96, 120 sau 180 de capsule.

Imatinib Actavis 400 mg capsule

Blister din Al/PVC/Aclar. Un blister conține 10 capsule.

Ambalaj cu 10, 30, 60 sau 90 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Manipularea de către femeile aflate la vârsta fertilă a capsulelor deschise

Deoarece studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere iar riscul potenţial asupra fătului este necunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsule trebuie sfătuite să manipuleze cu precauţie conţinutul acestora şi să evite contactul cu pielea şi ochii sau inhalarea (vezi pct. 4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Islanda

Imatinib Actavis 50 mg capsule

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg capsule

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg capsule

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

Data primei autorizări: 17 aprilie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 8 ianuarie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu