IMATINIB ACTAVIS 100mg kapseln merkblatt medikamente

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Imatinib (als Mesilat).

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

Hartkapsel der Größe 3 mit hellgelbem Kapseloberteil und hellgelbem Kapselunterteil, mit schwarzem

Aufdruck '50 mg“.

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

Hartkapsel der Größe 1 mit hellorangem Kapseloberteil und hellorangem Kapselunterteil, mit schwarzem

Aufdruck '100 mg“.

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

Hartkapsel der Größe 00 mit orangem, undurchsichtigem Kapseloberteil und Kapselunterteil, mit schwarzem

Aufdruck '400 mg“.

Imatinib Actavis wird angewendet zur Behandlung von

* Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+) chronischermyeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als

Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.

* Kindern mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, inder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.

* Erwachsenen mit Ph+-CML in der Blastenkrise.

* Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuterlymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.

* Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie.

* Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in Verbindungmit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).

* Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischereosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung.

Wirkung von Imatinib auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht.

Imatinib Actavis wird angewendet zur

* Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und

Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische

Behandlung nicht in Frage kommen.

Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf den hämatologischen undzytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+ ALL und

MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf derhämatologischen Ansprechrate und bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten DFSP bei Erwachsenenauf den objektiven Ansprechraten. Die Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit

MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Es liegenkeine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen

Erkrankungen belegen.

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mithämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweit zutreffend.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise 600 mg/Tag.

Die Blastenkrise ist definiert als ≥ 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem Vorliegen einerextramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zum Auftreten einer

Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einerkompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Dosiserhöhung von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in der

Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht

Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogenwerden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remissionnach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlungoder Verlust einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission.

Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeitfür das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Dosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit CML

Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m2). Für Kinderin der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML wird eine tägliche Dosisvon 340 mg/m2 empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden).

Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen - einemorgens und eine abends - gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen

Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Erfahrungen mit der

Behandlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m2 auf täglich 570 mg/m2 (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nichtüberschritten werden) bei Kindern kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des Arzneimittels undbei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in

Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellendehämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remissionnach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichten hämatologischen und/oderzytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden,weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/Tag.

Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die Therapie in allen Phasenüberwachen.

Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Imatinib wirksam und sicher ist,wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der Induktionsphasesowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei Erwachsenen mit neudiagnostizierter Ph+ ALL angewendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Imatinib-Therapie kann jenach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere Expositionen von Imatinib haben im

Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist eine Imatinib-Monotherapie mit 600 mg/Tagsicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung auftritt.

Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) erfolgen. Eine Dosis von340 mg/m² täglich wird bei Kindern mit Ph+ ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf nichtüberschritten werden).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt 400 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlung mit

Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum Zeitpunkt der

Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt 100 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogen werden,wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.

Wenn sich mit Imatinib schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die Behandlungso lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängig vonder anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder wenn

Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten, muss Imatinibsolange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die Transaminasenwerteauf weniger als das 2,5fache der laborspezifischen oberen Normwerte zurückgegangen sind. Danach kanndie Behandlung mit Imatinib mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden. Bei Erwachsenensollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei

Kindern von 340 mg auf 260 mg/m2/Tag reduziert werden.

Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der

Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:

HES/CEL ANC < 1,0 x 109/L 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis(Startdosis 100 mg) und/oder Thrombozyten ANC ≥ 1,5 x 109/L und< 50 x 109/L Thrombozyten ≥ 75 x 109/L.2. Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib in der vorherigen Dosierung(d.h. vor dem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).

MDS/MPD (Startdosis ANC < 1,0 x 109/L 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis400 mg) und/oder Thrombozyten ANC ≥ 1,5 x 109/L und Thrombozyten

HES/CEL (bei einer Dosis < 50 x 109/L ≥ 75 x 109/L.von 400 mg) 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib in der vorherigen Dosierung (d.h.vor dem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/L und/oder Thrombozyten< 50 x 109/L Schritt 1 wiederholen und die

Behandlung mit der reduzierten Dosis von300 mg Imatinib wieder aufnehmen.

CML in der chronischen ANC < 1,0 x 109/L 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bis

Phase bei Kindern (bei und/oder ANC ≥ 1,5 x 109/L und Thrombozyten

Dosen von 340 mg/m2) Thrombozyten ≥ 75 x 109/L.

< 50 x 109/L 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib in der vorherigen Dosierung(d.h. vor dem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).

3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/L und/oder Thrombozyten< 50 x 109/L Schritt 1 wiederholen unddie Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 260 mg/m2 Imatinib wiederaufnehmen.

CML in der Blastenkrise aANC < 0,5 x 109/L 1. Überprüfung, ob die Zytopenie imund Ph+ ALL (Startdosis und/oder Zusammenhang mit der Leukämie steht600 mg) Thrombozyten (Knochenmarksaspiration oder< 10 x 109/L Biopsie).2. Wenn kein Zusammenhang zwischen

Zytopenie und Leukämie besteht,

Reduktion der Imatinib-Dosis auf400 mg.

3. Bei Andauern der Zytopenie über2 Wochen weitere Dosisreduktion auf300 mg.

4. Bei Andauern der Zytopenie über4 Wochen und weiterhin keinem

Zusammenhang mit der Leukämie die

Behandlung mit Imatinib so langeunterbrechen, bis ANC ≥ 1 x 109/L und

Thrombozyten ≥ 20 x 109/L, und danndie Behandlung mit 300 mg wiederaufnehmen.

CML in der akzelerierten aANC < 0,5 x 109/L 1. Überprüfung, ob die Zytopenie im

Phase und in der und/oder Zusammenhang mit der Leukämie steht

Blastenkrise bei Kindern Thrombozyten (Knochenmarksaspiration oder(Startdosis 340 mg/m2) < 10 x 109/L Biopsie).

2. Wenn kein Zusammenhang zwischen

Zytopenie und Leukämie besteht,

Reduktion der Imatinib-Dosis auf260 mg/m2.

3. Bei Andauern der Zytopenie über2 Wochen weitere Dosisreduktion auf200 mg/m2.

4. Bei Andauern der Zytopenie über4 Wochen und weiterhin keinem

Zusammenhang mit der Leukämie die

Behandlung mit Imatinib so langeunterbrechen, bis ANC ≥ 1 x 109/L und

Thrombozyten ≥ 20 x 109/L, und danndie Behandlung mit 200 mg/m2 wiederaufnehmen.

DFSP (Dosierung 800 mg) ANC < 1,0 x 109/L 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib bisund/oder ANC ≥ 1,5 x 109/L und Thrombozyten

Thrombozyten ≥ 75 x 109/L.< 50 x 109/L 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit600 mg Imatinib.3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/L und/oder Thrombozyten< 50 x 109/L Schritt 1 wiederholen unddie Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 400 mg Imatinib wiederaufnehmen.

ANC = Absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)a Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung

Kinder und Jugendliche: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei Kindernunter 1 Jahr mit Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrung bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP und

HES/CEL ist sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP und

HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte Daten werden in

Abschnitt 5.1 zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Leberinsuffizienz: Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten, mäßigenoder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegebenwerden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest

Leicht Gesamtbilirubin: = 1,5 ULN

AST: > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn

Gesamtbilirubin >ULN ist)

Mäßig Gesamtbilirubin: > 1,5-3,0 ULN

ASAT: beliebig

Schwer Gesamtbilirubin: > 3-10 ULN

ASAT: beliebig

ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)

ASAT: Aspartataminotransferase

Niereninsuffizienz: Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die empfohlene

Mindestdosis von 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsichtgeboten. Die Dosis kann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie vertragen wird, kann die

Dosis im Falle fehlender Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Patienten nicht im Einzelnenuntersucht. Bei Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der

Pharmakokinetik in klinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älterwaren. Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden,um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollten einmaltäglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg (morgens undabends) aufgeteilt werden sollen.

Für Patienten (Kinder), die nicht in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken, kann deren Inhalt in einem Glasstillem Wasser oder Apfelsaft gelöst werden. Da Studien an Tieren Reproduktionstoxizität gezeigt haben unddas potenzielle Risiko für den menschlichen Fötus unbekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter,welche Kapseln öffnen, den Inhalt mit Vorsicht behandeln und Haut-, Augenkontakt oder Einatmenvermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Die Hände nach der Handhabung offener Kapseln sofort waschen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wenn Imatinib gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungen auftreten.

Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Imatinib mit Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika,bestimmten Makroliden (siehe Abschnitt 4.5), Substraten von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen

Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil,

Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und anderen Cumarin-Derivaten (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren(z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die

Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines

Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktorenund Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, diewährend der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon) engmaschig überwachtwerden.

Imatinib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nierenausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen das periphere

Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2). Es solltebeachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkungder Leber führen können.

Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Bei der

Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg anschwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden, wenn

Imatinib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine Leberfunktionsstörunghervorrufen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei etwa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Imatinib über das

Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites, oberflächliches

Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringend empfohlen. Eineunerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweit erforderlich müssen einegeeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. In klinischen

Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen inder Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz in der

Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die aufeine Herz-oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und entsprechend behandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen innerhalb des

Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer HES-

Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dassder Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und vorübergehendes

Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit

Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige

Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können von hohen

Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die Untersuchungdurch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die Bestimmung von Serum-Troponinbei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen Eosinophilen-Werten erwogenwerden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine weitere Untersuchung durch einen Kardiologensowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die gleichzeitige Gabe von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Imatinib erwogen werden.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohlgastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von denverfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation,

Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der beiden

Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und Blutungswahrscheinlichkeit Teil der

Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei allen Patienten

Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlung von Blutungenangewendet werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre Ektasie(GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL und anderen

Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit

Imatinib in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre Ektasie(GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL und anderen

Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit

Imatinib in Betracht gezogen werden.

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit

Imatinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegelempfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum

Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Actavis auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlichjener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis

B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv aufeine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Imatinib Actavis behandelt werden , solltenwährend der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der

Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden,da das Risiko einer Phototoxizität im Zusammenhang mit der Imatinib-Behandlung besteht. Patienten solltenangewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlicht schützender Kleidung unddie Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF).

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in

Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib Actavis (siehe Abschnitt 4.8).

Treten bei einem Patienten, der Imatinib Actavis einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMAzusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA,einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern,durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-

Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib Actavis nicht wieder aufgenommen werden.

Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Imatinib regelmäßig durchgeführt werden. Bei der

Behandlung von Patienten mit einer CML mit Imatinib können eine Neutropenie oder eine

Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom

Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase der

CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt 4.2empfohlen, kann die Behandlung mit Imatinib unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische

Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu seinals bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten Plasmaspiegels vonalphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen Patienten. Patienten mit

Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzsollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei Unverträglichkeit reduziert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der

Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapie bestimmtund während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten geachtet werdenmuss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine Niereninsuffizienz festgestellt,sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete Maßnahmen ergriffen und eine geeignete

Behandlung eingeleitet werden.

Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter

Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistischsignifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviationscores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für zwei kleine Untergruppenunabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Eine enge Überwachung des Wachstums bei

Kindern während der Imatinib-Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige(r) Bestandteil(e)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B.

Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir,

Boceprevir; Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol;bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den Metabolismus von

Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Einmalgabe von

Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der Imatinib-

Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area Under the Curve = Fläche unter der Kurve]von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib mit Inhibitorender CYP3A4-Familie.

Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,

Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die

Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines

Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin, gefolgtvon einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞) ummindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Vergleichbare

Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der Imatinib-Behandlungenzyminduzierende antiepileptische Arzneimittel (EIAEDs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin und Phenytoinangewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im Vergleich mit Patienten, die nicht mit

EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder anderen starken

CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.

Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5-fach, ein

Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-

Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus,

Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) muss dahermit Vorsicht erfolgen. Imatinib kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die über CYP3A4metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridintyp,bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Imatinib(z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder

Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen

Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimal täglich400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von Metoprolol,wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16-1,30]) angehobenwurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib gleichzeitig mit CYP2D6-

Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem Fenster wie Metoprolol istjedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, sollte eine klinische

Überwachung in Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von58,5 Mikromol/L. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Imatinib und 1000 mg

Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von Imatinib und Paracetamol wurden nicht untersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben werden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von

Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist

Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtig nichtbekannt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Imatinib und

Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Imatinibund Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen von Imatinib, d. h.

Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können verstärkt werden. Es wurdeberichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit einer erhöhten Lebertoxizitätverbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von Imatinib in Kombinationenbesondere Vorsicht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung und fürmindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Actavis eine zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden.

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Wie Berichte nach

Markteinführung zeigten, kann Imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es beischwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nicht bekannt. Imatinib darfwährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eswährend einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den

Fetus informiert werden.

Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mit zweistillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilchübergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen Patientin mit 0,5 undfür den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in die Muttermilchschließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib und dem Metaboliten sowie der maximalentäglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einer geringen Gesamtexposition ausgegangen werden(~10% einer therapeutischen Dosis). Da allerdings die Wirkungen einer niedrig dosierten Exposition eines

Kindes mit Imatinib nicht bekannt sind, dürfen Frauen während der Behandlung und für mindestens 15 Tagenach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Actavis nicht stillen.

In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt,wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Studien mit Patienten, die Imatinib erhalten, und die den Effekt auf die Fertilität und die Gametogeneseuntersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der Behandlung mit Imatinib um ihre

Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel,verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib auftreten können.

Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweiseüberlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignissewegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabezahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter

Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der späten chronischen

Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach Versagen von

Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferon beobachtet. Bei GISTwurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund von arzneimittelbedingten

Nebenwirkungen unterbrochen.

Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppression tratbei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grunderkrankungzurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wiesen7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity

Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren können auchdie Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und Tumorblutungen könnenschwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten

Nebenwirkungen (≥ 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung. Oberflächenödeme wurden inallen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßenbeschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven

Maßnahmen oder durch Reduktion der Imatinib-Dosis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei Ph+ ALL-

Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und einer Bilirubinämiebeobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisher berichteten Nebenwirkungen bei

Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Ph+ ALL. In der

Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit PH+ ALL sehr begrenzt und es wurden keineneuen Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle

Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff'Flüssigkeitsretention“ zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch einzeitlich befristetes Absetzen von Imatinib und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmenbeherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere

Patienten in der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss,

Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde in denklinischen Studien bei Kindern.

Nebenwirkungen

Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgenden gegliedertnach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind folgendermaßendefiniert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,<1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, diehäufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Gelegentlich: Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis,

Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektionen,

Gastroenteritis, Sepsis

Selten: Pilzinfektionen

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung*

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Tumor-Lyse-Syndrom

Nicht bekannt: Tumorblutungen/Tumornekrose*

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock*

Sehr häufig: Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutrozytopenie

Gelegentlich: Thrombozythämie, Lymphozytopenie, Knochenmarkdepression, Eosinophilie,

Lymphadenopathie

Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie

Häufig: Appetitlosigkeit

Gelegentlich: Hypokaliämie, verstärkter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit,

Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie,

Selten: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Depression, verminderte Libido, Angstzustände

Selten: Verwirrtheitszustände

Sehr häufig: Kopfschmerzen2

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie

Gelegentlich: Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie, Gedächtnisschwäche,

Ischiasbeschwerden, 'Restless-Legs-Syndrom“, Tremor, Hirnblutung

Selten: Erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen, Sehnervenentzündung

Nicht bekannt: Hirnödem*

Häufig: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis,trockene Augen, verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem, Glaskörperhämorrhagie,

Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem

Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem

Nicht bekannt: Glaskörperhämorrhagie*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem

Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris,

Perikarderguss

Nicht bekannt: Perikarditis*, Herztamponade*

Gefäßerkrankungen4

Häufig: Plötzliche Hautrötung ('Flushes“), Hämorrhagie

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl,

Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Nicht bekannt: Thrombose/Embolie*

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten

Gelegentlich: Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis

Selten: Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung

Nicht bekannt: Akute respiratorische Insuffizienz11*, interstitielle Lungenerkrankung*

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen6

Häufig: Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung,

Mundtrockenheit, Gastritis

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt7, Aufstoßen,

Meläna, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis,

Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis

Selten: Kolitis, Ileus, Darmentzündung

Nicht bekannt: Ileus/Darmobstruktion*, gastrointestinale Perforation*, Divertikulitis*, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE)*

Häufig: Erhöhte Leberenzyme

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht

Selten: Leberversagen8, Lebernekrose

Sehr häufig: Periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag

Häufig: Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, nächtliches

Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: Pustulöser Hautausschlag, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria,

Hautblutungen, verstärkte Tendenz zu blauen Flecken, Hypotrichose,

Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Brüchigwerden der Nägel,

Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der Haut,bullöser Hautausschlag

Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der Nägel,angioneurotisches Ödem, bläschenförmiges Exanthem, Erythema multiforme,leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierteexanthematöse Pustulose (AGEP)

Nicht bekannt: Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)*, Lichenoide

Keratose*, Lichen planus*, Toxische epidermale Nekrolyse*,arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)*, Pseudoporphyrie*

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Muskel- und Skelettschmerzeneinschließlich Myalgie9, Arthralgie, Knochenschmerzen10

Häufig: Anschwellen der Gelenke

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie

Nicht bekannt: Avaskuläre Nekrose/Nekrose des Hüftkopfs*, Wachstumsverzögerung bei

Kindern*

Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, erhöhte Miktionsfrequenz

Not known: Renal failure chronic

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige

Menstruation, Störungen der Sexualfunktion, Schmerzen der

Brustwarzen, Brustvergrößerung, Scrotumödem

Selten: Hämorrhagisches Corpus luteum/hämorrhagische Ovarialzyste

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme, Müdigkeit

Häufig: Schwäche, Fieberzustand, generalisierte Ödeme des Unterhautgewebes(Anasarka), Kältegefühl, Schüttelfrost

Gelegentlich: Brustschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme

Häufig: Gewichtsverlust

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase,

Laktatdehydrogenase und alkalische Phosphatase im Blut

Selten: Erhöhte Amylase-Werte im Blut

* Diese Nebenwirkungen beruhen hauptsächlich auf den Erfahrungen mit Imatinib nach

Markteinführung. Dies schließt Fälle aus der Spontanerfassung ebenso ein wie schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien, den 'expanded access programmes“,klinisch-pharmakologischen Studien und explorativen Studien zu nicht zugelassenen Indikationen.

Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nichtimmer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit oder den ursächlichen Zusammenhang mit der

Imatinib-Exposition zu bestimmen.

1) Pneumonien wurden am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und mit GISTberichtet.

2) Am häufigsten traten Kopfschmerzen bei GIST-Patienten auf.3) Auf der Grundlage von Patientenjahren wurden kardiale Ereignisse einschließlich der

Stauungsherzinsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener CML häufiger beobachtet als bei

Patienten mit CML in der chronischen Phase.

4) Plötzliche Hautrötung ('Flushing“) kam am häufigsten bei GIST-Patienten vor und Blutungen(Hämatome und Hämorrhagien) bei Patienten mit GIST und fortgeschrittener CML (akzelerierte

Phase und Blastenkrise).

5) Pleuraergüsse wurden häufiger bei GIST-Patienten und bei Patienten mit fortgeschrittener CML(akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase berichtet.

6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei GIST-

Patienten beobachtet.

8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach Beendigung der

Behandlung mit Imatinib beobachtet.10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei GIST-

Patienten beobachtet.11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie undanderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle berichtet.

Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen Studienauf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I- Studie).

Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig,wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/L) und Thrombozytopenien(Thrombozyten < 50 x 109/L) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis 6-mal höher (59-64%und 44-63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neu diagnostizierten Patienten in derchronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9% Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten

Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/L) und

Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/L) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die mittlere

Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2-3 bzw. 3-4 Wochen und konnte im Allgemeinendurch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Imatinib beherrscht werden. In seltenen

Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Kindern mit CML waren dieam häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad 3- oder Grad 4-Zytopenien einschließlich Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der ersten paar

Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw. 0,7%der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser Patientenmit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine Grad 3- oder

Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtet und eine Grad 3-Thrombozytopeniebei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen

Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danachblieben die Werte relativ stabil.

Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubin auf (< 1%).

Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (die mediane

Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der CML-Patienten musste die

Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-Patienten(Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 undin 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet.

Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3% der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einige dieser

Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol eingenommen hatte.

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne Fälleeiner Imatinib-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur berichtet. Im

Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlungdurchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als 'verbessert“ oder'wiederhergestellt“ berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche Dosisbereiche berichtet:

Erwachsene1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie,

Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.1800 bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte

Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der Neutrophilen und erhöhte

Transaminasen entwickelte.8 bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen, Diarrhoe und

Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 980 mg erhalten hatte,entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlungdurchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EA01

Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der wirkungsvoll die Aktivität der

Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den

Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren(DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-

Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre

Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.

Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl auf derzellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen

Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- und akuter lymphatischer

Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor,

PDGF) und inhibiert PDGF-vermittelte zelluläre Reaktionen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-

Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinenoder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und

DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und durchdie Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.

Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechratenund dem progressionsfreien Überleben. Es liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen

Vorteil wie eine Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.

Eine große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit

Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der Blastenkrise durchgeführt. Darüber hinaus wurden

Kinder in zwei Phase-I-Studien (bei Patienten mit CML oder Ph+ akuter Leukämie) und einer Phase II-

Studie behandelt.

In der klinischen Studie waren 38% der Patienten ≥ 60 Jahre und 12% der Patienten ≥ 70 Jahre alt.

Myeloische Blastenkrise: 260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise wurden in die Studieeingeschlossen. 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrisevorbehandelt worden ('vorbehandelte Patienten“), 165 (63%) der Patienten nicht ('nicht vorbehandelte

Patienten“). Die ersten 37 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurdeanschließend ergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 223 Patienten begannen die

Behandlung mit 600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplettehämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus

Knochenmark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt in diechronische Phase der CML. Bei dieser Studie zeigten 31% der Patienten eine hämatologische Remission(36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten) (Tabelle 2). Das

Ausmaß der Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit400 mg behandelten Patienten (16%, p=0,0220). Bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten

Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.

Lymphatische Blastenkrise: Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen(n=10). Die hämatologische Remissionsrate betrug 70% mit einer 2-3-monatigen Ansprechdauer.

Tabelle 2 Ansprechraten in der CML-Studie an Erwachsenen

Studie 010238-Monatsdaten

Myeloische Blastenkrise (n=260)% der Patienten (KI95%)

Hämologische Remission1 31% (25,2-36,8)

Komplette hämologische Remission (CHR) 8%

Keine Leukämie mehr nachweisbar (NEL) 5%

Wiedereintritt in die chronische Phase (RTC) 18%

Gute zytogenetische Remission2 15% (11,2-20,4)

Komplett 7%(Bestätigt3) [95%-KI] (2%) [0,6-4,4]

Partiell 8%1 Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):

CHR In Studie 0102: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozyten ≥ 100 x 109/L, keine Blasten im

Blut, Blasten im Knochenmark < 5% und keine extramedulläre Erkrankung.

NEL Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC ≥ 1 x 109/L und Thrombozyten≥ 20 x 109/L.

RTC < 15% Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, < 30% Blasten und

Promyelozyten im Knochenmark und peripheren Blut, < 20% Basophile im peripheren

Blut, keine andere extramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber.2 Kriterien für zytogenetische Remission:

Eine gute Remission beinhaltet sowohl komplette als auch partielle Remission. Komplett: 0% Ph+-

Metaphasen, partiell: 1-35%.3 Eine komplette zytogenetische Remission wurde durch eine zweite zytogenetische Untersuchung des

Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen

Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.

Kinder: Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n=11) oder CML in der

Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n=15) wurden in eine Dosis-

Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv vorbehandelter

Patienten, von denen 46% zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73% eine Chemotherapie mitmehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/Tag(n=5), 340 mg/m2/Tag (n=9), 440 mg/m2/Tag (n=7) und 570 mg/m2/Tag (n=5) behandelt. Unter den9 Patienten mit CML in der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44%)bzw. 3 (33%) eine komplette bzw. partielle zytogenetische Remission, was einer Rate von 77% guterzytogenetischer Remission entspricht.

Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phase wurden ineine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden bei

Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m2/Tag Imatinib behandelt. Die

Behandlung mit Imatinib induziert bei neu diagnostizierten Kindern mit CML ein rasches Ansprechen miteiner kompletten hämatologischen Ansprechrate von 78% nach 8-wöchiger Therapie. Die hohe komplettehämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung einer kompletten zytogenetischen Ansprechrate(CCR) in Höhe von 65% einher. Dies ist vergleichbar mit den Ergebnissen, die bei Erwachsenen beobachtetwurden. Zusätzlich wurde bei 16% ein partielles zytogenetisches Ansprechen beobachtet, was insgesamteiner guten zytogenetischen Remissionsrate von 81% entspricht. Die Mehrheit der Patienten, die eine CCRerreichten, entwickelten die CCR innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einer medianen Zeit bis zum

Ansprechen von 5,6 Monaten, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlagevon Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia-Chromosom (bcr-abl-

Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Neu diagnostizierte Ph+ ALL: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib vs.

Chemotherapieinduzierter Behandlung bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und ältererzeugte die Imatinib-Monotherapie eine signifikant höhere komplette hämatologische Ansprechrate als die

Chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p = 0,0001). Wenn Imatinib im Rahmen einer Notfalltherapie bei

Patienten, die nicht oder nur schlecht auf die Chemotherapie ansprachen, gegeben wurde, resultierte dies bei9 von 11 Patienten (81,8 %) in einem kompletten hämatologischen Ansprechen. Die klinische Wirkung warnach zweiwöchiger Therapie bei den Imatinib-Patienten mit einer stärkeren Reduktion von bcr-abl-

Transkripten verbunden als im Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle Patienten Imatinib und eine

Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 3) nach Induktion erhielten, waren die Werte der bcr-abl-

Transkripte nach 8 Wochen in beiden Armen identisch. Wie auf Grund des Studiendesigns erwartet, wurdenkeine Unterschiede bei der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder dem Gesamtüberlebenbeobachtet, obwohl Patienten mit komplettem molekularen Ansprechen und bleibender minimaler

Resterkrankung ein besseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die Remissionsdauer (p = 0,01) als auch aufdas krankheitsfreie Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vierunkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJ01 und AUS01) beobachtet wurden, stimmen mitden oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Imatinib mit chemotherapeutischer

Induktion (siehe Tabelle 3) resultierte in einer kompletten hämatologischen Ansprechrate von 93 % (147 von158 auswertbaren Patienten) und in einer guten zytogenetischen Ansprechrate von 90 % (19 von 21auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48 % (49 von 102 auswertbaren

Patienten). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant1 Jahr und waren der historischen Kontrolle in zwei Studien (AJP01 und AUS01) überlegen (DFS:p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Tabelle 3 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib

Studie ADE10

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathekal, Tag 1

Remissionsinduktion DEX 10 mg/m2 oral, Tage 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., Tage 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), Tage 7, 8, 14, 15

CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) Tag 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., Tage 22-25, 29-32

Konsolidierungstherapie I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), Tage 1, 15;6-MP 25 mg/m2 oral, Tage 1-20

Konsolidierungstherapie II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5;

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5

Studie AAU02

Induktionstherapie (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., Tage 1-3, 15-16

VCR 2 mg Gesamtdosis i.v., Tage 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m2 i.v., Tage 1, 8;

Prednison 60 mg/m2 oral, Tage 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, Tage 1-28;

MTX 15 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15,

Konsolidierung (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1.000 mg/m2/12h i.v. (3 h), Tage 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag 1

Studie ADE04

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1

Induktionstherapie I DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., Tage 6-7, 13-14

Induktionstherapie II CP 1g/m2 i.v. (1 h), Tage 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 oral, Tage 26-46

Konsolidierungstherapie DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

Vindesin 3 mg/m2 i.v., Tag 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1;

Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) Tage 4-5;

Ara-C 2x2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), Tag 5

Studie AJP01

Induktionstherapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), Tag 1;

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v.(1 h), Tage 1-3;

Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., Tage 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m2/Tag oral

Konsolidierungstherapie Alternierender Chemotherapiezyklus: Hochdosis-

Chemotherapie mit MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1,und Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), Tage 2-3, über 4

Zyklen

Erhaltung VCR 1,3 g/m2 i.v., Tag 1;

Prednisolon 60 mg/m2 oral, Tage 1-5

Studie AUS01

Induktions-Konsolidierungstherapie Hyper-CVAD-Regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h,q 12 h), Tage 1-3;

Vincristin 2 mg i.v., Tage 4, 11;

Docorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), Tag 4;

DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14,alternierend mit MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, Ara-

C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), Tage 2-3 (insgesamt 8

Zyklen)

Erhaltung VCR 2 mg i.v. monatlich über 13 Monate;

Prednisolon 200 mg oral, 5 Tage pro Monat über13 Monate

Alle Behandlungsregime schließen die Gabe von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe ein.

Ara-C: Cytosinarabinosid; CP: Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX: Methotrexat; 6-MP: 6-

Mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: Vincristin; IDA: Idarubicin; i.v.: intravenös

Kinder: In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungenerwachsenen Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische,sequenzielle, nicht-randomisierte Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach einer Induktions-Phasemit Imatinib (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie behandelt. Imatinibwurde in den Kohorten 1 bis 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und zunehmend früherem

Behandlungsstart von Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt Imatinib in der niedrigsten und

Kohorte 5 in der höchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit kontinuierlicher täglicher Dosierung mit

Imatinib während des ersten Chemotherapie-Zyklus). Die kontinuierliche tägliche Gabe von Imatinib bei

Patienten aus Kohorte 5 (n = 50) in Kombination mit einer Chemotherapie in der frühen Behandlungsphaseverbesserte die Ereignis-freie Überlebenszeit (EFS) über 4 Jahre, verglichen mit historischen Kontrollen(n = 120), die eine Standardchemotherapie ohne Imatinib erhielten (entspricht 69,6% vs 31,6%). Dasgeschätzte 4-Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lag bei 83,6% verglichen mit 44,8% bei denhistorischen Kontrollen. 20 von 50 (40%) Patienten in Kohorte 5 bekamen hämatopoetische

Stammzelltransplantationen.

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib in der Studie I2301

Konsolidierungsblock 1 VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5(3 Wochen) Ifosfamid (1,8 g/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5

MESNA (360 mg/m2/Dosis q3h, x 8 Dosen/Tag, i.v.): Tage 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 6-15 oder bis ANC > 1500 post nadiri.th. Methotrexat (altersangepasst): Tag 1 AUSSCHLIESSLICH

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tag 8, 15

Konsolidierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(3 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tag 1

ARA-C (3 g/m2/Dosis q 12 h x 4, i.v.): Tage 2 und 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 4-13 oder bis ANC > 1500 post nadir

Reinduktionsblock 1 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8, und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 1 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 and 17

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Reinduktionsblock 2 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und 17

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Erhaltung MTX (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(8-Wochenzyklen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. or p.o. q6h x 6

Zyklen 1-4 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (altersangepasst): Tage 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 8-28

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

CPM (300 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

MESNA i.v. Tage 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 34-43

Erhaltung Kraniale Bestrahlung (nur Block 5)(8-Wochenzyklen) 12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei der

Zyklus 5 Diagnose18 Gy in 10 Fraktionen für Patienten mit CNS3 bei der Diagnose

VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 11-56 (Zurückhalten von 6-MP währendder Tage 6-10 mit kranialer Bestrahlung beginnend an Tag 1 von Zyklus 5.

Beginn mit 6-MP am ersten Tag nach Beendigung der kranialen

Bestrahlung.)

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Erhaltung VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29(8-Wochenzyklen) DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-33

Zyklen 6-12 6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-56

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, i.v. =intravenös, s.c. = subkutan, i.th. = intrathekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulär, ARA-C = Cytarabin, CPM =

Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN = Daunorubicin, 6-MP = 6-

Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG Asparaginase, MESNA= Natrium-2-mercapto-ethansulfonat, iii= oder bis MTX-Spiegel < 0,1 µM ist, q6h = alle 6 Stunden, Gy= Gray

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, die 128 Patienten(1 bis < 18 Jahren) einschloss, die mit Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patienten mit

Ph+ ALL zu sein.

Rezidivierende/refraktäre Ph+ ALL: Die Anwendung von Imatinib als Monotherapie bei Patienten mitrezidivierender/refraktärer Ph+ ALL ergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich eines

Ansprechens auswertbar waren, eine hämatologische Ansprechrate von 30% (9% komplettes

Ansprechen) und eine gute zytogenetische Ansprechrate von 23%. (Von den 411 Patienten wurden353 in einem 'expanded access program“ ohne Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.) Diemediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung reichte bei der Gesamtpopulation von 411 Patientenmit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALL von 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane Gesamtüberlebenbei den 401 auswertbaren Patienten reichte von 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten waren ähnlich, wenn beieiner Re-Analyse nur Patienten eingeschlossen wurden, die 55 Jahre oder älter waren.

Erfahrungen mit Imatinib in dieser Indikation sind sehr begrenzt. Sie beruhen auf den hämatologischen undzytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen klinischen Nutzen oder einverlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225)durchgeführt, in der Imatinib bei Patienten mit verschiedenen lebensbedrohlichen Erkrankungen in

Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In diese Studie waren 7

Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich 400 mg Imatinib behandelt wurden. Drei Patientenhatten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und ein Patient eine partielle hämatologische

Remission (PHR). Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier Patienten mitentdeckter PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR). Das Alter dieser

Patienten betrug 20 bis 72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form eines Registers (Studie L2401) durchgeführt, um Langzeitdatenzur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien mit PDGFR-β-

Umlagerung leiden und mit Imatinib behandelt wurden, zu sammeln. Die 23 Patienten, die in das Registeraufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von 264 mg (Spanne: 100 bis 400 mg) übereine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis 12,7 Jahre). Wegen des beobachtenden Charaktersdieses Registers waren Daten zu hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Bewertungen von 22bzw. 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter der konservativen Annahme, dass

Patienten mit fehlenden Daten als 'Non-Responder“ betrachtet werden, wurde ein CHR bei 20/23 (87%),ein CCyR bei 9/23 (39,1%) und ein MR bei 11/23 (47,8%) Patienten beobachtet. Wenn die 'Response Rate“bei Patienten mit mindestens einer validen Bewertung berechnet wurde, betrug diese für CHR 20/22(90,9%), für CCyR 9/9 (100%) und für MR 11/17 (64,7%).

Über weitere 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten erhielten

Imatinib in einer Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten niedrigere Dosenerhielten. Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung entdeckt. 9 von Ihnen erzielten eine CHRund ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Nach der aktualisierten

Information in einer kürzlich erschienenen Publikation wurde gezeigt, dass all diese Patienten in derzytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer 32-38 Monate). Dieselbe Publikation berichtete über

Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-Patienten mit PDGFR- Genumlagerung (5 Patienten aus der Studie

B2225). Diese Patienten erhielten Imatinib über median 47 Monate (24 Tage - 60 Monate). Bei 6 vondiesen Patienten beträgt der Follow-up jetzt mehr als 4 Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle CHR; beizehn verschwanden die zytogenetischen Anomalien komplett und es trat eine Verminderung oder ein

Verschwinden der Fusionstranskripte ein, gemessen mittels RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische

Remissionen wurden über einen medianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw. 47 (16-59) Monatenaufrechterhalten. Das Gesamtüberleben liegt bei 65 (25-234) Monaten seit Diagnosestellung. Bei Gabe von

Imatinib an Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserung erzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationenwurde über 5 Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Das

Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierung von 50 mgtäglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten kompletteshämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib beiverschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohenden Erkrankungen in Verbindung mit Abl-, Kit-oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit HES/CELmit täglich 100 mg bis 1.000 mg Imatinib behandelt. Weitere 162 Patienten mit HES/CEL, über die in 35

Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten Imatinib in Dosen von täglich 75 mg bis 800 mg.

Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der Gesamtpopulation von 176 Patienten festgestellt. Bei 61von diesen 117 Patienten wurde eine FIP1L1-PDGFRα- Fusionskinase identifiziert. In 3 weiteren

Publikationen wurden vier Patienten gefunden, die ebenfalls FIP1L1-PDGFRα-positiv waren. Alle 65

FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-positiven Patienten erzielten eine komplette hämatologische Remission,die über Monate anhielt (von 1+ bis 44+ Monaten, zensiert zum Berichtszeitpunkt). Wie in einer kürzlichveröffentlichten Publikation berichtet, erzielten 21 dieser 65 Patienten auch eine komplette molekulare

Remission mit einem medianen Follow-up von 28 Monaten (13-67 Monate). Das Alter dieser Patienten lagzwischen 25 und 72 Jahren. Zusätzlich wurden von den Prüfern in den Fallberichten Verbesserungen in der

Symptomatologie und anderen anormalen organischen Dysfunktionen berichtet. Über Verbesserungenwurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut-/Unterhautzellgewebe,Atemwege/Brustraum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße und

Gastrointestinaltrakt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationenwurde über 3 Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet.

Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierung von 300mg/m2 täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patienten zeigten kompletteshämatologisches, komplettes zytogenetisches und/oder komplettes molekulares Ansprechen.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DSFPdurchgeführt, die mit täglich 800 mg Imatinib behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patienten betrug23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen Rezidivennach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weitere chirurgische

Resektionen beurteilt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven Ansprechraten. Von den12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und 8 teilweise. Drei der Patienten mitteilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als krankheitsfrei eingestuft. Die mediane

Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate bei einer maximalen Behandlungsdauer von 24,3

Monaten. Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten

Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug 18 Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten, über die in derpublizierten Literatur berichtet wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Imatinibbehandelt. Fünf Patienten sprachen an, 3 vollständig und 2 teilweise. Die mediane Behandlungsdauer lag inder publizierten Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die Translokationt(17:22)[(q22:q13)] oder ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Imatinib-Behandlungansprachen, vorhanden.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationen wurdeüber 5 Patienten mit DFSP und PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Die Altersspanne dieser Patientenreichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Imatinib wurde in einer Dosierung von 50 mg täglich oder in

Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten teilweises und/oder komplettes

Ansprechen.

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht. Es wurdendie pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, an denen die

Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht wurden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Nach einer oralen Dosis fand sich einehohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe mit einer fettreichen

Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustand geringfügig vermindert(11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einer geringen Reduktion der AUC(7,4%). Der Einfluss eines vorhergehenden gastrointestinalen Eingriffs auf die Resorption des Wirkstoffswurde nicht untersucht.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die

Plasmaproteinbindung etwa 95%, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures Glykoprotein undmit nur geringer Bindung an Lipoprotein.

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat, welchesin vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses

Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib. Die Plasmaproteinbindung des N-demethylierten

Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.

Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden Radioaktivität(AUC0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl von

Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450 Enzym für die

Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen (Paracetamol,

Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff, Norfloxacin,

Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 μM) und Fluconazol (IC50 118 μM) eine Hemmung des

Imatinibmetabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.

Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9, CYP2D6und CYP3A4/5. Die Ki-Werte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 μmol/L. Diemaximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen bei Patienten zwischen 2 und 4 μmol/L. Von daher isteine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus von gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit der Biotransformation von 5-

Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) den

Metabolismus von Paclitaxel. Dieser Ki-Wert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Imatinib bei

Patienten. Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von entweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxelund Imatinib zu erwarten.

Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem

Imatinib werden etwa 81% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13%der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den

Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden. Dies weist darauf hin,dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab nach wiederholter Gabe von

Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug nach einmal täglicher Anwendungim Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5-2,5-fache.

Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des Altersauf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt). Diese Veränderung scheintklinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von Imatinib zeigt sichdarin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 L/h erwartet werden kann,während bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 L/h ansteigt. Diese Veränderungenbegründen keine Dosisanpassung nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einfluss aufdie Kinetik von Imatinib.

Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei Kindernnach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2/Tag zueiner vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleichzwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/Tag resultierte in einer1,7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mithämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit

Imatinib behandelt werden) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender Körperoberfläche (BSA).

Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische Faktoren wie Alter, Körpergewicht und

Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition von Imatinib. Die Analysebestätigte, dass die Exposition von Imatinib bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich 260 mg/m²(täglich nicht mehr als 400 mg) oder einmal täglich 340 mg/m² (täglich nicht mehr als 600 mg) erhielten,vergleichbar war mit der von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 400 mg oder 600 mg Imatiniberhielten.

Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren ausgeschieden.

Patienten mit leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheinen eine höhere Plasmaexposition zu haben als

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist etwa 1,5- bis 2-fach, entsprechend einem 1,5-fachen

Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet. Die Clearance von ungebundenem Imatinib istwahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler

Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen unbedeutenden Eliminationsweg für Imatinib darstellt(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilitätzeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß von

Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht an (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchen untersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßigehämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarkseinhergingen.

Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der Transaminasen undgeringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegel wurden inbeiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber wurden keine histopathologischen Veränderungen gefunden.

Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose, Gallengangsnekrose und

Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären Nekrosewurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte (BUN) und

Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des

Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg in einer 13-Wochenstudieohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte Rate opportunistischer

Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.

In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwa einem

Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entsprach, kein 'No

Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die Behandlung ergab bei diesen

Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames Test), einemin vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positivegenotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einer metabolischen

Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden,zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus-Lymphoma-Testpositiv.

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalenklinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der Verpaarungbehandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte

Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bis mäßige Verminderungder Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von > 30 mg/kg beobachtet. Wennweibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der Gestation behandelt wurden, ergabsich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kghatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von Feten nach der Implantation und eine verminderte

Anzahl lebender Feten. Dies war bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht nachweisbar.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet. Bei der gleichen

Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewichtvon der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den

Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generationwar nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen der Feten und eine verminderte

Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der 'No Observed

Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag (ein

Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kg gegebenwurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberflächeentspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduziertefrontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei Dosen von ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

Hinsichtlich der bekannten Zielorgane bei erwachsenen Ratten wurden in der toxikologischen Studie zurjuvenilen Entwicklung von Ratten (Tag 10 bis Tag 70 nach der Geburt) keine neuen Zielorganeidentifiziert. In dieser Studie wurden Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der

Vaginalöffnung und der Vorhautablösung ungefähr bei der 0,3- bis 2fachen durchschnittlichenpädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2 beobachtet. Zusätzlichwurde Mortalität bei juvenilen Tieren (etwa zum Zeitpunkt des Abstillens) ungefähr bei der 2fachendurchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag

Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen Tiere bei 60 mg/kg/Tagund der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Die histopathologische Untersuchung derverstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronische progressive Nephropathie(Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als vorrangige Todesursache oder als Grund für die Tötung der

Tiere. Die Zielorgane für neoplastische Veränderungen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und

Klitorisdrüse, Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.

Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag und mehrfestgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa dem 0,5- bzw. 0,3-fachen der täglichen Dosisvon 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage der AUC) dem 0,4-fachen dertäglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern. Der 'No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome, die Papillome der Harnblase und Harnröhre, die

Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der Nebenschilddrüsen, die benignen und malignenmedullären Tumoren der Nebennierendrüsen und die Papillome/Karzinome des Antrums wurden bei60 mg/kg/Tag beobachtet, entsprechend (auf der Grundlage der AUC) dem etwa 1,7- bzw. 1-fachen dertäglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2-fachen dertäglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern. Der 'No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudie an

Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen daskardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten

Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeichen einer

Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Imatinib zeigt ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen.

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Shellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniak-Lösung 10 %

Kaliumhydroxid

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Shellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniak-Lösung 10 %

Kaliumhydroxid

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

Mikrokristalline Cellulose

Copovidon

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Hochdisperses, hydrophobes Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Shellack-Glasur 45 %

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Ammoniaklösung 28 %

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

Alu/PVC/Aclar-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 10 Kapseln.

Packung mit 30 oder 90 Hartkapseln.

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

Alu/PVC/Aclar-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 8 oder 10 Kapseln.

Packung mit 24, 48, 60, 96, 120 oder 180 Hartkapseln.

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

Alu/PVC-PVDC-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 10 Kapseln.

Packung mit 10, 30, 60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhabung geöffneter Kapseln von Frauen im gebärfähigen Alter

Da Untersuchungen an Tieren eine Reproduktionstoxizität gezeigt haben und das potenzielle Risiko für denmenschlichen Fetus unbekannt ist, sollen Frauen im gebärfähigen Alter, die die Kapseln öffnen, angewiesenwerden, mit dem Inhalt vorsichtig umzugehen sowie Haut- und Augenkontakt oder eine Inhalation zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.6). Unmittelbar nach dem Umgang mit den geöffneten Kapseln sollen die

Hände gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjördur

Island

Imatinib Actavis 50 mg Hartkapseln

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg Hartkapseln

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg Hartkapseln

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. April 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Januar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.