ILARIS 150mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă

Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine canakinumab 150 mg în 1 ml.

Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine canakinumab 150 mg în 1 ml.

Canakinumab este un anticorp monoclonal 100% uman produs în celulele de tip mieloma Sp2/0 la şoarece prin tehnologie ADN recombinant.

Soluția injectabilă conține 0,4 mg/ml polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie injectabilă (injecție) în stilou injector (pen) preumplut (SensoReady Pen).

Soluţia este limpede până la opalescentă şi incoloră până la uşor galben-maronie, cu pH de aproximativ 6,5 și osmolalitate între 350 și 450 mOsm/kg.

Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă:

Sindroame periodice asociate cu criopirină

Ilaris este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând:

* Sindromul Muckle-Wells (MWS)

* Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat şi articular cronic (CINCA)

* Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne şi simptome, în afară de urticaria indusă de frig.

Sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS)

Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TNF) (TRAPS).

Sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD)

Ilaris este indicat pentru tratamentul sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD).

Febră familială mediteraneană (FMF)

Ilaris este indicat pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF). Se recomandă ca Ilaris să fie administrat în asociere cu colchicina, dacă este cazul.

De asemenea, Ilaris este indicat pentru tratamentul:

Ilaris este indicat pentru tratamentul bolii Still active, inclusiv boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA) și artritei idiopatice juvenile sistemice (SJIA) la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul anterior cu medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) şi cu corticosteroizi sistemici. Ilaris poate fi administrat în monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat.

Artrită gutoasă

Ilaris este indicat pentru tratamentul simptomatic al pacienţilor adulţi cu episoade frecvente de artrită gutoasă (cel puţin 3 episoade în 12 luni anterioare) la care medicamentele antiinflamatorii nestroidiene (AINS) şi colchicinele sunt contraindicate, nu sunt tolerate sau nu asigură un răspuns adecvat şi la care nu sunt adecvate ciclurile repetate de corticosteroizi (vezi pct. 5.1).

Pentru CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi boala Still, tratamentul trebuie iniţiat şi supervizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul indicaţiei relevante.

Pentru artrita gutoasă, medicul trebuie să aibă experienţă în utilizarea produselor biologice, iar Ilaris trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

CAPS: Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste

Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu CAPS este:

Adulţi, adolescenţi şi copii ≥ 4 ani:

* 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg

* 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg

* 4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg şi < 15 kg

Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani:

4 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≥ 7,5 kg

Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată.

La pacienţii cărora li se administrează o doză iniţială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obţine niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupţiilor cutanate şi a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kg administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kg.

Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală.

La pacienţii cu o doză iniţială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obţinut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menţinerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kg la intervale de 8 săptămâni în funcţie de evaluarea clinică individuală.

Experienţa clinică cu privire la administrarea dozelor la intervale de mai puţin de 4 săptămâni sau la doze peste 600 mg sau 8 mg/kg este limitată.

CAPS la copii 2-< 4 ani sau copii  4 ani CAPS la adulţi şi copii  4 ani  15 kg  7,5 kg şi < 15 kg 150 mg or 2 mg/kg 4 mg/kg

Răspuns clinic Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? satisfacător după 7 zile? Da Nu Da Nu Doză de Se poate avea în Doză de Se poate avea în întreţinere: vedere o doza întreţinere vedere o doză 150 mg sau suplimentară de 4 mg/kg la suplimentară de 2 mg/kg la 150 mg sau2 mg/kg interval de 4 mg/kg interval de 8 săptămâni 8 săptămâni Răspuns clinic satisfacător după 7 zile? Dacă există un răspuns complet

Da Nu la tratament după 7 zile, doza de întreţinere: 8 mg/kg la Doză de întreţinere: Se poate avea în interval de 300 mg or 4 mg/kg la vedere o doza 8 săptămâni interval de suplimentară de 8 săptămâni 300 mg sau 4 mg/kg Dacă există un răspuns complet la tratament după 7 zile, doza de întreţinere:

600 mg or 8 mg/kg la interval de 8 săptămâni

TRAPS, HIDS/MKD și FMF: Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 și peste această vârstă

Doza iniţială recomandată de canakinumab pentru pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF este:

* 150 mg pentru pacienţii cu greutate corporală > 40 kg

* 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală între ≥ 7,5 kg şi ≤ 40 kg

Această doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată.

Dacă nu a fost obținut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obţine un răspuns complet la tratament, trebuie menţinută schema de tratament cu doze crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni.

La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab.

Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF Pacienți cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF cu cu greutate corporală > 40 kg greutate corporală  7,5 kgși ≤ 40 kg 150 mg 2 mg/kg

Răspuns clinic Răspuns clinic satisfăcător după 7 zile? satisfăcător după 7 zile? Da Nu Da Nu Doză de Se poate avea în Doză de Se poate avea în întreținere: vedere o doză întreținere: vedere o doză 150 mg la suplimentară de 2 mg/kg la suplimentară de interval de 150 mg. interval de 2 mg/kg.

4 săptămâni 4 săptămâni Dacă se obține un răspuns Dacă se obține un răspuns complet la tratament, doză complet la tratament, doză de întreținere: de întreținere:

300 mg la interval de 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni 4 săptămâni

Boala Still (SJIA și BSDA)

Doza recomandată de canakinumab la pacienţii cu boala Still, cu o greutate corporală de ≥ 7,5 kg, este de 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) administrată la interval de patru săptămâni prin injecţie subcutanată. La pacienții care nu prezintă ameliorări clinice, se recomandă ca medicul curant să reevalueze tratamentul continuu cu canakinumab.

Artrita gutoasă

Tratamentul hiperuricemiei cu terapie adecvata de reducere a uraților trebuie instituit sau optimizat (TRU). Canakinumab trebuie utilizat ca terapie la cerere pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă.

Doza recomandată de canakinumab la pacienţii adulţi cu artrită gutoasă este de 150 mg administrată subcutanat în doză unică în timpul unui episod. Pentru un efect maxim, se recomandă administrarea canakinumab cât mai curând posibil după instalarea unui episod de artrită gutoasă.

Se recomandă ca pacienţii care nu răspund la tratamentul iniţial să nu fie trataţi din nou cu canakinumab. La pacienţii care răspund la tratament şi necesită repetarea tratamentului, trebuie să existe un interval de cel puţin 12 săptămâni înainte de administrarea unei noi doze de canakinumab (vezi pct. 5.2).

Dacă este omisă odoză la pacienții cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF sau boala Still (AOSD sau

SJIA), aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, fără a aştepta până la următoarea doză programată. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele recomandate.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF

Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD și FMF, cu vârsta de 2 ani şi peste nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

SJIA

Siguranţa şi eficacitatea canakinumab la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 2 ani nu au fost stablite. Nu sunt disponibile date.

Artrita gutoasă

Canakinumab nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în tratamentul artritei gutoase.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Canakinumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Totuşi, experienţa clinică la astfel de pacienţi este limitată.

Cardul Pacientului

Toți medicii care prescriu Ilaris trebuie să cunoască RCP-ul și să informeze pacienții/aparținătorii cu privire la Cardul pacientului, care explică ce trebuie să facă aceștia în cazul în care prezintă orice simptom de infecție sau sindrom de activare macrofagică (SAM) sau în cazul vaccinărilor anterioare tratamentului. Medicul va furniza Cardul pacientului fiecărui pacient/aparținător.

Pentru administrarea subcutanată.

Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a brațului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecție, pentru a evita apariția durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate și zonele cu echimoze sau acoperite de erupții cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în țesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab.

Fiecare flacon este pentru administrare unică, la un singur pacient, pentru administrarea unei doze unice.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF și boala Still (AOSD și SJIA)

După o instruire adecvată privind tehnica corectă de injectare, pacienţii sau persoanele care au grijă de aceștia lor pot administra singuri canakinumab, dacă medicul stabileşte că acest lucru este adecvat, împreună cu monitorizare medicală, după cum este necesar (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucţiuni privind administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Stiloul nu trebuie agitat.

Fiecare stilou injector (pen) preumplut este destinat unei singure utilizări, la un singur pacient, pentru o singură doză.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF și boala Still (AOSD și SJIA)

După o instruire adecvată în tehnica corectă de injectare, pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste şi cu greutatea peste 40 kg sau persoanele care au grijă de aceștia pot injecta canakinumab, dacă medicul stabilește că este adecvat și cu urmărire medicală, după cum este necesar.

Pacienţii adolescenţi pot necesita supravegherea unui persoane adulte pentru autoinjectare (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii active severe (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Canakinumab este asociat cu o incidenţă crescută a infecţiilor grave. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru detectarea semnelor şi simptomelor infecţiilor în timpul şi după tratamentul cu canakinumab (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie precauţi în cazul administrării canakinumab la pacienţi cu infecţii, antecedente de infecţii recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecţii.

Tratamentul CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF şi bolii Still (SJIA și BSDA)

Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat sau continuat la pacienţii cu infecţii active care necesită intervenţie medicală.

Tratamentul artritei gutoase

Canakinumab nu trebuie administrat în timpul unei infecţii active.

Utilizarea concomitentă de canakinumab cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (FNT) nu este recomandată, din cauză că poate creşte riscul de infecţii grave (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri izolate de infecţii neobişnuite sau oportuniste (inclusiv aspergiloză, infecţii micobacteriene atipice, herpes zoster) pe durata tratamentului cu canakinumab. Relaţia cauzală dintre canakinumab şi aceste evenimente nu poate fi exclusă.

Screening pentru tuberculoză

La aproximativ 12% dintre pacienţii cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecţie latentă sau activă cu tuberculoză.

Nu se cunoaşte dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, creşte riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de infecţie activă şi latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienţii adulţi, se recomandă ca această evaluare să includă o anamneză detaliată. Se recomandă efectuarea unor teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toţi pacienţii (pot fi aplicabile recomandările locale).

Pacienţii trebuie monitorizaţi strict pentru depistarea semnelor şi simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab şi după oprirea acestuia. Toţi pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, temperatură subfebrilă) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienţii cu risc mare, pot fi luate în considerare testele alternative de screening pentru infecţia cu tuberculoză.

Neutropenie şi leucopenie

Frecvent, s-au observat apariţia neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 109/l) şi leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie iniţiat la pacienţii cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă, de asemenea, evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Nu se cunoaşte riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate uşoară. În timpul programului de dezvoltare clinică a canakinumab nu au fost raportate reacţii anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2 600 pacienţi. Totuşi, riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobişnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus (vezi pct. 4.3).

Funcţie hepatică

În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii şi asimptomatice de creştere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei (vezi pct. 4.8).

Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienţi cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile (vezi pct. 4.5).

Înainte de iniţierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic şi vaccinul antigripal inactivat (vezi pct. 4.5).

Mutaţie a genei NLRP3 la pacienţii cu CAPS

Experienţa clinică la pacienţii cu CAPS fărămutaţie confirmată la nivelul genei NLRP3 este limitată.

Sindrom de activare macrofagică la pacienţii cu boala Still (SJIA și BSDA)

Sindromul de activare macrofagică (MAS) este o tulburare cunoscută, cu potenţial letal, care poate apărea la pacienţii cu afecţiuni reumatice, mai ales boala Still. Dacă apare sau este suspectată MAS, evaluarea şi tratamentul trebuie începute cât mai repede posibil. Medicii trebuie să fie atenţi la simptome ale infecţiei sau agravarea bolii Still, deoarece acestea sunt factori cunoscuţi care declanşează MAS. Pe baza experienţei provenite din studii clinice, canakinumab nu pare să crească incidenţa MAS la pacienţi cu boala Still, cu toate acestea, nu se poate ajunge la o concluzie definitivă.

Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) a fost rareori raportată la pacienții tratați cu Ilaris, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIs).

Pacienții cu sindrom DRESS pot necesita spitalizare, întrucât această afecțiune poate fi letală. Dacă sunt prezente semne și simptome de sindrom DRESS și nu poate fi stabilită o altă etiologie, administrarea Ilaris nu trebuie reluată și trebuie luat în considerare un alt tratament.

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conţine 0,4 mg de polisorbat 80 în fiecare 1 ml de soluţie injectabilă. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul/aparținătorul trebuie să fie instruit să informeze medicul dacă prezintă alergii cunoscute sau în cazul în care copilul său are alergii cunoscute.

Interacţiunile dintre canakinumab şi alte medicamente nu au fost investigate în studii formale.

O incidenţă crescută a infecţiilor grave a fost asociată cu administrarea unui alt blocant IL-1 în asociere cu inhibitori ai FNT. Utilizarea canakinumab cu inhibitori ai FNT nu este recomandată, pentru că acest lucru poate creşte riscul de infecţii grave.

Acţiunea enzimelor hepatice CYP450 poate fi suprimată de citokinele care stimulează inflamaţia cronică, cum este interleukină-1-beta (beta IL-1). Astfel, acţiunea CYP450 poate fi inversată atunci când se introduce terapia care inhibă puternic citokinele, cum este tratamentul cu canakinumab. Acest lucru are relevanţă clinică pentru substraturile CYP450, cu indice terapeutic îngust; în aceste cazuri doza este ajustată individual. La iniţierea administrării de canakinumab, la pacienţii trataţi cu acest tip de medicament se recomandă monitorizarea efectului terapeutic sau a concentraţiei plasmatice a substanţei active, iar doza individuală de medicament trebuie ajustată, după cum este necesar.

Nu sunt disponibile date privind efectele vaccinării cu vaccin viu sau ale transmisiei secundare a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii trataţi cu canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrare concomitent cu canakinumab, cu excepţia cazului în care beneficiile depăşesc clar riscurile. În cazul în care este indicată vaccinarea cu vaccinuri vii după iniţierea tratamentului cu canakinumab, se recomandă păstrarea unui interval de timp de cel puţin 3 luni între ultima administrare de canakinumab şi utilizarea următoarei doze (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unui studiu la subiecți adulți sănătoși au demonstrat faptul că o doză unică de canakinumab 300 mg nu a afectat inducerea și persistența răspunsurilor anticorpilor după vaccinarea cu vaccinul antigripal sau antimeningococic pe bază de proteine glicozilate.

Rezultatele unui studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, la pacienții cu CAPS, cu vârsta de 4 ani și sub această vârstă, au demonstrat faptul că toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilărie, au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor.

Se recomandă femeilor să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu canakinumab şi timp de până la 3 luni după administrarea ultimei doze.

Există un număr limitat de date cu privire la utilizarea canakinumabului la gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive, directe sau indirecte, cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul pentru făt/mamă. Ca urmare, se recomandă ca gravidele sau femeile care vor să rămână gravide să fie tratate numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc.

Studiile la animale indică faptul că substanţa activă canakinumab traversează placenta și poate fi detectată la fetus. Nu sunt disponibile date la om, dar canakinumab este o imunoglobulină din clasa G (IgG1), prin urmare, este de așteptat să aibă loc transferul transplacentar la om. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt. Cu toate acestea, nu este recomandată administrarea vaccinurilor vii la nou-născuții expuși la canakinumab in utero timp de 16 săptămâni de la ultima doză de canakinumab administrată mamei înainte de parturiție. Se recomandă ca femeile cărora li s-a administrat canakinumab în timpul sarcinii să fie instruite să informeze profesionistul din domeniul sănătății înainte de administrarea oricăror vaccinuri la nou-născut.

Nu se cunoaşte dacă canakinumab este excretat în laptele matern. Ca urmare, se recomandă ca decizia privind alăptarea în timpul terapiei cu canakinumab să fie luată numai după o evaluare detaliată a raportului beneficiu/risc.

Studiile la animale au arătat că un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu determină efecte adverse asupra dezvoltării puilor de şoarece alăptaţi şi că acest anticorp le-a fost transferat prin lapte (vezi pct. 5.3).

Nu au fost efectuate studii formale privind potenţialul efect al canakinumab asupra fertilităţii la om.

Canakinumab nu a avut niciun efect asupra parametrilor fertilităţii masculine la maimuţele C. jacchus.

Un anticorp murin anti-murin beta IL-1 nu a avut efecte adverse asupra fertilităţii şoarecilor masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Ilaris are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tratamentul cu

Ilaris poate duce la ameţeli/vertij sau astenie (vezi pct. 4.8) Pacienţii care prezintă astfel de simptome în timpul tratamentului cu Ilaris trebuie să aştepte vindecarea completă a acestuia, înainte de a efectua activități care necesită judecată sau abilități motorii.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost infecţii, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare.

Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenţei reacţiilor adverse la administrarea tratamentului pe termen lung.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate la Ilaris la pacienţii trataţi cu canakinumab (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu canakinumab au fost raportate infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt clasificate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt grupate după categoria de frecvenţă, cele mai frecvente fiind menţionate primele. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Listă tabelară a reacţiilor adverse

Baza de date Indicaţii:

MedDRA pe CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, artrită gutoasă aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii (inclusiv pneumonie, bronşită, gripă, infecţie virală, sinuzită, rinită, faringită, amigdalită, rinofaringită, infecţie a căilor respiratorii superioare)

Infecţie auriculară

Celulită

Gastroenterită

Infecţie a căilor urinare

Frecvente Candidoză vulvovaginală

Frecvente Ameţeală/vertij

Foarte frecvente Durere în partea superioară a abdomenului 1

Mai puţin Boală de reflux gastro-esofagian 2 frecvente

Foarte frecvente Reacţie la locul de injectare

Foarte frecvente Artralgie 1

Frecvente Durere musculo-scheletică 1

Dorsalgie 2

Frecvente Fatigabilitate/astenie 2

Foarte frecvente Scădere a valorilor clearance-ului creatininei 1,3

Proteinurie 1,4

Leucopenie 1,5

Frecvente Neutropenie 5

Mai puţin Număr scăzut de plachete 5 frecvente 1 În SJIA 2 În artrita gutoasă 3 Pe baza estimării clearance-ului creatininei, cele mai multe au fost tranzitorii. 4 Cele mai multe au reprezentat urme tranzitorii până la 1+ rezultat pozitiv la testul de prezenţă a proteinelor în urină efectuat cu bandă reactivă. 5 A se vedea alte informaţii de mai jos.

Boala Still (SJIA și BSDA)

Analiză centralizată SJIA și BSDA

Un total de 445 pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 20 ani, au utilizat canakinumab în studii clinice, inclusiv 321 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 12 ani, 88 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 12 și sub 16 ani și 36 pacienți, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani. O analiză centralizată a tuturor pacienților cu SJIA a evidențiat faptul că, în subgrupa de pacienți adolescenți și adulți tineri, diagnosticaţi cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani, profilul de siguranță al canakinumab a corespuns cu observațiile provenite de la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 16 ani.

Profilul de siguranță al canakinumab la pacienții cu BSDA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (GDE01T) la 36 pacienți adulți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost similar celui observat la pacienții cu SJIA.

Descrierea reacţii adverse selectate

Date obţinute pe termen lung şi anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu CAPS

În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienţii cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile şi trombocite a scăzut.

La pacienţii cu CAPS au fost observate rar creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor.

La pacienţii cu CAPS trataţi cu canakinumab, au fost observate creşteri asimptomatice şi uşoare ale bilirubinemiei, fără creşteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor.

În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creştere a dozei, reacţii ca infecţiile (gastroenterită, infecţie a căilor respiratorii, infecţie a căilor respiratorii superioare), vărsături şi ameţeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kg decât în alte grupuri.

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF

Deşi scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienţi (frecvente) şi scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienţi, scăderile au fost, în general, tranzitorii şi infecţia asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacţie adversă.

Plachete

Deşi scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienţi, hemoragia nu a fost identificată ca reacţie adversă. Scăderea uşoară şi trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienţi, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie.

Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu SJIA

Per total, în cadrul programului SJIA, scăderi tranzitorii ale numărului de leucocite (WBC) ≤ 0,8 x

LNI au fost raportate la 33 pacienţi (16,5%).

Per total, în cadrul programului SJIA, scăderile tranzitorii ale numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l au fost raportate la 12 pacienţi (6,0%).

Per total, în cadrul programului SJIA, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite (< LNI) la 19 pacienţi (9,5%).

ALT/AST

Per total, în cadrul programului SJIA, s-au raportat valori mari ale ALT şi/sau AST > 3 x limita normală superioară (LNS) la 19 pacienţi (9,5%).

Anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator la pacienţii cu artrită gutoasă

A fost raportat un număr scăzut de leucocite (WBC) ≤ 0,8x limita normală inferioară (LNI) la 6,7% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu 1,4% trataţi cu triamcinolon acetonid. Scăderea numărului absolut de neutrofile (NAN) la sub 1 x 109/l a fost raportată la 2% dintre pacienţii din studiile comparative. De asemenea, au fost observate cazuri izolate de număr absolut de neutrofile sub 0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4).

Au fost observate scăderi uşoare (< LNI şi > 75 x 109/l) şi tranzitorii ale numărului de trombocite cu o incidenţă mai mare (12,7%) la administrarea canakinumab în cadrul studiilor clinice activ-controlate faţă de comparator (7,7%) la pacienţii cu artrită gutoasă.

Au fost observate creşteri tranzitorii ale concentrațiilor de acid uric (0,7 mg/dl la 12 săptămâni şi 0,5 mg/dl la 24 săptămâni) după administrarea tratamentului cu canakinumab în cadrul studiilor comparative privind artrita gutoasă. În cadrul unui alt studiu, nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor de acid uric în rândul pacienţilor care au început terapia cu TRU. Nu au fost observate creşteri ale concentrațiilor acidului uric în cadrul studiilor clinice la grupele de pacienți fără artrită gutoasă (vezi pct. 5.1).

ALT/AST

Au fost observate creşteri reduse medii şi mediane ale alanin transaminazelor (ALT) de 3,0 U/l, respectiv 2,0 U/l şi ale aspartat transaminazelor (AST) de 2,7 U/l, respectiv 2,0 U/l faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul studiului la grupurile în care s-a administrat canakinumab comparativ cu grupul(urile) în care s-a administrat triamcinolon acetonid. Cu toate acestea, incidenţa modificărilor semnificative din punct de vedere clinic (≥ 3x limita normală superioară) a fost mai mare pentru pacienţii trataţi cu triamcinolon acetonid (2,5% atât pentru AST, cât şi pentru ALT) comparativ cu pacienţii trataţi cu canakinumab (1,6% pentru ALT şi 0,8% pentru AST).

Trigliceride

În studiile activ-controlate, privind artrita gutoasă, a existat o creştere medie a concentrațiilor trigliceridelor de 33,5 mg/dl la pacienţii trataţi cu canakinumab comparativ cu o scădere modestă de -3,1 mg/dl la administrarea triamcinolon acetonidei. Incidenţa pacienţilor care au prezentat creşteri ale valorilor trigliceridelor > 5x limita normală superioară (LNS) a fost de 2,4% la administrarea canakinumab şi de 0,7% la administrarea triamcinolon acetonidei. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este necunoscută.

Date pe termen lung din studiul observațional

Un număr total de 243 pacienți cu CAPS (85 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 2 până la ≤ 17 ani și 158 pacienți adulți cu vârsta ≥ 18 ani) au fost tratați cu canakinumab în practica clinică de rutină, aceștia fiind incluși într-un studiu tip registru pe termen lung (medie de 3,8 ani de expunere la canakinumab). Profilul de siguranță al canakinumab observat după tratamentul pe termen lung, în acest cadru, a corespuns celui observat în studiile intervenționale efectuate la pacienții cu CAPS.

În studiile intervenționale au fost incluşi 80 pacienţi copii şi adolescenţi cu CAPS (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani) cărora li s-a administrat canakinumab. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi copii şi adolescenţi comparativ cu populaţia generală cu CAPS (care a inclus pacienţi adulţi şi copii, N=211), inclusiv frecvenţa şi severitatea generale ale episoadelor infecţioase. Infecţiile căilor respiratorii superioare au fost infecţiile cel mai frecvent raportate.

Suplimentar, 6 pacienți copii cu vârsta sub 2 ani au fost evaluați în cadrul unul studiu clinic deschis, de mici dimensiuni. Profilul de siguranță al canakinumab a părut similar celui al pacienților cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă.

La 102 pacienţi cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF (cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani) li s-a administrat canakinumab într-un studiu cu durata de 16 săptămâni. Per total, nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţii copii şi adolescenţi, comparativ cu populaţia generală.

Nu există nicio diferenţă semnificativă în cadrul profilului de siguranţă, observată la pacienţii cu vârsta de 65 de ani și peste.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa raportată privind supradozajul este limitată. În primele studii clinice, la pacienţii şi voluntarii sănătoşi s-au administrat doze de 10 mg/kg, intravenos sau subcutanat, fără dovezi de toxicitate acută.

În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC08

Canakinumabul este un anticorp monoclonal 100% uman anti-interleukină-1 beta (beta IL-1) al izotopului IgG1/κ. Canakinumabul se leagă cu afinitate mare şi specifică de beta IL-1 umană şi neutralizează activitatea biologică a beta IL-1 umane prin blocarea interacţiunii acesteia cu receptorii

IL-1, împiedicând astfel activarea genei induse de beta IL-1 şi producerea mediatorilor inflamaţiei.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF

În studiile clinice, la pacienţii cu CAPS, TRAPS, HIDS/MKD şi FMF care prezintă o supraproducţie necontrolată de beta IL-1 s-a demonstrat un răspuns rapid și susținut la terapia cu canakinumab, adică parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de proteină C-reactivă (PCR) şi amiloid plasmatic A (APA), numărul mare de neutrofile şi trombocite şi leucocitoza, revin rapid în limita valorilor normale.

Boala Still (SJIA și BSDA)

Boala Still cu debut la vârsta adultă și artrita idiopatică juvenilă sistemică sunt afecţiuni autoinflamatorii grave, cauzate de imunitatea înnăscută prin intermediul citokinelor pro-inflamatorii, dintre care esenţială este IL-1-beta.

Caracteristicile frecvente ale SJIA și BSDA includ febră, erupţii cutanate tranzitorii, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, poliserozită şi artrită. Tratamentul cu canakinumab a determinat îmbunătăţirea rapidă şi susţinută a caracteristicilor atât articulare, cât şi sistemice ale SJIA, cu scăderea semnificativă a numărului de articulaţii inflamate, dispariţia imediată a febrei şi reducerea reactanţilor fazei acute la majoritatea pacienţilor (vezi Eficacitate şi siguranţa clinică).

Artrită gutoasă

Un episod de artrită gutoasă este cauzat de cristalele de urat (urat monosodic monohidrat) la nivelul articulaţiilor şi ţesuturilor adiacente care activează celulele macrofage rezidente pentru a produce IL-1 beta prin intermediul complexului “NALP3 inflammasome”. Activarea macrofagelor şi supraproducţia concomitentă de IL-1 beta conduce la un răspuns inflamator dureros acut. Alţi activatori ai sistemului imunitar înnăscut, cum sunt agoniştii endogeni ai receptorilor toll-like, pot contribui la activarea transcripţională a genei IL-1 beta, declanşând episodul de artrită gutoasă. În urma tratamentului cu canakinumab, markerii inflamatorii PCR sau SAA şi semnele inflamaţiei acute (de exemplu, durere, edem, eritem) de la nivelul articulaţiei afectate dispar rapid.

CAPS

Eficacitatea şi siguranţa canakinumab au fost demonstrate la un total de 211 pacienţi adulți și copii și adolescenți, cu diverse grade de severitate a bolii şi fenotipuri de CAPS diferite (incluzând

FCAS/FCU, MWS şi NOMID/CINCA). Numai pacienţii cu mutaţie NLRP3 confirmată au fost incluşi în studiul pivot.

În studiul faza I/II, tratamentul cu canakinumab a avut o acţiune cu debut rapid, cu dispariţia sau ameliorarea semnificativă din punct de vedere clinic a simptomelor în decurs de o zi de la administrare. Parametri de laborator, cum sunt concentraţiile plasmatice mari de PCR şi APA, numărul mare de neutrofile şi trombocite, au revenit rapid în limita valorilor normale, în decurs de câteva zile de la administrarea injectabilă de canakinumab.

Studiul pivot a constat într-un studiu multi-centric cu durata de 48 de săptămâni, constituit din trei părţi, adică o perioadă de studiu deschis cu durata de 8 săptămâni (Partea I), o perioadă de studiu randomizat, dublu-orb şi controlat placebo, cu durata de 24 săptămâni şi posibilitate de retragere din studiu (Partea II), urmată de o perioadă de studiu deschis cu durata de 16 săptămâni (Partea III).

Scopul studiului a fost de a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea canakinumab (150 mg sau 2 mg/kg la intervale de 8 săptămâni) la pacienţii cu CAPS.

− Partea I: la 97% dintre pacienţi a fost observat un răspuns clinic şi serologic complet la canakinumab (definit ca şi combinaţie între evaluarea globală a medicului privind boala autoimună inflamatorie şi bolile cutanate ≤ minim şi valorile PCR sau APA < 10 mg/litru), care a apărut în decurs de 7 zile de la începerea tratamentului. În evaluarea medicului, au fost observate îmbunătăţiri semnificative cu privire la evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii:

evaluarea globală privind evoluţia afecţiunii autoimune inflamatorii, evaluarea bolii cutanate (erupţii cutanate de tip urticarian), artralgie, mialgie, cefalee/migrenă, conjunctivită, oboseală/stare generală de rău, evaluarea altor simptome aferente şi evaluarea simptomelor de către pacient.

− Partea II: în perioada cu posibilitate de retragere din studiul pivot, criteriul principal final de evaluare a fost definit ca fiind proporţia de pacienţi cu o revenire/acutizare a bolii; niciunul (0%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat randomizat canakinumab nu au prezentat o acutizare a bolii, comparativ cu 81% dintre pacienţi cărora li s-a administrat randomizat placebo.

− Partea III: pacienţi cărora li s-a administrat placebo în Partea II care au prezentat o acutizare a bolii, au revenit în studiu, iar după ce au fost introduşi în studiul deschis cu canakinumab răspunsul clinic şi serologic s-a menţinut.

Tabelul 2 Rezumat privind eficacitatea în cadrul studiului pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II)

Studiul pivot de fază III, perioada placebo controlată cu posibilitate de retragere din studiu (Partea II) Canakinumab Placebo

N=15 N=16 Valoare p n (%) n (%)

Criteriul principal final de evaluare (acutizare)

Proporţia de pacienţi cu acutizare a bolii în 0 (0%) 13 (81%) < 0,001

Partea II

Markeri ai inflamaţiei* Proteină C reactivă, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Amiloid plasmatic A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0;002

* modificare medie (mediană) de la începutul Părţii II

Au fost efectuate două studii deschise, pe termen lung, de fază III. Unul a fost un studiu privind siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea canakinumab la pacienţii cu CAPS. Durata totală a tratamentului a variat între 6 luni şi 2 ani. Celălalt studiu a fost un studiu deschis privind canakinumab pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa la pacienţii japonezi cu CAPS, timp de 24 de săptămâni, cu o extensie de până la 48 de săptămâni. Obiectivul principal a fost evaluarea proporţiei de pacienţi care nu a prezentat recidiva bolii în săptămâna 24, inclusiv pacienţii a căror doză a fost mărită.

În cadrul analizei centralizate privind eficacitatea pentru aceste două studii, 65,6% dintre pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu canakinumab au obţinut un răspuns complet la administrarea unei doze de 150 mg sau 2 mg/kg, în timp ce 85,2% dintre pacienţi au obţinut un răspuns complet indiferent de doză. Dintre pacienţii trataţi cu 600 mg sau 8 mg/kg (sau chiar cu doze mai mari), 43,8% au obţinut un răspuns complet. Mai puţini pacienţi cu vârsta de 2 până la < 4 ani au obţinut un răspuns complet (57,1%) comparativ cu pacienţi copii şi adolescenţi cu vârste mai mari sau cu pacienţi adulţi. Dintre pacienţii care au obţinut un răspuns complet, 89.3% au menţinut răspunsul, fără recidivă.

Experienţa provenită de la pacienţii individuali care au obţinut un răspuns complet în urma creşterii dozei la 600 mg (8 mg/kg), la intervale de 8 săptămâni, sugerează că o doză mai mare poate fi benefică la pacienţii care nu obţin un răspuns complet sau care nu menţin un răspuns complet la administrarea dozelor recomandate (150 mg sau 2 mg/kg pentru pacienţii cu greutatea corporală ≥ 15 kg şi ≤ 40 kg).

A fost administrată mai frecvent o doză crescută la pacienţii cu vârsta 2 la < 4 ani şi la pacienţii cu simptome NOMID/CINCA comparativ cu FCAS sau MWS.

A fost efectuat un studiu observațional de tip registru, cu durata de 6 ani, pentru a furniza date privind siguranța și eficacitatea pe termen lung ale tratamentului cu canakinumab la pacienții copii, adolescenți și adulți cu CAPS în practica clinică de rutină. Studiul a inclus 243 pacienți cu CAPS (inclusiv 85 pacienți cu vârsta sub 18 ani). Activitatea bolii a fost estimată ca fiind absentă sau uşoară/moderată la mai mult de 90% dintre pacienţii, la toate momentele din timp din studiu de după momentul iniţial. Valorile mediane ale marker-ilor serologici ai inflamaţiei (PCR şi SAA) au fost normale (< 10 mg/litru) la toate momentele din timp de după momentul iniţial. Deşi aproximativ 22% dintre pacienţii cărora li s-a administrat canakinumab au necesitat ajustarea dozei, numai un procent mic de pacienţi (1,2%) a întrerupt definitiv administrarea canakinumab din cauza absenţei efectului terapeutic.

Studiile intervenționale cu privire la CAPS în cadrul cărora s-a administrat canakinumab au inclus un total de 80 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani (la aproximativ jumătate dintre ei s-au administrat doze exprimate în mg/kg). Per total, la copii şi adolescenţi, nu au existat diferenţe semnificative în ce priveşte profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab comparativ cu populaţia generală cu CAPS. Majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi au prezentat o îmbunătăţire a simptomelor clinice şi a markerilor obiectivi ai inflamaţiei (de exemplu, SAA şi PCR).

A fost efectuat un studiu deschis, cu durata de 56 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea canakinumab la pacienții copii și adolescenți cu CAPS cu vârsta ≤4 ani. Au fost evaluați șaptesprezece pacienți (inclusiv 6 pacienți cu vârsta sub 2 ani), utilizând doze inițiale de 2-8 mg/kg, stabilite în funcție de greutate. De asemenea, studiul a evaluat efectul canakinumab asupra dezvoltării anticorpilor la vaccinarea standard din copilărie. Nu au fost observate diferențe în ce privește siguranța sau eficacitatea, la pacienții cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienții cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă. Toți pacienții cărora li s-au administrat vaccinurile non-vii, standard ale copilăriei (N=7) au dezvoltat niveluri de protecție ale anticorpilor.

TRAPS, HIDS/MKD şi FMF

Eficacitatea şi siguranţa canakinumab în tratarea TRAPS, HIDS/MKD şi FMF au fost demonstrate într-un singur studiu pivot, de fază III, cu desfăşurare în 4 părți (N2301), care a inclus trei cohorte, separate în funcție de boală.

- Partea I: pacienții din fiecare cohortă, cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, au început o perioadă de screening, de 12 săptămâni, în care au fost evaluaţi cu privire la debutul acutizării bolii.

- Partea II: pacienţii aflaţi la debutul acutizării bolii au fost randomizaţi pentru o perioadă de tratament, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de 16 săptămâni, în care li s-au administrat fie canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii cu greutate corporală ≤ 40 kg) subcutanat (s.c.), fie placebo, la interval de 4 săptămâni. Pacienţilor cu vârsta de > 28 zile, dar < 2 ani, li s-a permis participarea la studiu direct într-un braţ de tratament în regim deschis, din Partea II, ca pacienţi ne-randomizaţi (şi au fost excluşi din analiza primară a eficacităţii).

- Partea III: pacienţii care au finalizat 16 săptămâni de tratament şi au fost clasificaţi ca respondenţi au fost randomizaţi din nou pentru o perioadă de tratament dublu-orb, de 24 săptămâni, de retragere, în care li s-a administrat canakinumab 150 mg (2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) s.c. sau placebo, la interval de 8 săptămâni.

- Partea IV: toţi pacienţii din Partea III trataţi cu canakinumab au fost eligibili pentru a intra într-o perioadă de extensie în care s-a administrat tratament în regim deschis, de 72 săptămâni.

Au fost înrolaţi un total de 185 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste această vârstă, şi un total de 181 pacienţi, cu vârsta de 28 zile şi peste au fost randomizaţi în partea II a studiului.

Criteriul final principal de eficacitate al perioadei în care s-a administrat tratament randomizat (Partea II) a fost procentajul de respondenţi din cadrul fiecărei cohorte la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni (definită ca răspuns complet). Rezolvarea acutizării bolii a fost definită ca având un scor al evaluării globale a medicului/Physician’s Global Assessment (PGA) privind activitatea bolii < 2 ('cu boală minimă sau fără boală”) şi o valoare PCR în intervalul normal (≤ 10 mg/l) sau o scădere a acesteia ≥ 70% faţă de momentul iniţial. O nouă acutizare a fost definită ca un scor PGA ≥ 2 ('boală uşoară, moderată sau severă”) sau o valoare a PCR ≥ 30 mg/l. Criteriile finale secundare, toate bazate pe rezultate la săptămâna 16 (sfârşitul Părţii II), au inclus procentajul de pacienţi care au obţinut un scor PGA < 2, procentajul de pacienţi cu remisie demonstrată serologic (definită ca PCR ≤ 10 mg/l) şi procentajul de pacienţi cu valoare SAA normalizată (definit ca SAA ≤ 10 mg/l).

În ceea ce priveşte criteriul final principal privind eficacitatea, canakinumab a fost superior placebo în toate cele trei cohorte clasificate în funcţie de afecţiuni. De asemenea, canakinumab a demonstrat o eficacitate superioară comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriile finale secundare PGA < 2 şi

PCR ≤ 10 mg/l în toate cele trei cohorte. Procentaje mai mari de pacienţi au avut o valoare normalizată a SAA (≤ 10 mg/l) în săptămâna 16 la administrarea tratamentului cu canakinumab, comparativ cu placebo, în toate cele trei cohorte, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic observată la pacienţii cu TRAPS (vezi Tabelul 3 de mai jos, cu rezultatele studiului).

Tabelul 3 Rezumat sub formă de tabel privind eficacitatea în studiulde fază III, perioada de tratament pivot, randomizat, controlat cu placebo (Partea II)

Studiu de fază III, perioada de tratament randomizat, controlat cu placebo (Partea II) Canakinumab Placebo n/N (%) n/N (%) p-value

Criteriu final principal (acutizarea bolii) - Procentaj de pacienţi la care s-a rezolvat acutizarea bolii în ziua 15 şi care nu au prezentat o nouă acutizare în restul perioadei de tratament de 16 săptămâni

FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*

HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*

TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*

Criterii finale secundare (markeri ai bolii şi inflamatori) Evaluarea globală a pacientului < 2

FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**

HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**

TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** Proteina reactivă C ≤ 10 mg/l

FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**

HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**

TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149** Amiloid A în ser ≤ 10 mg/l

FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286

HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778

TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** n=număr de respondenţi; N=număr de pacienţi care pot fi evaluaţi

* indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza testului exact Fisher

** indică semnificaţia statistică (unilaterală) la nivelul de 0,025 pe baza modelului de regresie logistic cu grup de tratament, respectiv PGA, PCR sau SAA, ca variabile explanatorii pentru fiecare cohortă

Creştere a dozei

În Partea II a studiului, la pacienţii trataţi cu canakinumab care au avut o activitate persistentă a bolii s-a administrat o doză suplimentară de 150 mg (sau 2 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg) în prima lună.

Această doză suplimentară poate fi administrată la numai 7 zile de la prima doză de tratament. Toţi pacienţii cărora li s-a crescut doza au fost trataţi în continuare cu doza mărită de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienţii ≤ 40 kg), la interval de 4 săptămâni.

Într-o analiză exploratorie a criteriului final principal, s-a observat că, la pacienţii cu răspuns inadecvat după prima doză, creşterea dozei după prima lună la o doză de 300 mg (sau 4 mg/kg), la interval de 4 săptămâni, a îmbunătăţit în continuare controlul acutizării, a scăzut activitatea bolii şi a normalizat valorile PCR şi SAA.

Doi pacienţi nerandomizaţi, cu HIDS/MKD, cu vârsta cuprinsă între > 28 zile, dar < 2 ani, au fost incluşi în studiu şi li s-a administrat canakinumab. La un pacient s-a rezolvat acutizarea până în ziua 15, după ce i s-a administrat o singură doză de canakinumab 2 mg/kg, dar acesta a întrerupt tratamentul după această primă doză din cauza unor evenimente adverse grave (pancitopenie şi insuficienţă hepatică). Acest pacient s-a prezentat la înrolarea în studiu cu antecedente de purpură imună trombocitopenică şi o afecţiune medicală activă asociată disfuncţiei hepatice. Celui de-al doilea pacient i s-a administrat o doză iniţială de canakinumab 2 mg/kg şi o doză suplimentară de 2 mg/kg în săptămâna 3, şi i s-a crescut doza în săptămâna 5 pentru a i se administra o doză de 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni, până la sfârşitul Părţii II a studiului. Rezolvarea episodului acut avut loc până în săptămâna 5 şi pacientul nu a prezentat o nouă acutizare la sfârşitul Părţii II a studiului (săptămâna 16).

Boala Still (SJIA și BSDA)

SJIA

Eficacitatea canakinumab pentru tratamentul SJIA active a fost evaluată în cadrul a două studii pivot de fază 3 (G2305 şi G2301). Pacienţii înrolați aveau vârste cuprinse între 2 până la < 20 ani (vârsta medie de 8,5 ani şi durata medie a bolii de 3,5 ani la momentul iniţial) şi aveau boală activă definită ca ≥ 2 articulaţii cu artrită activă, febră şi valori mari ale PCR.

Studiul G2305

Studiul G2305 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 săptămâni, care a evaluat eficacitatea pe termen scurt a canakinumab la 84 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra o doză unică de 4 mg/kg (până la 300 mg) de canakinumab sau placebo. Criteriul primar a fost procentul de pacienţi în ziua 15 care au obținut un nivel de ameliorare de minimum 30% conform criteriului de răspuns la copii şi adolescenţi al Colegiului American de Reumatologie (American

College of Rheumatology (ACR)), adaptat pentru a include absenţa febrei. Tratamentul cu canakinumab a îmbunătăţit scorurile aferente răspunsului ACR la toţi pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu placebo în zilele 15 şi 29 (Tabelul 4).

Tabelul 4 Răspunsul ACR la copii şi adolescenţi şi stadiul bolii în zilele 15 şi 29 Ziua 15 Ziua 29 Canakinumab Placebo Canakinumab Placebo

N=43 N=41 N=43 N=41

ACR30 84% 10% 81% 10%

ACR50 67% 5% 79% 5%

ACR70 61% 2% 67% 2%

ACR90 42% 0% 47% 2%

ACR100 33% 0% 33% 2%

Boală inactivă 33% 0% 30% 0%

Diferenţe aferente tratamentului pentru toate scorurile ACR au fost semnificative (p ≤ 0,0001)

Rezultatele pentru componentele ACR, adaptate, pediatrice, care au inclus componente sistemice şi artritice, au fost conforme cu rezultatele generale ale răspunsului ACR. În ziua 15, modificarea mediană faţă de momentul iniţial privind numărul de articulaţii cu artrită activă şi interval limitat de mişcare a fost de -67%, respectiv -73% pentru canakinumab (N=43) comparativ cu o modificare mediană de 0% respectiv 0% pentru placebo (N=41). Modificarea mediană privind scorul de durere al pacientului (scara analogă vizuală 0-100 mm) în ziua 15 a fost -50,0 mm pentru canakinumab (N=43) comparativ cu +4,5 mm pentru placebo (N=25). Modificarea medie privind scorul durerii în rândul pacienţilor trataţi cu canakinumab a fost conformă în ziua 29.

Studiul G2301

Studiul G2301 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu încetarea administrării medicamentului, privind prevenirea acutizării cauzate de canakinumab. Studiul a constat în două părţi cu criterii finale primare independente (reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi şi timpul până la acutizare). În Partea I (deschisă) au fost înscrişi 177 pacienţi şi li s-au administrat 4 mg/kg (până la 300 mg) canakinumab la intervale de 4 săptămâni, timp de până la 32 săptămâni. Pacienţilor din Partea II a studiului (dublu-orb) li s-a administrat fie canakinumab 4 mg/kg, fie placebo la intervale de 4 săptămâni până la apariţia a 37 evenimente constând în acutizare.

Reducerea treptată, reuşită, a dozei de corticosteroizi:

Dintr-un total de 128 pacienţi care au intrat în Partea I a studiului luând corticosteroizi, 92 au încercat reducerea treptată a dozei de corticosteroizi. La cincizeci şi şapte (62%) dintre cei 92 pacienţi care au încercat reducerea treptată a dozei a putut fi redusă cu succes doza de corticosteroizi, iar 42 (46%) pacienţi au întrerupt administrarea corticosteroizilor.

Timpul până la acutizare:

Pacienţilor cărora li s-a administrat canakinumab în Partea II a studiului au prezentat un risc redus de 64% de apariţie a unui eveniment costând în acutizare comparativ cu grupul placebo (risc relativ de 0,36; IÎ 95%: 0,17 până la 0,75; p=0,0032). Şaizeci şi trei dintre cei 100 pacienţi care au intrat în

Partea II, indiferent dacă li s-a administrat placebo sau canakinumab, nu au prezentat acutizare pe perioada de observaţie (până la maximum 80 săptămâni).

Rezultate privind starea de sănătate şi calitatea vieţii în cadrul studiilor G2305 şi G2301

Tratamentul cu canakinumab a dus la îmbunătăţiri relevante din punct de vedere clinic ale funcţiei fizice ale pacienţilor şi ale calităţii vieţii acestora. În studiul G2305, îmbunătăţirea mediilor celor mai mici pătrate din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului (Childhood Health

Assessment Questionnaire) a fost de 0,69 pentru canakinumab comparativ cu placebo reprezentând 3,6 ori diferenţa minimă importantă din punct de vedere clinic de 0,19 (p=0,0002). Îmbunătăţirea mediană faţă de valoarea iniţială până la sfârşitul Părţii I a studiului G2301 a fost de 0,88 (79%). Au fost raportate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic pentru canakinumab ale scorurilor din cadrul Chestionarului pentru evaluarea sănătăţii copilului PF50 comparativ cu placebo în cadrul studiului G2305 (fizic p=0,0012; bunăstare psiho-socială p=0,0017).

Analiza centralizată a eficacităţii

Au fost centralizate date provenite din primele 12 săptămâni de administrare a tratamentului cu canakinumab din cadrul studiilor G2305, G2301 şi extensie pentru a se evalua menţinerea eficacităţii.

Aceste date au indicat îmbunătăţiri similare faţă de valoarea iniţială până în săptămâna 12 în cadrul răspunsurilor ACR adaptate, pediatrice, şi componentele sale la pacienţii observaţi în cadrul studiului controlat cu placebo (G2305). În săptămâna 12, răspunsurile adaptate pediatrice ACR30, 50, 70, 90 şi 100 au fost: 70%, 69%, 61%, 49%, respectiv 30%, iar 28% dintre pacienţi aveau boala inactivă (N=178).

Deşi limitate, dovezile provenite din studiile clinice sugerează faptul că pacienţii care nu răspund la tocilizumab sau anakinra pot răspunde la canakinumab.

Studiul G2301E1

Eficacitatea observată în studiile G2305 şi G2301 a fost menţinută în cadrul unui studiu de tip extensie, deschis, pe termen lung G2301E1. Dintre cei 270 pacienți cu SJIA din studiu, la 147 pacienți s-a administrat tratament cu canakinumab în studiile G2305 sau G2301 (Cohorta I) iar la 123 pacienți nu s-a administrat deloc tratament cu canakinumab (Cohorta II). Pacienții din Cohorta I au fost tratați pe o perioadă mediană de 3,2 ani (până la 5,2 ani) și pacienții din Cohorta II au fost tratați pe o perioadă mediană de 1,8 ani (până la 2,8 ani). În extensia studiului, toți pacienții au utilizat canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg) la interval de 4 săptămâni. În ambele cohorte, pacienților care au prezentat un răspuns bine-controlat (retrospectiv definit ca ACR adaptat, pediatric ≥ 90) și nu au necesitat un tratament concomitent cu corticosteroizi li s-a permis reducerea dozei de canakinumab până la 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni (62/270; 23%).

Studiul G2306

Studiul G2306 a fost un studiu deschis efectuat pentru a evalua menținerea răspunsului la tratament la scăderea dozei de canakinumab (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau la prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) la pacienții cu SJIA la care a fost administrat canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Șaptezeci și cinci pacienți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 22 ani, care au menținut status-ul de boală inactivă timp de minimum 6 luni consecutive (remisie clinică) la administrarea canakinumab în monoterapie, inclusiv pacienți care au putut menține status-ul de boală inactivă la întreruperea definitivă a utilizării concomitente de corticosteroizi și/sau metotrexat timp de minimum 4 săptămâni, au fost randomizați pentru a li se administra canakinumab 2 mg/kg la interval de 4 săptămâni (N=38) sau canakinumab 4 mg/kg la interval de 8 săptămâni (N=37). După 24 săptămâni, 71% (27/38) dintre pacienții la care s-a administrat doza redusă (2 mg/kg la interval de 4 săptămâni) și 84% (31/37) dintre pacienții la care s-a administrat tratamentul pentru o perioadă prelungită (4 mg/kg la interval de 8 săptămâni) au putut să mențină status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Dintre pacienții în remisie clinică la care s-a continuat scăderea ulterioară a dozei (1 mg/kg la interval de 4 săptămâni) sau prelungirea intervalului de administrare a dozelor (4 mg/kg la interval de 12 săptămâni), 93% (26/28), respectiv 91% (30/33 pacienți au putut menține status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Pacienții care au menținut status-ul de boală inactivă timp de alte 6 luni, cu administrarea celei mai scăzute scheme de dozare, au putut să întrerupă definitiv administrarea canakinumab. Per total, 33% (25/75) dintre pacienții care au fost randomizați în brațele de tratament cu scăderea dozei sau cu prelungirea intervalului de administrare a dozelor au putut să întrerupă definitiv tratamentul cu canakinumab și să mențină status-ul de boală inactivă timp de 6 luni. Incidența reacțiilor adverse în ambele brațe de tratament a fost similară celei observate la pacienții tratați cu canakinumab 4 mg/kg la interval de 4 săptămâni.

BSDA

Eficacitatea dozei de canakinumab 4 mg/kg (până la maximum 300 mg), administrată la interval de 4 săptămâni la pacienții cu BSDA, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 36 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 22 și 70 ani) a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu

SJIA. În studiul GDE01T, un procentaj mai mare de pacienți (12/18, 66,7%) din grupa în care s-a administrat canakinumab, comparativ cu grupa în care s-a administrat placebo (7/17, 41,2%), a demonstrat o ameliorare față de valoarea inițială a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), în funcție de Scorul 28 al activității bolii (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR)) de peste 1,2 ori în săptămâna 12, ceea ce nu a atins o semnificație statistică (risc relativ 2,86, diferență de tratament [%] 25,49 [IÎ 95%: 9,43, 55,80]). Până în săptămâna 4, 7 din 18 pacienți (38,9%) tratați cu canakinumab obținuseră deja o remisie a DAS28-ESR, comparativ cu 2 din 17 pacienți (11,8%) la care s-a administrat placebo. Aceste date au corespuns rezultatelor unei analize centralizate privind eficacitatea la 418 pacienți cu SJIA, ceea ce a evidențiat faptul că eficacitatea canakinumab într-un subset de pacienți cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și sub 20 ani (n=34), a corespuns eficacității observate la pacienții cu vârsta sub 16 ani (n=384).

Artrita gutoasă

Eficacitatea canakinumab pentru tratarea episoadelor de artrită gutoasă acută a fost demonstrată în două studii multicentrice, randomizate, dublu-oarbe, activ-controlate, la pacieţii cu artrită gutoasă frecventă (≥ 3 episoade în 12 luni anterioare) la care nu s-a putut administra AINS sau colchicine (din cauza contraindicaţiei, intoleranţe sau lipsei eficacităţii). Studiile au avut o durată de 12 săptămâni, urmate de o prelungire dublu-oarbă de 12 săptămâni. A fost tratat un total de 225 pacienţi cu canakinumab 150 mg administrat subcutanat, iar 229 pacienţi au fost trataţi cu triamcinolon acetonid (TA) 40 mg administrat intramuscular la intrarea în studiu şi ulterior, când au prezentat un nou episod.

Numărul mediu de episoade de artrită gutoasă în cele 12 luni anterioare a fost de 6,5. Peste 85% dintre pacienţi au prezentat comorbiditate, inclusiv hipertensiune arterială (60%), diabet (15%), boală cardiacă ischemică (12%) şi boală renală cronică, nivel ≥ 3 (25%). Aproximativ o treime dintr pacienţii înrolaţi (76 [33,8%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat canakinumab şi 84 [36,7%] din grupul în cadrul căruia s-a administrat triamcinolon acetonid) a prezentat o imposibilitate documentată (intoleranţă, contraindicaţie sau lipsa răspunsului) de a utiliza concomitent AINS şi colchicine. Tratamentul concomitent cu TRU a fost raportat de 42% dintre pacienţi la intrarea în studiu.

Obiectivele finale co-principale au fost: (i) intensitatea durerii cauzate de artrita gutoasă (scală vizuală analogă, SVA) la 72 de ore de la administrarea dozei, şi (ii) timpul până la un nou episod de artrită gutoasă.

Pentru întreaga populaţie generală a studiului, intensitatea durerii a fost semnificativ mai mică din punct de vedere statistic pentru canakinumab 150 mg comparativ cu triamcinolon acetonid la 72 de ore. De asemenea, canakinumab a redus riscul apariţiei episoadelor ulterioare (vezi Tabelul 5).

Rezultatele eficacităţii la pacienţii care nu pot utiliza AINS şi colchicine şi care erau sub tratament cu

TRU, la care tratamentul cu TRU a eşuat sau pentru care TRU erau contraindicate (N=101) au fost consecvente la întreaga populaţie generală a studiului, cu o diferenţă semnificativă din punct de vedere comparativ cu triamcinolon acetonid în ce priveşte intensitatea durerii la 72 ore (-10,2 mm, p=0,0208) şi reducerea riscului de apariţie a episoadelor ulterioare (risc relativ 0,39, p=0,0047 la 24 săptămâni).

Rezultatele privind eficacitatea pentru o subgrupă mai stringentă, limitată la utilizarea curentă a TRU (N=62), sunt prezentate în Tabelul 5. Tratamentul cu canakinumab a determinat o scădere a durerii şi o scădere a riscului de apariţie a episoadelor ulterioare la pacienţii care utilizează TRU şi care nu pot utiliza concomitent AINS şi colchicine, deşi diferenţa observată comparativ cu triamcinolon acetonid a fost mai pronunţată decât la populaţia generală a studiului.

Tabelul 5 Eficacitatea la populaţia generală a studiului şi la o subgrupă de pacienţi care utilizează TRU în prezent şi care nu pot utiliza şi AINS şi colchicine

Criteriu final de eficacitate Populaţia generală a Pacienţi care nu pot utiliza studiului; AINS şi colchicine; trataţi cu

N=454 TRU

N=62

Tratamentul episoadelor de artrită gutoasă, evaluate după intensitatea durerii (VAS) la 72 h

Diferenţa estimată a mediei celor mai -10,7 -3,8 mici pătrate comparativ cu triamcinolon acetonid

IÎ (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) valoare p, unilaterală p < 0,0001* p=0,2798

Reducerea riscului apariţiei episoadelor ulterioare de artrită gutoasă, evaluată după timpul până la un prim nou episod brusc (24 săptămâni)

Risc relativ la triamcinolon acetonid 0,44 0,71

IÎ (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) valoare p, unilaterală p < 0,0001* p=0,2337

* Denotă o valoare p semnificativă ≤ 0,025

Rezultatele privind siguranţa au evidenţiat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse la administrarea canakinumab comparativ cu triamcinolon acetonid, 66% comparativ cu 53% dintre pacienţi raportând orice reacţie adversă şi 20% comparativ cu 10% dintre pacienţi raportând o reacţie adversă, infecţie, în decurs de 24 săptămâni.

Per total, profilul de eficacitate, siguranţă şi tolerabilitate al canakinumab la pacienţi vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste a fost comparabil cu cel al pacienţilor cu vârsta sub 65 de ani.

Pacienţi trataţi cu terapie de reducere a uraţilor (TRU)

În cadrul studiilor clinice, canakinumab a fost administrat în siguranţă concomitent cu TRU. În cadrul întregii populaţii generale a studiului, pacienţii cu TRU au prezentat o diferenţă mai puţin pronunţată în cadrul tratamentului atât în ce priveşte reducerea nivelului de durere, cât şi în ce epriveşte reducerea riscului de apariţie a atacurilor ulterioare de artrită gutoasă comparativ cu pacienţii care nu sunt trataţi cu TRU.

Au fost observaţi anticorpi împotriva canakinumab la aproximativ 1,5%, 3% şi 2% dintre pacienţii trataţi cu canakinumab pentru CAPS, SJIA, respectiv artrită gutoasă. Nu au fost identificaţi anticorpi de neutralizare. Nu s-a observat nicio corelaţie evidentă între dezvoltarea de anticorpi la răspunsul clinic sau reacţiile adverse.

Nu a fost observată prezenţa anticorpilor împotriva canakinumab la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, trataţi cu doze de 150 mg şi 300 mg, pe o perioadă de peste 16 săptămâni de tratament. De asemenea, în AOSD nu au fost observați anticorpi împotriva canakinumab.

Detectarea unui răspuns imun depinde în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea testului utilizat și a condițiilor de testare. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor împotriva canakinumab cu incidenţa anticorpilor împotriva altor medicamente poate fi înşelătoare.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă a finalizat patru planuri de investigaţie cu canakinumab la copii şi adolescenţi (pentru indicaţiile CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD, respectiv TRAPS). Aceste informaţii privind medicamentul au fost actualizate pentru a include rezultatele studiilor cu canakinumab efectuate la copii şi adolescenţi.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu canakinumab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în artrita gutoasă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

CAPS

La pacienţii adulţi cu CAPS, concentraţia plasmatică maximă de canakinumab (Cmax) a apărut în aproximativ 7 zile de la prima administrare subcutanată a dozei unice de 150 mg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 26 de zile. Valorile medii ale Cmax şi ale curbei concentrației plasmatice în funcție de timp extrapolate la infinit (ASCinf) după administrarea subcutanată a unei doze unice de 150 mg la un pacient adult tipic cu CAPS (70 kg) au fost de 15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml. Biodisponibilitatea absolută a canakinumab administrat subcutanat a fost estimată la 66%. Parametrii expunerii (cum sunt ASC şi Cmax) au crescut proporţional cu doza, în intervalul de doze de 0,30 până la 10,0 mg/kg, cu administrare prin perfuzie intravenoasă, sau de 150 până la 600 mg, cu administrare prin injectare subcutanată. Valorile anticipate ale expunerii (Cmin,se,

Cmax,se, ASC,se,8w) după administrarea subcutanată a 150 mg (sau respectiv 2 mg/kg) la intervale de 8 săptămâni au fost uşor mai mari în categoria de greutate 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) comparativ cu categoriile de greutate < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) şi > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,3 ori mai mare după un interval de 6 luni de administrare subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 8 săptămâni.

Canakinumab se leagă la IL-1 beta din ser. Volumul de distibuţie (Vss) al canakinumab a variat în funcţie de greutatea corporală. Acesta a fost estimat la 6,2 litri, la un pacient cu CAPS, cu greutatea de 70 kg.

Clearance-ul aparent (Cl/F) al canakinumab creşte odată cu masa corporală. Acesta este estimat la 0,17 l/zi la un pacient cu CAPS, cu o masă corporală de 70 kg, şi la 0,11 l/zi la un pacient cu SJIA, cu o masă corporală de 33 kg. După luarea în considerare a diferenţelor de masă corporală, nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic în ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale canakinumab între pacienţii cu CAPS şi SJIA.

Nu a existat niciun indiciu al clearance-ului accelerat sau al modificării în funcţie de timp a proprietăţilor farmacocinetice ale canakinumab după administrarea de doze repetate. Nu au fost observate diferenţe legate de sex sau vârstă, după efectuarea corecţiei cu privire la greutate.

TRAPS, HIDS/MKD şi FMF

Biodisponibilitatea la pacienţii cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF nu a fost determinată în mod specific.

Clearance-ul aparent (Cl/F) la populaţia cu TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, cu o greutate corporală de 55 kg (0,14 l/d), a fost comparabil cu cel al populaţiei cu CAPS cu o greutate corporală de 70 kg (0,17 l/d). Volumul aparent de distribuţie (V/F) a fost de 4,96 l, la persoane cu o greutate corporală de 55 kg.

După administrarea subcutanată repetată a dozei de 150 mg, la interval de 4 săptămâni, concentraţia plasmatică minimă de canakinumab în săptămâna 16 (Cmin) a fost estimată la 15,4 ± 6,6 g/ml. ASCtau estimată la starea de echilibru a fost de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Boala Still (SJIA și BSDA)

Biodisponibilitatea la pacienţii SJIA nu a fost determinată în mod independent. Clearance-ul aparent per kg corp (Cl/F per kg) a fost comparabil între pacienţii cu SJIA şi cei cu CAPS (0,004 l/d per kg).

Volumul aparent de distribuţie per kg (V/F per kg) a fost de 0,14 l/kg. Date limitate privind profilul farmacocinetic la pacienții cu BSDA sugerează un profil farmacocinetic similar al canakinumab, comparativ cu cel observat la pacienții cu SJIA și la alte populații de pacienți.

După administrarea repetată a 4 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, raportul de acumulare a fost de 1,6 ori mai mare la pacienţii cu SJIA. Starea de echilibru a fost atinsă după 110 zile. Media totală anticipată (±DS) pentru Cmin,ss, Cmax,ss şi ASC,ss4w a fost de 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml, respectiv 696,1±326,5 μg*d/ml.

ASCss aferentă fiecărei grupe de vârstă a fost de 692, 615, 707 şi 742 µg*d/ml la pacienţii cu vârste de 2-3, 4-5, 6-11, respectiv 12-19 ani. Când este stratificată pe categorii, s-a observat o medie mai mică (30-40%) a expunerii pentru Cmin,ss (11,4 comparativ cu 19 µg/ml) şi ASCss (594 comparativ cu 880 µg*d/ml) pentru o categorie mai mică a masei corporale (≤ 40 kg) comparativ cu o categorie mai mare a masei corporale (> 40 kg).

Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, farmacocinetica substanţei active canakinumab la pacienții adulți tineri cu SJIA, cu vârsta cuprinsă între 16 și 20 ani, a fost similară cu cea observată la pacienții cu vârsta sub 16 ani. Expunerile anticipate la canakinumab la starea de echilibru, în cazul administrării unei doze de 4 mg/kg (maximum 300 mg) la pacienții cu vârsta peste 20 ani, au fost comparabile cu cele observate la pacienții cu SJIA cu vârsta sub 20 ani.

Populaţia cu artrită gutoasă

Biodisponibiliatea la pacienţii cu artrită gutoasă nu a fost determinată în mod independent. Clearance-ul aparent per kg corp (Cl/F pe kg) a fost comparabil între populaţia cu gută şi cea cu CAPS (0,004 l/d/kg). Expunerea media la un pacient tipic cu artrită gutoasă (93 kg) după administrarea subcutanată a unei singure doze de 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml şi ASCinf: 495 µg*d/ml) a fost mai mică decât la un pacient tipic cu CAPS, cu o greutate corporală de 70 kg (15,9 µg/ml şi 708 µg*d/ml).

Acest lucru corespunde creşterii observate a Cl/F odată cu greutatea corporală.

Raportul anticipat al acumulării a fost de 1,1 ori mai mare după administrarea subcutanată a 150 mg canakinumab la intervale de 12 săptămâni.

La copii şi adolescenţi cu vârsta de 4 ani și peste această vârstă, concentraţiile plasmatice maxime ale canakinumab au apărut între zilele 2 şi 7 după administrarea subcutanată de canakinumab în doză unică de 150 mg sau de 2 mg/kg. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a variat între 22,9 şi 25,7 zile, similar cu proprietăţile farmacocinetice observate la adulţi. Pe baza analizei populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica canakinumab la copii cu vârsta de la 2 şi până la 4 ani a fost similară celei a pacienţilor cu vârsta de 4 ani şi peste. S-a estimat că rata de absorbţie subcutanată a scăzut odată cu vârsta şi a părut mai rapidă la cei mai tineri pacienţi. Ca urmare, Tmax a fost mai mic (3,6 zile) la pacienţii mai tineri cu SJIA (2-3 ani) comparativ cu pacienţii mai vârstnici cu

SJIA (12-19 ani; Tmax 6 zile). Biodisponibilitatea (ASCss) nu a fost afectată.

O analiză farmacocinetică suplimentară a evidențiat faptul că farmacocinetica canakinumab la 6 pacienți copii și adolescenți cu CAPS, cu vârsta sub 2 ani, a fost similară farmacocineticii la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani. Pe baza analizei modelului farmacocinetic populațional, expunerile anticipate după administrarea unei doze de 2 mg/kg au fost comparabile între categoriile de vârstă de copii și adolescenți cu CAPS, dar au fost cu aproximativ 40% mai mici la pacienții copii cu masă corporală foarte scăzută (de exemplu, 10 kg) decât la pacienții adulți (doza de 150 mg). Aceasta corespunde observațiilor privind expunerea mai mare la categoriile de pacienți cu

CAPS cu masă corporală mai mare.

În TRAPS, HIDS/MKD şi FMF, parametrii expunerii (concentraţii plasmatice) au fost comparabili la categoriile de vârstă cuprinse între 2 până la < 20 ani, după administrarea subcutanată de canakinumab 2 mg/kg, la interval de 4 săptămâni.

Proprietăţile farmacocinetice sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi cu CAPS, TRAPS,

HIDS/MKD, FMF şi SJIA.

Nu s-a observat nicio modificare a parametrilor farmacocinetici privind clearance-ul sau volumul de distribuţie între pacienţii vârstnici şi pacienţii adulţi cu vârsta sub 65 de ani.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de reactivitate încrucişată, toxicitate după administrarea de doze repetate, imunotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu canakinumab.

Manitol (E 421)

Histidină

Clorură de histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flacon 3 ani.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după prima deschidere

Stilou injector (pen) preumplut 3 ani.

După scoaterea din frigider, a se utiliza în decurs de 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie după EXP). A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

După scoaterea din frigider, a se utiliza în decurs de 14 zile (dar nu mai târziu de data de expirare înscrisă pe cutie după EXP). A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Soluţie injectabilă într-un flacon (din sticlă tip I), cu dop etanş (cauciuc clorobutilic laminat) şi capac (aluminiu).

Cutii care conţin 1 flacon.

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut, furnizat într-o seringă preumplută pentru o singură utilizare, asamblată într-un stilou injector triunghiular, cu fereastră transparentă şi etichetă.

Seringa preumplută din interiorul stiloului injector este o seringă din sticlă de 1 ml, cu un ac ascuțit (27 G x 0,5 inci) şi o protecție rigidă pentru ac, care conţine un compus din cauciuc butadienic din stiren, prevăzut cu un opritor pentru piston din cauciuc acoperit cu silicon, laminat cu o peliculă de barieră.

Ambalaje conţinând 1 stilou injector (pen) preumplut.

Ilaris 150 mg/ml soluţie injectabilă este disponibil în flacon de unică folosinţă, pentru uz individual.

Instrucţiuni de administrare

Se va lăsa flaconul să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare. Soluţia nu trebuie să conţină particule vizibile şi trebuie să fie limpede până la opalescentă. Soluţia trebuie să fie incoloră sau poate avea o nuanţă uşor galben-maronie. Cu ajutorul unui ac de 18 G sau 21 G x 2 inci (sau similar, după cum este disponibil pe piaţă) şi o seringă de 1 ml, se extrage cu atenţie volumul necesar, în funcţie de doza care va fi administrată. Odată extras volumul necesar, se pune capacul la loc şi se îndepărtează de pe seringă acul cu care s-a extras soluţia şi se ataşează un ac de 27 G x 0,5 inci (sau similar, după cum este disponibil pe piaţă) pentru a injecta imediat subcutanat soluţia. Instrucțiuni detaliate suntfurnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ilaris 150 mg soluţie injectabilă este furnizat într-un stilou injector (pen) preumplut, pentru o singură utilizare.

După scoaterea cutiei din frigider, stiloul injector (pen) preumplut trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei (nu peste 30°C) timp de 30 de minute.

Înainte de utilizare, se recomandă o inspecţie vizuală a stiloului injector (pen) preumplut. Lichidul trebuie să fie limpede până la opalescent. Culoarea sa poate varia de la incolor la galben ușor maroniu.

O mică bulă de aer poate fi vizibilă, ceea ce este normal. A nu se utiliza dacă lichidul conţine particule vizibile sau este de culoare distinct maronie. Instrucţiuni detaliate de utilizare sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/09/564/004

EU/1/09/564/005

Data primei autorizări: 23 octombrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 06 iunie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.