ILARIS 150mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Ilaris 150 mg/ml Injektionslösung

Ilaris 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ilaris 150 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Canakinumab in 1 ml.

Ilaris 150 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 150 mg Canakinumab in 1 ml.

Canakinumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen Myelomzellen Sp2/0produzierter, humaner monoklonaler Antikörper.

Die Injektionslösung enthält 0,4 mg/ml Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (SensoReady Pen).

Die Lösung ist klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb mit einem pH-Wert vonungefähr 6,5 und einer Osmolalität von 350 bis 450 mOsm/kg.

Periodische Fiebersyndrome

Ilaris wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren für die Behandlung der folgendenautoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome angewendet:

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Ilaris wird für die Behandlung von Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS)angewendet, darunter:

− Muckle-Wells-Syndrom (MWS),− Multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (neonatal-onsetmultisystem inflammatory disease; NOMID)/Chronisches infantiles neuro-dermo-artikuläres

Syndrom (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome; CINCA),− Schwere Formen des familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms (familial coldautoinflammatory syndrome; FCAS)/Familiäre Kälteurtikaria (familial cold urticaria; FCU) mit

Anzeichen und Symptomen, die über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlaghinausgehen.

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

Ilaris wird für die Behandlung des Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)Rezeptor-assoziierten periodischen

Syndroms (TRAPS) angewendet.

Hyperimmunoglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinase-Defizienz (MKD)

Ilaris wird für die Behandlung des Hyperimmunoglobulin-D-Syndroms (HIDS)/der Mevalonatkinase-

Defizienz (MKD) angewendet.

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Ilaris wird für die Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) angewendet. Es wirdempfohlen, Ilaris gegebenenfalls in Kombination mit Colchicin zu verabreichen.

Ilaris wird auch angewendet zur Behandlung von:

Still-Syndrom

Ilaris wird für die Behandlung des aktiven Still-Syndroms einschließlich des adulten Still-Syndroms(adult-onset Still’s disease; AOSD) und der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) bei

Patienten ab 2 Jahren angewendet, die auf bisherige Therapien mit nicht-steroidalen Antirheumatika(NSAR) und systemischen Kortikosteroiden nur unzureichend angesprochen haben. Ilaris kann als

Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat verabreicht werden.

Gichtarthritis

Ilaris wird zur symptomatischen Behandlung von erwachsenen Patienten mit häufigen Gichtanfällen(mindestens 3 Anfälle in den vorangegangen 12 Monaten) angewendet, bei denen nicht-steroidale

Antirheumatika (NSAR) und Colchicin kontraindiziert sind, nicht verträglich sind oder keineausreichende Wirkung zeigen und für die wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nichtinfrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF und Still-Syndrom ist die Behandlung von einemspezialisierten, in der Diagnose und Behandlung der relevanten Indikation erfahrenen Arzt einzuleitenund zu überwachen.

Bei Gichtarthritis ist es erforderlich, dass der Arzt in der Anwendung von Biologika erfahren ist und

Ilaris ist von medizinischem Fachpersonal zu verabreichen.

CAPS: Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Canakinumab bei CAPS-Patienten beträgt:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ≥ 4 Jahre:

- 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von > 40 kg- 2 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg und ≤ 40 kg- 4 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 7,5 kg und < 15 kg

Kinder von 2 bis < 4 Jahren:

- 4 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 7,5 kg

Diese Dosis wird alle acht Wochen als Einzeldosis in Form einer subkutanen Injektion verabreicht.

Bei Patienten mit einer Anfangsdosis von 150 mg oder 2 mg/kg: Wenn 7 Tage nach

Behandlungsbeginn noch kein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen (vollständiger Rückgang des

Hautausschlags und anderer allgemeiner Entzündungssymptome) erzielt wurde, kann eine zweite

Gabe von 150 mg bzw. 2 mg/kg Canakinumab in Erwägung gezogen werden. Wurde anschließend einvollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreicht, ist es erforderlich, dass das intensivierte

Dosierungsregime von 300 mg oder 4 mg/kg alle 8 Wochen beibehalten wird. Wenn einzufriedenstellender Behandlungserfolg nicht innerhalb von 7 Tagen nach dieser erhöhten Dosis erzieltwurde, kann eine dritte Gabe von Canakinumab 300 mg oder 4 mg/kg erwogen werden. Wennanschließend ein vollständiges Ansprechen auf diese Behandlung erreicht wird, ist auf Basis derindividuellen klinischen Einschätzung in Betracht zu ziehen, ob das intensivierte Dosierungsregimevon 600 mg oder 8 mg/kg alle 8 Wochen aufrechterhalten wird.

Wenn bei Patienten mit einer Anfangsdosis von 4 mg/kg kein zufriedenstellender Behandlungserfolginnerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn erzielt wird, kann eine zweite Gabe von

Canakinumab 4 mg/kg erwogen werden. Wenn anschließend ein vollständiges Ansprechen auf diese

Behandlung erreicht wird, ist auf Basis der individuellen klinischen Einschätzung in Betracht zuziehen, ob das intensivierte Dosierungsregime von 8 mg/kg alle 8 Wochen aufrechterhalten wird.

Die klinische Erfahrung mit Dosierungsintervallen von weniger als 4 Wochen oder mit Dosen vonüber 600 mg oder 8 mg/kg ist begrenzt.

CAPS bei Erwachsenen und

CAPS bei Kindern 2 bis < 4 Jahre oder

Kindern  4 Jahre,  15 kg

Kindern  4 Jahre,  7,5 kg und < 15 kg150 mg oder 2 mg/kg 4 mg/kg

Zufriedenstellender

Zufriedenstellender

Behandlungserfolg

Behandlungserfolg nach nach 7 Tagen?7 Tagen?

Ja

Ja Nein Nein

Erhaltungsdosis: Zusätzliche Dosis Zusätzliche

Erhaltungsdosis150 mg oder von 150 mg oder Dosis von4 mg/kg alle2 mg/kg alle 2 mg/kg kann 4 mg/kg kann8 Wochen8 Wochen erwogen werden erwogen werden

Zufriedenstellender Erhaltungsdosis bei

Behandlungserfolg nach 7 Tagen? vollständigem

Ansprechen nach7 Tagen:

Ja Nein 8 mg/kg alle8 Wochen

Zusätzliche Dosis von300 mg oder 4 mg/kg 300 mg oder 4 mg/kgalle 8 Wochen kann erwogen werden

Erhaltungsdosis beivollständigem Ansprechennach 7 Tagen:600 mg oder 8 mg/kg alle8 Wochen

TRAPS, HIDS/MKD und FMF: Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren

Die empfohlene Anfangsdosis von Canakinumab bei TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patientenbeträgt:

* 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von > 40 kg

* 2 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 7,5 kg und ≤ 40 kg

Diese Dosis wird alle vier Wochen als Einzeldosis in Form einer subkutanen Injektion verabreicht.

Wenn 7 Tage nach Behandlungsbeginn noch kein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen erzieltwurde, kann eine zweite Gabe von 150 mg bzw. 2 mg/kg Canakinumab in Erwägung gezogen werden.

Wurde anschließend ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung erreicht, ist es erforderlich, dasintensivierte Dosierungsregime von 300 mg (oder 4 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von≤ 40 kg) alle 4 Wochen beizubehalten.

Bei Patienten ohne eine klinische Besserung wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt eine

Fortsetzung der Behandlung mit Canakinumab überprüft.

TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten mitmit einem Körpergewicht von >40 kg einem Körpergewicht von  7,5 kg und ≤40 kg150 mg 2 mg/kg

Zufriedenstellender

Behandlungserfolg nach Zufriedenstellender7 Tagen? Behandlungserfolgnach 7 Tagen?

Ja Nein

Ja Nein

Erhaltungsdosis: Zusätzliche Dosis Erhaltungsdosis Zusätzliche Dosis von150 mg alle von 150 mg kann 2 mg/kg alle 2 mg/kg kann erwogen4 Wochen erwogen werden 4 Wochen werden

Erhaltungsdosis bei Erhaltungsdosis beivollständigem Ansprechen: vollständigem Ansprechen:

300 mg alle 4 Wochen 4 mg/kg alle 4 Wochen

Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Die empfohlene Dosis von Canakinumab für Patienten mit Still-Syndrom mit einem Körpergewicht≥ 7,5 kg ist 4 mg/kg (bis zum Maximum von 300 mg), verabreicht alle vier Wochen via subkutaner

Injektion. Bei Patienten ohne eine klinische Besserung wird empfohlen, dass der behandelnde Arzteine Fortsetzung der Behandlung mit Canakinumab überprüft.

Gichtarthritis

Zur Behandlung der Hyperurikämie ist es erforderlich, eine entsprechende harnsäuresenkende

Therapie (urate lowering therapy; ULT) einzuleiten oder zu optimieren. Canakinumab ist alserforderliche Bedarfstherapie zur Behandlung von Gichtanfällen einzusetzen.

Bei Erwachsenen mit Gichtarthritis beträgt die empfohlene Dosis von Canakinumab 150 mg und wirdwährend eines Anfalls als Einzeldosis subkutan verabreicht. Zur Erzielung der bestmöglichen

Wirkung wird die Verabreichung von Canakinumab so rasch wie möglich nach Beginn eines

Gichtanfalls empfohlen.

Es wird empfohlen, Patienten, die nicht auf die initiale Behandlung ansprechen, nicht erneut mit

Canakinumab zu behandeln. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen und eine wiederholte

Behandlung benötigen, ist es erforderlich, dass der zeitliche Abstand bis zur erneuten Verabreichungvon Canakinumab mindestens 12 Wochen beträgt (siehe Abschnitt 5.2).

Wurde eine Injektion bei Patienten mit CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF oder Still-Syndrom (AOSDoder SJIA) ausgelassen, ist diese so bald wie möglich nachzuholen und nicht bis zur nächstenvorgesehenen Gabe zu warten. Die nachfolgenden Dosen sind in den empfohlenen Zeitintervallen zuverabreichen.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canakinumab bei CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-

Patienten unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

SJIA

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canakinumab bei SJIA-Patienten unter 2 Jahren sind nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Gichtarthritis

Es gibt im Anwendungsgebiet Gichtarthritis keinen relevanten Nutzen von Canakinumab bei Kindernund Jugendlichen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Canakinumab wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht. Eine

Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings istdie klinische Erfahrung in dieser Patientengruppe begrenzt.

Patientenkarte

Alle Ärzte, die Ilaris verschreiben, sollen mit der Fachinformation vertraut sein und die

Patienten/Betreuungspersonen über die Patientenkarte informieren, in der erläutert wird, was zu tunist, wenn sie jegliches Symptom einer Infektion oder eines Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS)bemerken sollten oder im Falle einer Impfung vor der Behandlung. Der Arzt wird die Patientenkartejedem Patienten/jeder Betreuungsperson aushändigen.

Zur subkutanen Anwendung.

Die folgenden Injektionsstellen sind geeignet: Oberschenkel, Bauch, Oberarm oder Gesäß. Um

Schmerzen an der Einstichstelle zu vermeiden, wird empfohlen, für jede Injektion des Produkts eineunterschiedliche Injektionsstelle zu wählen. Geschädigte Haut oder Areale, die verletzt sind oder einen

Ausschlag aufweisen, müssen vermieden werden. Eine Injektion in Narbengewebe muss vermiedenwerden, da es zu einer unzureichenden Canakinumab-Exposition kommen könnte.

Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bei einem Patienten für eine Dosis bestimmt.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF und Still-Syndrom (AOSD und SJIA)

Nach einer sorgfältigen Einweisung in die korrekte Injektionstechnik können die Patienten oder ihre

Betreuungspersonen Canakinumab selbst verabreichen, sofern der Arzt dies für angebracht hält undfalls erforderlich eine medizinische Nachsorge erfolgt (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verabreichung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

Fertigpen

Der Pen darf nicht geschüttelt werden.

Jeder Fertigpen ist zum einmaligen Gebrauch bei einem Patienten für eine Dosis bestimmt.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF und Still-Syndrom (AOSD und SJIA)

Nach einer sorgfältigen Einweisung in die korrekte Injektionstechnik können sich erwachsene undjugendliche Patienten, die 12 Jahre oder älter sind und über 40 kg wiegen, selbst oder ihre

Betreuungspersonen Canakinumab verabreichen, sofern der Arzt dies für angebracht hält und fallserforderlich eine medizinische Nachsorge erfolgt. Jugendliche Patienten könnten die Aufsicht durcheine erwachsene Betreuungsperson benötigen, um die Selbstinjektion vorzunehmen (siehe

Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Canakinumab ist mit einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Infektionen verbunden.

Patienten müssen während und nach der Behandlung mit Canakinumab sorgfältig hinsichtlich

Anzeichen und Symptomen von Infektionen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Es isterforderlich, dass Ärzte Canakinumab bei Patienten mit Infektionen, wiederkehrenden Infektionen inder Anamnese oder Grunderkrankungen, die für Infektionen prädisponieren, vorsichtig anwenden.

Behandlung von CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF und Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Während einer aktiven behandlungsbedürftigen Infektion darf die Behandlung mit Canakinumab nichteingeleitet oder fortgeführt werden.

Behandlung der Gichtarthritis

Canakinumab darf nicht während einer aktiven Infektion verabreicht werden.

Canakinumab sollte nicht gleichzeitig mit Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF)-Inhibitoren angewendetwerden, da sich dadurch das Risiko für schwerwiegende Infektionen erhöhen könnte (siehe

Abschnitt 4.5).

Es wurde während der Behandlung mit Canakinumab über vereinzelte Fälle von ungewöhnlichen oderopportunistischen Infektionen (einschließlich Aspergillose, atypische mykobakterielle Infektionen,

Herpes zoster) berichtet. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit Canakinumab kann nichtausgeschlossen werden.

Tuberkulose-Screening

Bei rund 12 % der CAPS-Patienten, die sich in klinischen Studien einem PPD (purified proteinderivative)-Hauttest unterzogen haben, ergab sich während der Verlaufskontrollen unter Behandlungmit Canakinumab ein positives Testergebnis ohne klinische Hinweise auf eine latente oder aktive

Tuberkuloseinfektion.

Es ist nicht bekannt, ob die Verwendung von Interleukin-1(IL-1)-Inhibitoren, wie Canakinumab, das

Risiko der Reaktivierung von Tuberkulose erhöht. Vor Beginn der Therapie müssen alle Patientensowohl auf aktive als auch latente Tuberkulose-Infektionen untersucht werden. Insbesondere beierwachsenen Patienten wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine detaillierte Anamnesebeinhaltet. Es wird empfohlen, angemessene Screening-Tests (z. B. Tuberkulin-Hauttest, Interferon-

Gamma-Release-Test oder Röntgen der Brust) bei allen Patienten durchzuführen (nationale

Empfehlungen sollten befolgt werden). Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptomeeiner Tuberkulose während und nach der Behandlung mit Canakinumab überwacht werden. Alle

Patienten sind anzuweisen, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome von

Tuberkulose (z. B. anhaltender Husten, Gewichtsverlust, subfebrile Temperatur) während der

Canakinumab-Therapie auftreten. Falls es zu einer Umwandlung des PPD-Testergebnisses von negativzu positiv kommt, können andere Verfahren für einen Test auf Tuberkulose in Betracht gezogenwerden, insbesondere bei Hochrisikopatienten.

Neutropenie und Leukopenie

Neutropenie (absolute Anzahl von neutrophilen Granulozyten [ANC] < 1,5 x 109/l) und Leukopeniewurden bei Gabe von Arzneimitteln beobachtet, die IL-1 inhibieren, einschließlich Canakinumab. Die

Behandlung mit Canakinumab darf bei Patienten mit Neutropenie oder Leukopenie nicht begonnenwerden. Es wird empfohlen, die Anzahl an Leukozyten einschließlich neutrophiler Granulozyten vor

Behandlungsbeginn und erneut nach 1 bis 2 Monaten zu untersuchen. Im Rahmen von Langzeit- oderwiederholten Therapien wird ebenfalls dazu geraten, während der Behandlung die Anzahl an

Leukozyten in periodischen Abständen zu untersuchen. Wenn ein Patient neutropenisch oderleukopenisch wird, ist es erforderlich, die Leukozytenzahl engmaschig zu überwachen und einen

Behandlungsabbruch zu erwägen.

Maligne Erkrankungen wurden bei Patienten gemeldet, die mit Canakinumab behandelt wurden. Das

Risiko der Entwicklung von malignen Erkrankungen in Zusammenhang mit einer

Anti-Interleukin-(IL-)1-Therapie ist unbekannt.

Überempfindlichkeitsreaktionen unter Canakinumab-Therapie wurden berichtet. Die Mehrheit dieser

Fälle war leicht in ihrer Ausprägung. Während der klinischen Entwicklung von Canakinumab beimehr als 2 600 Patienten wurde über keine anaphylaktoiden oder anaphylaktischen Reaktionen, die aufdie Behandlung mit Canakinumab zurückzuführen sind, berichtet. Das Risiko von schweren

Überempfindlichkeitsreaktionen, die im Fall injizierbarer Proteine nicht ungewöhnlich sind, lässt sichjedoch nicht ausschließen (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen Studien wurden Fälle von vorübergehenden und asymptomatischen Erhöhungen der

Serumtransaminasen oder des Bilirubins berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es gibt keine Daten zum Risiko einer sekundären Übertragung einer Infektion mit (abgeschwächten)

Lebendimpfstoffen bei Patienten, die Canakinumab erhielten. Daher dürfen während der Behandlungmit Canakinumab keine Lebendimpfstoffe angewendet werden, sofern der Nutzen die Risiken nichtklar überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn einer Canakinumab-Therapie wird empfohlen, dass Erwachsene, Kinder und Jugendlichealle Impfungen, einschließlich Pneumokokken-Impfung und Impfung mit inaktiviertem Influenza-

Impfstoff, erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Mutation des NLRP3-Gens bei CAPS-Patienten

Die klinische Erfahrung bei CAPS-Patienten ohne bestätigte Mutation des NLRP3-Gens ist begrenzt.

Makrophagenaktivierungssyndrom bei Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist ein bekanntes, lebensbedrohliches Krankheitsbild, dasbei Patienten mit rheumatischen Leiden, insbesondere dem Still-Syndrom, entstehen kann. Wenn

MAS auftritt oder vermutet wird, ist es erforderlich, die Untersuchung und Behandlung so früh wiemöglich zu beginnen. Ärzte müssen gegenüber Infektions-Symptomen oder der Verschlechterung des

Still-Syndroms aufmerksam sein, da diese bekannte Auslöser für MAS sind. Aufgrund der Erfahrungaus klinischen Studien scheint Canakinumab die Inzidenz von MAS bei Patienten mit Still-Syndromnicht zu erhöhen, eine definitive Schlussfolgerung ist jedoch nicht möglich.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei Patienten,die mit Ilaris behandelt wurden, vor allem bei Patienten mit systemischer juveniler idiopathischer

Arthritis (sJIA), selten berichtet. Patienten mit DRESS müssen unter Umständen ins Krankenhauseingewiesen werden, da diese Erkrankung tödlich verlaufen kann. Wenn Anzeichen und Symptomevon DRESS auftreten und keine alternative Ätiologie festgestellt werden kann, darf Ilaris nicht mehrverabreicht und eine andere Behandlung muss in Betracht gezogen werden.

Polysorbat 80-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält 0,4 mg Polysorbat 80 pro 1 ml Injektionslösung. Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen. Die Patienten/Betreuungspersonen sind anzuweisen, dem Arztmitzuteilen, ob bei ihnen bzw. ihrem Kind in der Vergangenheit schon einmal eine allergische

Reaktion beobachtet wurde.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit Canakinumab und anderen Arzneimittelndurchgeführt.

Während der Anwendung eines anderen IL-1-Blockers in Kombination mit TNF-Inhibitoren wurdeüber ein erhöhtes Auftreten schwerwiegender Infektionen berichtet. Eine Gabe von Canakinumabzusammen mit TNF-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da das Risiko schwerwiegender Infektionenansteigen könnte.

Die Expression von hepatischen CYP450-Enzymen kann durch chronische Entzündung stimulierende

Zytokine, z. B. Interleukin-1-beta (IL-1-beta), supprimiert werden. Folglich kann die

CYP450-Expression gesteigert werden, wenn eine Therapie mit einem potenten Zytokin-Hemmer wie

Canakinumab eingeleitet wird. Dies ist klinisch relevant bei CYP450-Substraten mit einer geringentherapeutischen Breite, bei denen die Dosierung individuell angepasst wird. Zur Einleitung der

Canakinumab-Therapie bei Patienten, die mit einem solchen Arzneimittel behandelt werden, wirdempfohlen, eine therapeutische Überwachung der Wirksamkeit oder der Konzentration des Wirkstoffsdurchzuführen und die individuelle Dosis des Arzneimittels nach Notwendigkeit anzupassen.

Zur Wirkung eines Lebendimpfstoffs bzw. zur sekundären Übertragung einer Infektion durch

Lebendimpfstoffe bei Patienten unter Behandlung mit Canakinumab liegen keine Daten vor. Daherdürfen während der Behandlung mit Canakinumab keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, sofernder Nutzen die Risiken nicht klar überwiegt. Falls eine Impfung mit Lebendimpfstoffen nach dem

Beginn der Behandlung mit Canakinumab indiziert ist, wird empfohlen, mindestens 3 Monate nachder letzten und vor der nächsten Canakinumab-Injektion abzuwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse einer Studie an gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass eine Einzeldosis

Canakinumab 300 mg nach einer Influenzaimpfung oder einer Impfung mit glykosyliertem Proteineines Meningokokken-Impfstoffs die Induktion und Persistenz der Antikörperreaktion nichtbeeinflusst.

Die Ergebnisse einer 56-wöchigen offenen Studie an CAPS-Patienten im Alter von 4 Jahren oderjünger haben gezeigt, dass alle Patienten, die eine Impfung mit einem für die Standardtherapie bei

Kindern eingesetzten Nicht-Lebendimpfstoff erhielten, schützende Antikörperspiegel entwickelten.

Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Canakinumab und für bis zu 3 Monatenach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden einsetzen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Canakinumab bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das

Risiko für den Fötus/die Mutter ist nicht bekannt. Es wird daher empfohlen, dass Frauen, dieschwanger sind oder schwanger werden möchten, nur nach einer gründlichen Nutzen-

Risiko-Abwägung mit Canakinumab behandelt werden.

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass Canakinumab plazentagängig und im Fötusnachweisbar ist. Es liegen keine Humandaten vor, da Canakinumab jedoch ein Immunglobulin der

Klasse G (IgG1) ist, wird von einer Plazentagängigkeit beim Menschen ausgegangen. Die klinischen

Folgen hiervon sind unbekannt. Jedoch wird empfohlen, Neugeborenen, die in utero Canakinumabausgesetzt waren, bis zu einer Dauer von 16 Wochen nach der letzten Canakinumab-Dosis der Muttervor der Geburt, keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen. Es wird empfohlen, dass Frauen, diewährend der Schwangerschaft mit Canakinumab behandelt wurden, angewiesen werden, den

Kinderarzt vor jeder Impfung des neugeborenen Kindes hierüber zu informieren.

Es ist nicht bekannt, ob Canakinumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es wird daherempfohlen, dass die Entscheidung, während der Behandlung mit Canakinumab zu stillen, erst nacheiner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen ist.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass ein muriner Anti-Murin-IL-1-beta-Antikörper keineunerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung von gesäugten Mäuse-Jungtieren besaß und dass der

Antikörper auf diese übertragen wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine formalen Studien zur potenziellen Wirkung von Canakinumab auf die menschliche

Fruchtbarkeit durchgeführt. Canakinumab zeigte bei Krallenaffen (C. jacchus) keine Wirkung auf

Parameter der männlichen Fruchtbarkeit. Ein muriner Anti-Murin-IL-1-beta-Antikörper besaß keineunerwünschten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Mäuse (siehe

Abschnitt 5.3).

Ilaris hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Eine Behandlung mit Ilaris kann Schwindel/Vertigo oder Asthenie hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die unter der Behandlung mit Ilaris an solchen Symptomen leiden, ist eserforderlich, abzuwarten, bis sich diese Beschwerden vollständig legen, bevor sie Tätigkeitenausführen, die Einschätzungsvermögen oder motorische Fähigkeiten erfordern.

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Infektionen, hauptsächlich der oberen

Atemwege. Bei längerfristiger Behandlung wurde kein Einfluss auf die Art oder Häufigkeit der

Nebenwirkungen beobachtet.

Hypersensitivitätsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Canakinumab behandelt wurden(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Opportunistische Infektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Canakinumab behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen werden gemäß des MedDRA-Organklassensystems aufgeführt. Innerhalb jedes

Organklassensystems sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäß Häufigkeitskategoriebeginnend mit den Häufigsten aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien werden nach der folgenden

Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungenmit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA- Anwendungsgebiete:

Organklassen- CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, Gichtarthritissystem

Sehr häufig Infektionen der Atemwege (einschließlich Pneumonie, Bronchitis, Influenza,

Virusinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Nasopharyngitis,

Infektion der oberen Atemwege)

Ohrinfektion

Cellulitis

Gastroenteritis

Harnwegsinfektion

Häufig Vulvovaginale Candidiasis

Häufig Schwindel/Vertigo

Sehr häufig Oberbauchbeschwerden 1

Gelegentlich Gastroösophageale Refluxkrankheit 2

Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelle

Sehr häufig Gelenkschmerzen 1

Häufig Schmerzen der Skelettmuskulatur 1

Rückenschmerzen 2

Häufig Erschöpfung/Asthenie 2

Untersuchungen

Sehr häufig Verminderte renale Kreatininclearance 1,3

Proteinurie 1,4

Leukopenie 1,5

Häufig Neutropenie 5

Gelegentlich Erniedrigte Thrombozytenzahl 51 Bei SJIA2 Bei Gichtarthritis3 basierend auf einer Schätzung der Kreatininclearance, die meisten Fälle waren vorübergehend4 In den meisten Fällen wurde mit Teststreifen ein positives Ergebnis (Spuren von Protein im Urin bis 1+) gezeigt,welches vorübergehend war5 Weitere Informationen siehe unten

Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Gepoolte SJIA-Analysen und AOSD

Insgesamt erhielten 445 SJIA-Patienten im Alter von 2 bis < 20 Jahren Canakinumab in klinischen

Studien, darunter 321 Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren, 88 Patienten im Alter von 12 bis< 16 Jahren und 36 Patienten im Alter von 16 bis < 20 Jahren. Eine gepoolte Sicherheitsanalyse aller

SJIA-Patienten zeigte, dass in der Untergruppe von SJIA-Patienten im jungen Erwachsenenalter von16 bis < 20 Jahren das beobachtete Sicherheitsprofil von Canakinumab mit dem bei SJIA-Patientenunter 16 Jahren gleichzusetzen war. Das beobachtete Sicherheitsprofil von Canakinumab bei AOSD-

Patienten war in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (GDE01T) bei36 erwachsenen Patienten (im Alter von 22 bis 70 Jahren) vergleichbar dem bei SJIA-Patienten.

Langzeitdaten und abnorme Laborwerte bei CAPS-Patienten

Während der klinischen Studien mit Canakinumab bei CAPS-Patienten waren die mittleren Werte für

Hämoglobin erhöht und für Leukozyten, neutrophile Granulozyten sowie Thrombozyten erniedrigt.

Erhöhungen der Transaminasen wurden bei CAPS-Patienten selten beobachtet.

Bei CAPS-Patienten wurden unter Canakinumab asymptomatische, leichte Erhöhungen des

Serumbilirubins ohne gleichzeitige Erhöhung der Transaminasen beobachtet.

In den offenen Langzeitstudien mit Dosissteigerung wurden Ereignisse von Infektionen(Gastroenteritis, Atemwegsinfektion und Infektion der oberen Atemwege), Erbrechen und Schwindelbei Patientengruppen mit der Dosis von 600 mg oder 8 mg/kg häufiger berichtet als bei

Patientengruppen mit anderen Dosierungen.

Abnorme Laborwerte bei TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten

Neutrophile

Bei 6,5 % der Patienten (häufig) kam es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl ≥ Grad 2 und bei9,5 % zu einer Abnahme vom Grad 1. Die Abnahme war jedoch im Allgemeinen vorübergehend, undes wurden keine Neutropenie-assoziierten Infektionen als Nebenwirkung beobachtet.

Thrombozyten

Obwohl eine Abnahme der Thrombozytenzahl (≥ Grad 2) bei 0,6 % der Patienten auftrat, wurdenkeine Blutungen als Nebenwirkung festgestellt. Eine leichte und vorübergehende Abnahme der

Thrombozytenzahl von Grad 1 trat bei 15,9 % der Patienten ohne damit einhergehendenunerwünschten Blutungsereignissen auf.

Abnorme Laborwerte bei SJIA-Patienten

Insgesamt wurde im SJIA-Programm bei 33 Patienten (16,5 %) eine vorübergehend verringerte

Leukozytenzahl von ≤ 0,8 x unterer Normwert (UNW) berichtet.

Insgesamt wurden im SJIA-Programm bei 12 Patienten (6,0 %) über vorübergehende Abnahmen derabsoluten Neutrophilenzahl (ANC) auf weniger als 1 x 109/l berichtet.

Insgesamt wurden im SJIA-Programm vorübergehende Abnahmen der Werte von Blutplättchen(< UNW) bei 19 Patienten (9,5 %) beobachtet.

ALT/AST

Insgesamt wurde im SJIA-Programm bei 19 Patienten (9,5 %) über hohe ALT und/oder AST > 3 xoberer Normwert (ONW) berichtet.

Abnorme Laborwerte bei Patienten mit Gichtarthritis

Eine Verminderung der Leukozytenzahl auf ≤ 0,8 x unterer Normalwert (UNW) wurde bei 6,7 % dermit Canakinumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4 % der mit Triamcinolonacetonidbehandelten Patienten gemeldet. Eine Verminderung der absoluten Anzahl von neutrophilen

Granulozyten (ANC) auf weniger als 1 x 109/l wurde in den Vergleichsstudien bei 2% der Patientenberichtet. Einzelfälle mit ANC-Werten von < 0,5 x 109/l wurden ebenfalls beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Leichte (< UNW und > 75 x 109/l) und vorübergehende Verminderungen der Thrombozytenzahlwurden in den aktiv kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Gichtarthritis unter

Canakinumab häufiger (12,7 %) beobachtet als unter dem Vergleichspräparat (7,7 %).

Harnsäure

In Vergleichsstudien bei Patienten mit Gichtarthritis wurden nach Behandlung mit Canakinumab

Anstiege des Harnsäurespiegels (0,7 mg/dl nach 12 Wochen und 0,5 mg/dl nach 24 Wochen)beobachtet. In einer anderen Studie wurden bei Patienten, die eine ULT begannen, keine Anstiege der

Harnsäure beobachtet. In klinischen Studien bei Nicht-Gichtarthritis-Populationen wurde kein

Harnsäureanstieg beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

ALT/AST

Anstiege der Mittel- bzw. Medianwerte der Alanin-Aminotransferase (ALT) von 3,0 U/l bzw. 2,0 U/loder der Aspartat-Aminotransferase (AST) von 2,7 U/l bzw. 2,0 U/l gegenüber dem Ausgangswert bei

Studienbeginn wurden am Ende der Studie in den mit Canakinumab behandelten Gruppen gegenüberder/den mit Triamcinolonacetonid behandelten Gruppe/n beobachtet; die Häufigkeit klinischrelevanter Veränderungen (≥ 3 x oberer Normalwert; ONW) war jedoch bei Patienten unter

Triamcinolonacetonid (2,5 % sowohl bei der AST als auch bei der ALT) im Vergleich zu Patientenunter Canakinumab größer (1,6 % bei der ALT und 0,8 % bei der AST).

Triglyzeride

In den aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit Gichtarthritis stiegen die Triglyzeride in der

Gruppe der mit Canakinumab behandelten Patienten im Mittel um 33,5 mg/dl an, während unter

Triamcinolonacetonid eine mäßige Abnahme um -3,1 mg/dl auftrat. Die Häufigkeit von

Triglyzeriderhöhungen von > 5 x oberer Normwert (ONW) betrug 2,4 % unter Canakinumab und0,7 % unter Triamcinolonacetonid. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Langzeitdaten aus einer Beobachtungsstudie

In einer Langzeitregisterstudie (durchschnittliche Canakinumab-Exposition von 3,8 Jahren) wurdeninsgesamt 243 CAPS-Patienten (85 pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 2 bis ≤ 17 Jahren und158 erwachsene Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren) im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxismit Canakinumab behandelt. Das während dieser Langzeitbehandlung mit Canakinumab beobachtete

Sicherheitsprofil war mit jenem, welches in interventionellen Studien an CAPS-Patienten beobachtetwurde, konsistent.

In den interventionellen klinischen Studien wurden 80 pädiatrische CAPS-Patienten (2-17 Jahre) mit

Canakinumab behandelt. Insgesamt gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der

Sicherheit und Verträglichkeit von Canakinumab bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zurgesamten CAPS-Population (bestehend aus erwachsenen und pädiatrischen Patienten, N=211),einschließlich der allgemeinen Häufigkeit und Intensität von infektiösen Episoden. Infektionen deroberen Atemwege waren die am häufigsten berichteten infektiösen Ereignisse.

Zusätzlich wurden 6 pädiatrische Patienten im Alter von unter 2 Jahren in einer kleinen offenenklinischen Studie untersucht. Das Sicherheitsprofil von Canakinumab erschien vergleichbar mit demvon Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.

In einer 16-wöchigen Studie wurden 102 TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten (im Alter von2-17 Jahren) mit Canakinumab behandelt. Insgesamt gab es keine klinisch relevanten Unterschiedebezüglich der Sicherheit und Verträglichkeit von Canakinumab bei pädiatrischen Patienten im

Vergleich zur Gesamtpopulation.

Hinsichtlich des Sicherheitsprofils bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren wurde kein wesentlicher

Unterschied beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die berichtete Erfahrung bezüglich Überdosierung ist eingeschränkt. In frühen klinischen Studienwurden Patienten und gesunde Probanden mit intravenösen oder subkutanen Dosierungen bis zu10 mg/kg ohne Hinweise auf akute Toxizität behandelt.

Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomenvon unerwünschten Reaktionen zu überwachen und unmittelbar eine geeignete symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC08

Canakinumab ist ein humaner monoklonaler Anti-Human-Interleukin-1-beta-(IL-1-beta-)Antikörperdes IgG1/κ-Isotypen. Canakinumab bindet mit hoher Affinität spezifisch an humanes IL-1-beta undneutralisiert die biologische Aktivität von humanem IL-1-beta, indem es dessen Interaktion mit

IL-1-Rezeptoren unterbindet, wodurch die durch IL-1-beta induzierte Genaktivierung und Bildung von

Entzündungsmediatoren verhindert wird.

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD und FMF

In klinischen Studien sprachen CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten mitunkontrollierter Überproduktion von IL-1-beta rasch und anhaltend auf eine Therapie mit

Canakinumab an, d. h. Laborparameter, wie z. B. hohe Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) undvon Serum-Amyloid A (SAA), hohe Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sowie die Leukozytose,normalisierten sich schnell.

Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Das adulte Still-Syndrom und die systemische juvenile idiopathische Arthritis sind schwerwiegendeautoinflammatorische Erkrankungen, die durch die angeborene Immunität mittelsproinflammatorischer Zytokine, insbesondere IL-1-beta, vermittelt werden.

Gemeinsame Merkmale der SJIA und AOSD beinhalten Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie,

Lymphadenopathie, Polyserositis und Arthritis. Die Behandlung mit Canakinumab resultierte in einerschnellen und anhaltenden Verbesserung sowohl der artikulären als auch der systemischen Merkmaleder SJIA mit einer signifikanten Reduktion der Anzahl entzündeter Gelenke, sofortigem

Verschwinden des Fiebers und Reduktion der Akutphaseproteine bei der Mehrzahl der Patienten(siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit).

Gichtarthritis

Ein Gichtanfall wird durch Uratkristalle (Mononatriumurat-Monohydrat) in den Gelenken und demumgebenden Gewebe verursacht. Diese veranlassen residente Makrophagen dazu, IL-1-beta über den'NALP3 Inflammasom“ Komplex herzustellen. Die Aktivierung von Makrophagen und diegleichzeitige Über-Produktion von IL-1-beta bewirken eine akute schmerzhafte Entzündungsreaktion.

Andere Aktivatoren des angeborenen Immunsystems, wie beispielsweise endogene Agonisten Toll-ähnlicher Rezeptoren, können zur transkriptionellen Aktivierung des IL-1-beta-Gens beitragen undeinen Gichtanfall auslösen. Nach Behandlung mit Canakinumab kommt es rasch zum Absinken der

Entzündungsmarker CRP oder SAA und zum Abklingen der Anzeichen einer akuten Entzündung(z. B. Schmerz, Schwellung, Rötung) im betroffenen Gelenk.

CAPS

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Canakinumab wurden bei insgesamt 211 erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Erkrankung und unterschiedlichen

CAPS-Phänotypen (einschließlich FCAS/FCU, MWS und NOMID/CINCA) belegt. Es wurden nur

Patienten mit bestätigter NLRP3-Mutation in die pivotale Studie eingeschlossen.

In der Studie der Phase I/II zeigte Canakinumab einen raschen Wirkungseintritt, wobei es innerhalbvon einem Tag nach der Anwendung zu einem vollständigen Abklingen bzw. zu einer klinischsignifikanten Besserung der Symptome kam. Laborparameter, wie hohes CRP und SAA, hohe

Neutrophilen- und Thrombozytenspiegel, normalisierten sich schnell innerhalb von wenigen Tagennach der Injektion von Canakinumab.

Bei der Pivotalstudie handelte es sich um eine 48-wöchige multizentrische Studie in drei Teilen, d. h.

einer 8-wöchigen offenen Phase (Teil I), einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Absetzphase (Teil II) sowie einer anschließenden 16-wöchigen offenen Phase(Teil III). Das Ziel der Studie bestand in einer Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und

Verträglichkeit von Canakinumab (150 mg bzw. 2 mg/kg alle 8 Wochen) bei Patienten mit CAPS.

− Teil I: Ein vollständiges klinisches und Biomarker-Ansprechen auf Canakinumab (definiert als

Kombination aus globaler ärztlicher Beurteilung der autoinflammatorischen Erkrankung und der

Hauterkrankung ≤ minimal und CRP- oder SAA-Werten < 10 mg/Liter) wurde bei 97 % der

Patienten beobachtet und stellte sich innerhalb von 7 Tagen nach Einleiten der Behandlung ein.

Signifikante Besserungen wurden bei der ärztlichen klinischen Beurteilung derautoinflammatorischen Krankheitsaktivität verzeichnet: globale Beurteilung derautoinflammatorischen Krankheitsaktivität, Beurteilung der Hauterkrankung (urtikarieller

Hautausschlag), Arthralgie, Myalgie, Kopfschmerzen/Migräne, Konjunktivitis,

Abgeschlagenheit/Malaise, Beurteilung von anderen zugehörigen Symptomen sowie

Beurteilung der Symptome durch die Patienten.

− Teil II: In der Absetzphase der Pivotalstudie bestand der primäre Endpunkt definitionsgemäß im

Anteil von Patienten mit einem Rückfall/Schub: Kein einziger (0 %) der per Randomisierungeiner Behandlung mit Canakinumab zugeteilten Patienten erlitt einen Schub, verglichen mit81 % der Patienten unter Placebo.

− Teil III: Bei Patienten, die in Teil II einer Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren undeinen Schub erlitten hatten, konnte nach Eintritt in die offene Fortsetzungsphase mit

Canakinumab ein klinisches und serologisches Ansprechen erreicht und aufrechterhaltenwerden.

Tabelle 2 Tabellarische Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der Phase-III-Studie,pivotale, placebokontrollierte Absetzphase (Teil II)

Phase-III-Studie, pivotale, placebokontrollierte Absetzphase (Teil II)

Canakinumab Placebo

N=15 N=16 p-Wertn (%) n (%)

Primärer Endpunkt (Schub)

Anteil von Patienten mit Schub in Teil II 0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001

Entzündungsmarker*

C-reaktives Protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001

Serum-Amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002

* mittlere (mediane) Veränderung gegenüber Beginn von Teil II

Es wurden zwei offene, unkontrollierte Phase-III-Langzeitstudien durchgeführt. Eine war eine Studiezur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Canakinumab bei CAPS-Patienten. Die gesamte

Behandlungsdauer reichte von 6 Monaten bis 2 Jahren. Die andere war eine offene Studie mit

Canakinumab zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit bei japanischen CAPS-Patienten über24 Wochen mit einer Erweiterungsphase von bis zu 48 Wochen. Das primäre Ziel war, den Anteil der

Patienten ohne Rückfall in Woche 24 zu ermitteln, einschließlich derjenigen Patienten mit einererhöhten Dosis.

In der gepoolten Analyse zur Wirksamkeit der beiden Studien erreichten 65,6 % der Canakinumab-naiven Patienten ein vollständiges Ansprechen bei 150 mg oder 2 mg/kg. Über alle Dosisgruppenhinweg erreichten 85,2 % aller Patienten ein vollständiges Ansprechen. Von den mit 600 mg oder8 mg/kg (oder sogar höher) behandelten Patienten erreichten 43,8 % ein vollständiges Ansprechen.

Weniger Patienten im Alter von 2 bis < 4 Jahren erreichten ein vollständiges Ansprechen (57,1 %) alsältere pädiatrische und erwachsene Patienten. Von denjenigen Patienten mit einem vollständigen

Ansprechen hatten 89,3 % der Patienten ein dauerhaftes Ansprechen ohne Rückfall.

Erfahrungen bei einzelnen Patienten, die eine vollständige Remission nach Dosissteigerung auf600 mg (8 mg/kg) alle 8 Wochen erreicht hatten, legen nahe, dass eine höhere Dosis vorteilhaft seinkann bei Patienten, die kein vollständiges Ansprechen erreichen oder kein vollständiges Ansprechenmit der empfohlenen Dosierung (150 mg oder 2 mg/kg für Patienten ≥ 15 kg und ≤ 40 kg) beibehalten.

Eine erhöhte Dosis wurde häufiger bei Patienten im Alter von 2 bis < 4 Jahren und bei Patienten mit

NOMID/CINCA-Symptomen verabreicht, verglichen mit FCAS oder MWS.

Zur Erhebung von Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Canakinumab-Behandlung beipädiatrischen und erwachsenen CAPS-Patienten im Rahmen der routinemäßigen klinischen Praxiswurde eine 6-jährige Beobachtungsregisterstudie durchgeführt. In diese Studie wurden 243 CAPS-

Patienten (darunter 85 Patienten im Alter von unter 18 Jahren) eingeschlossen. Bei mehr als 90 % der

Patienten in dieser Studie wurde zu allen Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn die Krankheitsaktivitätals ausbleibend oder als mild/moderat bewertet und die mittleren serologischen Entzündungsmarker(CRP und SAA) befanden sich zu allen Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn im Normbereich(< 10 mg/l). Obwohl ca. 22 % der Patienten, die mit Canakinumab behandelt wurden, eine

Dosisanpassung benötigten, brach nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten (1,2 %) die Canakinumab-

Behandlung aufgrund des Ausbleibens eines therapeutischen Effekts ab.

An den interventionellen CAPS-Studien mit Canakinumab nahmen insgesamt 80 pädiatrische

Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren teil (etwa die Hälfte wurde auf mg/kg-Basis behandelt).

Insgesamt gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich des Wirksamkeits-, Sicherheits-und Verträglichkeitsprofils von Canakinumab bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zur gesamten

CAPS-Population. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten erreichte Verbesserungen der klinischen

Symptome und objektiven Entzündungsmarker (z. B. SAA und CRP).

Eine 56-wöchige offene Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und

Verträglichkeit von Canakinumab bei pädiatrischen CAPS-Patienten ≤ 4 Jahren zu untersuchen.

Siebzehn Patienten (darunter 6 Patienten im Alter von unter 2 Jahren) wurden untersucht und einegewichtsbasierte Anfangsdosis von 2-8 mg/kg verwendet. Zusätzlich wurde in dieser Studie der Effektvon Canakinumab auf die Bildung von Antikörpern auf Standardimpfstoffe für Kinder untersucht. Eszeigten sich keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von unter2 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von 2 Jahren und älter. Alle Patienten, die eine Impfungmit einem für die Standardtherapie bei Kindern eingesetzten Nicht-Lebendimpfstoff erhielten (N=7),entwickelten schützende Antikörperspiegel.

TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Canakinumab bei der Behandlung von TRAPS, HIDS/MKD und

FMF wurde in einer pivotalen 4-teiligen Phase-III-Studie (N2301) mit drei getrennten

Krankheitskohorten nachgewiesen.

- Teil I: Patienten aus jeder Krankheitskohorte im Alter ab 2 Jahren nahmen an einer 12-wöchigen Screening-Phase teil, während der sie auf den Beginn eines Schubes beobachtetwurden.

- Teil II: Die Patienten wurden zu Beginn eines Schubes in eine 16-wöchige, doppelblinde,placebokontrollierte Behandlungsphase randomisiert, in der sie alle 4 Wochen subkutan (s.c.)entweder 150 mg Canakinumab (2 mg/kg bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 40 kg)oder Placebo erhielten. Patienten im Alter von > 28 Tagen aber < 2 Jahren durften an der Studieteilnehmen und wurden direkt in einen offenen Arm von Teil II als nicht randomisierte

Patienten aufgenommen (und aus der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen).

- Teil III: Patienten, die nach 16-wöchiger Behandlung als Responder eingestuft wurden, wurdenerneut in eine 24-wöchige, doppelblinde Absetzphase randomisiert, in der sie alle 8 Wochen s.c.

Canakinumab 150 mg (2 mg/kg bei Patienten mit ≤ 40 kg) oder Placebo erhielten.

- Teil IV: Alle Patienten aus Teil III, die mit Canakinumab behandelt wurden, konnten in eine 72-wöchige offene Therapieverlängerungsphase aufgenommen werden.

Insgesamt 185 Patienten, im Alter von 28 Tagen und älter, wurden in die Studie aufgenommen undinsgesamt 181 Patienten, im Alter von 2 Jahren und älter, wurden in Teil II der Studie randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der randomisierten Behandlungsphase (Teil II) war der Anteil der

Responder in jeder Kohorte, bei denen der Index-Schub der Erkrankung bis zum Tag 15 abgeklungenwar und kein neuer Schub während der restlichen 16-wöchigen Behandlungsphase auftrat (dies war alsvollständiges Ansprechen definiert). Das Abklingen des Index-Schubes der Erkrankung war definiertdurch eine Ansprechrate von < 2 ('minimale oder keine Erkrankung“) für die Krankheitsaktivitätgemäß des Physician’s Global Assessment (PGA) und ein CRP-Wert im Normalbereich (≤ 10 mg/l)oder eine Reduktion von ≥ 70 % gegenüber dem Ausgangswert. Ein neuer Schub war definiert durcheine PGA-Ansprechrate von ≥ 2 ('leichte, mittelschwere oder schwere Erkrankung“) und ein CRP-

Wert von ≥ 30 mg/l. Sekundäre Endpunkte, basierend auf den 16-Wochen-Ergebnissen (Ende von

Teil II), waren der Anteil der Patienten, die eine PGA-Ansprechrate von < 2 erreichten, der Anteil der

Patienten mit serologischer Remission (definiert als CRP ≤ 10 mg/l) und der Anteil der Patienten mitnormalisiertem SAA-Spiegel (definiert als SAA ≤ 10 mg/l).

Bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunktes war Canakinumab in allen drei Krankheitskohortender Placebo-Gruppe überlegen. Außerdem zeigte Canakinumab in allen drei Kohorten eine bessere

Wirksamkeit als Placebo bezüglich der sekundären Endpunkte PGA < 2 und CRP ≤ 10 mg/l. In allendrei Kohorten war der Anteil der Patienten mit normalisiertem SAA (≤ 10 mg/l) nach 16 Wochenunter Canakinumab höher als unter Placebo, wobei bei den TRAPS-Patienten ein statistischsignifikanter Unterschied beobachtet wurde (siehe unten Tabelle 3 mit den Studienergebnissen).

Tabelle 3 Tabellarische Zusammenfassung der Wirksamkeit in der randomisierten,placebokontrollierten Behandlungsphase (Teil II) der pivotalen Phase-III-Studie

Pivotale, randomisierte, placebokontrollierte Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III-Studie

Canakinumab Placebon/N (%) n/N (%) p-Wert

Primärer Endpunkt (Krankheitsschub) - Anteil der Patienten mit abgeklungenem Index-

Krankheitsschub nach 15 Tagen und bei denen während der restlichen Dauer der 16-wöchigen

Behandlungsphase kein neuer Schub auftrat

FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*

HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*

TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*

Sekundäre Endpunkte (Krankheits- und Entzündungsmarker)

Physician Global Assessment < 2

FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**

HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**

TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**

C-reaktives Protein ≤ 10 mg/l

FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**

HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**

TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**

Serum-Amyloid A ≤ 10 mg/l

FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286

HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778

TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**n=Anzahl der Responder; N=Anzahl der auswertbaren Patienten

* Zeigt statistische Signifikanz (einseitig) bei einem Niveau von 0,025 auf der Basis des exakten Testsnach Fisher an

** Zeigt statistische Signifikanz (einseitig) bei einem Niveau von 0,025 auf der Basis eineslogistischen Regressionsmodells mit der Behandlungsgruppe und dem PGA-, CRP- bzw. SAA-

Ausgangswert als erklärende Variablen für jede Kohorte an

Hochtitration

In Teil II der Studie erhielten Patienten unter Canakinumab, bei denen die Krankheitsaktivität anhielt,eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2 mg/kg für Patienten ≤ 40 kg) im ersten Monat. Diesezusätzliche Dosis konnte bereits 7 Tage nach der ersten Behandlungsdosis verabreicht werden. Allehochtitrierten Patienten blieben bei der erhöhten Dosis von 300 mg (oder 4 mg/kg für Patienten≤ 40 kg) alle 4 Wochen.

Eine explorative Analyse des primären Endpunktes zeigte, dass bei Patienten mit unzureichendem

Ansprechen nach der ersten Dosis eine Hochtitration im ersten Monat auf eine Dosis von 300 mg(bzw. 4 mg/kg) alle 4 Wochen die Schubkontrolle weiter verbesserte, die Krankheitsaktivitätreduzierte und die CRP- und SAA-Spiegel normalisierte.

Zwei nicht randomisierte HIDS-/MKD-Patienten im Alter von > 28 Tagen aber < 2 Jahren wurden indie Studie aufgenommen und erhielten Canakinumab. Bei einem Patienten klang der Index-Schubnach einer Einzeldosis von Canakinumab 2 mg/kg innerhalb von 15 Tagen ab, aber bei diesem

Patienten wurde die Behandlung nach dieser ersten Dosis jedoch aufgrund von schwerwiegendenunerwünschten Ereignissen (Panzytopenie und Leberversagen) abgesetzt. Dieser Patient hatte bereitsbei Aufnahme in die Studie eine aktive Leberfunktionsstörung sowie eine Vorgeschichte vonimmunthrombozytopenischer Purpura. Der zweite Patient erhielt eine Anfangsdosis von Canakinumab2 mg/kg sowie eine Zusatzdosis von 2 mg/kg nach 3 Wochen und wurde nach 5 Wochen auf eine

Dosis von 4 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Ende von Teil II der Studie hochtitriert. Der

Krankheitsschub klang bis Woche 5 ab und der Patient erlitt bis zum Ende von Teil II der Studie(Woche 16) keinen neuen Schub.

Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

SJIA

Die Wirksamkeit von Canakinumab in der Behandlung der aktiven SJIA wurde in zwei pivotalen

Phase-III-Studien (G2305 und G2301) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten waren im Alter von2 bis < 20 Jahren (mittleres Alter von 8,5 Jahren und mittlere Krankheitsdauer von 3,5 Jahren vor

Behandlungsbeginn) und hatten eine aktive Erkrankung (definiert als ≥ 2 Gelenke mit aktiver

Arthritis, Fieber und erhöhte CRP-Werte).

Studie G2305

Die Studie G2305 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 4-wöchige Studie, inder die Kurzzeit-Wirksamkeit von Canakinumab bei 84 randomisierten Patienten, die eine Einzeldosisvon 4 mg/kg (bis zu 300 mg) Canakinumab oder Placebo erhielten, untersucht wurde. Das primäre

Ziel war die Erfassung des Anteils von Patienten, die an Tag 15 mindestens eine 30%ige Verbesserunggemäß des Ansprechkriteriums des pädiatrischen American College of Rheumatology (ACR), das umdie Abwesenheit von Fieber angepasst wurde, erreichten. Die Behandlung mit Canakinumabverbesserte alle pädiatrischen ACR-Ansprechwerte im Vergleich zu Placebo an den Tagen 15 und 29(Tabelle 4).

Tabelle 4 Pädiatrische ACR-Ansprechwerte und Krankheitsstatus an den Tagen 15 und 29

Tag 15 Tag 29

Canakinumab Placebo Canakinumab Placebo

N=43 N=41 N=43 N=41

ACR30 84 % 10 % 81 % 10 %

ACR50 67 % 5 % 79 % 5 %

ACR70 61 % 2 % 67 % 2 %

ACR90 42 % 0 % 47 % 2 %

ACR100 33 % 0 % 33 % 2 %

Inaktive Krankheit 33 % 0 % 30 % 0 %

Der Behandlungsunterschied bei allen ACR-Punkten war signifikant (p ≤ 0,0001)

Die Ergebnisse für die Endpunkte des adaptierten pädiatrischen ACR, das systemische und arthritische

Messgrößen beinhaltete, waren konsistent mit den gesamten ACR-Ansprechergebnissen. An Tag 15war die mediane Veränderung der Anzahl der Gelenke mit aktiver Arthritis und begrenztem

Bewegungsumfang gegenüber Studienbeginn -67 % bzw. -73 % mit Canakinumab (N=43) im

Vergleich zu der medianen Veränderung von 0 % bzw. 0 % mit Placebo (N=41). Die mittlere

Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes durch den Patienten (0-100 mm visuelle Analogskala)an Tag 15 betrug -50,0 mm mit Canakinumab (N=43) im Vergleich zu +4,5 mm mit Placebo (N=25).

Die mittlere Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes bei Canakinumab-behandelten Patientenwar am Tag 29 konsistent.

Studie G2301

Die Studie G2301 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Entzugsstudie zu der

Prävention von Attacken durch Canakinumab. Die Studie bestand aus zwei Teilen mit zweiunabhängigen primären Endpunkten (erfolgreiche Steroidreduktion und Zeit bis zur Attacke). An

Teil I (unverblindet) nahmen 177 Patienten teil und erhielten 4 mg/kg (bis zu 300 mg) Canakinumab,welches alle 4 Wochen für bis zu 32 Wochen verabreicht wurde. Patienten im Teil II (doppelblind)erhielten entweder Canakinumab 4 mg/kg oder Placebo alle 4 Wochen bis zum Auftreten von37 Attacken.

Kortikosteroid-Dosisreduktion:

Von insgesamt 128 Patienten, die in Teil I eintraten und Kortikosteroide nahmen, versuchten 92 die

Kortikosteroid-Dosis zu reduzieren. Siebenundfünfzig (62 %) der 92 Patienten, die versuchten zureduzieren, waren in der Lage, ihre Kortikosteroid-Dosis erfolgreich zu reduzieren und 42 (46 %)setzten Kortikosteroide ab.

Zeit bis zur Attacke:

Patienten, die in Teil II Canakinumab nahmen, hatten ein um 64 % reduziertes Risiko einer Attacke im

Vergleich zur Placebo-Gruppe (Hazard Ratio von 0,36; 95-%-KI: 0,17 bis 0,75; p=0,0032).

Dreiundsechzig der 100 Patienten, die in Teil II eintraten, ob Placebo oder Canakinumab zugeordnet,hatten keine Attacke während der Beobachtungszeit (bis zu einem Maximum von 80 Wochen).

Gesundheitsbezogene und Lebensqualität-Ergebnisse in den Studien G2305 und G2301

Die Behandlung mit Canakinumab resultierte in klinisch relevanten Verbesserungen derphysikalischen Funktion und Lebensqualität der Patienten. In der Studie G2305 zeigte der Childhood

Health Assessment Questionnaire eine mittlere Verbesserung von 0,69 bei Canakinumab vs. Placebo(Least Square Means; p=0,0002), was dem 3,6-Fachen des klinisch wichtigen Mindestunterschiedesvon 0,19 entspricht. Die mittlere Verbesserung von Studienbeginn zum Ende von Teil I der Studie

G2301 betrug 0,88 (79 %). In der Studie G2305 wurden statistisch signifikante Verbesserungen für

Canakinumab gegenüber Placebo in den Child Health Questionnaire-PF50-Auswertungen festgestellt(physikalisch p=0,0012; psychosoziales Wohlbefinden p=0,0017).

Gepoolte Wirksamkeitsanalyse

Die Daten der Canakinumab-Behandlung der ersten 12 Wochen in den Studien G2305, G2301 und inder Extensionsstudie wurden zusammengefasst, um die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit zubeurteilen. Diese Daten zeigten eine ähnliche Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 12 in demangepassten pädiatrischen ACR-Ansprechen und seinen Endpunkten wie die placebokontrollierte

Studie (G2305). In Woche 12 betrug das angepasste pädiatrische ACR30-, -50-, -70-, -90- und -100-

Ansprechen: 70 %, 69 %, 61 %, 49 % und 30 %; 28 % der Patienten wiesen eine inaktive Erkrankungauf (N=178).

Aus klinischen Studien gibt es, wenn auch limitiert, Hinweise, dass Patienten, die auf Tocilizumaboder Anakinra nicht ansprechen, auf Canakinumab ansprechen können.

Studie G2301E1

Die in den Studien G2305 und G2301 beobachtete Wirksamkeit wurde in der unverblindeten

Langzeit-Extensionsstudie G2301E1 aufrechterhalten. Von den 270 SJIA-Patienten in der Studiehatten 147 Patienten in den Studien G2305 oder G2301 (Kohorte I) eine Behandlung mit

Canakinumab erhalten und 123 Patienten waren Canakinumab-naive-Patienten (Kohorte II). Die

Patienten der Kohorte I wurden im Mittel über eine Dauer von 3,2 Jahren (bis zu 5,2 Jahren) und die

Patienten der Kohorte II im Mittel über eine Dauer von 1,8 Jahren (bis zu 2,8 Jahren) behandelt. In der

Extensionssstudie erhielten alle Patienten Canakinumab 4 mg/kg (bis maximal 300 mg) alle4 Wochen. In beiden Kohorten durften die Patienten, die gut kontrollierte Responder waren(retrospektiv definiert als adaptierter pädiatrischer ACR ≥ 90) und die keine gleichzeitige Gabe von

Kortikosteroiden benötigten, ihre Canakinumab-Dosis auf 2 mg/kg alle 4 Wochen reduzieren (62/270;23 %).

Studie G2306

Die Studie G2306 war eine unverblindete Studie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des

Behandlungserfolgs bei einer Canakinumab-Dosisreduktion (2 mg/kg alle 4 Wochen) oder einer

Dosisintervallverlängerung (4 mg/kg alle 8 Wochen) bei SJIA-Patienten, die 4 mg/kg Canakinumaballe 4 Wochen erhielten. 75 Patienten im Alter von 2 bis 22 Jahren, die unter Canakinumab-

Monotherapie für mindestens 6 Monate in Folge den Status einer inaktiven Erkrankung (klinische

Remission) aufrechterhalten konnten, einschließlich Patienten, die den Status einer inaktiven

Erkrankung auch mit Unterbrechung der gleichzeitigen Gabe von Kortikosteroiden und/oder

Methotrexat für mindestens 4 Wochen aufrechterhalten konnten, wurden randomisiert und erhieltenentweder 2 mg/kg Canakinumab alle 4 Wochen (N=38) oder 4 mg/kg Canakinumab alle 8 Wochen(N=37). Nach 24 Wochen konnten 71 % (27/38) der Patienten, die die Dosisreduktion (2 mg/kg alle4 Wochen) und 84 % (31/37) der Patienten, die das verlängerte Dosierintervall (4 mg/kg alle8 Wochen) erhielten, den Status einer inaktiven Erkrankung für 6 Monate aufrechterhalten. Von den

Patienten in klinischer Remission, die eine weitere Dosisreduktion (1 mg/kg alle 4 Wochen) oder

Dosisintervallverlängerung (4 mg/kg alle 12 Wochen) fortsetzten, konnten 93 % (26/28) bzw. 91 %(30/33) der Patienten den Status einer inaktiven Erkrankung für 6 Monate aufrechterhalten. Patienten,die den Status einer inaktiven Erkrankung für weitere 6 Monate bei diesem niedrigsten Dosisschemaaufrechterhalten konnten, durften Canakinumab absetzen. Insgesamt konnten 33 % (25/75) der

Patienten, die in den Arm der Dosisreduktion oder der Dosisintervallverlängerung randomisiertwurden, die Behandlung mit Canakinumab absetzen und den Status einer inaktiven Erkrankung für6 Monate aufrechterhalten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in beiden Behandlungsarmen warähnlich zu der bei Patienten, die alle 4 Wochen mit 4 mg/kg Canakinumab behandelt wurden.

AOSD

Die Wirksamkeit von Canakinumab war in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie, in der 36 AOSD-Patienten (im Alter von 22 bis 70 Jahren) 4 mg/kg (bis zu maximal 300 mg)

Canakinumab alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der bei SJIA-Patienten. In der Studie

GDE01T zeigte ein höherer Anteil der Patienten in der Canakinumab-Gruppe (12/18, 66,7 %) eine

Verbesserung des Disease Activity Score 28 Erythrozytensedimentationsrate (DAS28-ESR) von > 1,2in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert als in der Placebo-Gruppe (7/17, 41,2 %). Dieser Anteilerreichte jedoch keine statistische Signifikanz (Odds Ratio 2,86, Behandlungsdifferenz [%] 25,49[95-%-KI: 9,43; 55,80]). Bis Woche 4 hatten 7 von 18 Patienten (38,9 %), die mit Canakinumabbehandelt wurden, im Vergleich zu 2 von 17 Patienten (11,8 %) unter Placebo, bereits eine DAS28-

ESR-Reduktion erreicht. Diese Daten stimmen mit den Ergebnissen einer gepoolten

Wirksamkeitsanalyse von 418 SJIA-Patienten überein, in der gezeigt wurde, dass die Wirksamkeit von

Canakinumab bei einer Untergruppe von SJIA-Patienten im Alter von 16 bis < 20 Jahren (n=34) mitder beobachteten Wirksamkeit bei Patienten unter 16 Jahren übereinstimmt (n=384).

Gichtarthritis

Die Wirksamkeit von Canakinumab zur Behandlung akuter Gichtanfälle wurde in zweimultizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mithäufigen Gichtanfällen (≥ 3 Anfälle in den vorangegangenen 12 Monaten), die keine NSAR oder

Colchicin anwenden können (aufgrund von Gegenanzeigen, Unverträglichkeit oder mangelnder

Wirksamkeit), nachgewiesen. Die Studiendauer betrug 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigendoppelblinden Verlängerungsphase. Zu Studienbeginn und danach bei Auftreten eines neuen Anfallserhielten insgesamt 225 Patienten 150 mg Canakinumab subkutan und 229 Patienten erhielten 40 mg

Triamcinolonacetonid (TA) intramuskulär. Die mittlere Anzahl der Gichtanfälle in den letzten12 Monaten betrug 6,5. Über 85 % der Patienten hatten eine Komorbidität, einschließlich

Bluthochdruck (60 %), Diabetes (15 %), ischämischer Herzkrankheit (12 %) und chronischer

Nierenerkrankung mit Stadium ≥ 3 (25 %). Für etwa ein Drittel der eingeschlossenen Patienten (76 inder Canakinumab-Gruppe [33,8 %] und 84 in der Triamcinolonacetonid-Gruppe [36,7 %]) wurdedokumentiert, dass sie weder NSAR noch Colchicin verwenden können (Unverträglichkeit,

Kontraindikation oder mangelndes Ansprechen). Die gleichzeitige Behandlung mit ULTs wurde von42 % der Patienten beim Studieneinschluss angegeben.

Die ko-primären Endpunkte waren: (i) Schmerzintensität der Gichtarthritis (visuelle Analogskala,

VAS) 72 Stunden nach Verabreichung und (ii) Zeit bis zum ersten neuen Gichtanfall.

In der Gesamtstudienpopulation war die Schmerzintensität unter Canakinumab 150 mg gegenüber

Triamcinolonacetonid nach 72 Stunden signifikant niedriger. Canakinumab reduzierte auch das Risikovon weiteren Anfällen (siehe Tabelle 5).

Die Ergebnisse der Wirksamkeit in einer Untergruppe von Patienten, die weder NSAR noch Colchicinanwenden konnten und die ULT bekamen, auf ULT nicht angesprochen oder eine Kontraindikationhatten (N=101), deckten sich mit jenen der Gesamtpopulation der Studie mit einem statistischsignifikanten Unterschied verglichen mit Triamcinolonacetonid bei der Schmerzintensität nach72 Stunden (-10,2 mm, p=0,0208) und bei der Reduktion des Risikos für weitere Anfälle (Hazard

Ratio 0,39, p=0,0047 nach 24 Wochen).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in einer stringenteren Untergruppe, beschränkt auf aktuelle

Anwender von ULT (N=62), sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Behandlung mit Canakinumab bewirkteeine Reduktion der Schmerzen und verringerte das Risiko von weiteren Anfällen bei Patienten, die

ULT bekamen und weder NSAR noch Colchicin verwenden konnten, obwohl der beobachtete

Behandlungsunterschied im Vergleich zu Triamcinolonacetonid weniger ausgeprägt war als bei der

Gesamtstudienpopulation.

Tabelle 5 Wirksamkeit in der Gesamtstudienpopulation und in einer Untergruppe von

Patienten, die derzeit mit ULT behandelt werden und weder NSAR noch Colchicinverwenden können.

Wirksamkeitsendpunkt Gesamtpopulation der Keine Anwendung von

Studie; N=454 NSAR und Colchicinmöglich; ULT wurdeverwendet

N=62

Behandlung von Gichtanfällen, gemessen mittels Schmerzintensität (VAS) nach 72 h

Least Squares Mean geschätzter -10,7 -3,8

Unterschied gegenüber

Triamcinolonacetonid

KI (-15,4; -6,0) (-16,7; 9,1)p-Wert, einseitig p < 0,0001* p=0,2798

Risikoreduktion von nachfolgenden Gichtanfällen, gemessen mittels Zeit zum ersten neuen

Anfall (24 Wochen)

Hazard Ratio gegenüber 0,44 0,71

Triamcinolonacetonid

KI (0,32; 0,60) (0,29; 1,77)p-Wert, einseitig p < 0,0001* p=0,2337

* bezeichnet signifikanten p-Wert ≤ 0,025

Die Ergebnisse zur Sicherheit zeigten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen für Canakinumab im

Vergleich zu Triamcinolonacetonid, mit 66 % vs. 53 % der Patienten, die über jedwedes unerwünschte

Ereignis berichteten, und 20 % vs. 10 % der Patienten, die über eine Infektion als unerwünschtes

Ereignis in einem Zeitraum von 24 Wochen berichteten.

Insgesamt waren die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Canakinumab bei älteren

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und bei Patienten im Alter von < 65 Jahren vergleichbar.

Patienten unter harnsäuresenkender Therapie (ULT)

In klinischen Studien erwies sich die Verabreichung von Canakinumab bei Patienten unter ULT alssicher. In der Gesamtstudienpopulation zeigten die Patienten unter ULT einen weniger ausgeprägten

Behandlungsunterschied im Vergleich zu Patienten ohne ULT, sowohl bei der Schmerzlinderung alsauch bei der Risikoreduktion für spätere Gichtanfälle.

Immunogenizität

Antikörper gegen Canakinumab wurden bei etwa 1,5 %, 3 % und 2 % der Patienten beobachtet, diewegen CAPS, SJIA und Gichtarthritis mit Canakinumab behandelt wurden. Neutralisierende

Antikörper wurden nicht festgestellt. Eine offensichtliche Korrelation zwischen der Entstehung von

Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde nichtbeobachtet.

Es wurden keine Antikörper gegen Canakinumab bei TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patientenbeobachtet, die mit Dosen von 150 mg und 300 mg über 16 Wochen behandelt wurden. Auch bei

AOSD wurden keine Antikörper gegen Canakinumab beobachtet.

Der Nachweis einer Immunantwort hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität desverwendeten Assays und den Testbedingungen ab. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich des

Auftretens von Antikörpern gegen Canakinumab mit dem Auftreten von Antikörpern gegen andere

Produkte irreführend sein.

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat vier pädiatrische Prüfkonzepte für

Canakinumab abgeschlossen (für CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD bzw. TRAPS). Diese

Produktinformation wurde mit den Ergebnissen der Studien mit Canakinumab bei Kindern und

Jugendlichen aktualisiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Canakinumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Gichtarthritis gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

CAPS

Bei erwachsenen CAPS-Patienten stellten sich ungefähr 7 Tage nach einer einmaligen subkutanen

Gabe von 150 mg Spitzenkonzentrationen von Canakinumab im Serum (Cmax) ein. Die mittlereterminale Halbwertszeit belief sich auf 26 Tage. Mittelwerte für die Cmax und die ins Unendlicheextrapolierte Fläche der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) nach subkutaner Verabreichung einer

Einzeldosis von 150 mg bei einem typischen erwachsenen CAPS-Patienten (70 kg) betrugen15,9 µg/ml bzw. 708 µg*d/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem

Canakinumab wurde auf 66 % geschätzt. Die Expositionsparameter (wie z. B. AUC und Cmax) stiegeninnerhalb eines Dosisbereichs von 0,30 bis 10,0 mg/kg bei der Verabreichung als intravenöse Infusionbzw. von 150 bis 600 mg als subkutane Injektion proportional zur Dosis an. Die Werte derprognostizierten Steady-State-Exposition (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) nach subkutaner Gabe von 150 mg(bzw. 2 mg/kg) alle 8 Wochen waren etwas höher in der Gewichtsklasse 40-70 kg (6,6 µg/ml,24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) im Vergleich zu den Gewichtsklassen < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml,566 µg*d/ml) und > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Das zu erwartende

Akkumulationsverhältnis belief sich nach 6-monatiger subkutaner Gabe von 150 mg Canakinumaballe 8 Wochen auf das 1,3-Fache.

Canakinumab bindet an Serum-IL-1-beta. Das Verteilungsvolumen (Vss) von Canakinumab variierteabhängig vom Körpergewicht. Bei einem CAPS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg wurdees auf 6,2 Liter geschätzt.

Die apparente Clearance (CL/F) von Canakinumab nimmt mit dem Körpergewicht zu. Sie wurde auf0,17 l/Tag bei CAPS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg und 0,11 l/Tag bei einem SJIA-

Patienten mit einem Körpergewicht von 33 kg geschätzt. Nach Korrektur für das Körpergewicht warenkeine klinisch signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von

Canakinumab zwischen CAPS- und SJIA-Patienten zu beobachten.

Nach wiederholter Anwendung deutete nichts auf eine beschleunigte Clearance oder zeitabhängige

Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab hin. Nach Korrektur für das

Körpergewicht waren keine geschlechts- oder altersspezifischen pharmakokinetischen Unterschiede zubeobachten.

TRAPS, HIDS/MKD und FMF

Die Bioverfügbarkeit bei TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Patienten wurde nicht unabhängigbestimmt. Die apparente Clearance (CL/F) war in der TRAPS-, HIDS-/MKD- und FMF-Populationbei einem Körpergewicht von 55 kg (0,14 l/Tag) vergleichbar mit derjenigen von CAPS-Patienten miteinem Körpergewicht von 70 kg (0,17 l/Tag). Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) betrug 4,96 lbei einem Körpergewicht von 55 kg.

Nach wiederholter subkutaner Verabreichung von 150 mg alle 4 Wochen wurde die

Minimalkonzentration von Canakinumab nach 16 Wochen (Cmin) auf 15,4 ± 6,6 g/ml geschätzt. Diegeschätzte Steady-State-AUCtau betrug 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Still-Syndrom (SJIA und AOSD)

Die Bioverfügbarkeit bei SJIA-Patienten wurde nicht separat festgestellt. Die apparente Clearance prokg Körpergewicht (CL/F pro kg) in der SJIA- und CAPS-Population war vergleichbar (0,004 l/Tag prokg). Das apparente Verteilungsvolumen pro kg (V/F pro kg) betrug 0,14 l/kg. Die nur wenigenvorliegenden Daten zur Pharmakokinetik (PK) bei AOSD-Patienten deuten auf eine ähnliche PK von

Canakinumab im Vergleich zu SJIA und anderen Patientenpopulationen hin.

Nach wiederholter Gabe von 4 mg/kg alle 4 Wochen belief sich das Akkumulationsverhältnis bei

SJIA-Patienten auf das 1,6-Fache. Der Steady State wurde nach 110 Tagen erreicht. Der insgesamtvorausberechnete Mittelwert (±SD) für Cmin,ss, Cmax,ss und AUC,ss4w war 14,7±8,8 μg/ml,36,5±14,9 μg/ml beziehungsweise 696,1±326,5 μg*d/ml.

Die AUCss4w in jeder Altersgruppe betrug 692, 615, 707 und 742 µg*d/ml bei 2- bis 3-, 4- bis 5-,6- bis 11- bzw. 12- bis 19-Jährigen. Nach Gewicht stratifiziert wurde im Vergleich zu der höheren

Gewichtsklasse (> 40 kg) für die niedrigere Gewichtsklasse (≤ 40 kg) eine geringere (30-40 %)mittlere Exposition für Cmin,ss (11,4 vs. 19 µg/ml) und AUCss (594 vs. 880 µg*d/ml) beobachtet.

Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik-Modellierung war die Pharmakokinetikvon Canakinumab bei SJIA-Patienten im jungen Erwachsenenalter von 16 bis 20 Jahren ähnlich derbei Patienten im Alter unter 16 Jahren. Die prognostizierte Steady-State-Exposition von Canakinumabbei einer Dosierung von 4 mg/kg (Maximum 300 mg) war bei Patienten im Alter über 20 Jahrevergleichbar zu derjenigen von SJIA-Patienten jünger als 20 Jahre.

Patienten mit Gichtarthritis

Die Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Gichtarthritis wurde nicht separat untersucht. Die apparente

Clearance pro kg Körpergewicht (CL/F pro kg) war zwischen der Gichtarthritis- und CAPS-

Population vergleichbar (0,004 l/d/kg). Die mittlere Exposition nach einer subkutanen Einzelgabe von150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml und AUCinf: 495 µg*d/ml) war bei einem typischen Gichtarthritis-Patienten(93 kg) niedriger als bei einem typischen 70 kg schweren CAPS-Patienten (15,9 µg/ml bzw.

708 µg*d/ml). Dies entspricht dem mit dem Körpergewicht korrelierenden beobachteten Anstieg der

CL/F.

Das zu erwartende Akkumulationsverhältnis nach subkutaner Gabe von 150 mg Canakinumab alle12 Wochen belief sich auf das 1,1-Fache.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Jahren oder älter wurden 2 bis 7 Tage (Tmax) nacheinmaliger subkutaner Gabe von 150 mg bzw. 2 mg/kg Canakinumab Spitzenkonzentrationen von

Canakinumab verzeichnet. Die terminale Halbwertszeit bewegte sich in einem Bereich von 22,9 bis25,7 Tagen, d. h. die pharmakokinetischen Eigenschaften waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Basierend auf der Analyse der Populations-Pharmakokinetik-Modellierung war die Pharmakokinetikvon Canakinumab bei Kindern im Alter von 2 bis < 4 Jahren ähnlich der bei Patienten von 4 Jahrenund älter. Es wurde angenommen, dass die subkutane Resorptionsrate mit dem Alter abnimmt, sie waroffenbar bei den jüngsten Patienten am größten. Dementsprechend war Tmax (3,6 Tage) bei jüngeren

SJIA-Patienten (2-3 Jahre) kürzer im Vergleich zu älteren SJIA-Patienten (12-19 Jahre; Tmax 6 Tage).

Die Bioverfügbarkeit (AUCss) war nicht beeinflusst.

Eine zusätzliche pharmakokinetische Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik von Canakinumab bei6 pädiatrischen CAPS-Patienten im Alter von unter 2 Jahren vergleichbar mit der Pharmakokinetikvon Patienten im Alter von 2 bis 4 Jahren war. Basierend auf der Analyse der Populations-

Pharmakokinetik-Modellierung war die erwartete Exposition nach einer Dosis von 2 mg/kgvergleichbar mit derjenigen der pädiatrischen Altersgruppe bei CAPS. Jedoch war die Exposition beipädiatrischen Patienten mit einem sehr geringen Körpergewicht (z. B. 10 kg) ca. 40 % geringer als beierwachsenen Patienten (150 mg Dosis). Dies deckt sich mit den Beobachtungen einer höheren

Exposition in den höheren Gewichtsgruppen bei CAPS-Patienten.

Bei TRAPS, HIDS/MKD und FMF waren die Expositionsparameter (Talkonzentrationen) nachsubkutaner Verabreichung von Canakinumab 2 mg/kg alle 4 Wochen in allen Altersgruppen von 2 bis< 20 Jahren vergleichbar.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind in den pädiatrischen CAPS-, TRAPS-, HIDS-/MKD-,

FMF- und SJIA-Populationen ähnlich.

Bei älteren Patienten wurde gegenüber erwachsenen Patienten im Alter von < 65 Jahren keine

Veränderung der pharmakokinetischen Parameter auf Basis der Clearance oder des

Verteilungsvolumens beobachtet.

Basierend auf konventionellen Studien zur Kreuzreaktivität, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Immuntoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mit Canakinumab wurden keine formalen Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Mannitol (E 421)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflasche3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt nach dem erstmaligen Öffnen sofort verwendetwerden.

Fertigpen3 Jahre.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen verwenden (jedoch nicht später alsdas auf dem Umkarton nach 'verw. bis“ angegebene Verfallsdatum). Nicht über 30 °C lagern.

Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank innerhalb von 14 Tagen verwenden (jedoch nicht später alsdas auf dem Umkarton nach 'verw. bis“ angegebene Verfallsdatum). Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchstechflasche

Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen (laminierter Chlorbutylgummi)und Flip-off-Verschluss (Aluminium).

Packungen mit 1 Durchstechflasche.

Fertigpen

Die Injektionslösung im Fertigpen ist erhältlich in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch, die ineinem dreiecksförmigen Pen mit durchsichtigem Sichtfenster und Etikett integriert ist. Die

Fertigspritze innerhalb des Pens besteht aus einer 1-ml-Glasspritze mit einer eingesetzten Nadel(27 G x 0,5 Zoll) und einem starren Nadelschutz aus Styrol-Butadien-Kautschuk und mit einem

Silikon-beschichteten Gummikolbenstopfen mit Barrierefilm-Beschichtung.

Packungen mit 1 Fertigpen.

Durchstechflasche

Ilaris 150 mg/ml Injektionslösung wird in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauchbereitgestellt.

Hinweise für die Verabreichung

Vor der Injektion die Durchstechflasche auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Lösung musspraktisch frei von sichtbaren Partikeln und klar bis opaleszierend sein. Die Lösung muss farblos seinoder kann eine leicht bräunlich-gelbe Färbung aufweisen. Mit einer 18 G oder 21 G x 2 Zoll-Nadel(oder einer ähnlichen auf dem Markt erhältlichen Nadel) und einer 1-ml-Spritze das je nachanzuwendender Dosis erforderliche Volumen vorsichtig entnehmen. Nach Entnahme des benötigten

Volumens die Entnahmenadel mit der Kappe verschließen und von der Spritze entfernen. Eine27 G x 0,5 Zoll-Nadel (oder eine ähnliche auf dem Markt erhältliche Nadel) anbringen, um die Lösungsofort subkutan zu injizieren. Eine ausführliche Anwendungsanleitung ist in der Packungsbeilageenthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Fertigpen

Ilaris 150 mg Injektionslösung wird in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt.

Hinweise für die Verabreichung

Nach der Entnahme der Verpackung aus dem Kühlschrank sollte der Fertigpen über 30 Minuten auf

Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gebracht werden.

Es ist empfohlen, den Fertigpen vor der Anwendung visuell zu prüfen. Die Flüssigkeit soll klar bisopaleszierend sein. Ihre Farbe kann von farblos bis leicht bräunlich-gelb variieren. Es könnte ein

Luftbläschen zu sehen sein, was normal ist. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit deutlich sichtbare

Partikel enthält oder deutlich braun ist. Eine ausführliche Anwendungsanleitung ist in der

Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Durchstechflasche

EU/1/09/564/004

Fertigpen

EU/1/09/564/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Juni 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.