IDARUBICINA ACCORD 5mg / 5ml soluție injectabilă prospect medicament

Idarubicină Accord 5 mg/5 ml soluție injectabilă

Idarubicină Accord 10 mg/10 ml soluție injectabilă

Idarubicină Accord 20 mg/20 ml soluție injectabilă

Fiecare flacon a 5 ml conține clorhidrat de idarubicină 5 mg.

Fiecare flacon a 10 ml conține clorhidrat de idarubicină 10 mg.

Fiecare flacon a 20 ml conține clorhidrat de idarubicină 20 mg.

Fiecare ml de soluție conține clorhidrat de idarubicină 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, de culoare roșie, lipsită de particule vizibile în suspensie.

pH: 3 - 4,5

Acțiune citotoxică și antimitotică.

- Pentru tratamentul leucemiei mieloide acute (LMA), pentru inducerea remisiei la pacienții netratați sau pentru inducerea remisiei la pacienții cu recidivă sau refractari la tratament.

- Pentru a doua linie de tratament a leucemiei limfoblastice acute recidivante (ALL).

- Pentru tratamentul de primă linie a leucemiei mieloide acute (LMA), în asociere cu citarabina, pentru inducerea remisiei.

- Pentru a doua linie de tratament a leucemiei limfoblastice acute recidivante (ALL).

Idarubicina Accord poate fi utilizat în regimuri de chimioterapie în combinație cu alte medicamente citotoxice (vezi pct 4.2).

Doza este de obicei calculată în funcție de suprafața corporală (mg/m2). Pentru administrare intravenoasă.

Leucemie acută non-limfocitară (AML)

Adulți: În leucemia acută non-limfocitară, doza recomandată este de 12 mg/m2 i.v. pe zi, timp de 3 zile, în asociere cu citarabina. O altă schemă de tratament care ar putea fi utilizată în cazul leucemiei acute non-limfocitare, utilizat singur sau în combinație, este de 8 mg/m2 i.v. pe zi, timp de 5 zile.

Copii: Intervalul recomandat pentru dozele administrate este de 10-12 mg/m2 i.v. pe zi, timp de 3 zile, în asociere cu citarabina.

Leucemie limfocitară acută (ALL)

Adulți: În monoterapie, doza recomandată este de 12 mg/m2 i.v. pe zi, timp de 3 zile.

Copii: : În monoterapie, doza recomandată este de 10 mg/m2 i.v. pe zi, timp de 3 zile.

Notă: Acestea sunt doar orientări generale. A se vedea protocoalele individuale pentru o dozare exactă.

Toate regimurile de dozare ar trebui să ia în considerare starea hematologică a pacientului și dozarea altor medicamente citotoxice atunci când este utilizat în asociere.

Administrarea intravenoasă a idarubicinei trebuie făcută cu atenție. Se recomandă ca idarubicina să se administreze prin intermediul unei perfuzii funcţionale cu clorură de sodiu 0,9%, separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia încă 5-10 minute după injectare. Această tehnică reduce la minimum riscul de tromboză sau extravazare perivenoasă care poate duce la celulită severă, vezicule și necroză tisulară. Nu este recomandată injectarea directă din cauza riscului de extravazare, care poate să apară chiar și prin întoarcerea sângelui aspirat prin ac.

* Hipersensibilitate la idarubicină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct 6.1

* Hipersensibilitate la alte antracicline sau antracendione

* Insuficiență hepatică severă

* Insuficiență renală severă

* Cardiomiopatie severă

* Infarct miocardic recent

* Aritmii severe

* Mielosupresie persistentă

* Tratamentul anterior cu doze cumulative maxime de idarubicină și/sau alte antracicline și antracendione (vezi pct 4.4)

* Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului medicamentos (vezi pct 4.6)

Idarubicina trebuie administrată numai sub supravegherea medicilor cu experiență în utilizarea chimioterapiei citotoxice.

Acest lucru asigură că tratamentul imediat și efectiv a complicațiilor severe ale bolii și/sau tratamentul lor (de exemplu, hemoragia, infecțiile generale) poate fi realizat.

Înainte de începerea tratamentului cu idarubicină, starea pacienţilor trebuie să fie ameliorată după eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei şi a infecţiilor generalizate).

Funcţia cardiacă

Cardiotoxicitatea este un risc cunoscut al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta ca un eveniment imediat (adică acut) sau tardiv (adică întârziat).

Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediată a idarubicinei se manifestă, în principal, ca tahicardie sinusală şi/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificări nespecifice de segment ST şi undă T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature şi tahicardie ventriculară, bradicardie, precum şi bloc atrioventricular şi de ramură. Aceste efecte nu anticipează, de obicei, dezvoltarea ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rar importanţă clinică şi, în general, nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu idarubicină.

Evenimente tardive (întârziate). Cardiotoxicitatea întârziată apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau în 2-3 luni de la încheierea acesteia, dar au fost semnalate şi reacţii tardive apărute după câteva luni până la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) redusă şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă, cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost semnalate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. Insuficiența cardiacă congestivă cu potenţial letal este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă toxicitatea cumulativă care limitează doza medicamentului.

Nu a fost stabilită doza cumulativă pentru idarubicina administrată oral sau intravenos. Cu toate acestea, cardiomiopatia legată de idarubicină a fost raportată la 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m2. Datele disponibile ale pacienților tratați cu doze cumulative de până la 400 mg/m2 sugerează o incidentă scazută a apariției cardiotoxicității.

Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţilor să li se administreze idarubicină şi trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a scădea la minim riscul de inducere a disfuncţiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulată a FEVS în cursul terapiei, cu întreruperea promptă a idarubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achiziţie multiplă sau ecocardiografia. Este recomandată o evaluare iniţială cu o electrocardiogramă şi o arteriografie cu achiziţie multiplă, sau ecocardiografie, în special la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Trebuie efectuate arteriografie cu achiziţie multiplă sau ecocardiograme repetate pentru determinarea FEVS, în special la doze cumulative de antraciclină mai mari. Tehnica utilizată pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.

Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculară activă sau latentă, radioterapia anterioară sau concomitentă pe mediastin/aria precordială, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione şi utilizarea concomitentă a unor medicamente care inhibă contractilitatea inimii (de exemplu trastuzumab). Antracicline, inclusiv idarubicină, nu trebuie administrate în asociere cu alte medicamente cardiotoxice decât dacă funcția cardiacă a pacientului este monitorizată cu atenție (vezi pct 4.5). Pacienții care primesc antracicline după oprirea tratamentului cu alți agenți cardiotoxice, în special a celor cu perioade lungi de înjumătățire plasmatică, cum este trastuzumab, pot avea, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta cardiotoxicitate. Trastuzumab are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 28-38 zile și poate persista în circulație până la 27 de săptămâni. Prin urmare, medicii ar trebui ori de câte ori este posibil, să evite terapia bazată pe antracicline pentru până la 27 de săptămâni după întreruperea tratamentului cu trastuzumab. În cazul în care antraciclinele sunt utilizate în această perioadă, se recomandă monitorizarea atentă a funcției cardiace.

Monitorizarea funcţiei cardiace trebuie să fie deosebit de strictă la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicină se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenţa sau absenţa factorilor de risc cardiaci.

Copiii şi sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiacă indusă de antracicline şi trebuie efectuată evaluarea periodică pe termen lung a funcţiei cardiace.

Este posibil ca toxicitatea idarubicinei şi a altor antracicline şi antracendione să fie aditivă.

Idarubicina este un inhibitor puternic al măduvei osoase. La toţi pacienţii cărora li se administrează doze terapeutice din acest medicament va apărea mielosupresie severă.

Statusul hematologic trebuie evaluat înainte şi în timpul fiecărui ciclu terapeutic cu idarubicină, inclusiv numărătoarea diferenţială a celulelor albe sanguine.

Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibilă şi/sau granulocitopenia (neutropenia) dependentă de doză şi este cea mai frecventă toxicitate limitantă a dozei pentru acest medicament.

Leucopenia şi neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia şi trombocitopenia pot să apară. De obicei, numărul neutrofilelor şi trombocitelor atinge cea mai scăzută valoare la 10 până la 14 zile după administrarea medicamentului; cu toate acestea, numărul de celule revine, în general, la valori normale, în timpul celei de-a treia săptămâni.

Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe includ febră, infecţii, sepsis/septicemie, şoc septic, hemoragie, hipoxie tisulară sau deces. Dacă apare neutropenia febrilă, se recomandă tratamentul cu un antibiotic injectabil.

Leucemie secundară La pacienţii cărora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicină, a fost raportată leucemie secundară, cu sau fără faza preleucemică. Leucemia secundară este mult mai frecventă când aceste medicamente sunt administrate în asociere cu medicamente antineoplazice care influențează ADN-ul, când pacienţiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost mărite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenţă de apariţie de 1 până la 3 ani.

Toxicitate gastro-intestinală

Idarubicina este emetogenă. Mucozita (în principal stomatită, mai puţin frecvent esofagită), apare, în general, imediat după administrarea medicamentului şi, dacă este severă, poate evolua în câteva zile până la ulceraţii ale mucoasei. La cei mai mulţi pacienţi acest eveniment advers dispare până în a treia săptămână de terapie.

Ocazional, la pacienţii cărora li s-a administrat idarubicină pe cale orală şi care au avut leucemie acută sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicaţiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforaţia sau hemoragia). La pacienţii cu boală gastro-intestinală activă cu creşterea riscului de hemoragie şi/sau perforaţie, medicul trebuie să evaluaze beneficiul administrării terapiei cu idarubicină comparativ cu riscul implicat.

Din moment ce afectarea funcției hepatice și/sau renale pot afecta dispunerea idarubicinei, funcția hepatică și renală trebuie evaluată cu teste clinice de laborator convenționale (folosind bilirubina serică și creatina serică ca indicatori) înainte și în timpul tratamentului.

În câteva studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat dacă valorile plasmatice ale bilirubinei şi/sau creatininei au depăşit 2 mg/dl. În cazul altor antracicline se utilizează, în general, reducerea cu 50% a dozei atunci când valorile plasmatice ale bilirubinei sunt între 1,2-2 mg/dl.

Efecte la locul injectării

Injectarea într-un vas mic sau administrările repetate în aceeaşi venă pot determina apariţia flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la minimum riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectării.

Extravazarea idarubicinei în timpul injectării intravenoase poate determina durere locală, leziuni tisulare severe (veziculare, celulită severă) şi necroză tisulară. În cazul apariţiei semnelor sau simptomelor de extravazare pe durata administrării intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie întreruptă imediat.

În caz de extravazare, se poate utiliza dexrazoxan pentru a preveni sau reduce leziunile tisulare.

Idarubicina poate induce hiperuricemie din cauza catabolizării crescute a purinelor care însoţeşte liza rapidă indusă de medicament a celulelor neoplazice (“sindrom de liză tumorală”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului şi creatininei trebuie evaluate după tratamentul iniţial.

Hidratarea, alcalinizarea urinii şi profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.

Efecte imunosupresoare/creştere a sensibilităţii la infecţi La pacienţii imunocompromişi, administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate poate determina infecţii serioase sau letale, ca urmare a administrării medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată la pacienţii care primesc idarubicină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Sistemul reproducător

La bărbaţii cărora li s-a administrat clorhidrat de idarubicină se recomandă să adopte măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi, dacă este cazul şi aceste metode sunt disponibile, să ceară sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei, din cauza posibilităţii apariţie infertilităţii ireversibile determinate de tratament (vezi pct 4.6).

Similar altor medicamente citotoxice, au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice şi tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicinei.

Acest medicament poate colora urina în roşu timp de 1-2 zile după administrare, fiind necesară avertizarea pacienţilor.

Idarubicina este un mielosupresor puternic și astfel de regimuri de chimioterapie combinată, inclusiv alte medicamente cu acțiune similară poate fi de așteptat să inducă efecte mielosupresive aditive (vezi pct 4.4). Utilizarea de idarubicină în chimioterapie combinată cu alte medicamente potențial cardiotoxice, precum și utilizarea concomitentă a altor compuși cardioactivi (de exemplu, blocante ale canalelor de calciu), necesită monitorizarea funcției cardiace pe tot parcursul tratamentului.

Modificări ale funcției hepatice sau renale induse de tratamente concomitente pot afecta metabolizarea idarubicinei, farmacocinetica și eficacitatea terapeutică și/sau toxicitatea (vezi pct 4.4).

Un efect mielosupresiv aditiv poate să apară atunci când radioterapia este administrată concomitent sau în decurs de 2-3 săptămâni înainte de tratamentul cu idarubicina.

Vaccinurile cu virusuri vii atenuate: risc de boală sistemică, posibil letală. Acest risc este crescut la subiecții care sunt deja imunosupresivi prin boala lor de bază.

Un vaccin cu virus inactivat trebuie utilizat în cazul în care este disponibil (poliomielite).

La asociere de anticoagulante orale și chimioterapie anticanceroasă, se recomandă o frecvență crescută a INR-ului (Rație Internațională Normalizată), deoarece riscul unei interacțiuni nu poate fi exclus.

Ciclosporina A: Administrarea concomitentă a ciclosporinei A ca adjuvant a crescut semnificativ ASC a idarubicinei (1,78 ori) și ASC a idarubicinolului (2,46 ori) la pacienții cu leucemie acută.

Semnificația clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută.

Poate fi necesară o ajustare a dozei la unii pacienți.

Existenţa potenţialului embriotoxic al idarubicinei a fost demonstrat atât în studiile in vivo cât şi in vitro. Cu toate acestea, nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului. Idarubicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă potențialul beneficiu justifică riscul potențial pentru făt. Pacientul trebuie să fie informat cu privire la pericolul potențial pentru făt. Pacienții care doresc să aibă copii după terminarea tratamentului trebuie sfătuiți să obțină consiliere genetică în primul rând, dacă este cazul și aceasta este disponibilă.

Nu se cunoaşte dacă idarubicina sau metaboliţii acesteia sunt excretaţi în laptele matern. Femeile trebuie sfătuite să nu alăpteze în timp ce urmează chimioterapie cu acest medicament.

Idarubicina poate induce anomalii cromozomiale la spermatozoizii umani. Din acest motiv, bărbații care urmează un tratament cu idarubicină trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace de până la 3 luni după tratament (vezi pct 4.4).

Efectele idarubicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate sistematic.

Frecvența evenimentelor adverse sunt clasificate în funcție de următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/1000); foarte rare (<1/10 000); necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte frecvente: Infecții

Mai puțin frecvente: Sepsis, septicemie

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Mai puțin frecvente: leucemii secundare (leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic)

Foarte frecvente: Anemie, leucopenie severă și neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvență necunoscută: pancitopenia

Foarte rare: Anafilaxie

Foarte frecvente: anorexie

Mai puțin frecvente: deshidratare

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente: Hiperuricemie

Cu frecvență necunoscută: sindromul de liză tumorală

Rare: Hemoragiile cerebrale

Frecvente: Bradicardie, tahicardie sinusală, tahiaritmie, reduceri asimptomatice ale fracției de ejecție a ventriculului stâng, insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatiile (vezi pct 4.4 în ceea ce privește semnele și simptomele asociate)

Mai puțin frecvente: anomalii ale ECG (de exemplu, modificări nespecifice de segment ST), infarct miocardic

Foarte rare: pericardită, miocardită, bloc atrioventricular și de ramură

Frecvente: Hemoragii, flebită locală, tromboflebită

Mai puțin frecvente: șoc

Foarte rare: Tromboembolism, bufeuri

Foarte frecvente: greață, vărsături, mucozită/stomatită, diaree, dureri abdominale sau senzație de arsură

Frecvente: sângerare a tractului gastrointestinal, durere de burtă

Mai puțin frecvente: esofagită, colită (inclusiv enterocolită severă/enterocolită neutropenică cu perforație)

Foarte rare: eroziuni gastrice sau ulcerații

Frecvente: Creșterea enzimelor hepatice și a bilirubinei

Foarte frecvente: alopecie

Frecvente: erupții cutanate tranzitorii, mâncărime, hipersensibilitate a tegumentelor iradiate ('reacţie de iradiere de rebound”)

Mai puțin frecvente: afecțiuni cutanate și hiperpigmentarea unghiilor, urticarie, celulită (eventual severă), necroză tisulară

Foarte rare: eritem acral

Cu frecvență necunoscută: Reacții locale

Foarte frecvente: culoarea roșie a urinei timp de 1-2 zile după tratament

Foarte frecvente: febră, cefalee, frisoane

Sistemul hematopoietic

Mielosupresia pronunțată este efectul advers cel mai sever al tratamentului cu idarubicină. Cu toate acestea, acest lucru este necesar pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct 4.4).

Insuficiența cardiacă congestivă care pune viața în pericol este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antraciclină și reprezintă toxicitatea care limitează doza cumulativă a medicamentului (vezi pct 4.4).

Reacții gastrointestinale

Stomatită și, în cazuri severe, ulcerații ale mucoasei, deshidratare cauzată de diaree severă și vărsături, risc de perforare a colonului, etc.

Locul de administrare

Flebită/tromboflebită și măsuri de prevenire discutate la pct. 4.2 din RCP; infiltrate paravenoase neintenționate pot provoca durere, celulită severă și necroză tisulară.

Alte reacții adverse: hiperuricemie

Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei și profilaxia cu alopurinol pot reduce la minimum potențialele complicații ale sindromului de liză tumorală.

Reacțiile adverse sunt similare la adulți și copii, cu excepția sensibilității mai mari a copiilor la antracicline indusă de toxicitatea cardiacă (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Dozele foarte mari de idarubicină pot produce toxicitate acută miocardică în 24 ore şi mielosupresie severă în 1-2 săptămâni.

Insuficienţa cardiacă congestivă poate apare la mai multe luni după un episod de supradozaj. Pacienții tratați pe cale orală cu idarubicină trebuie să fie monitorizați pentru posibile hemoragii gastro-intestinale și deteriorarea severă a mucoaselor.

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotic citotoxic; antracicline și substanțe înrudite

Cod ATC: L01DB06

Idarubicina este o antraciclină care se intercalează cu ADN ce interacționează cu enzima topoizomeraza II și are un efect inhibitor asupra sintezei de acid nucleic. Modificarea poziției 4 a structurii antraciclinei conferă compusului un grad înalt de lipofilitate care are ca rezultat o rată crescută de absorbție celulară, comparativ cu doxorubicina si daunorubicina. S-a demonstrat că idarubicina are o activitate mai crescută comparativ cu daunorubicina şi este eficientă în leucemii şi limfoame, atât în administrare intravenoasă cât şi orală. Studiile in vitro pe celule umane şi murine rezistente la antraciclină au demonstrat un grad mai redus de rezistenţă încrucişată pentru idarubicină, comparativ cu doxorubicina şi daunorubicina. Studiile de cardiotoxicitate la animale au indicat faptul că idarubicina are un indice terapeutic mai bun decât daunorubicina și doxorubicina. Principalul metabolit, idarubicinol, a demonstrat, in vitro și in vivo, activitatea antitumorală în modele experimentale. La șobolan, idarubicinol administrat în aceleași doze ca medicamentul inițial, este în mod clar mai puțin cardiotoxic decât idarubicina.

La adulți, după administrarea orală de idarubicină de 10 până la 60 mg/m2, aceasta a fost absorbită rapid, având o concentrație plasmatică maximă de 4 - 12,65 ng/ml obținută în 1 până la 4 ore după administrare. Timpul terminal de înjumătățire plasmatică a fost de 12,7 ± 6,0 ore (medie ± SD). După administrarea intravenoasă de idarubicină la adulți, terminal de înjumătățire plasmatică a fost de 13,9 ± 5,9 ore, similar cu cel observat după administrarea orală.

După administrarea intravenoasă idarubicina este transformată masiv într-un metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat lent, cu un timp de înjumătăţire plasmatic între 41-69 h. Medicamentul este excretat pe cale biliară sau renală, majoritar sub formă de idarubicinol.

Studiile privind concentraţiile intracelulare (elementele figurate ale sângelui şi celulele măduvei osoase) ale medicamentului, la pacienţii cu leucemie, au arătat că la doar câteva minute de la administrare sunt atinse concentrațiile maxime de idarubicină. Idarubicina şi idarubicinolul din celulele nucleate sanguine şi medulare au concentraţii de peste 100 ori mai mari decât cele plasmatice.

Rata de dispariţie a idarubicinei din plasmă şi celule a fost comparabilă cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 15 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al idarubicinolului din celule a fost de aproximativ 72 ore.

Măsurătorile proprietăților farmacocinetice a 7 pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat idarubicină intravenos, în doze cuprinse între 15 și 40 mg/m2/3 zile de tratament, au arătat un timp de înjumătățire mediu al idarubiciei de 8,5 ore (interval: 3,6 - 26,4 ore). Metabolitul activ, idarubicinol, acumulat pe parcursul celor 3 zile de tratament, prezintă un timp de înjumătățire median de 43,7 ore (interval: 27,8 - 131 ore).

Într-un studiu separat, măsurătorile proprietăților farmacocinetice a 15 pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat pe cale orală idarubicină în doze de la 30 până la 50 mg/m2/ pe parcursul celor 3 zile de tratament au arătat o concentrație plasmatică maximă a idarubicinei de 10,6 ng /ml (interval de 2,7-16,7 ng/ml la doza de 40 mg/m2). Valoarea mediană a timpului terminal de înjumătățire plasmatică al idarubicinei a fost de 9,2 ore (interval: 6,4 - 25,5 ore). Acumulare semnificativă a idarubicinolului a fost observată pe parcursul perioadei de tratament de 3 zile. Valoarea observată a timpului de înjumătățire plasmatică al idarubicinei după administrare intravenoasă a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale la pacienții din categoria de copii și adolescenți.

Deoarece Cmax a idarubicinei este similară la copii și adulți după administrare orală, cinetica de absorbție nu pare să difere între adulți și copii.

Ca urmare, atât pe cale de administrare orală și intravenoasă, valorile de înjumătățire plasmatică prin eliminare de idarubicină la copii și adulți sunt diferite:

Clearance-ul total de 30-107.9 l/h/m2 pentru idarubicină raportat pentru adulți este mai mare decât valorile de 18-33 l/h/m2 raportate pentru copii și adolescenți. Cu toate ca idarubicina are un volum foarte mare de distribuție atât la adulți cât și pentru copii, ceea ce sugerează că o mare parte din medicament este legat de țesuturi, timpul de înjumătățire mai scurt și clearance-ul total scăzut nu sunt explicate în întregime printr-un volum aparent de distribuție mai mic la copii comparativ cu volumul aparent de distribuție al adulților.

DL50 (valori medii) a idarubicinei administrate intravenos a fost de 4,4 mg/kg la șoareci, 2,9 mg/kg la șobolan și aproximativ 1,0 mg/kg la câini. Principalele obiective după o singură doză au fost de sistem hemolimfopoietic, iar în special la câini, tractul gastro-intestinal. Au fost investigate efecte toxice la șobolani și câini, după repetate administrări intravenoase ale idarubicinei. Principalul obiectiv al idarubicinei administrate intravenos la speciile de mai sus au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastro-intestinal, rinichi, ficat, și organele masculine și feminine de reproducere.

În ceea ce privește inima, studiile subacute și de cardiotoxicitate indică faptul că idarubicina administrată intravenos a avut o cardiotoxicitate de intensitate ușoară până moderată la doze letale, în timp ce doxorubicina și daunorubicina determină în mod clar modificări miocardice la doze non-letale.

Idarubicina a fost genotoxică în cele mai multe teste in vitro sau in vivo efectuate. Idarubicina administrată intravenos a fost toxică pentru organele de reproducere, și embriotoxică și teratogenă la șobolani. Nu au fost detectate efecte demne de menționat în ambele mame și descendenții șoarecilor cărora le-au fost administrate doze de până la 0,2 mg/kg/zi, în timpul perioadelor perinatale și postnatale. Nu se cunoaște dacă compusul este excretat în laptele matern. Idarubicina administrată intravenos, cum ar fi antraciclinele și alte medicamente citotoxice, au fost carcinogene la șobolani. Un studiu de siguranță local la câini a aratat faptul că medicamentul provoacă necroza țesutului în urma extravazării.

Glicerol,

Acid clorhidric 0,1 M

Hidroxid de sodiu 0,1 M (pentru ajustarea pH-ului),

Apă pentru preparate injectabile

Trebuie evitat contactul prelungit cu orice soluție cu pH alcalin, deoarece poate da naștere la degradarea medicamentului. Clorhidratul de idarubicină nu trebuie amestecat cu heparina, deoarece poate forma un precipitat.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte preparate, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

2 ani.

A se utiliza imediat după deschidere.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Flacon incolor din sticlă de tip I cu dop din cauciuc clorobutilic , sigilat cu un capac din aluminiu, prevăzut cu un capac din plastic de culoare portocalie de tip 'flip-off'.

1 flacon a 5 ml soluție injectabilă 1 flacon a 10 ml soluție injectabilă 1 flacon a 20 ml soluție injectabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Idarubicina Accord soluție injectabilă trebuie dizolvată intravenos prin intermediul unei perfuzii funcţionale cu clorură de sodiu 0,9%, separat prin intermediul tubului de perfuzie, mai lăsând perfuzia încă 5 - 10 minute după injectare.

Această metodă scade riscul de tromboză sau extravazare perivenoasă, care poate duce la celulită severă şi necroză. Scleroza venoasă poate apărea după injectarea în vene mici sau după administrarea repetată în aceeaşi venă.

Din cauza naturii toxice a acestei substanţe se fac următoarele recomandări:

− personalul trebuie instruit în privinţa tehnicii adecvate de reconstituire şi manipulare − femeile gravide din personal nu trebuie să lucreze cu acest medicament − personalul care manevrează acest medicament trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecţie (ochelari, halate, mănuşi şi măşti de unică folosinţă) − trebuie stabilită o anumită arie pentru reconstituire (preferabil sub un sistem cu curgere laminară) suprafaţa de lucru trebuie protejată cu hârtie absorbantă de unică folosinţă, cu faţa posterioară plastifiată − toate instrumentele utilizate pentru reconstituire, administrare sau curăţare, inclusiv mănuşile, trebuie plasate în pungi pentru deşeuri cu risc crescut, pentru a fi incinerate la temperatură înaltă

Vărsarea sau scurgerea trebuie tratate cu o soluţie diluată de hipoclorit de sodiu (1% clor liber), apoi cu apă.

Toate materialele pentru curăţare trebuie înlăturate după cum s-a indicat anterior.

Contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin spălare cu cantităţi mari de apă sau săpun şi apă sau soluţie de bicarbonat de sodiu şi apoi trebuie consultat medicul. Aruncați orice soluţie neutilizată.

Orice cantitate de medicament rămasă, precum și toate materialele care au fost utilizate pentru reconstituirea, diluarea și administrarea sa, trebuie să fie distruse în conformitate cu procedura de spital aplicabilă medicamentelor citotoxice și în conformitate cu legislația în vigoare privind eliminarea deșeurilor periculoase.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

9744/2017/01 9745/2017/01 9746/2017/01

Data autorizării: Februarie 2017

Octombrie 2019