ICATIBANT ACCORD 30mg 10mg / ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Icatibant Accord 30 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută a 3 ml conţine acetat de icatibant, echivalent la icatibant 30 mg.

Fiecare ml soluţie conţine icatibant 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţia este un lichid limpede şi incolor practic lipsit de particule străine.

pH: între 5,0 și 6,0

Osmolaritate: între 280 și 340 mOsmol/kg

Icatibant Accord este indicat pentru tratamentul simptomatic al crizelor de angioedem ereditar (AEE) la adulţi, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu deficit de inhibitor al C1-i esterazei.

Icatibant Accord este destinat a fi utilizat sub îndrumarea unui specialist în domeniul medical. Doze

Doza recomandată pentru adulți este o singură administrare subcutanată a soluţiei conţinute în

Icatibant Accord 30 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

În majoritatea cazurilor, o singură injecţie cu Icatibant Accord este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obţine o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecţie cu Icatibant Accord după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecţie nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecţie de Icatibant Accord, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecţii cu Icatibant Accord.

În cadrul studiilor clinice nu s-au administrat mai mult de 8 injecţii cu Icatibant Accord pe lună.

Doza recomandată de Icatibant Accord în funcție de greutatea corporală la copii și adolescenți (cu vârsta între 2 și 17 ani) este prezentată în tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1: Schema de dozare pentru copii și adolescenți

Greutate corporală Doza (volumul injecției) 12 kg - 25 kg 10 mg (1,0 ml) 26 kg - 40 kg 15 mg (1,5 ml) 41 kg - 50 kg 20 mg (2,0 ml) 51 kg - 65 kg 25 mg (2,5 ml) >65 kg 30 mg (3,0 ml)

În cadrul studiului clinic a fost administrată cel mult o injecție cu Icatibant Accord per criză de AEE.

Nu poate fi recomandată o schemă de dozare la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutatea mai mică de 12 kg, deoarece siguranța și eficacitatea la această grupă de copii nu au fost stabilite.

Referitor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt disponibile informaţii limitate.

La vârstnici s-a demonstrat o expunere sistemică mărită la icatibant. Nu se cunoaşte relevanţa acestui fapt cu privire la siguranţa Icatibant Accord (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Icatibant Accord este destinat administrării subcutanate, de preferinţă în zona abdominală.

Icatibant Accord soluție injectabilă trebuie injectată lent, datorită volumului care urmează a fi administrat.

Fiecare seringă cu Icatibant Accord este destinată pentru o unică administrare.

Consultați prospectul pentru instrucțiunile de utilizare.

Administrarea de către îngrijitor/autoadministrarea

Decizia de a începe administrarea de către îngrijitor sau autoadministrarea Icatibant Accord trebuie luată numai de către un medic cu experienţă în diagnosticarea și tratarea angioedemului ereditar (vezi pct. 4.4).

Icatibant Accord poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, numai după instruirea de către un specialist în domeniul medical cu privire la tehnica administrării injecţiilor subcutanate.

Copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 17 ani

Icatibant Accord poate fi administrat de un îngrijitor numai după ce acesta a fost instruit de un cadru medical cu privire la tehnica de injectare subcutanată.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Crize de angioedem ereditar cu manifestări la nivelul laringelui

După administrarea injecţiei, pacienţii cu crize de angioedem la nivelul laringelui trebuie supravegheaţi atent într-o instituţie medicală adecvată, până când medicul apreciază că externarea se poate face în siguranţă.

Boală cardiacă ischemică

În cazul existenţei unor afecţiuni ischemice, teoretic pot apărea o deteriorare a funcţiei cardiace şi o reducere a fluxului sanguin coronarian prin antagonizarea receptorilor pentru bradikinină de tip 2. Prin urmare, trebuie manifestată precauţie la administrarea Icatibant Accord pacienţilor cu boală cardiacă ischemică acută sau cu angină pectorală instabilă (vezi pct. 5.3).

Deşi există dovezi care sprijină efectul benefic al blocării receptorilor B2 imediat după un accident vascular cerebral, există, teoretic, o posibilitate ca icatibant să atenueze efectele neuroprotectoare pozitive ale bradikininei manifeste în faza ulterioară. Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauţie în cazul administrării de icatibant pacienţilor aflaţi în săptămânile următoare unui accident vascular cerebral.

Administrarea de către îngrijitor/autoadministrarea

În cazul pacienţilor care nu au mai utilizat Icatibant Accord, prima administrare trebuie efectuată într-o instituţie medicală sau sub îndrumarea unui medic.

În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după autoadministrarea injecţiei sau după administrarea de către îngrijitor, se recomandă ca pacientul sau îngrijitorul să solicite sfatul medicului. În cazul adulților, dozele ulterioare care pot fi necesare pentru același episod trebuie administrate în cadrul unei instituții medicale (vezi pct. 4.2). Nu există date privind administrarea dozelor ulterioare pentru același episod la adolescenți sau copii.

Pacienţii care prezintă crize de angioedem ereditar cu manifestări la nivelul laringelui trebuie să solicite întotdeauna sfatul medicului şi să fie ţinuţi sub observaţie într-o instituţie medicală, chiar dacă şi-au administrat injecţia la domiciliu.

Acest medicament conține sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per seringă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Icatibant Accord pentru mai mult de o criză de

AEE la copii și adolescenți.

Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice care implică CYP450 (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a Icatibant Accord cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) nu a fost studiată. Inhibitorii ACE sunt contraindicaţi la pacienţii cu angioedem ereditar ca urmare a creşterii posibile a cantităţii de bradikinină.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte asupra nidării şi parturiţiei (vezi pct. 5.3), dar nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Icatibant Accord trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal).

Icatibant se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele din sângele matern.

Nu s-au descoperit efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor de şobolan.

Nu se cunoaşte dacă icatibant se excretă în laptele matern uman, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze Icatibant Accord li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.

Atât la şobolani cât şi la câini, utilizarea repetată a icatibant a avut efecte asupra organelor de reproducere. Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şoarecii şi şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic care a inclus 39 de adulţi sănătoşi, bărbaţi şi femei, cărora li s-a administrat doza de 30 mg la interval de 6 ore, 3 doze din 3 în trei zile, reprezentând în total 9 doze, nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice iniţiale şi stimulate cu GnRH ale hormonilor de reproducere, nici la bărbaţi, nici la femei. Nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra concentraţiei plasmatice de progesteron măsurate în faza luteală, asupra funcţiei luteale şi nici asupra duratei ciclului menstrual la femei şi nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra numărului, motilităţii şi morfologiei spermatozoizilor la bărbaţi.

Este puţin probabil ca schema terapeutică utilizată în acest studiu să poată fi aplicabilă în condiţii clinice.

Icatibant Accord are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Ulterior utilizării Icatibant Accord au fost raportate cazuri de fatigabilitate, letargie, oboseală, somnolenţă şi ameţeli. Aceste simptome pot apărea ca urmare a unei crize de AEE. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă se simt obosiţi sau ameţiţi.

În studiile clinice efectuate în vederea autorizării, 999 de crize de AEE au fost tratate cu Icatibant 30 mg administrat subcutanat de către personal medical calificat. Icatibant 30 mg a fost administrat subcutanat de către personal medical calificat unui număr de 129 de subiecţi sănătoşi şi de 236 de pacienţi cu

AEE.

Aproape toţi subiecţii care au fost trataţi cu icatibant administrat subcutanat în cadrul unor studii clinice au dezvoltat reacţii la locul de injectare (caracterizate prin iritaţie a pielii, edem, durere, mâncărime, eritem, senzaţie de arsură). Aceste reacţii au fost, în general, uşoare până la moderate din punct de vedere al severităţii,au fost tranzitorii şi s-au rezolvat fără intervenţii ulterioare.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate în Tabelul 1 este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Toate reacțiile adverse din experiența de după punerea pe piață sunt scrise cu caractere italice.

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate asociate cu icatibant

Clasificarea pe sisteme şi organe Termen preferat (categoria de incidenţă)

Tulburări ale sistemului nervos (Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10) Ameţeli

Tulburări gastro-intestinale (Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10) Greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10) Erupţie cutanată tranzitorie Eritem Prurit

Cu frecvență necunoscută Urticarie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare (Foarte frecvente, ≥ 1/10) Reacţii la locul de injectare* (Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10) Febră

Investigaţii diagnostice (Frecvente, ≥ 1/100 şi < 1/10) Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor

* Echimoze la locul de injectare, hematom la locul de injectare, senzaţie de arsură la locul de injectare, eritem la locul de injectare, hipoestezie la locul de injectare, iritaţie la locul de injectare, senzaţie de amorţeală la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, senzaţie de presiune la locul de injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, urticarie la locul de injectare şi senzaţie de căldură la locul de injectare.

Un număr total de 32 de pacienți pediatrici (8 copii cu vârstele între 2 și 11 ani și 24 de adolescenți cu vârstele între 12 și 17 ani) cu AEE au fost expuși la tratamentul cu icatibant în timpul studiilor clinice.

Treizeci și unu de pacienți au primit o doză unică de icatibant, iar 1 pacient (un adolescent) a primit icatibant pentru două episoade de AEE (în total, două doze). Icatibant a fost administrat prin injecție subcutanată în doză de 0,4 mg/kg în funcție de greutatea corporală, până la o doză maximă de 30 mg.

Majoritatea pacienților pediatrici tratați cu icatibant subcutanat au prezentat reacții la locul de injectare, de exemplu eritem, umflare, senzație de arsură, durere la nivelul pielii și mâncărime/prurit; s-a constatat că acestea au fost de gravitate ușoară până la moderată și că au corespuns cu reacțiile raportate la adulți. Doi pacienți pediatrici au prezentat reacții la locul de injectare care au fost evaluate ca fiind severe și care s-au remis complet în interval de 6 ore. Aceste reacții au fost eritem, umflare, senzație de arsură și căldură.

În timpul studiilor clinice nu au fost observate modificări semnificative clinic ale hormonilor sexuali.

Pe parcursul tratamentului repetat la adulți din cadrul studiilor clinice controlate de fază III s -au observat cazuri rare de pozitivitate tranzitorie pentru anticorpii anti-icatibant. Eficacitatea s-a menţinut la toţi pacienţii. Un pacient tratat cu Icatibant a prezentat un test pozitiv pentru anticorpi anti-icatibant înainte şi după tratamentul cu Icatibant. Acest pacient a fost urmărit timp de 5 luni şi mostrele următoare au fost negative pentru anticorpii anti-icatibant. Nu s-au raportat hipersensibilitate sau reacţii anafilactice la Icatibant.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informaţii clinice privind supradozajul.

La subiecţii sănătoşi, o doză de 3,2 mg/kg administrată intravenos (de aproximativ 8 ori mai mare decât doza terapeutică) a provocat eritem, prurit, hiperemie facială sau hipotensiune arterială, tranzitorii. Nu a fost necesară intervenţia terapeutică.

Grupa farmacoterapeutică: alţi agenţi hematologici, medicamente utilizate în tratamentul angioedemului ereditar; codul ATC: B06AC02.

AEE (o afecţiune autosomal dominantă) este determinat de absenţa sau disfuncţia inhibitorului de C1 esterază. Crizele de AEE sunt însoţite de o eliberare crescută de bradikinină, care reprezintă mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

AEE se manifestă sub forma unor crize intermitente de edem subcutanat şi/sau submucos care afectează căile respiratorii superioare, pielea şi tractul gastrointestinal. De obicei, o criză durează între 2 şi 5 zile.

Icatibant este un antagonist competitiv selectiv al receptorilor pentru bradikinină, de tip 2 (B2).

Icatibant este o decapeptidă de sinteză, cu o structură similară bradikininei, dar cu 5 aminoacizi non - proteinogeni. În cazul AEE, concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină constituie mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

La subiecţii tineri sănătoşi, cărora le-a fost administrat icatibant în doze de 0,8 mg/kg timp de 4 ore, 1,5 mg/kg şi zi sau 0,15 mg/kg şi zi timp de 3 zile, a fost prevenită apariţia hipotensiunii arteriale, a vasodilataţiei şi a tahicardiei reflexe induse de bradikinină. Icatibant s-a dovedit a fi un antagonist competitiv atunci când doza de provocare de bradikinină a fost mărită de 4 ori.

Datele privind eficacitatea au fost obţinute dintr-un studiu iniţial, de fază II, deschis, şi din trei studii de fază III.

Studiile clinice de fază III (FAST-1 şi FAST-2) au fost randomizate, de tip dublu-orb, controlate şi au avut un protocol identic, cu excepţia comparatorului (într-un studiu s-a utilizat drept comparator acidul tranexamic administrat oral, iar un studiu a fost placebo-controlat). Un total de 130 de pacienţi au fost randomizaţi să li se administreze fie o doză de 30 mg icatibant (63 de pacienţi), fie medicament comparator (acid tranexamic la 38 de pacienţi) sau placebo (29 de pacienţi).

Episoadele ulterioare de AEE au fost tratate în cadrul unei faze de prelungire deschisă a studiului.

Pacienţilor cu simptome de angioedem la nivelul laringelui li s-a administrat tratament deschis cu icatibant. În studiile de fază III, criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost timpul de instalare a ameliorării simptomatice, utilizând o scală vizuală analogă (SVA). Tabelul 3 arată rezultatele privind eficacitatea acestor studii.

FAST-3 a fost un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe grupuri paralele cu 98 de pacienţi adulţi cu o vârstă mediană de 36 de ani. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie icatibant 30 mg, fie placebo, prin injectare subcutanată. Un sub-grup de pacienţi din cadrul acestui studiu a prezentat crize acute de AEE în timp ce utiliza androgeni, medicamente antifibrinolitice sau inhibitori ai C1. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost timpul de instalare a ameliorării simptomatice, utilizând o scală vizuală analogă (VAS-3) cu trei elemente, constând din evaluarea tumefierii cutanate, a durerii la nivel cutanat şi a durerii abdominale. Tabelul 4 arată rezultatele eficacităţii pentru FAST 3.

În aceste studii, pacienţii cărora li s-a administrat icatibant au prezentat un timp median mai scurt până la debutul ameliorării simptomatice (2,0, respectiv, 2,5 şi 2,0 ore) în comparaţie cu acidul tranexamic (12,0 ore) şi placebo (4,6 şi 19,8 ore). Efectul tratamentului cu icatibant a fost confirmat de criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii.

Într-o analiză integrată a acestor studii controlate de fază III, timpul până la instalarea ameliorării simptomatice şi timpul până la instalarea ameliorării simptomelor primare au fost similare, indiferent de vârstă, sex, rasă, greutate sau dacă pacientul a utilizat sau nu androgeni sau medicamente antifibrinolitice.

De asemenea, răspunsul a fost consecvent în cazul crizelor repetate din cadrul studiilor controlate de fază III. Un număr total de 237 de pacienţi au fost trataţi cu 1386 de doze de icatibant 30 mg pentru 1278 de crize acute de AEE. În cazul primelor 15 crize tratate cu Icatibant (1114 doze pentru 1030 de crize) timpul median până la instalarea ameliorării simptomatice a fost similar la toate crizele (între 2,0 şi 2,5 ore). 92,4% dintre aceste crize au fost tratate cu o doză unică de Icatibant.

Tabelul 3. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-1 şi FAST-2

Studiul clinic controlat pentru icatibant comparat cu acid tranexamic sau placebo: rezultate privind eficacitatea

FAST-2 FAST-1 icatibant Acid icatibant Placebo tranexamic

Număr de subiecţi în 36 38 Număr de subiecţi în 27 29 populaţia ITT populaţia ITT

SVA valori iniţiale 63,7 61,5 SVA valori iniţiale 69,3 67,7 (mm) (mm)

Modificare după -41,6 -14,6 Modificare după -44,8 -23,5 4 ore 4 ore

Diferenţa dintre Diferenţa dintre tratamente (IÎ 95%, -27,8 (-39.4, -16,2) p < 0,001 tratamente (IÎ 95%, -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 valoarea p) valoarea p)

Modificare după -54,0 -30,3 Modificare după -54,2 -42,4 12 ore 12 ore

Diferenţa dintre Diferenţa dintre tratamente (IÎ 95%, -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 tratamente (IÎ 95%, -15.2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 valoarea p) valoarea p)

Timpul median Timpul median până până la debutul la debutul ameliorării ameliorării simptomatice (ore) simptomatice (ore)

Toate episoadele (N 2,0 12,0 Toate episoadele (N 2,5 4,6 = 74) = 56)

Rata de răspuns (%, Rata de răspuns (%,

IÎ) la 4 ore după IÎ) la 4 ore după începerea începerea tratamentului tratamentului

Toate episoadele 80,0 30,6 Toate episoadele 66,7 46,4 (N = 74) (63,1, 91,6) (16,3, 48,1) (N = 56) (46,0, 83,5) (27,5, 66,1)

Timpul median Timpul median până până la debutul la instalarea ameliorării ameliorării simptomatice: toate simptomatice: toate simptomele (ore): simptomele (ore):

Durere 1,6 3,5 Durere abdominală 2,0 3,3 abdominală Edem cutanat Durere

Edem cutanat 2,6 18,1 cutanată 3,0,2

Durere cutanată 1,5 12,0 1,6 9,0

Timpul median Timpul median până până la ameliorarea la ameliorarea simptomatică simptomatică aproape completă aproape completă (ore) (ore)

Toate episoadele (N 10,0 51,0 Toate episoadele (N 8,5 19,4 = 74) = 56)

Timpul median Timpul median până până la regresia la regresia simptomelor, simptomelor, evaluarea evaluarea

Studiul clinic controlat pentru icatibant comparat cu acid tranexamic sau placebo: rezultate privind eficacitatea

FAST-2 FAST-1 icatibant Acid icatibant Placebo tranexamic pacientului (ore) pacientului (ore)

Toate episoadele (N 0,8 7,9 Toate episoadele (N 0,8 16,9 = 74) = 56)

Timpul median Timpul median până până la ameliorarea la ameliorarea globală a stării globală a stării pacientului, pacientului, evaluarea medicului evaluarea medicului (ore) (ore)

Toate episoadele (N 1,5 6,9 Toate episoadele (N 1,0 5,7 = 74) = 56)

Tabelul 4. Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-3

Eficacitatea rezultatelor: FAST-3; faza controlată - Populaţia ITT

Criteriul final Statistică Icatibant Placebo valoarea p (n = 43) (n=45)

Criteriul final principal de evaluare

Timpul până la debutul Median 2,0 19,8 < 0,001 ameliorării simptomelor - compus SVA (ore)

Alte criterii finale de evaluare

Timpul până la debutul Median 1,5 18,5 < 0,001 ameliorării simptomelor primare (ore)

Modificarea scorului compus Medie -19,74 -7,49 < 0,001

SVA la 2 ore după tratament

Modificarea scorului compus al Medie -0,53 -0,22 < 0,001 simptomelor evaluate de către subiect după 2 ore

Modificarea scorului compus al Medie -0,44 -0,19 < 0,001 simptomelor evaluat de investigator după 2 ore

Timpul până la ameliorarea Median 8,0 36,0 0,012 aproape completă a simptomelor (ore)

Timpul până la ameliorarea Median 0,8 3,5 < 0,001 iniţială a simptomelor evaluat de pacient (ore)

Timpul până la ameliorarea Median 0,8 3,4 < 0,001 iniţială vizuală a simptomelor evaluat de investigator (ore)

Un total de 66 de pacienţi cu crize de AEE cu implicare laringiană au fost trataţi în aceste studii clinice controlate de fază III. Rezultatele au fost similare cu cele ale pacienţilor cu AEE fără manifestări la nivelul laringelui în ceea ce priveşte timpul până la debutul ameliorării simptomelor.

Un studiu deschis, nerandomizat, cu un singur grup (HGT-FIR-086) a fost realizat la un număr total de 32 de pacienți. Toți pacienții au primit cel puțin o doză de icatibant (0,4 mg/kg greutate corporală, până la o doză maximă de 30 mg) iar majoritatea pacienților au fost urmăriți timp de minimum 6 luni.

Unsprezece pacienți erau în stadiu prepubertar, iar 21 de pacienți erau fie în stadiu pubertar, fie în stadiu postpubertar.

Populația la care s-a evaluat eficacitatea a fost formată din 22 de pacienți care fuseseră tratați cu icatibant (11 în stadiu prepubertar și 11 în stadiu pubertar/postpubertar) pentru o criză de AEE.

Criteriul final primar de evaluare a eficacității a fost timpul până la debutul ameliorării simptomelor( '-”, TDAS-) măsurat prin utilizarea unui scor compus al simptomelor raportate de investigator.

Timpul până la debutul ameliorării simptomelor a fost definit drept timpul (în ore) necesar pentru ameliorarea cu 20 % a simptomelor.

În general, timpul median până la debutul ameliorării simptomelor a fost de 1,0 oră (interval de încredere 95 %, 1,0-1,1 ore). La 1 oră şi la 2 ore după tratament, aproximativ 50 % și respectiv 90 % dintre pacienți au prezentat debutul ameliorării simptomelor.

În general, timpul median până la simptomele minimale (primul moment după tratament în care toate simptomele au fost fie uşoare, fie absente) a fost de 1,1 ore (interval de încredere 95 %, 1,0-2,0 ore).

Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizată de studiile care au utilizat atât administrarea intravenoasă, cât şi administrarea subcutanată efectuate la voluntari sănătoşi şi pacienţi. Profilul farmacocinetic al icatibantului la pacienţii cu AEE este similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a icatibantului este de 97%. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute.

Volumul de distribuţie al icatibantului (Vse) este de aproximativ 20-25 l. Icatibant se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 44%.

Icatibant este metabolizat în mare măsură de enzimele proteolitice în metaboliţi inactivi care se excretă în primul rând în urină.

Studiile in vitro au confirmat faptul că icatibant nu este degradat prin căile metabolice oxidative şi nu este un inhibitor al principalelor izoenzime (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4) ale citocromului P450 (CYP) şi nu este un inductor al CYP 1A2 şi 3A4.

Icatibant este eliminat în principal prin metabolizare, mai puţin de 10% din doză fiind eliminată în urină ca medicament nemodificat. Clearance-ul este de aproximativ 15-20 l/oră şi nu depinde de doza administrată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1-2 ore.

Datele sugerează o descreştere a clearance-ului legată de vârstă, determinând o expunere cu 50-60% mai mare la vârstnici (75-80 de ani), faţă de pacienţii cu vârsta de 40 de ani.

Datele sugerează că nu există nicio diferență între bărbați și femei în ce privește clearance-ul, după corectarea în funcție de greutatea corporală.

Date limitate sugerează că expunerea la icatibant nu este influenţată de insuficienţa hepatică sau insuficienţa renală.

Informațiile privind efectul rasei la nivel individual sunt limitate. Datele despre expunere disponibile sugerează că nu există nicio diferență între subiecții non-caucazieni (n=40) și caucazieni (n=132).

Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizată la pacienții pediatrici cu AEE în studiul HGT-FIR- 086 (vezi pct. 5.1). După o administrare subcutanată unică (0,4 mg/kg până la maximum 30 mg), timpul până la concentrația maximă este de aproximativ 30 de minute, iar faza terminală a timpului de înjumătățire este de aproximativ 2 ore. Nu există diferențe observate în ce privește expunerea la icatibant între pacienții cu AEE cu crize și cei fără crize. Modelarea farmacocinetică populațională realizată cu date atât de la adulți, cât și de la pacienții pediatrici a arătat că clearance-ul icatibantului este corelat cu greutatea corporală, fiind observate valori mai mici ale clearance -ului la greutăți corporale mai mici în populația de copii și adolescenți cu AEE. Pe baza modelării realizate pe intervale de dozaj corespunzătoare greutății, expunerea la icatibant anticipată pentru populația de copii și adolescenți cu AEE (vezi pct. 4.2) este mai scăzută decât expunerea observată în studii realizate la pacienți adulți cu AEE.

S-au efectuat studii cu doză repetată la şobolani, cu o durată de până la 6 luni şi la câini cu o durată de până la 9 luni. Atât la şobolani cât şi la câini a existat o reducere a concentraţiilor plasmatice ale hormonilor sexuali, dependentă de doză, iar utilizarea repetată a icatibantului a întârziat, reversibil, maturizarea sexuală.

Expunerea maximă zilnică definită de zona de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) la doze la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) în cadrul studiului cu durata de 9 luni efectuat la câine a fost de 2,3 ori mai mare decât ASC observată la om adult după administrarea subcutanată a unei doze de 30 mg. Deşi nu au putut fi determinate dozele la care nu se observă reacţii adverse în cadrul studiului efectuat la şobolan, toate constatările acestui studiu au indicat efecte complet sau parţial reversibile, la şobolanii trataţi. S-a observat reversia hipertrofiei glandelor suprarenale după încetarea tratamentului cu icatibant. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a observaţiilor privind glandele suprarenale.

Icatibant nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor de şoarece (doza maximă de 80,8 mg/kg şi zi) şi de şobolan (doza maximă de 10 mg/kg şi zi).

Într-un studiu cu durata de 2 ani care a evaluat potenţialul cancerigen al icatibantului la şobolan, administrarea de doze zilnice care determină valori ale expunerii de 2 ori mai mari decât cele atinse ca urmare a administrării unei doze terapeutice la om nu a avut niciun efect asupra incidenţei sau morfologiei tumorilor. Rezultatele nu indică un potenţial cancerigen al icatibantului.

Icatibant nu s-a evidenţiat a fi genotoxic într-o baterie standard de teste in vitro şi in vivo. Icatibant nu a avut efecte teratogene când a fost administrat prin injecţie subcutanată în timpul dezvoltării embrionare şi fetale timpurii la şobolan (doza cea mai mare a fost de 25 mg/kg şi zi) şi iepure (doza cea mai mare 10 mg/kg şi zi). Icatibant este un antagonist puternic al bradikininei şi, prin urmare, dacă este administrat în doze mari, tratamentul poate avea efecte asupra procesului de nidare şi asupra stabilităţii uterine ulterioare din timpul primei perioade de gestaţie. Aceste efecte uterine se manifestă şi în timpul ultimei faze a gestaţiei, când icatibant prezintă un efect tocolitic provocând parturiţie întârziată la şobolan, cu afectare crescută a fetusului şi deces perinatal în cazul administrării unor doze mari (10 mg/kg şi zi).

Un studiu de tip doză-răspuns, cu durata de 2 săptămâni, în care s-au administrat doze subcutanate, realizat la puii de şobolan, a identificat doza de 25 mg/kg/zi ca doza maximă tolerată.În studiul-pivot privind toxicitatea juvenilă, în cadrul căruia la şobolanii imaturi din punct de vedere sexual s-a administrat zilnic doza de 3 mg/kg/zi, timp de 7 săptămâni, s-a observat atrofiere a testiculelor şi epididimelor; constatările microscopice observate au fost parțial reversibile. Efecte similare ale icatibantului asupra ţesutului reproductiv au fost observate la şobolanii şi câinii maturi din punct de vedere sexual. Constatările privind ţesutul reproductiv sunt corelate cu efectele observate asupra gonadotrofinei. În perioada ce a urmat, în care nu s-a administrat niciun tratament, aceste efecte au părut a fi reversibile.

Icatibant nu a determinat nicio modificare a conducerii cardiace in vitro (canalul hERG) sau in vivo la câini normali sau la diverse modele canine (pacemaker la nivel ventricular, activitate fizică şi ligatură coronariană), nefiind observate modificări hemodinamice asociate. S-a evidenţiat că icatibant agravează ischemia cardiacă indusă în mai multe modele non-clinice, deşi nu a fost demonstrat cu consecvenţă un efect nefavorabil în ischemia acută.

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură de păstrare. A nu se congela.

3 ml soluţie într-o seringă preumplută cu capacitatea de 3 ml (sticlă de tip I) cu piston (cauciuc brombutilic învelit cu polimer pe bază de fluorocarbon). Ambalajul conţine un ac hipodermic (25 G; 16 mm).

Pachetul unic conţine o seringă preumplută cu un ac sau trei seringi preumplute, cu trei ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluţia trebuie să fie limpede şi incoloră şi nu trebuie să conţină particule vizibile.

Utilizare la copii și adolescenți

Doza corectă pentru administrare se stabilește în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Atunci când doza necesară este mai mică de 30 mg (3 ml), este necesar următorul echipament pentru extragerea și administrarea dozei corecte:

* Adaptor (cu conector/cuplaj luer lock de tip mamă, proximal și/sau distal)

* Seringă gradată de 3 ml (recomandată)

Seringa preumplută cu icatibant și toate celelalte componente sunt exclusiv de unică folosință. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Toate acele și seringile trebuie eliminate într-un recipient pentru obiecte ascuțite.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania

EU/1/21/1567/001

EU/1/21/1567/002

Data primei autorizări: 16 iulie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.