ICATIBANT ACCORD 30mg 10mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Icatibant Accord 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede 3-ml-Fertigspritze enthält Icatibantacetat (1:x) entsprechend 30 mg Icatibant. Jeder ml der

Lösung enthält 10 mg Icatibant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Bei der Lösung handelt es sich um eine klare und farblose Flüssigkeit, praktisch frei von fremden

Partikeln.

pH-Wert: 5,0 bis 6,0

Osmolalität: 280 bis 340 mosmol/kg

Icatibant Accord ist angezeigt für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eineshereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit C1-

Esterase- Inhibitor-Mangel.

Icatibant Accord ist für die Anwendung unter der Anleitung durch medizinisches Fachpersonalbestimmt.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ist eine subkutane Injektion von Icatibant Accord 30 mg.

In den meisten Fällen ist eine einzelne Injektion von Icatibant Accord ausreichend, um eine Attackezu behandeln. Bei unzureichender Linderung oder Wiederauftreten der Symptome kann 6 Stundenspäter eine zweite Injektion von Icatibant Accord erfolgen. Wenn auch die zweite Injektion keineausreichende Symptomlinderung bewirkt bzw. ein Wiederauftreten der Symptome festgestellt wird,kann nach weiteren 6 Stunden eine dritte Injektion von Icatibant Accord verabreicht werden.

Innerhalb von 24 Stunden dürfen maximal 3 Injektionen von Icatibant Accord verabreicht werden.

In den klinischen Studien sind maximal 8 Injektionen von Icatibant Accord pro Monat angewendetworden.

Die anhand des Körpergewichts bestimmte empfohlene Dosis von Icatibant Accord für Kinder und

Jugendliche (im Alter von 2 bis 17 Jahren) ist in der Tabelle 1 unten angegeben.

Tabelle 1: Dosierung für Kinder und Jugendliche

Körpergewicht Dosis (Injektionsvolumen)12 kg bis 25 kg 10 mg (1,0 ml)26 kg bis 40 kg 15 mg (1,5 ml)41 kg bis 50 kg 20 mg (2,0 ml)51 kg bis 65 kg 25 mg (2,5 ml)> 65 kg 30 mg (3,0 ml)

In der klinischen Studie wurde nicht mehr als 1 Icatibant Accord-Injektion pro HAE-Attackeverabreicht.

Empfehlungen zur Dosierung für Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder deren Körpergewichtweniger als 12 kg beträgt, können nicht gegeben werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit indieser Altersgruppe nicht erwiesen ist.

Für Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Es wurde festgestellt, dass die systemische Exposition gegenüber Icatibant bei älteren Menschenhöher ist. Die Bedeutung dieses Sachverhalts für die Sicherheit von Icatibant Accord ist nichtbekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Icatibant Accord ist für die subkutane Anwendung, vorzugsweise im Abdominalbereich, bestimmt.

Wegen des zu verabreichenden Volumens sollte die Icatibant Accord-Injektionslösung langsaminjiziert werden.

Jede Icatibant Accord-Spritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anleitung zur Anwendung, siehe Packungsbeilage.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung

Die Entscheidung zur Anwendung von Icatibant Accord durch eine Pflegeperson oder durch den

Patienten selbst sollte nur von einem Arzt getroffen werden, der über Erfahrung in der Diagnoseund Therapie des hereditären Angioödems verfügt (siehe Abschnitt 4.4).

Icatibant Accord kann von den Patienten selbst oder von Pflegepersonen angewendet werden,sofern sie zuvor durch medizinisches Fachpersonal in der subkutanen Injektionstechnik geschultworden sind.

Kinder und Jugendliche im Alter von 2-17 Jahren

Icatibant Accord darf von Pflegepersonen nur verabreicht werden, wenn sie zuvor durchmedizinisches Fachpersonal in der subkutanen Injektionstechnik geschult worden sind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Laryngeale Attacken

Patienten mit laryngealen Attacken sollten nach einer Injektion in einer geeigneten medizinischen

Einrichtung behandelt werden, bis der Arzt eine Entlassung als sicher erachtet.

Ischämische Herzkrankheit

Unter ischämischen Bedingungen kann sich durch Blockierung des Bradykinin-Rezeptors Typ 2eine Verschlechterung der Herzfunktion und eine Verminderung der Durchblutung der

Herzkranzgefäße ergeben. Bei der Anwendung von Icatibant Accord bei Patienten mit akuterischämischer Herzkrankheit oder instabiler Angina pectoris ist daher Vorsicht angezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Schlaganfall

Obgleich es Hinweise auf einen günstigen Effekt einer B2-Rezeptorblockade unmittelbar nacheinem Schlaganfall gibt, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Icatibant die positiveneuroprotektive Spätphasenwirkung von Bradykinin abschwächt. Entsprechend ist bei der

Anwendung von Icatibant bei Patienten in den Wochen nach einem Schlaganfall Vorsicht angezeigt.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung

Patienten, die zuvor noch nicht mit Icatibant Accord behandelt wurden, sollten die erste Behandlungin einer medizinischen Einrichtung oder unter der Anleitung eines Arztes erhalten.

Im Falle einer unzureichenden Linderung oder eines Wiederauftretens der Symptome nach der

Selbstbehandlung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson wird empfohlen, dass der Patientoder die Pflegeperson ärztlichen Rat einholt. Bei Erwachsenen sollte die Anwendung mehrerernacheinander gegebener Dosen, die zur Behandlung einer Attacke erforderlich sein können, in einermedizinischen Einrichtung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung mehrerer nacheinandergegebener Dosen zur Behandlung einer Attacke bei Jugendlichen oder Kindern liegen keine Datenvor.

Patienten mit laryngealen Attacken sollten grundsätzlich medizinischen Rat einholen und in einermedizinischen Einrichtung beobachtet werden, auch wenn sie die Injektion zu Hause erhalten haben.

Dieses Arzneimittel enthält pro Fertigspritze weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Über die Anwendung von Icatibant Accord zur Behandlung von mehr als einer HAE-Attacke bei

Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Es werden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450erwartet (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Icatibant Accord und Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-

Hemmern wurde nicht untersucht. ACE-Hemmer sind bei HAE-Patienten infolge einer möglichen

Erhöhung des Bradykininspiegels kontraindiziert.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Für Icatibant Accord liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudienzeigten Auswirkungen auf die Einnistung in den Uterus und während der Geburt (siehe

Abschnitt 5.3), aber das mögliche Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Icatibant Accord sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche

Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus überwiegt (z. B. zur Behandlung potenzielllebensgefährlicher laryngealer Attacken).

Icatibant wird in die Milch laktierender Ratten in ähnlichen Konzentrationen wie im mütterlichen

Blut sezerniert. Es wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der neugeborenen

Ratten festgestellt.

Es ist nicht bekannt, ob Icatibant in die menschliche Muttermilch übertritt, aber es wird empfohlen,dass stillende Mütter, die Icatibant Accord anwenden möchten, in den 12 Stunden nach der

Behandlung nicht stillen.

Bei Ratten wie auch bei Hunden kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu

Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane. Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität vonmännlichen Mäusen und Ratten (siehe Abschnitt 5.3). In einer Studie mit 39 gesunden Männern und

Frauen, die insgesamt 9 Dosierungen zu je 30 mg alle 6 Stunden, verteilt auf jeweils 3 Dosierungenalle 3 Tage erhalten hatten, gab es gegenüber dem Ausgangswert weder bei Männern noch bei

Frauen klinisch signifikante Veränderungen der basalen und GnRH-stimulierten Konzentration der

Reproduktionshormone. Icatibant hatte bei Frauen keine signifikanten Auswirkungen auf die

Progesteron-Konzentration in der Lutealphase und die Lutealfunktion sowie auf die Länge des

Menstruationszyklus. Bei Männern hatte Icatibant keine signifikanten Auswirkungen auf die

Anzahl, Motilität und Morphologie der Spermien. Es ist unwahrscheinlich, dass das für diese Studieverwendete Dosierungsschema im klinischen Einsatz beibehalten wird.

Icatibant Accord hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Nach Anwendung von Icatibant Accord sind Abgeschlagenheit, Lethargie,

Müdigkeit, Schläfrigkeitu nd Schwindel berichtet worden. Diese Symptome können als Ergebniseiner HAE-Attacke auftreten. Patienten sollte empfohlen werden, sich nicht ans Steuer eines

Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde fühlen oder ein

Schwindelgefühl haben.

In den für die Zulassung verwendeten klinischen Studien wurden insgesamt 999 HAE-Attacken mit30 mg Icatibant Accord behandelt, die subkutan durch medizinisches Fachpersonal verabreichtwurden. Icatibant Accord 30 mg s.c. wurden durch medizinisches Fachpersonal an 129 gesunde

Probanden und an 236 Patienten mit HAE verabreicht.

Fast alle Studienteilnehmer, die in klinischen Studien mit Icatibant subkutan behandelt worden sind,entwickelten Reaktionen an der Injektionsstelle (gekennzeichnet durch Hautirritation, Schwellung,

Schmerzen, Erythem oder Brennen). Diese Reaktionen waren im Allgemeinen ihrem Schweregradnach leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne weitere Maßnahmen ab.

Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);sehr selten (< 1/10.000).

Alle nach der Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen sind kursiv dargestellt.

Table 2: Berichtete Nebenwirkungen von Icatibant

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff(Häufigkeitskategorie)

Erkrankungen des Nervensystems (Häufig,≥ 1/100, < 1/10) Schwindelgefühl Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts(Häufig, ≥ 1/100, < 1/10) Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes(Häufig, ≥ 1/100, < 1/10) Ausschlag

Erythem

Pruritus(Nicht bekannt) Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort(Sehr häufig, ≥ 1/10) Reaktionen an der Injektionsstelle*(Häufig, ≥ 1/100, < 1/10) Fieber

Untersuchungen(Häufig, ≥ 1/100, < 1/10) Transaminasen erhöht

* Blauer Fleck an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Brennen an der Injektionsstelle, Erythem ander Injektionsstelle, Injektionsstelle Hypästhesie, Injektionsstelle gereizt, Injektionsstelle Taubheitsgefühl,

Injektionsstelle Ödem, Schmerzen an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Druckgefühl, Injektionsstellejuckend, Schwellung an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle und Wärme an derI njektionsstelle.

In den klinischen Studien erhielten insgesamt 32 pädiatrische Patienten mit HAE (8 Kinder im Altervon 2 bis 11 Jahren und 24 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren) eine Behandlung mit

Icatibant. Einunddreißig Patienten erhielten eine Einzeldosis Icatibant und 1 Patient (ein

Jugendlicher) erhielt Icatibant zur Behandlung von zwei HAE-Attacken (zwei Dosen insgesamt).

Icatibant wurde als subkutane Injektion in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht bis zueiner Maximaldosis von 30 mg verabreicht.

Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten, die Icatibant als subkutane Injektion erhalten hatten,traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, wie Erythem, Schwellung, Brennen, Schmerzen der

Haut und Juckreiz/Pruritus. Diese waren in der Regel leicht bis mäßig stark ausgeprägt undentsprachen den bei Erwachsenen berichteten Reaktionen. Bei 2 pädiatrischen Patienten traten alsschwer bewertete Reaktionen an der Injektionsstelle auf, die innerhalb von 6 Stunden vollständigabklangen. Dabei handelte es sich um Erythem, Schwellung, Brennen und Wärmegefühl.

Während der klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der

Reproduktionshormone beobachtet.

In den kontrollierten Studien der Phase III wurden bei wiederholter Behandlung bei Erwachsenen inseltenen Fällen vorübergehend positive Testergebnisse auf Anti-Icatibant-Antikörper beobachtet.

Die Wirksamkeit blieb bei allen Patienten erhalten. Ein mit Icatibant behandelter Patient wurde vorund nach der Icatibant -Therapie positiv auf Anti-Icatibant-Antikörper getestet. Der Patient wurde 5

Monate lang nachuntersucht; dabei waren die späteren Tests auf Anti-Icatibant-Antikörper negativ.

Unter Icatibant wurden keine Hypersensibilitätsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionenberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkungüber das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

Eine Dosis von 3,2 mg/kg intravenös (etwa das 8-Fache der therapeutischen Dosis) verursachte beigesunden Personen ein transientes Erythem, Jucken, Hitzegefühl oder Hypotonie. Eintherapeutisches Eingreifen war nicht erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des hereditären

Angioödems, ATC-Code: B06AC02.

HAE (eine autosomal dominante Krankheit) wird durch Fehlen bzw. eine Funktionsstörung des C1-

Esterase-Inhibitors verursacht. HAE-Attacken gehen mit einer erhöhten Ausschüttung von

Bradykinin einher, bei dem es sich um den wichtigsten Faktor bei der Entwicklung klinischer

Symptome handelt.

HAE äußert sich in Form intermittierender Attacken eines subkutanen und/oder submukosalen

Ödems der oberen Atemwege, der Haut und des Magen-Darm-Traktes. Eine Attacke dauertüblicherweise 2 bis 5 Tage.

Icatibant ist ein selektiver kompetitiver Antagonist des Bradykininrezeptors Typ 2 (B2). Es handeltsich um ein synthetisches Dekapeptid mit einer ähnlichen Struktur wie Bradykinin, aber mit 5 nichtproteinogenen Aminosäuren. Bei HAE sind erhöhte Bradykininkonzentrationen die wichtigsten

Einflussfaktoren bei der Entwicklung klinischer Symptome.

Bei gesunden jungen Personen wurde durch Anwendung von Icatibant in einer Dosierung von 0,8mg/kg über 4 Stunden, von 1,5 mg/kg/Tag oder 0,15 mg/kg/Tag für 3 Tage die Entwicklung einerbradykinininduzierten Hypotonie, Vasodilatation und Reflextachykardie verhindert. Icatibant erwiessich als kompetitiver Antagonist, wenn die Bradykinin-Testdosis auf das 4-Fache erhöht wurde.

Daten zur Wirksamkeit stammten aus einer ersten offenen Phase-II-Studie und drei kontrollierten

Phase-III-Studien.

Die klinischen Studien der Phase III (FAST-1 und FAST-2) waren randomisierte, kontrollierte

Doppelblindstudien mit - bis auf das verwendete Vergleichspräparat - gleichem Design (eine mitoraler Tranexamsäure als Vergleichspräparat und eine placebokontrolliert). Es wurden insgesamt130 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Icatibant-Dosis von 30 mg (63 Patienten)oder ein Vergleichspräparat (entweder Tranexamsäure, 38 Patienten, oder ein Placebo, 29 Patienten).

Spätere HAE-Attacken wurden in einer offenen Anschlussstudie behandelt. Patienten mit

Symptomene ines laryngealen Ödems erhielten eine offene Behandlung mit Icatibant. In den Phase-

III-Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zum Einsetzen der

Symptomlinderung, was mithilfe einer visuellen Analogskala (VAS) festgestellt wurde. Die Tabelle3 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für diese Studien.

FAST-3 war eine randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit 98 erwachsenen

Patienten im Alter von durchschnittlich 36 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert auf zwei

Gruppen verteilt, die entweder Icatibant 30 mg oder Placebo als subkutane Injektion erhielten. Eine

Untergruppe der Patienten in dieser Studie entwickelte akute HAE-Attacken unter der Behandlungmit Androgenen, Antifibrinolytika bzw. Cl-Inhibitoren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung. Die Beurteilung erfolgte dabei mithilfe einerdreiteiligen zusammengesetzten visuellen Analogskala (VAS-3), auf der die Schwellung der Haut,

Hautschmerzen und Bauchschmerzen beurteilt wurden. Die Tabelle 4 zeigt die

Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3.

In diesen Studien war der mittlere Zeitraum bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei Patientenunter Icatibant-Behandlung kürzer (2,0, 2,5 bzw. 2,0 Std.) als bei Gabe von Tranexamsäure (12,0

Std.) und Placebo (4,6 bzw. 19,8 Std.). Der Behandlungseffekt von Icatibant wurde durch diesekundären Wirksamkeitsendpunkte bestätigt.

Unabhängig von der Altersgruppe, vom Geschlecht, der Rasse und dem Gewicht sowie von der

Anwendung oder Nichtanwendung von Androgenen oder Antifibrinolytika waren die Zeit bis zum

Einsetzen der Symptomlinderung und die Zeit bis zum Einsetzen der Linderung des

Primärsymptoms in der zusammenfassenden Analyse dieser kontrollierten Phase-III-Studien gleich.

In den kontrollierten Phase-III-Studien war die Reaktion auch über wiederholte Attacken hinweggleichbleibend. Insgesamt 237 Patienten erhielten 1.386 Dosierungen mit 30 mg Icatibant zur

Behandlung von 1.278 akuten HAE-Attacken. Bei den ersten 15 mit Icatibant behandelten Attacken(1.114 Dosierungen für 1.030 Attacken) war die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der

Symptomlinderung bei den Attacken gleich (2,0 bis 2,5 Stunden). Dabei wurden 92,4 % dieser

HAE- Attacken mit einer Icatibant-Einzeldosis behandelt.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse von FAST-1 und FAST-2

Kontrollierte klinische Studie zu Icatibant im Vergleich mit Tranexamsäure bzw. Placebo:

Wirksamkeitsergebnisse

FAST-2 FAST-1

Icatibant Tranexamsäure Icatibant Placebo

Anzahl der Patienten Anzahl der Patientenin der ITT- 36 38 in der ITT-Population 27 29

Population

VAS zur Baseline VAS zur Baseline63,7 61,5 69,3 67,7(mm) (mm)

Änderung ggü. der Änderung ggü. der

- 41,6 -14,6 -44,8 -23,5

Baseline nach 4 Std. Baseline nach 4 Std.

Behandlungs- Behandlungs-

- 23,3 (-37,1; -9,4)unterschied (95 % -27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001 unterschied (95 % KI,p = 0,002

KI, p-Wert) p-Wert)

Änderung ggü. der Änderung ggü. der

Baseline nach -54,0 -30,3 Baseline nach 12 Std. -54,2 -42,412 Std.

Behandlungs- Behandlungs-

- 15,2 (-28,6; -1,7)unterschied (95 % -24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001 unterschied (95 % KI,p = 0,028

KI, p-Wert) p-Wert)

Mittlere Zeit bis Mittlere Zeit bis zumzum Einsetzen der Einsetzen der

Symptomlinderung Symptomlinderung(Std.) (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden2,0 12,0 2,5 4,6(N = 74) (N = 56)

Ansprechrate (%, Ansprechrate (%, KI)

KI) 4 Std. nach 4 Std. nach Beginn der

Beginn der Behandlung

Alle Episoden Alle Episoden 66,780,0 30,6 46,4(N = 74) (N = 56) (46,0;(63,1; 91,6) (16,3; 48,1) (27,5; 66,1)83,5)

Mittlere Zeit bis Mittlere Zeit bis zumzum Einsetzen der Einsetzen der

Symptomlinderung: Symptomlinderung:alle Symptome alle Symptome (Std.):(Std.): - Bauchschmerzen

- Bauchschmerzen 1,6 3.5 - Hautschwellung 2,0 3,3

- Hautschwellung 2,6 18.1 - Hautschmerzen 3,1 10,2

Hautschmerzen 1,5 12.0 1,6 9,0

Mittlere Zeit bis zum Mittlere Zeit bis zumfast vollständigen fast vollständigen

Abklingen der Abklingen der

Symptome (Std.) Symptome (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden10,0 51,0 8,5 19,4(N = 74) (N = 56)

Mittlere Zeit bis zur Mittlere Zeit bis zur

Regression der Regression der

Symptome, nach Symptome, nach

Patient (Std.) Patient (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden0,8 7,9 0,8 16,9(N = 74) (N = 56)

Mittlere Zeit bis zur Mittlere Zeit bis zur

Verbesserung der Verbesserung der

Gesamtverfassung Gesamtverfassung desdes Patienten, nach Patienten, nach

Arzt (Std.) Arzt (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden1,5 6,9 1,0 5,7(N = 74) (N = 56)

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3

Wirksamkeitsergebnisse: FAST-3, kontrollierte Phase - ITT-Population

Endpunkt Statistische Icatibant Placebo p-Wert

Maßzahl(n = 43) (n = 45)

Primärer Endpunkt

Zeit bis zum Einsetzen der Medianwert 2,0 19,8 < 0,001

Symptomlinderung - mehrteilige

VAS (Stunden)

Andere Endpunkte

Zeit bis zum Einsetzen der Medianwert 1,5 18,5 < 0,001

Linderung des Primärsymptoms(Stunden)

Veränderung des Mittelwert -19,74 -7,49 < 0,001zusammengesetzten VAS-Werts 2

Std. nach der Behandlung

Veränderung des Mittelwert -0,53 -0,22 < 0,001zusammengesetzten Probanden-

Eigenbewertungswerts nach 2

Stunden

Veränderung des Mittelwert -0,44 -0,19 < 0,001zusammengesetzten Prüfarzt-

Bewertungswerts nach 2 Stunden

Zeit bis zur nahezu vollständigen Medianwert 8,0 36,0 0,012

Symptomlinderung (Stunden)

Zeit bis zur ersten Medianwert 0,8 3,5 < 0,001

Symptomverbesserung gemäß

Probanden-Eigenbewertung(Stunden)

Zeit bis zur ersten visuellen Medianwert 0,8 3,4 < 0,001

Symptomverbesserung gemäß

Prüfarztbewertung (Stunden)

Insgesamt 66 Patienten wurden in diesen kontrollierten klinischen Studien der Phase III wegen

HAE-Attacken behandelt, die den Kehlkopf betrafen. Die Ergebnisse waren in Bezug auf die Zeit biszum Einsetzen der Symptomlinderung ähnlich wie bei Patienten mit nicht den Kehlkopf betreffenden

HAE-Attacken.

Mit insgesamt 32 Patienten wurde eine offene, nicht randomisierte einarmige Studie (HGT-FIR-086) durchgeführt. Alle Patienten erhielten mindestens eine Dosis Icatibant (0,4 mg/kg

Körpergewicht, bis zu einer Maximaldosis von 30 mg). Die Mehrzahl der Patienten wurdemindestens 6 Monate lang nachbeobachtet. Elf Patienten waren im präpubertären Alter und 21

Patienten entweder im pubertären oder postpubertären Alter.

Die zur Beurteilung der Wirksamkeit betrachtete Population bestand aus 22 Patienten, die wegeneiner HAE-Attacke mit Icatibant behandelt worden waren (11 präpubertäre und 11pubertäre/postpubertäre).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung (timeto onset of symptom relief, TOSR). Die Messung erfolgte dabei anhand eines prüfarztermitteltenkombinierten Symptom-Scores. Die Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung war definiertals die Zeitdauer (in Stunden) bis zum Eintreten einer Verbesserung der Symptome in einer

Größenordnung von 20 %.

Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung 1,0 Stunden (95 %

Konfidenzintervall, 1,0-1,1 Stunden). An den Zeitpunkten 1 bzw. 2 Stunden nach der Behandlunghatte bei etwa 50 % bzw. 90 % der Patienten eine Symptomlinderung eingesetzt.

Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zu einer größtmöglichen Symptomlinderung (frühesterposttherapeutischer Zeitpunkt, zu dem alle Symptome entweder leicht ausgeprägt oder abgeklungenwaren) 1,1 Stunden (95 % Konfidenzintervall, 1,0-2,0 Stunden).

Die Pharmakokinetik von Icatibant wurde in Studien mit intravenöser und subkutaner Anwendungbei gesunden Freiwilligen und Patienten charakterisiert. Das pharmakokinetische Profil von Icatibantbei Patienten mit HAE ist dem bei gesunden Freiwilligen ähnlich.

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Icatibant 97 %. Es dauertetwa 30 Minuten, bis eine maximale Konzentration erreicht ist.

Das Verteilungsvolumen (Vss) von Icatibant liegt bei etwa 20 bis 25 l. Die Bindung an

Plasmaproteine liegt bei 44 %.

Der Großteil von Icatibant wird von proteolytischen Enzymen in inaktive Metabolitenumgewandelt, die überwiegend im Harn ausgeschieden werden.

In vitro-Studien haben bestätigt, dass Icatibant nicht durch oxidative Stoffwechselwege abgebautwird, dass es kein Inhibitor wichtiger Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP 1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) ist und es nicht CYP 1A2 und 3A4 induziert.

Icatibant wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung eliminiert, während weniger als 10 % einer

Icatibant-Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Die Clearance beträgt ungefähr15-20 l/Std. und ist von der Dosis unabhängig. Die terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa1 bis 2 Stunden.

Die Daten deuten auf einen altersbezogenen Rückgang bei der Clearance hin, woraus sich eine um50-60 % höhere Exposition bei älteren Menschen (75 - 80 Jahre) im Vergleich zu Patienten im

Alter von 40 Jahren ergibt.

Gewichtsbereinigte Daten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschiedzwischen Männern und Frauen besteht.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Limitierte Daten deuten an, dass eine Icatibant-Behandlung durch eine Leber- oder

Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird.

Die Datenlage zur Wirkung bei einzelnen Ethnien ist begrenzt. Die verfügbaren Expositionsdatendeuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschied zwischen nicht weißen (n = 40)und weißen (n = 132) Probanden besteht.

In der Studie HGT-FIR-086 wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Icatibant beipädiatrischen HAE-Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 5.1). Nach Verabreichung einereinmaligen subkutanen Dosis (0,4 mg/kg bis maximal 30 mg) beträgt die Zeit bis zur höchsten

Konzentration etwa 30 Minuten. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Hinsichtlichder Exposition gegenüber Icatibant wurden keine Unterschiede zwischen HAE-Patienten mit bzw.ohne eine Attacke beobachtet. Wie die Modellierung der Populationspharmakokinetik zeigte, - fürdie sowohl Daten von Erwachsenen als auch von pädiatrischen Patienten verwendet wurden -besteht zwischen der Clearance von Icatibant und dem Körpergewicht ein Zusammenhang. Dabeiwurden in der pädiatrischen HAE-Population niedrigere Clearance-Werte bei geringerem

Körpergewicht beobachtet. Die Modellierung anhand einer Dosierung nach Körpergewicht zeigte,dass die erwartete Exposition gegenüber Icatibant in der pädiatrischen HAE-Population (siehe

Abschnitt 4.2) geringer als die Exposition ist, die in den mit erwachsenen HAE-Patientendurchgeführten Studien beobachtet wurde.

Bei Ratten und Hunden sind Studien mit Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von bis zu6 Monaten bzw. bis zu 9 Monaten durchgeführt worden. Bei Ratten wie bei Hunden wurde einedosisabhängige Verminderung der Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet. Zudemkam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu einer reversiblen Verzögerung der

Geschlechtsreife.

Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) definierte maximale tägliche Exposition, bei derhöchsten Dosis, bei der noch keine schädliche Wirkung erkennbar ist (NOAEL-Konzentration),betrug in der über 9 Monate laufenden Studie bei Hunden das 2,3 -Fache des AUC-Werts beierwachsenen Menschen nach einer subkutanen Dosis von 30 mg. Eine NOAEL-Konzentration warin der Studie an Ratten nicht messbar, jedoch zeigten sämtliche aus dieser Studie gewonnenen

Ergebnisse vollständig oder partiell reversible Auswirkungen bei den behandelten Ratten. Bei allenan Ratten getesteten Dosen wurde eine Nebennierenhypertrophie beobachtet, die nach Einstellungder Behandlung mit Icatibant zurückging. Die klinische Relevanz der Nebennierenbefunde ist nichtbekannt.

Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen (Höchstdosis80,8 mg/kg/Tag) und Ratten (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag).

In einer 2-Jahres-Studie zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Icatibant bei Ratten hatten

Tagesdosen, die Expositionskonzentrationen von bis zu ungefähr dem 2-fachen der Konzentration,die nach einer therapeutischen Dosis bei Menschen erzielt wurde, produzierten, keine Auswirkungauf das Vorkommen oder die Morphologie von Tumoren. Die Ergebnisse weisen nicht auf einkarzinogenes Potential von Icatibant hin.

In einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo war Icatibant nicht genotoxisch.

Bei Ratten (Höchstdosis 25 mg/kg/Tag) und Kaninchen (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag) war Icatibantnach subkutaner Injektion während der frühen embryonalen und fetalen Entwicklung nichtteratogen. Icatibant ist ein wirksamer Antagonist von Bradykinin, und eine Behandlung in hoher

Dosierung kann daher in der Frühphase einer Trächtigkeit Auswirkungen auf den

Einnistungsvorgang in den Uterus und auf die anschließende Stabilität des Keims im Uterus haben.

Diese uterinen Effekte äußern sich auch in einem späten Trächtigkeitsstadium, da Icatibant bei

Ratten tokolytisch wirkt und zu einem verzögerten Geburtseintritt führt mit erhöhter Belastung fürden Fetus (fetaler Distress) und Tod unter der Geburt bei hoher Dosis (10mg/kg/Tag).

In einer 2-wöchigen Dosisfindungsstudie in juvenilen Ratten wurde eine maximal verträglichesubkutane Dosis von 25 mg/kg/Tag ermittelt. In der Pivotalstudie zur Toxizität bei Jungtieren, inder nicht geschlechtsreife Ratten 7 Wochen lang täglich 3 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine Atrophieder Hoden und Nebenhoden beobachtet. Die beobachteten Mikroskopiebefunde waren teilweisereversibel. Bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden wurden ähnliche Wirkungen von Icatibant aufdas reproduktive Gewebe beobachtet. Diese Befunde entsprachen den berichteten Wirkungen aufdie Gonadotropine und erwiesen sich in den anschließenden behandlungsfreien Zeiträumen alsreversibel.

Untersuchungen in vitro (hERG Kanal) und an verschiedenen Modellen in vivo (ventrikuläre

Stimulation, körperliche Belastung sowie Koronarligatur beim Hund im Vergleich zur gesunden

Kontrolle) ergaben keine Hinweise auf eine Beeinflussung hämodynamischer Parameter durch

Icatibant. An mehreren Tiermodellen wurde jedoch beobachtet, dass Icatibant eine kardiale

Ischämiev erstärkt, obgleich bei akuter Ischämie ein nachteiliger Effekt nicht einheitlich aufgezeigtwerden konnte.

Natriumchlorid

Essigsäure 99 % (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. Nicht einfrieren.

3 ml Lösung in einer 3-ml-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolbenstopfen (mit Fluorcarbonpolymerbeschichtetes Brombutyl). Die Packung enthält eine Injektionsnadel (25 G; 16 mm).

Packung mit einer Fertigspritze und einer Injektionsnadel oder drei Fertigspritzen und drei

Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung sollte klar und farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die angemessene anzuwendende Dosis wird anhand des Körpergewichts bestimmt (siehe Abschnitt4.2).

Wenn die erforderliche Dosis weniger als 30 mg (3 ml) beträgt, werden zur Entnahme und

Verabreichung der geeigneten Dosis folgende Gegenstände benötigt:

* Adapter (proximaler und/oder distaler weiblicher Luer-Lock-Anschluss/Verbinder)

* 3-ml-Spritze (empfohlen) mit Graduierung

Die Icatibant-Fertigspritze und alle übrigen Teile sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen nach Gebrauch in einem durchstichsicheren Behältnis entsorgtwerden.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona

Spanien

EU/1/21/1567/001

EU/1/21/1567/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.