Prospect HYMPAVZI 150mg 150mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 150 mg marstacimab în 1 ml soluție.

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 150 mg de marstacimab în 1 ml soluție.

Marstacimab este un anticorp monoclonal uman-imunoglobulină G de tip 1 (IgG1) produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Hympavzi conține 0,2 mg polisorbat 80 în fiecare ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție clară, incoloră până la galben pal, cu un pH de 5,8 și osmolaritate de aproximativ 324 mOsm/l.

Hympavzi este indicat pentru profilaxia de rutină a episoadelor de sângerare la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, care cântăresc cel puțin 35 kg, cu:

* hemofilie A severă (deficit congenital de factor VIII, FVIII < 1%) fără inhibitori ai factorului VIII sau

* hemofilie B severă (deficit congenital de factor IX, FIX < 1%) fără inhibitori ai factorului IX.

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

Tratamentul trebuie inițiat în absența unei sângerări.

Doza recomandată pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, care cântăresc cel puțin 35 kg, este o doză inițială de încărcare de 300 mg administrată prin injecție subcutanată, urmată mai departe de 150 mg administrate prin injecție subcutanată o dată pe săptămână, în orice moment al zilei.

Hympavzi este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

La pacienții care cântăresc ≥ 50 kg poate fi avută în vedere o ajustare a dozei la 300 mg, administrată săptămânal prin injecție subcutanată, atunci când medicul consideră că este inadecvat controlul evenimentelor hemoragice. Doza maximă de 300 mg pe săptămână nu trebuie să fie depășită.

Îndrumare pentru tratamentul sângerărilor intercurente

Nu trebuie utilizate doze suplimentare de Hympavzi pentru a trata evenimentele hemoragice. Pentru recomandări privind tratamentul în eventualitatea unor sângerări intercurente, vezi pct. 4.4.

Managementul terapeutic al pacienților cu boală acută severă

În bolile acute severe, cu expresie crescută a factorului tisular, cum sunt infecția, sepsisul și rănirea prin strivire, potențarea răspunsului inflamator prin inhibiția concomitentă a inhibitorului căii factorului tisular (TFPI) ar putea să crească riscul de reacții adverse, în special tromboză (vezi pct.

4.4).

Tratamentul bolilor acute severe trebuie gestionat în conformitate cu standardul local de îngrijire, iar continuarea tratamentului cu Hympavzi în aceste condiții trebuie să fie evaluată în relație cu riscurile potențiale implicate. Atunci când se administrează marstacimab, poate fi justificată monitorizarea suplimentară a acestor pacienți pentru reacții adverse și dezvoltarea tromboembolismului. Hympavzi trebuie întrerupt temporar dacă apar simptome clinice, imagistice și/sau rezultate de laborator concordante cu evenimente trombotice, și acestea trebuie gestionate după cum este indicat clinic.

Tratamentul cu Hympavzi poate fi reluat odată ce pacientul s-a recuperat clinic conform judecății clinice a medicului (vezi pct. Doză omisă de mai jos).

Dacă o doză este omisă, administrați-o cât mai curând posibil înainte de ziua următoarei doze programate, și apoi reluați schema de dozare săptămânală obișnuită.

Dacă doza omisă este la mai mult de 13 zile după ultima doză, atunci trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg administrată prin injecție subcutanată, urmată ulterior de o reluare a dozei de 150 mg administrată prin injecție subcutanată o dată pe săptămână.

Trecerea la tratamentul cu Hympavzi

Trecerea de la terapia profilactică de substituție a factorului de coagulare la tratamentul cu Hympavzi:

Înainte de inițierea tratamentului cu Hympavzi, pacienții trebuie să întrerupă tratamentul cu concentrat care conține factori de coagulare (concentrate cu factor VIII sau factor IX). Pacienții pot iniția tratamentul cu Hympavzi în orice moment după întreruperea concentratelor care conțin factori de coagulare.

Trecerea de la medicamentele pentru hemofilie non-factor de coagulare la tratamentul cu Hympavzi:

Nu sunt disponibile date din studiile clinice pentru a îndruma schimbarea profilaxiei de la medicamente non-factor de coagulare la marstacimab. Deși nu a fost studiată o perioadă de eliminare, o abordare este să se permită o perioadă de eliminare adecvată (cel puțin de 5 ori timpul de înjumătățire) a agentului anterior, pe baza timpului de înjumătățire specificat, înainte de a iniția tratamentul cu Hympavzi. Tratamentul hemostatic de substituție cu factori de coagulare poate fi necesar în perioada trecerii de la un medicament non-factor de coagulare pentru hemofilie la

Hympavzi.

Nu sunt recomandate ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2).

Marstacimab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Nu sunt recomandate ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (vezi pct. 5.2).

Marstacimab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Hympavzi nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 1 an din cauza potențialelor probleme legate de siguranță. Siguranța și eficacitatea marstacimab la pacienți copii și adolescenți cu vârsta < 12 ani nu au fost încă stabilite. Siguranța și eficacitatea marstacimab la adolescenți cu o greutate corporală < 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Managementul terapeutic pre- și post-operator

Siguranța și eficacitatea marstacimab nu au fost evaluate standardizat în cazul intervențiilor chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, pacienții au suferit proceduri chirurgicale minore fără să întrerupă profilaxia cu Hympavzi.

Pentru intervențiile chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu Hympavzi cu 6 până la 12 zile înaintea intervenției și inițierea managementului hemofiliei în conformitate cu standardul local de tratament cu factor de coagulare. Se recomandă de asemenea și inițierea unor măsuri de management al riscului de tromboză venoasă care poate fi crescut în perioada perioperatorie. Trebuie consultate informațiile referitoare la stabilirea dozei factorului de coagulare la pacienții cu hemofilie care sunt supuși unor intervenții chirurgicale majore. Reluarea tratamentului cu

Hympavzi trebuie să țină seama da starea clinică generală a pacientului, care include prezența factorilor de risc tromboembolic post-chirurgical, utilizarea altor produse hemostatice și a altor medicamente administrate concomitent (vezi pct. Doză omisă de mai sus).

Hympavzi se administrează numai prin injectare subcutanată.

Hympavzi este destinat utilizării sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății. După instruirea adecvată în tehnica injectării subcutanate, un pacient sau îngrijitor poate injecta medicamentul dacă un profesionist din domeniul sănătății stabilește că acest lucru este adecvat.

Înainte de administrarea subcutanată, Hympavzi poate fi scos de la frigider și lăsat să se încălzească la temperatura camerei în cutie timp de aproximativ 15 până la 30 de minute, ferit de lumina directă a soarelui (vezi pct. 6.4 și 6.6). Medicamentul nu trebuie încălzit prin utilizarea unei surse de căldură cum este apa caldă sau un cuptor cu microunde.

Locurile de injectare recomandate sunt abdomenul (la o distanță de cel puțin 5 cm de ombilic) și coapsele. Dacă este necesar, sunt acceptate și alte locuri de injectare. Administrarea Hympavzi în partea de sus a brațului (doar din seringa preumplută) și fese (doar stiloul injector (pen) preumplut) trebuie să fie efectuată doar de către îngrijitor sau de către profesionistul din domeniul sănătății.

Medicamentul nu trebuie administrat în zone osoase sau în zone unde pielea este învinețită, roșie, sensibilă sau întărită, sau în zone unde există cicatrice sau vergeturi.

Pentru doza de încărcare de 300 mg, fiecare dintre cele două injecții cu Hympavzi 150 mg trebuie administrate în locuri de injectare diferite.

Se recomandă schimbarea locului de injectare la fiecare injecție.

Hympavzi nu trebuie injectat într-o venă sau într-un mușchi.

În timpul tratamentului cu Hympavzi, alte medicamente cu administrare subcutanată ar trebui să fie administrate în locuri de injectare diferite.

Pentru instrucțiuni de utilizare complete despre administrarea medicamentului, vezi pct. 6.6 și 'Instrucțiunile de utilizare”, furnizate la finalul prospectului.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Îndepărtarea inhibiției căii factorului tisular poate determina creșterea potențialului de coagulare al unui pacient și poate contribui la riscul individual, multifactorial al unui pacient pentru evenimente tromboembolice. În studiile clinice cu marstacimab au fost raportate evenimente trombotice venoase, inclusiv embolism (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apărut la persoane cu factori de risc multipli pentru tromboembolism. Următorii pacienți pot avea un risc crescut de evenimente tromboembolice odată cu utilizarea acestui medicament:

* pacienți cu boală coronariană, tromboză venoasă sau arterială sau boală ischemică, în antecedente,

* pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism, inclusiv, dar fără a se limita la, afecțiuni protrombotice genetice (de exemplu, factorul V Leiden), pacienți cu perioade prelungite de imobilizare, obezitate și fumat,

* pacienți care suferă în prezent de o boală acută severă cu o expresie crescută a factorului tisular (cum sunt infecțiile grave, sepsisul, traumatismele, rănirea prin strivire, cancerul).

Marstacimab nu a fost studiat la pacienți cu evenimente tromboembolice în antecedente (vezi pct. 5.1) și există experiență limitată la pacienți cu boală acută severă.

Utilizarea altor produse anti-inhibitorul căii factorului tisular (anti-TFPI) a fost asociată cu apariția de complicații tromboembolice la pacienții expuși la agenți hemostatici suplimentari (adică agenți de bypass). Produsele cu factor VIII și factor IX au fost administrate în siguranță pentru tratamentul sângerărilor intercurente la pacienții cărora li se administrează marstacimab. Dacă produsele cu factor VIII sau factor IX sunt indicate la un pacient căruia i se administrează profilaxie cu Hympavzi, se recomandă doza minimă eficace de factor VIII sau factor IX, în conformitate cu specificațiile produsului.

Trebuie avute în vedere beneficiul și riscul utilizării Hympavzi la pacienți cu evenimente tromboembolice în antecedente, cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolism sau care prezintă în prezent boală acută severă. Pacienții cu risc trebuie monitorizați pentru semne precoce de tromboză, și măsurile de profilaxie împotriva tromboembolismului trebuie instituite în conformitate cu recomandările și standardul de îngrijire. Profilaxia cu Hympavzi trebuie întreruptă dacă apar diagnostice concordante cu tromboembolismul, iar acestea trebuie gestionate conform cu indicațiile clinice.

Recomandări privind tratamentul sângerărilor intercurente

Produsele cu factor VIII și factor IX pot fi administrate pentru tratamentul sângerărilor intercurentela pacienții cărora li se administrează Hympavzi. Nu trebuie utilizate doze suplimentare de Hympavzi pentru a trata evenimentele hemoragice intercurente. Medicul trebuie să discute cu toți pacienții și/sau îngrijitorii despre doza și schema concentratelor care conțin factor de coagulare de utilizat, dacă este necesar, atunci când se administrează profilaxie cu Hympavzi, inclusiv utilizarea celei mai mici doze eficace de factor de coagulare. Medicul trebuie să consulte informațiile despre medicament referitoare la concentratul de factor de coagulare utilizat.

La pacienții tratați cu marstacimab au apărut reacții alergice cutanate precum erupția cutanată tranzitorie și pruritul care pot reflecta hipersensibilitatea la medicament (vezi pct. 4.8). Dacă pacienții tratați cu Hympavzi dezvoltă o reacție severă de hipersensibilitate, recomandați pacienților să întrerupă

Hympavzi și să solicite imediat tratament de urgență.

Pacienți cu inhibitori ai factorului de coagulare

Într-un studiu clinic aflat în desfășurare în afara indicației aprobate, la pacienți cu hemofilie cu inhibitori tratați cu marstacimab, un (2,9%) pacient cu hemofilie B severă și reacții alergice la factorul IX exogen în antecedente a prezentat o erupție cutanată tranzitorie severă cu apariție la aproximativ 9 luni. Pacientul a necesitat tratament prelungit cu corticosteroizi pe cale orală pentru remitere, iar tratamentul cu marstacimab a fost întrerupt.

Efectele marstacimab asupra testelor de coagulare

Tratamentul cu marstacimab nu produce modificări semnificative clinic ale parametrilor standard ai coagulării, care includ timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) și timpul de protrombină (TP).

Conținut de polisorbat

Acest medicament conține polisorbat 80. Polisorbat 80 poate provoca reacții de hipersensibilitate.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 1 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu au fost efectuate studii clinice de interacțiuni medicamentoase cu marstacimab.

Ca anticorp monoclonal (Acm), este de așteptat ca marstacimab să fie eliminat prin metabolizare.

Astfel, impactul asupra clearance-ului său, printr-o interacțiune cu medicamente administrate concomitent și eliminate prin alte căi decât cele metabolice, este puțin probabil. De asemenea, nu este de așteptat efectul indirect al unui medicament biologic precum marstacimab asupra expresiei enzimelor citocromului P450.

Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează Hympavzi trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe parcursul și timp de cel puțin 1 lună după întreruperea tratamentului cu

Hympavzi.

Nu există studii clinice despre utilizarea marstacimab la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii de reproducere cu marstacimab la animale. Nu se cunoaște dacă Hympavzi poate provoca vătămare fetală atunci când este administrat la o femeie gravidă sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere.

Hympavzi trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt, având în vedere că, în timpul sarcinii și după naștere, riscul de tromboză este crescut și că unele dintre complicațiile sarcinii sunt legate de un risc crescut de coagulare intravasculară diseminată (CID).

Nu se cunoaște dacă marstacimab se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii pentru a evalua impactul marstacimab asupra secreției lactate sau prezența sa în laptele matern. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile de după naștere, ulterior ajungând la concentrații scăzute; așadar nu se poate exclude un risc la sugar în această perioadă scurtă. Ulterior, marstacimab poate fi folosit în timpul alăptării, dacă este necesar clinic.

Studiile efectuate la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. Prin urmare, nu se cunoaște efectul marstacimab asupra fertilității la bărbat sau femeie.

Hympavzi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranță al marstacimab se bazează pe date din studii clinice. Cea mai gravă reacție adversă la medicament raportată în studiile clinice cu marstacimab a fost tromboza (0,9%) (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse raportate după tratamentul cu marstacimab au fost reacțiile la locul de injectare (RLI) (11,2%).

Datele de siguranță din Tabelul 1 se bazează pe datele cumulate din studiul de fază 3 de siguranță și eficacitate (BASIS) și din studiul său de extensie în regim deschis (OLE) (vezi pct. 5.1). Datele din studiul pivot de fază 3 cu o fază de 12 luni de tratament activ reflectă expunerea la marstacimab administrat o dată pe săptămână a 116 pacienți de sex masculin cu hemofilie A sau B fără inhibitori.

Nouăzeci și șapte (83,6%) pacienți au fost adulți (cu vârsta de 18 și peste) și 19 (16,4%) au fost adolescenți (cu vârsta de la 12 ani până la < 18 ani). La momentul datei limită de colectare a datelor, în total 87 din cei 116 pacienți care au încheiat perioada de tratament de 12 luni s-au înrolat ulterior în studiul OLE. Durata medie a expunerii a fost de 518,5 zile (interval, 28 până la 847 zile).

Tabelul 1 rezumă reacțiile adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat profilaxie cu marstacimab. Reacțiile adverse enumerate în tabelul de mai jos sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoriile de frecvență, definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a importanței.

Tabelul 1. Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, sisteme și Reacție adversă Frecvență organe

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente

Evenimente tromboembolice (trombozăb) Mai puțin frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Prurit Frecvente subcutanat Erupție cutanată tranzitoriea Mai puțin frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului Reacții la locul de injectarea Foarte frecvente de administrare

a. vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”

b. Reacție adversă la medicament raportată în studiul de extensie în regim deschis ulterior datei limită de colectare a datelor.

În total, 11,2% din pacienții tratați cu marstacimab au raportat RLI. Majoritatea RLI observate în studiile clinice cu marstacimab au fost tranzitorii și raportate ca ușoare până la moderate ca severitate.

Nicio apariție a reacțiilor la locul de injectare nu a condus la o ajustare a dozei sau la întreruperea medicamentului. RLI includ învinețirea locului de injectare, eritem la locul de injectare, hematom la locul de injectare, indurație la locul de injectare, durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare și umflare la locul de injectare.

La grupa de pacienți non-inhibitor, 0,9% dintre pacienți au raportat erupție cutanată tranzitorie non-gravă (gradul 1).

Grupa de pacienți copii și adolescenți studiată a inclus un total de 19 pacienți adolescenți (cu vârsta de la 12 până la < 18 ani). Profilul de siguranță al marstacimab a fost, în general, concordant la adolescenți și la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Există o experiență limitată cu supradozajul de marstacimab.

Nu au avut loc reacții adverse grave la un număr mic de pacienți adulți care cântăreau ≥ 50 kg care au avut o expunere de până la 3 luni la marstacimab la doză de 450 mg administrată subcutanat săptămânal în timpul studiilor de fază precoce. Totuși, acesta a fost un grup mic, și nu se cunoaște efectul pe termen mai lung al expunerilor ridicate. Administrarea unor doze mai mari decât este recomandat poate duce la hipercoagulabilitate.

Pacienții cărora li se administrează în mod accidental o supradoză trebuie să se adreseze imediat furnizorului lor de servicii de sănătate și să fie monitorizați atent. În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și/sau hipercoagulabilitate și tratamentul simptomatic corespunzător trebuie instituit imediat.

Nu au fost studiate doze care să depășească 150 mg pe săptămână la adolescenți cu vârsta de la 12 la 17 ani care cântăreau < 50 kg. La copii și adolescenți nu a fost raportat niciun caz de supradozaj.

Principiile descrise mai sus se aplică în managementul terapeutic al supradozajului la copii și adolescenți.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, alte hemostatice sistemice, codul ATC: B02BX11

Marstacimab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG1 îndreptat împotriva domeniului 2 Kunitz (K2) al inhibitorului căii factorului tisular (TFPI), inhibitorul primar al căii extrinseci a cascadei coagulării. TFPI se leagă inițial de și inhibă situsul activ al factorului Xa prin intermediul celui de-al doilea domeniu inhibitor Kunitz (K2). Acțiunea marstacimab de a neutraliza activitatea inhibitoare a

TFPI poate potența calea extrinsecă și evita deficiențele din calea intrinsecă a coagulării prin determinarea creșterii factorului Xa liber disponibil, pentru a determina creșterea generării de trombină și a promova hemostaza.

În concordanță cu mecanismul său anti-TFPI, administrarea marstacimab la pacienții cu hemofilie determină o creștere a TFPI total și a biomarkerilor din aval ai generării trombinei, cum sunt fragmentele 1+2 ale protrombinei, vârful de trombină și D-dimerul. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea tratamentului. În studiul de fază 3 au fost raportate creșteri sporadice sau trecătoare peste valorile fiziologice ale D-dimerului și fragmentelor 1+2 ale protombinei, fără motive de îngrijorare asociate privind siguranța.

Studii clinice efectuate la pacienți adulți și adolescenți cu hemofilie A fără inhibitori FVIII sau hemofilie B fără inhibitori FIX

Pacienți (cu vârsta ≥ 12 ani și ≥ 35 kg) cu hemofilie A fără inhibitori și hemofilie B fără inhibitori (Studiul B7841005)

Studiul pivot de fază 3 a fost un studiu multicentric în regim deschis, încrucișat unidirecțional care a înrolat 116 adulți și adolescenți de sex masculin (cu vârsta de 12 ani și peste și ≥ 35 kg) cu hemofilie A severă fără inhibitori FVIII sau hemofilie B severă fără inhibitori FIX care au primit anterior tratament 'la cerere” (N = 33) sau profilactic (N = 83) cu FVIII sau FIX. Pacienții cu tratament anterior sau în curs pentru boală coronariană, tromboză venoasă sau arterială sau boală ischemică, în antecedente sau în curs, au fost excluși din studiu.

Cohorta de pacienți din studiu a fost caracterizată de un fenotip cu sângerare severă. Media ratelor de sângerare anualizate (ABR) a fost de 39,86 și 7,90 pentru cohortele cu tratament la cerere și respectiv profilaxie, într-o fază observațională de 6 luni, înainte de a face transferul către profilaxia săptămânală cu marstacimab. Toți (100%) pacienții din cohorta la cerere au avut una sau mai multe articulații țintă la intrarea în studiu și 36% au avut 3 sau mai multe articulații țintă la intrarea în studiu. În cohorta cu profilaxie de rutină, 56,6% dintre pacienți au avut una sau mai multe articulații țintă la intrarea în studiu și 15,7% au avut 3 sau mai multe articulații țintă la intrarea în studiu.

După faza observațională de 6 luni, în care pacienții au primit terapie de substituție pe bază de factor fie la cerere, fie profilactică de rutină, pacienților li s-a administrat o doza inițială de încărcare de 300 mg de marstacimab, urmată de doze de întreținere de 150 mg de marstacimab o dată pe săptămână timp de 12 luni. Creșterea dozei la 300 mg de marstacimab o dată pe săptămână a fost permisă după 6 luni pentru pacienții care cântăreau ≥ 50 kg și care prezentau 2 sau mai multe sângerări intercurente.

Paisprezece (12,1%) din cei 116 pacienți cărora li s-a administrat marstacimab timp de cel puțin 6 luni au fost supuși creșterii dozei lor de întreținere.

Vârsta medie în cadrul grupelor de tratament a fost de 32,4 ani (min. 13, max. 66), 16,4% dintre pacienți au avut vârsta de 12 ani până la < 18 ani și 83,6% au avut vârsta ≥ 18 ani, 100% au fost de sex masculin. În acest studiu, 48,3% dintre pacienți au fost albi, 50,0% au fost asiatici, 0,9% au fost negri sau afro-americani, și la 0,9% lipseau informațiile despre rasă; 10,3% dintre pacienți s-au identificat ca hispanici sau latino. Toți pacienții au fost fără inhibitori (78,4% hemofilie A, 21,6% hemofilie B).

Obiectivul primar de eficacitate al studiului a fost de a compara profilaxia cu marstacimab în timpul fazei de tratament activ cu tratamentul profilactic de rutină pe bază de factor din faza observațională, măsurate prin ABR a sângerărilor tratate. Alte obiective cheie de eficacitate ale studiului au inclus evaluarea profilaxiei cu marstacimab în comparație cu tratamentul profilactic de rutină pe bază de factor, măsurate prin incidența sângerărilor spontane, sângerărilor articulare, sângerărilor în articulațiile țintă și sângerările totale, precum și prin chestionarul de evaluare a calității vieții pacienților în relație cu starea de sănătate (HRQoL).

Tabelul 2 prezintă rezultatele de eficacitate ale profilaxiei cu marstacimab față de tratamentul profilactic de rutină pe bază de factor. Marstacimab a demonstrat non-inferioritate și superioritate statistică față de tratamentul profilactic de rutină pe bază de factor, așa cum s-a măsurat prin ABR a sângerărilor tratate.

Tabelul 2. Comparația ABR în cazul profilaxiei cu Hympavzi față de profilaxia anterioară de rutină pe bază de factor la pacienți cu vârsta ≥ 12 ani fără inhibitori ai factorului VIII sau factorului IX

Profilaxia de rutină pe

Criterii finale în ordinea ierarhiei de bază de factor în timpul Profilaxia cu Hympavzi în testare FO de 6 luni timpul FTA de 12 luni (N = 83) (N = 83)

Sângerări tratate (primar) ABR, pe bază de model (IÎ 95%) 7,90 (5,14, 10,66) 5,09 (3,40, 6,78)

- 2,81 (-5,42, -0,20) Diferența față de PR (IÎ 95%)

Valoarea p = 0,0349* Participanți cu 0 sângerări, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9)

Sângerări spontane, tratate ABR, pe bază de model (IÎ 95%) 5,89 (3,57, 8,22) 3,78 (2,25, 5,31)

- 2,11 (-4,26, 0,03) Diferența față de PR (IÎ 95%)

Non-inferioritate*

Sângerări articulare, tratate ABR, pe bază de model (IÎ 95%) 5,69 (3,36, 8,02) 4,13 (2,59, 5,67)

- 1,55 (-3,73, 0,62) Diferența față de PR (IÎ 95%)

Non-inferioritate*

Total sângerări, tratate și netratate ABR, pe bază de model (IÎ 95%) 8,90 (6,02, 11,77) 5,98 (4,14, 7,82)

- 2,91 (-5,66, -0,17) Diferența față de PR (IÎ 95%)

Non-inferioritate*

Sângerări articulare țintă, tratate ABR, pe bază de model (IÎ 95%) 3,37 (1,60, 5,15) 2,51 (1,26, 3,76)

- 0,87 (-2,42, 0,69) Diferența față de PR (IÎ 95%)

Non-inferioritate*

*Criteriu îndeplinit (Non-inferioritate/valoarea p dacă se îndeplinește superioritatea)

* Criteriul de non-inferioritate specificat de protocol (limita superioară a IÎ 95% pentru diferență) a fost de 2,5 pentru sângerările tratate, sângerările spontane, sângerările articulare; 1,2 pentru sângerările articulare țintite; 2,9 pentru sângerările totale. Dacă criteriul de non-inferioritate a fost îndeplinit, superioritatea a fost ulterior testată și s-a stabilit dacă intervalul de încredere a exclus valoarea zero.

* Valoarea p este pentru testarea superiorității.

* Media estimată, diferența și intervalele de încredere (IÎ) pentru ABR au provenit din modelul de regresie negativ binomic.

* Definirea sângerărilor a fost adaptată pe baza criteriilor Societății Internaționale pentru Tromboză și

Hemostază (ISTH).

* Sângerări tratate = sângerări tratate cu FVIII sau FIX

* Sângerări totale = sângerări tratate și netratate cu FVIII sau FIX

* ABR = rata de sângerare anualizată; IÎ = interval de încredere; FO = faza observațională; FTA = faza de tratament activ; PR = profilaxia de rutină

Analiza interimară a studiului B7841007

În studiul de extensie în regim deschis OLE al studiului pivot de fază 3, 87 pacienți au primit marstacimab la dozele stabilite în timpul participării la studiul B7841005 (adică 150 mg sau 300 mg subcutanat o dată pe săptămână) o perioadă suplimentară de timp de până la 16 luni (media 7 luni) în care s-a demonstrat că marstacimab își menține eficacitatea pe termen lung (> 12 luni ).

Au fost realizate analize descriptive pentru a evalua profilaxia cu marstacimab în timp. Media pe bază de model și alte rezumate descriptive ale ABR pentru sângerările tratate sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. RSA în cazul profilaxiei cu Hympavzi în timp la pacienți cu vârsta ≥ 12 ani fără inhibitori ai factorului VIII sau factorului IX

Interval de timp

Primele 6 luni de FTA Al doilea interval de 6 luni B7841007*

Criteriu final (N = 116) de FTA (N = 87) (N = 112)

Sângerări tratate

Media ABR 4,96 3,26 2,79 (IÎ 95%) (3,67, 6,70) (2,39, 4,44) (1,90, 4,10)

Mediana ABR 2,00 1,9,00 (IQR) (0,00, 5,99) (0,00, 4,09) (0,00, 4,10)

*Pacienții au primit marstacimab o perioadă suplimentară de timp de până la 16 luni (media 7 luni) în timpul

B7841007.

* Media estimată și intervalele de încredere (IÎ) pentru RSA au provenit din modelul de regresie negativ binomic.

* Mediana și intervalul intercuartile (IQR), percentila 25 până la percentila 75, pentru ABR provine din rezumatul descriptiv.

* ABR = rata de sângerare anualizată; IÎ = interval de încredere; IQR = interval intercuartile; FTA = faza de tratament activ (B7841005); N = număr de pacienți care au contribuit cu date pentru analize la fiecare interval de timp

În timpul fazei de tratament activ de 12 luni din studiul pivot de fază 3 B7841005, 23 din 116 (19,8%) pacienți tratați cu marstacimab și evaluabili pentru AAM (anticorpi anti-medicament) au dezvoltat

AAM. AAM au fost tranzitorii la 61% (14/23) și persistenți la 39% (9/23) dintre pacienții pozitivi pentru AAM, ceea ce indică un profil AAM tranzitoriu la majoritatea pacienților. Titrurile AAM s-au remis la 22/23 (95,7%) dintre pacienți până la finalul studiului. Anticorpii neutralizanți (AcN) s-au dezvoltat la 6/116 (5,2%) dintre pacienții tratați cu marstacimab și evaluabili pentru AAM în timpul studiului. AcN au fost tranzitorii la toți pacienții și niciun pacient nu a fost pozitiv pentru AcN la finalul studiului. Deși au fost raportate concentrații medii ușor mai reduse de marstacimab (cu aproximativ 24% - 32% mai reduse) în cazul pacienților pozitivi pentru AAM comparativ cu pacienții negativi pentru AAM, concentrațiile s-au suprapus în mare parte între aceste 2 grupe și nu a existat niciun efect identificat semnificativ clinic al AAM, inclusiv AcN, asupra siguranței sau eficacității marstacimab pe parcursul duratei de 12 luni a tratamentului. În general, profilul de siguranță al marstacimab a fost similar între pacienții cu AAM (inclusiv AcN) și cei fără.

În studiul OLE de fază 3, doar unul dintre cei 44 de pacienți evaluabili pentru AAM care au continuat să primească marstacimab timp de cel puțin 6 luni a fost pozitiv în mod persistent pentru AAM.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Hympavzi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hemofiliei congenitale A sau hemofiliei congenitale B.

Farmacocinetica marstacimab a fost stabilită prin analiză noncompartimentală a participanților sănătoși și a pacienților cu hemofilie A și B, precum și prin utilizarea unei analize farmacocinetice populaționale ale unei baze de date alcătuite din 213 participanți (150 de pacienți cu hemofilie și 63 de participanți sănătoși) cărora li s-au administrat doze de marstacimab o dată pe săptămână subcutanat (30 mg până la 450 mg) sau intravenos (150 mg și 440 mg).

Marstacimab a prezentat o farmacocinetică non-lineară cu expunere sistemică la marstacimab, așa cum a fost măsurat prin ASC și Cmax, crescând într-o manieră mai mare decât proporțional cu doza. Acest comportament farmacocinetic non-linear este provocat de dispoziția medicamentului mediată de țintă (TMDD) și de eliminarea non-lineară dependentă de concentrație a marstacimab care apare când marstacimab se leagă de TFPI endotelial.

Rata medie de acumulare a marstacimab în starea de echilibru a fost de aproximativ 3 la 4, față de prima expunere la doză după doze săptămânale subcutanate de 150 mg și 300 mg. Concentrațiile de marstacimab în starea de echilibru este de așteptat să fie atinse în interval de aproximativ 60 de zile, adică la a 8-a sau a 9-a doză subcutanată atunci când se administrează o dată pe săptămână. Pentru marstacimab 150 mg administrat subcutanat o dată pe săptămână, estimările populaționale ale mediei

Cmax,ss, Cmin,ss și Cavg,ss pentru adulți și adolescenți sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4. Concentrațiile plasmatice ale marstacimab la starea de echilibru după administrarea subcutanată o dată pe săptămână a 150 mg (cu o doză de încărcare de 300 mg subcutanat)

Parametru Adulți Adolescenți

Cmin,ss (ng/ml) 13 700 (90,4%) 27 300 (53,2%)

Cmax,ss (ng/ml) 17 900 (77,5%) 34 700 (48,5%)

Cavg,ss (ng/ml) 16 500 (81,2%) 32 100 (49,5%)

* Datele sunt prezentate ca medie aritmetică (%CV).

* Cmin,ss = concentrația plasmatică minimă în starea de echilibru; Cmax,ss = concentrația plasmatică maximă în starea de echilibru; Cavg,ss = concentrația plasmatică medie în starea de echilibru

După multiple administrări subcutanate de marstacimab la pacienți cu hemofilie, Tmax median a variat de la 23 până la 59 de ore. Biodisponibilitatea marstacimab după administrare subcutanată a fost estimată ca fiind de aproximativ 71% prin model farmacocinetic populațional. Nu au fost observate diferențe relevante legate de biodisponibilitatea marstacimab între braț, coapsă și abdomen.

Volumul de distribuție al marstacimab la starea de echilibru la pacienții cu hemofilie a fost de 8,6 l pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Această distribuție extravasculară limitată sugerează că marstacimab este restricționat în spațiul intravascular.

Nu au fost efectuate studii cu marstacimab privind metabolizarea. În mod similar cu alte proteine terapeutice cu greutăți moleculare peste valoarea limită a filtrării glomerulare, este de așteptat ca marstacimab să urmeze proteoliza și clearance-ul mediat de receptori. În plus, pe baza TMDD, este de așteptat ca marstacimab să fie, de asemenea, eliminat prin clearance mediat de țintă ca formare a complexului marstacimab/TFPI.

Nu au fost efectuate studii cu marstacimab privind excreția. Pe baza greutății moleculare, este de așteptat ca marstacimab să fie supus unei degradări catabolice și nu este de așteptat să fie eliminat renal. Marstacimab este eliminat prin mecanisme lineare și non-lineare. După doze subcutanate multiple și pe baza unei analize populaționale de farmacocinetică (PK), clearance-ul linear al marstacimab a fost de aproximativ 0,019 l/oră. Timpul de înjumătățire mediu efectiv în starea de echilibru pentru marstacimab a fost estimat ca fiind de aproximativ 16 până la 18 zile atât pentru adulți, cât și pentru adolescenți, în cadrul grupelor de doză.

Greutatea corporală, grupa de vârstă, rasa și tipul de hemofilie

Deși greutatea a fost o covariabilă importantă pentru a descrie farmacocinetica marstacimab, nu este necesară o modificare a dozei pe baza greutății la pacienții care cântăresc ≥ 35 kg. Clearance-ul marstacimab (Cl) a fost cu 29% mai scăzut la adolescenți (12 până la < 18 ani) comparativ cu adulții (18 ani și peste). După ajustările privind greutatea, Cl (l/oră/kg) la adolescenți a fost estimat ca fiind cu aproximativ 3% mai scăzut comparativ cu cel al adulților, indicând faptul că greutatea influențează majoritatea diferențelor de clearance. Această diferență de FC nu s-a tradus într-o diferență relevantă clinic între cele două grupe a nivelurilor concentrațiilor de vârf ale markerului farmacodinamic din aval, trombina.

S-a constatat că impactul tipului de hemofilie asupra farmacocineticii marstacimab nu este clinic semnificativ în grupele de pacienți.

Rasa (asiatică față de non-asiatică) nu a fost identificată ca o covariabilă care să influențeze farmacocinetica marstacimab. Clearance-ul marstacimab ajustat în funcție de greutate a fost cu 32% mai ridicat la pacienții asiatici comparativ cu pacienții non-asiatici. Această diferență nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. Datele existente sunt insuficiente pentru a evalua diferențele potențiale ale expunerii la marstacimab la alte rase sau grupuri etnice.

Studiile clinice cu marstacimab nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și mai vârstnici pentru a stabili dacă există diferențe în ceea ce privește expunerea comparativ cu pacienții mai tineri.

Clearance-ul renal nu este considerat important pentru eliminarea Acm datorită dimensiunii lor mari și filtrării ineficiente prin glomerul. Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii marstacimab.

Toți pacienții cu hemofilie A și B în analiza farmacocinetică populațională au avut funcție renală normală (N = 129; RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2) sau insuficiență renală ușoară (N = 21; RFGe de 60 până la 89 ml/min/1,73 m2). Insuficiența renală ușoară nu a afectat farmacocinetica marstacimab. Nu sunt disponibile date despre utilizarea marstacimab la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă.

Marstacimab este un anticorp monoclonal și este eliminat prin metabolizare mai degrabă decât prin excreție renală, și nu este de așteptat să fie necesară o modificare a dozei la pacienți cu insuficiență renală.

Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii marstacimab, deoarece în general nu se consideră că este clinic relevantă pentru Acm.

Toți pacienții cu hemofilie A și B din studiile clinice au avut funcție hepatică normală (N = 135; bilirubina totală și AST ≤ LSN) sau insuficiență hepatică ușoară (N = 15; bilirubina totală > 1 × până la ≤ 1,5 × LSN). Insuficiența hepatică ușoară nu a afectat farmacocinetica marstacimab. Nu sunt disponibile date despre utilizarea marstacimab la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Marstacimab este un anticorp monoclonal și este eliminat prin catabolizare mai degrabă decât prin metabolizare hepatică, și nu este de așteptat să fie necesară o modificare a dozei la pacienți cu insuficiență hepatică.

Datele non-clinice nu au evidențiat pericole speciale pentru om pe baza toxicității după doze repetate, inclusiv criteriile finale de siguranță farmacologică și toleranța locală. După injecția subcutanată la șobolani, la locul de injectare au fost observate infiltrare reversibilă cu celule mixte, hemoragie și necroză. Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potențialul privind carcinogenitatea, mutagenitatea sau efectele asupra dezvoltării embrio-fetale.

Marstacimab nu a afectat fertilitatea sau dezvoltarea embrionară timpurie atunci când a fost administrat ca doză repetată la șobolani masculi la doze de până la 00 mg/kg corp/doză și la o limită de expunere de 212 × expunerea ASC la doza clinică de 300 mg administrat subcutanat săptămânal.

Edetat disodic

L-histidină

L-histidină monohidroclorit

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

Păstrați seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Medicamentul poate fi scos din frigider unde este depozitat și lăsat în ambalajul său original o singură dată cel mult 7 zile la temperatura camerei (până la 30 °C). Medicamentul nu trebuie pus din nou la păstrare în frigider. Înainte ca perioada de păstrare la temperatura camerei să se finalizeze, medicamentul trebuie utilizat sau eliminat.

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare cutie conține o seringă preumplută (sticlă de tip I) cu o doză unică, cu un dop cu piston (elastomer clorobutilic) și un ac atașat de ½ inch din oțel inoxidabil cu calibrul 27, cu o protecție pentru ac (elastomer termoplastic).

Fiecare seringă preumplută conține 1 ml soluție injectabilă.

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut este disponibil într-un ambalaj care conține 1 stilou injector (pen) preumplut cu o doză unică și în ambalaje multiple care conțin 4 (4 ambalaje a câte 1) stilouri injectoare (pen) preumplute cu o doză unică.

Seringa din interiorul stiloului este fabricată din sticlă de tip I cu un dop cu piston (elastomer clorobutilic) și un ac atașat de ½ inch din oțel inoxidabil cu calibrul 27, cu o protecție pentru ac (elastomer termoplastic).

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 1 ml soluție injectabilă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament este de unică folosință.

Nu agitați.

Pentru o injectare mai confortabilă, lăsați medicamentul să se încălzească la temperatura camerei în cutie, protejat de lumina directă a soarelui timp de aproximativ 15 până la 30 de minute.

Inspectați vizual soluția înainte de utilizare. Hympavzi este o soluție clară, incoloră până la galben pal.

Nu utilizați acest medicament dacă este tulbure, galben închis sau dacă conține fragmente sau particule.

Instrucțiunile complete pentru pregătirea și administrarea medicamentului sunt furnizate în prospect și în 'Instrucțiunile de utilizare”.

Hympavzi nu conține conservanți; prin urmare, cantitățile neutilizate trebuie eliminate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/24/1874/001

Hympavzi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/24/1874/002 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/24/1874/003 4 stilouri injectoare (pen) preumplute

Data primei autorizări: 18 Noiembrie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.