Packungsbeilage HYMPAVZI 150mg 150mg / ml Injektionslösung in einem Fertigpen
Angewendet bei: Vorbeugung von Blutungsepisoden bei schwerer Hämophilie A oder B
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: Marstacimab (monoklonaler Anti-TFPI-Antikörper)
ATC: B02BX11 (Blut und Blutbildende Organe | Vitamin K und andere Hämostatika | Andere systemische Hämostatika)
Risiko einer schweren allergischen Reaktion. Suchen Sie bei schweren Symptomen sofort medizinische Hilfe.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Marstacimab ist ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Verringerung von Blutungen bei Menschen mit Hämophilie A oder B, meist bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne Hemmkörper gegen Faktor VIII oder IX. Es dient der regelmäßigen Prophylaxe, nicht der schnellen Behandlung einer schweren akuten Blutung.
Das Arzneimittel blockiert den Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor und kann dadurch die Gerinnselbildung unterstützen. Es ersetzt nicht jede Hämophiliebehandlung. Für Verletzungen, zahnärztliche Eingriffe, Operationen und Notfälle sollte vorher ein klarer Plan mit dem Hämophiliezentrum bestehen.
Marstacimab wird nach Schulung meist einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Patientinnen, Patienten oder Betreuungspersonen müssen wissen, wie das Arzneimittel gelagert, vorbereitet und dokumentiert wird. Ändern Sie den Behandlungsplan nicht ohne Rücksprache mit dem Hämophiliezentrum.
Häufige Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen und Juckreiz. Selten, aber wichtig, sind allergische Reaktionen und Blutgerinnsel. Melden Sie Brustschmerz, Atemnot, plötzliche Schwellung eines Arms oder Beins, starke Kopfschmerzen, halbseitige Schwäche oder ausgedehnte Nesselsucht sofort.
Allgemeine Daten zu HYMPAVZI 150mg 150mg / ml
- Substanz: Marstacimab
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-04-2026
- Produktcode: W71778001
- Konzentration: 150mg / ml
- Darreichungsform: Injektionslösung in einem Fertigpen
- Menge: 1
- Produktart: Originalpräparat
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage HYMPAVZI 150mg 150mg/ml
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels HYMPAVZI 150mg 150mg / ml Injektionslösung in einem Fertigpen
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
Jeder Fertigpen enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
Marstacimab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), dermittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)produziert wird.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungHympavzi enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Lösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolarität von etwa324 mOsm/l.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hympavzi wird angewendet für die Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem
Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit:
* schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII < 1 %) ohne Faktor-VIII-
Inhibitoren
* schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX < 1 %) ohne Faktor-IX-
Inhibitoren
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arzteseingeleitet werden. Die Einleitung der Behandlung sollte im blutungsfreien Intervall erfolgen.
DosierungDie empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg ist eine einmalige Initialdosis von 300 mg, gefolgt von 150 mg einmal wöchentlich,jeweils verabreicht als subkutane Injektion zu einer beliebigen Tageszeit.
Dauer der BehandlungHympavzi ist für die langfristige prophylaktische Behandlung vorgesehen.
Dosisanpassungen während der BehandlungBei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der
Blutungsereignisse vom behandelnden Arzt als unzureichend beurteilt wird. Die maximalewöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen
Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi angewendet werden, um Durchbruchblutungen zubehandeln. Für Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen siehe Abschnitt 4.4.
Behandlung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung
Bei akuten schweren Erkrankungen mit erhöhter Expression von Gewebefaktor, wie z. B. Infektionen,
Sepsis und Quetschungen, könnte die Verstärkung der Entzündungsreaktion durch die gleichzeitige
Hemmung des Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) ein Risiko für Nebenwirkungen darstellen,insbesondere für Thrombosen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung einer akuten schweren Erkrankung sollte gemäß lokalem Behandlungsstandarderfolgen und die Fortsetzung der Behandlung mit Hympavzi gegen die damit verbundenenpotenziellen Risiken abgewogen werden. Eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen und die
Entwicklung einer Thromboembolie kann bei diesen Patienten gerechtfertigt sein, wenn Marstacimabangewendet wird. Die Behandlung mit Hympavzi soll vorübergehend unterbrochen werden, wennklinische Symptome, Bildgebungs- und/oder Laborbefunde auftreten, die auf thrombotische Ereignissehindeuten. Diese sollen entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Die Therapie mit
Hympavzi kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Patient nach Beurteilung durch dasmedizinische Fachpersonal klinisch erholt hat (siehe Abschnitt 'Versäumte Dosis“ unten).
Versäumte DosisWird eine Dosis versäumt, ist diese so bald wie möglich, bis zu dem Tag der nächsten geplanten
Dosis, zu verabreichen. Anschließend ist das wöchentliche Dosierungsschema wieder aufzunehmen.
Liegt die versäumte Dosis mehr als 13 Tage seit der letzten Dosis zurück, soll die Therapie mit einereinmaligen Initialdosis von 300 mg mittels subkutaner Injektion wieder aufgenommen werden.
Anschließend kann das übliche Behandlungsschema mit Gabe einer subkutanen Injektion von 150 mgeinmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
Umstellung auf Hympavzi
Umstellung von einer prophylaktischen Faktorsubstitutionstherapie auf Hympavzi: Vor Beginn der
Behandlung mit Hympavzi müssen die Patienten die Therapie mit Gerinnungsfaktorkonzentraten(Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentrate) absetzen. Die Behandlung mit Hympavzi kann jederzeitnach dem Absetzen der Gerinnungsfaktorkonzentrate begonnen werden.
Umstellung von Nicht-Faktor-basierten Hämophilietherapien auf Hympavzi: Es liegen derzeit keine
Daten aus klinischen Studien zur Umstellung von Patienten mit Nicht-Faktor-basierten Arzneimittelnauf Marstacimab vor. Zwar wurde keine Auswaschphase untersucht, dennoch besteht ein Ansatz darin,für den vorherigen Wirkstoff auf Grundlage der angegebenen Halbwertszeit einen angemessenen
Auswaschzeitraum (mindestens 5 Halbwertszeiten) zu ermöglichen, bevor die Behandlung mit
Hympavzi begonnen wird. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-
Arzneimitteln auf Hympavzi kann eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten zur
Unterstützung der hämostatischen Wirkung erforderlich sein.
Besondere PatientengruppenLeberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere PatientenBei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheHympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendetwerden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab bei Kindern und Jugendlichenunter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab bei
Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Management im perioperativen Umfeld
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab im chirurgischen Umfeld wurden formal nichtgeprüft. In klinischen Studien wurden bei Patienten kleinere chirurgische Eingriffe durchgeführt, ohnedass die Prophylaxe mit Hympavzi abgesetzt wurde.
Bei größeren chirurgischen Eingriffen wird empfohlen Hympavzi 6 bis 12 Tage vor dem Eingriffabzusetzen und gemäß lokalem Behandlungsstandard eine Therapie mit einem
Gerinnungsfaktorkonzentrat einzuleiten. Zudem sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Risikofür eine Venenthrombose zu minimieren, das während des perioperativen Zeitraums erhöht sein kann.
Leitlinien zur Dosis bei Hämophilie-Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriffunterziehen, sind der Fachinformation des entsprechenden Gerinnungsfaktorkonzentrats zuentnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Hympavzi ist der klinische Gesamtzustanddes Patienten zu berücksichtigen, einschließlich des Vorliegens postoperativer thromboembolischer
Risikofaktoren, der Anwendung anderer Hämostatika und Begleitarzneimittel (siehe Abschnitt'Versäumte Dosis“ oben).
Art der AnwendungHympavzi ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bestimmt.
Hympavzi ist für die Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft bestimmt. Nachentsprechender Einweisung in die Technik zur Verabreichung subkutaner Injektionen kann das
Arzneimittel vom Patienten selbst oder einer Betreuungsperson injiziert werden, sofern diemedizinische Fachkraft dies für zulässig erachtet.
Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, damites etwa 15 bis 30 Minuten lang, im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt, Raumtemperaturannehmen kann (siehe Abschnitte 6.4 und 6.6). Das Arzneimittel darf nicht mit einer Wärmequelle wieheißem Wasser oder in der Mikrowelle erwärmt werden.
Die empfohlenen Injektionsstellen sind der Bauch (mindestens 5 cm entfernt vom Nabel) und der
Oberschenkel. Andere Injektionsstellen sind bei Bedarf ebenfalls zulässig. Die Verabreichung von
Hympavzi in den Oberarm (nur Fertigspritze) und in das Gesäß (nur Fertigpen) sollte nur durch eine
Betreuungsperson oder medizinische Fachkraft erfolgen. Das Arzneimittel sollte nicht in der Nähe von
Knochen oder an Stellen verabreicht werden, an denen die Haut verletzt, empfindlich, gerötet oderverhärtet ist oder Narben bzw. Dehnungsstreifen aufweist.
Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung derbeiden Hympavzi-Injektionen von 150 mg gewählt werden.
Es wird empfohlen, die Injektionsstelle für jede Injektion zu wechseln.
Hympavzi darf nicht in eine Vene oder einen Muskel injiziert werden.
Während der Behandlung mit Hympavzi sollten andere subkutan anzuwendende Arzneimittelvorzugsweise in anderen anatomischen Bereichen injiziert werden.
Ausführliche Hinweise zur Verabreichung des Arzneimittels finden Sie in Abschnitt 6.6 und im
Abschnitt 'Gebrauchsanweisung“ am Ende der Packungsbeilage.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Thromboembolische EreignisseDie Aufhebung der TFPI-Hemmung kann das Gerinnungspotenzial eines Patienten erhöhen und dasindividuelle, multifaktorielle Risiko für thromboembolische Ereignisse verstärken. Venösethrombotische Ereignisse, einschließlich Embolien, wurden in klinischen Studien mit Marstacimabberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse traten bei Personen mit multiplen Risikofaktoren für
Thromboembolie auf. Bei den folgenden Patienten könnte bei der Anwendung dieses Arzneimittels einerhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen:
* Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer
Erkrankung in der Anamnese
* Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie, einschließlich, aber nichtbeschränkt auf genetische prothrombotische Erkrankungen (z. B. Faktor-V-Leiden-Mutation),
Patienten mit längeren Phasen der Immobilisation, Adipositas und Rauchen
* Patienten mit aktuell bestehender, akuter schwerer Erkrankung mit erhöhter Gewebefaktor-
Expression (z. B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma, Quetschungen, Krebserkrankung)
Marstacimab wurde bei Patienten mit früheren thromboembolischen Ereignissen in der Anamnesenicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1), und es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mitakuter schwerer Erkrankung vor.
Die Anwendung anderer Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Arzneimittel wurde mit der
Entwicklung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten in Verbindung gebracht, die inunmittelbarem zeitlichen Abstand zusätzliche Hämostatika (d. h. sogenannte 'Bypassing-Präparate“)erhielten. Bei der Verabreichung von Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparaten für die Behandlung von
Durchbruchblutungen bei Patienten, die Marstacimab erhielten, traten keine Sicherheitsrisiken auf. Istdie Gabe von Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten bei einem Patienten, der eine Hympavzi-
Prophylaxe erhält, indiziert, wird die niedrigste wirksame Dosis des Faktor-VIII- bzw. Faktor-IX-
Präparats entsprechend der Produktinformation empfohlen.
Nutzen und Risiko der Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit thromboembolischen Ereignissenin der Anamnese, mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie oder Patienten, bei denen derzeiteine akute schwere Erkrankung vorliegt, sollten abgewogen werden. Risikopatienten sollten auf frühe
Anzeichen einer Thrombose überwacht werden und vorbeugende Maßnahmen gegen eine
Thromboembolie sollten gemäß aktuellen Empfehlungen und geltendem Behandlungsstandardeingeleitet werden. Weisen diagnostische Untersuchungen auf eine Thromboembolie hin, ist die
Hympavzi-Prophylaxe zu unterbrechen und eine Behandlung nach klinischer Indikation einzuleiten.
Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen
Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate können zur Behandlung von Durchbruchblutungen bei
Patienten, die Hympavzi erhalten, angewendet werden. Es sollten keine zusätzlichen Dosen von
Hympavzi verabreicht werden, um Durchbruchblutungen zu behandeln. Das medizinische
Fachpersonal sollte mit allen Patienten und/oder Betreuern die Dosis und den Zeitplan für die
Anwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten besprechen, die bei Bedarf während der Prophylaxemit Hympavzi verwendet werden sollen, einschließlich der niedrigsten wirksamen Dosis des
Gerinnungsfaktorkonzentrats. Die Produktinformation des angewendeten
Gerinnungsfaktorkonzentrats ist vom medizinischen Fachpersonal zu beachten.
ÜberempfindlichkeitsreaktionenBei mit Marstacimab behandelten Patienten traten Hautreaktionen in Form von Ausschlag und
Juckreiz auf, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Arzneimittel hindeuten können(siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei mit Hympavzi behandelten Patienten eine schwere
Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sind die Patienten anzuweisen, Hympavzi abzusetzen und sofortdie Notaufnahme aufzusuchen.
Patienten mit Faktor-Inhibitoren
In einer laufenden klinischen Studie außerhalb der zugelassenen Indikation bei Hämophilie-Patientenmit Inhibitoren, die mit Marstacimab behandelt wurden, trat bei einem (2,9 %) Patienten mit schwerer
Hämophilie B und einer allergischen Reaktion auf exogenen Faktor IX in der Anamnese nachungefähr 9 Monaten ein schwerer Ausschlag auf. Der Patient musste zur Genesung über einenlängeren Zeitraum orale Kortikosteroide einnehmen und die Behandlung mit Marstacimab wurdeabgesetzt.
Einfluss von Marstacimab auf Gerinnungstests
In Standardgerinnungstests, einschließlich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (activated partialthromboplastin time, aPTT) und Prothrombinzeit (prothrombin time, PT), zeigt die Marstacimab-
Therapie keine klinisch signifikanten Interferenzen.
Sonstige BestandteilePolysorbatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Überempfindlichkeitsreaktionenauslösen.
NatriumgehaltDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Marstacimabdurchgeführt.
Da es sich bei Marstacimab um einen monoklonalen Antikörper (mAk) handelt, wird ein Abbau überkatabole Stoffwechselwege erwartet. Auswirkungen auf die Clearance aufgrund von
Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die über nicht katabole
Stoffwechselwege abgebaut werden, sind somit unwahrscheinlich. Indirekte Auswirkungen eines
Biologikums wie Marstacimab auf die Expression von Cytochrom-P450-Enzymen werden ebenfallsnicht erwartet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter, die Hympavzi erhalten, müssen während und für mindestens 1 Monatnach Absetzen der Behandlung mit Hympavzi eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
SchwangerschaftEs liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Marstacimab bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Es ist nichtbekannt, ob Hympavzi bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schadet oder ob es die
Reproduktionsfähigkeit beeinflusst. Hympavzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt, wobei zuberücksichtigen ist, dass während der Schwangerschaft und nach der Geburt ein erhöhtes
Thromboserisiko besteht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit einem erhöhten
Risiko für eine disseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation,
DIC) verbunden sind.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zu den
Auswirkungen von Marstacimab auf die Milchproduktion oder den Übergang in die Muttermilchdurchgeführt. Es ist bekannt, dass humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die
Muttermilch übergeht, wobei die Konzentration kurz danach auf niedrige Werte sinkt. Daher kann ein
Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden.
Danach kann Marstacimab während der Stillzeit angewendet werden, sofern klinisch erforderlich.
FertilitätTierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Hinsichtauf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Fertilität im Menschen vor. Es istsomit nicht bekannt, welche Auswirkungen Marstacimab auf die männliche und weibliche Fertilitäthat.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Hympavzi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Marstacimab basiert auf Daten aus klinischen Studien. Dieschwerwiegendste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die aus den klinischen Studien mit
Marstacimab berichtet wurde, war Thrombose (0,9 %) (siehe Abschnitt 4.4).
Die häufigsten nach der Behandlung mit Marstacimab berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionenan der Injektionsstelle (11,2 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Sicherheitsdaten in Tabelle 1 basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertungder Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) und ihrer offenen Verlängerungsstudie (OLE, siehe
Abschnitt 5.1). Die Daten aus der 12-monatigen aktiven Behandlungsphase der zulassungsrelevanten
Phase-3-Studie stammen von 116 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren,die einmal wöchentlich Marstacimab erhielten. 97 Patienten (83,6 %) waren Erwachsene (ab einem
Alter von 18 Jahren) und 19 Patienten (16,4 %) waren Jugendliche (im Alter von 12 Jahren bis< 18 Jahren). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurden insgesamt 87 der 116 Patienten, welche den12-monatigen Behandlungszeitraum abschlossen, anschließend in die OLE-Studie aufgenommen. Diemediane Dauer der Exposition betrug 518,5 Tage (Spanne 28 bis 847 Tage).
Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten unter der Marstacimab-Prophylaxeberichtet wurden. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und
Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß der folgenden
Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1. Nebenwirkungen
Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig
Thromboembolische Ereignisse Gelegentlich(Thromboseb)
Erkrankungen der Haut und des Pruritus Häufig
Unterhautgewebes Ausschlaga Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Injektionsstellea Sehr häufig
Beschwerden am Verabreichungsorta Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“b Unerwünschte Arzneimittelwirkung berichtet in der offenen Verlängerungsstudie nach dem Datenschnitt.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenReaktionen an der Injektionsstelle
Insgesamt berichteten 11,2 % der mit Marstacimab behandelten Patienten über Reaktionen an der
Injektionsstelle. Die Mehrzahl, der in klinischen Studien zu Marstacimab beobachteten Reaktionen ander Injektionsstelle, waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftretenvon Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des
Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle,
Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der
Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der
Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
Ausschlag
Bei 0,9 % der Patienten aus der Gruppe ohne Inhibitoren wurde ein nicht-schwerwiegender Ausschlag(Grad 1) berichtet.
Kinder und JugendlicheDie untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 19 jugendliche Patienten (im Alter von 12bis < 18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Marstacimab war bei Jugendlichen und Erwachseneninsgesamt vergleichbar.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Marstacimab vor.
Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg, die in
Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mgeinmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegendenunerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungenlängerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen alsempfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen unverzüglich ihre medizinische
Fachkraft konsultieren und engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung ist der
Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und/oder einer Hyperkoagulabilität zuüberwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Kinder und JugendlicheDosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem
Gewicht von < 50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in derpädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlungeiner Überdosierung in der pädiatrischen Population.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:
B02BX11
WirkmechanismusMarstacimab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2)vom Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), dem primären Inhibitor der extrinsischen
Gerinnungskaskade, gerichtet ist. TFPI bindet zu Beginn an Faktor Xa und hemmt dessen aktives
Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur
Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zuverstärken und Defizite im intrinsischen Gerinnungsweg zu umgehen, indem die Verfügbarkeit vonfreiem Faktor Xa erhöht wird, um die Thrombinbildung zu steigern und die Hämostase zu verstärken.
Pharmakodynamische WirkungenEntsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus führt die Verabreichung von Marstacimab bei
Hämophilie-Patienten zu einem Anstieg des Gesamt-TFPI und der nachgeschalteten Biomarker der
Thrombinbildung wie Prothrombin-Fragment 1+2, Thrombin-Spitzenspiegel und D-Dimer. Diese
Abweichungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Sporadische odervorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragment 1+2 über die physiologischen
Werte hinaus wurden in der Phase-3-Studie berichtet, ohne dass damit Sicherheitsbedenken verbundenwaren.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitKlinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-
Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg) mit Hämophilie A ohne
Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005)
Bei der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie handelte es sich um eine einarmige, offene,multizentrische Crossover-Studie an 116 erwachsenen und jugendlichen Männern (ab einem Alter von12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oderschwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor eine Bedarfstherapie (n = 33) oder
Prophylaxe (n = 83) mit FVIII oder FIX erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrundbestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer
Erkrankung behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Studienpopulation zeichnete sich durch einen schweren Blutungsphänotyp aus. In der 6-monatigen
Beobachtungsphase betrugen die mittleren annualisierten Blutungsraten (annualised bleeding rates,
ABRs) vor der Umstellung auf die wöchentliche Marstacimab-Prophylaxe in der Bedarfstherapie- und
Prophylaxe-Kohorte 39,86 bzw. 7,90. Alle Patienten (100 %) in der Bedarfstherapie-Kohorte hattenbei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36 % hatten bei Studienbeginn
Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56,6 % der
Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15,7 % hatten bei
Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
Nach der 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte
Substitutionstherapie entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde eineanfängliche Initialdosis von 300 mg Marstacimab verabreicht, gefolgt von Erhaltungsdosen von150 mg Marstacimab einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Für Patienten miteinem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Marstacimab einmal wöchentlich zulässig. Bei 14 der116 Patienten (12,1 %), die Marstacimab mindestens 6 Monate lang erhielten, wurde die
Erhaltungsdosis erhöht.
Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32,4 Jahren (Mindestalter 13, Höchstalter66 Jahre). 16,4 % der Patienten waren 12 Jahre bis < 18 Jahre und 83,6 % waren ≥ 18 Jahre alt. 100 %der Patienten waren männlich. 48,3 % der Patienten in der Studie waren kaukasisch, 50,0 % asiatisch,0,9 % schwarz oder afroamerikanisch und bei 0,9 % fehlten Angaben zur ethnischen Herkunft. 10,3 %der Patienten gaben an Hispano- oder Lateinamerikaner zu sein. Keiner der Patienten wies Inhibitorenauf. (78,4 % hatten Hämophilie A, 21,6 % Hämophilie B).
Primäres Wirksamkeitsziel der Studie war der Vergleich der Prophylaxe mit Marstacimab während deraktiven Behandlungsphase mit der Routineprophylaxe mit einer Faktor-basierten Therapie in der
Beobachtungsphase, gemessen an der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige
Wirksamkeitsziele der Studie waren die Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur
Routineprophylaxe mit einer Faktor-basierten Therapie, gemessen an der Inzidenz von
Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und Blutungen insgesamt, sowie die
Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten (health-related quality of life,
HRQoL).
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur
Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie. Marstacimab zeigte Nicht-Unterlegenheit undstatistische Überlegenheit gegenüber der Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie,gemessen an der ABR der behandelten Blutungen.
Tabelle 2. Vergleich der ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber einer vorherigen
Faktor-basierten Routineprophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ohne
Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Faktor-basierte
Routineprophylaxe Prophylaxe mit Hympavzi
Nach Testhierarchie aufgelistete während der 6-monatigen während der 12-monatigen
Endpunkte BP ABP(n = 83) (n = 83)
Behandelte Blutungen (primär)
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78)
- 2,81 (-5,42; -0,20)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)p-Wert = 0,0349*
Patienten mit 0 Blutungen, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9)
Spontanblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31)
- 2,11 (-4,26; 0,03)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Gelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67)
- 1,55 (-3,73; 0,62)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Blutungen insgesamt, behandelt und unbehandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82)
- 2,91 (-5,66; -0,17)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Zielgelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76)
- 0,87 (-2,42; 0,69)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
*Kriterium erfüllt (Nichtunterlegenheit/p-Wert bei Überlegenheit)
* Das im Prüfplan festgelegte Kriterium für die Nichtunterlegenheit (oberer Grenzwert des 95 %-KI für die
Differenz) betrug für behandelte Blutungen, spontane Blutungen und Gelenkblutungen 2,5 sowie für
Zielgelenkblutungen 1,2 und Blutungen insgesamt 2,9. Wenn das Nichtunterlegenheitskriterium erfüllt war,wurde anschließend auf die Überlegenheit getestet und geprüft, ob das Konfidenzintervall Null ausschloss.
* p-Wert für die Überlegenheitsprüfung.
* Geschätzter Mittelwert, Differenz und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativenbinomialen Regressionsmodell berechnet.
* Anpassung der Blutungsdefinitionen basierend auf ISTH-Kriterien (International Society on Thrombosisand Haemostasis)
* Behandelte Blutungen = mit FVIII oder FIX behandelte Blutungen
* Blutungen insgesamt = mit FVIII oder FIX behandelte sowie unbehandelte Blutungen
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, BP = Beobachtungsphase, ABP = aktive
Behandlungsphase, RP = Routineprophylaxe
Interimsanalyse der Studie B7841007
In der offenen Verlängerungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie erhielten 87 Patienten fürbis zu weitere 16 Monate (Mittelwert 7 Monate) Marstacimab in der während der Teilnahme an
Studie B7841005 festgelegten Dosis (d. h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich subkutan). Dabeizeigte sich eine langfristige Wirksamkeit (> 12 Monate) von Marstacimab.
Zur Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Zeitverlauf wurden deskriptive Analysendurchgeführt. Der modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen im Hinblickauf die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3. ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten im Alter von≥ 12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Zeitintervall
Endpunkt Erste 6 Monate der ABP Zweite 6 Monate der ABP B7841007*(n = 116) (n = 112) (n = 87)
Behandelte Blutungen
Mittlere ABR 4,96 3,26 2,79(95 %-KI) (3,67; 6,70) (2,39; 4,44) (1,90; 4,10)
Mediane ABR 2,00 1,91 0,00(IQR) (0,00; 5,99) (0,00; 4,09) (0,00; 4,10)
*In B7841007 erhielten Patienten Marstacimab für bis zu 16 weitere Monate (Mittelwert 7 Monate).
* Geschätzter Mittelwert und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativen binomialen
Regressionsmodell berechnet.
* Medianwert und Interquartilsabstand (IQR), d. h. 25. Perzentil bis 75. Perzentil für die ABR, stammen ausder deskriptiven Zusammenfassung.
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, IQR = Interquartilsabstand (interquartilerange), ABP = aktive Behandlungsphase (B7841005), n = Anzahl Patienten mit verfügbaren Analysedatenfür jedes Zeitintervall
ImmunogenitätWährend der 12-monatigen aktiven Behandlungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie
B7841005 entwickelten 23 der 116 (19,8 %) mit Marstacimab behandelten und für ADA auswertbaren
Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADA). ADAs waren bei 61 % (14/23)vorübergehend und bei 39 % (9/23) der ADA-positiven Patienten persistierend, was auf einvorübergehendes ADA-Profil bei der Mehrheit der Patienten hinweist. Bei 22/23 Patienten (95,7 %)bildeten sich die ADA-Titer bis zum Ende der Studie zurück. Neutralisierende Antikörper (nAk)bildeten sich während der Studie bei 6/116 (5,2 %) der mit Marstacimab behandelten und für ADAauswertbaren Patienten. Die nAk waren bei allen Patienten vorübergehend, und am Ende der Studiewurde kein Patient positiv auf nAk getestet. Obwohl bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu
ADA-negativen Patienten etwas niedrigere mittlere Marstacimab-Konzentrationen (ca. 24 %-32 %)festgestellt wurden, überschnitten sich die Konzentrationen zwischen diesen beiden Gruppenweitgehend, und es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschließlich nAk,auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab während der Behandlungsdauer von12 Monaten festgestellt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADAs(einschließlich nAk) ähnlich wie bei Patienten ohne ADAs.
In der offenen Verlängerungsstudie der Phase 3 wurde nur einer der 44 für ADA auswertbaren
Patienten, die mindestens 6 Monate lang weiter mit Marstacimab behandelt wurden, anhaltend positivauf ADA getestet.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Hympavzi eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Untergruppen in der
Behandlung von kongenitaler Hämophilie A und kongenitaler Hämophilie B gewährt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels Nicht-Kompartiment-Analyse bei gesunden
Teilnehmern und Hämophilie-A- und -B-Patienten sowie mittels einerpopulationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit 213 Teilnehmern (150 Hämophilie-
Patienten und 63 gesunde Teilnehmer) bestimmt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan(30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
Bei systemischer Exposition gegenüber Marstacimab zeigte das Arzneimittel eine nicht lineare
Pharmakokinetik, gemessen an der Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) und Cmax, dieüberproportional zur Dosis anstieg. Diese nicht-lineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) undkonzentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die auftritt, wenn
Marstacimab an endotheliales TFPI bindet.
Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug nach einer subkutanen
Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosisetwa 3 zu 4. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet,
d. h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten
Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Cmax,ss, Cmin,ss und
Cavg,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4. Plasmakonzentrationen von Marstacimab im Steady-State nach subkutaner
Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mgsubkutan)
Parameter Erwachsene Jugendliche
Cmin,ss (ng/ml) 13 700 (90,4 %) 27 300 (53,2 %)
Cmax,ss (ng/ml) 17 900 (77,5 %) 34 700 (48,5 %)
Cavg,ss (ng/ml) 16 500 (81,2 %) 32 100 (49,5 %)
* Angabe der Daten als arithmetisches Mittel (%VK).
* Cmin,ss = minimale Plasmakonzentration im Steady-State, Cmax,ss = maximale Plasmakonzentration im
Steady-State, Cavg,ss = durchschnittliche Plasmakonzentration im Steady-State
ResorptionNach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten lag diemediane Tmax zwischen 23 und 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner
Verabreichung wurde basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell auf etwa 71 %geschätzt. Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit festgestellt, wenn
Marstacimab in Arm, Oberschenkel oder Bauch verabreicht wurde.
VerteilungDas Steady-State-Verteilungsvolumen von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten betrug in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 8,6 l. Diese begrenzte extravaskuläre Verteilung deutetdarauf hin, dass Marstacimab auf den intravaskulären Raum beschränkt ist.
BiotransformationStudien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderentherapeutischen Proteinen mit Molekulargewichten oberhalb des Cut-Off-Wertes für die glomeruläre
Filtration ist zu erwarten, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert und durch Rezeptor-vermittelte Clearance eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf der TMDD erwartet, dass
Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines
Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird.
EliminationStudien zur Ausscheidung von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des
Molekulargewichts wird erwartet, dass Marstacimab über katabole Reaktionen abgebaut und nichtüber die Nieren ausgeschieden wird. Die Clearance von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare alsauch über nicht-lineare Mechanismen. Nach mehrfacher subkutaner Verabreichung und basierend aufeiner populationspharmakokinetischen Analyse betrug die lineare Clearance von Marstacimab etwa0,019 l/Std. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde sowohl für
Erwachsene als auch für Jugendliche und für alle Dosisgruppen auf etwa 16 bis 18 Tage geschätzt.
Besondere PatientengruppenKörpergewicht, Altersgruppe, ethnische Zugehörigkeit und Hämophilie-Typ
Zwar war das Körpergewicht eine wichtige Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von
Marstacimab, jedoch ist bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg keine gewichtsabhängige
Dosisanpassung erforderlich. Die Clearance (CL) von Marstacimab war bei Jugendlichen (im Altervon 12 bis < 18 Jahren) im Vergleich zu Erwachsenen (18 Jahre und älter) um 29 % niedriger. Nach
Bereinigung um das Gewicht wurde die CL (l/Std./kg) bei Jugendlichen auf etwa 3 % niedrigergeschätzt als bei Erwachsenen, was darauf hindeutet, dass die meisten Unterschiede in der CL auf das
Gewicht zurückzuführen sind. Dieser Unterschied in der Pharmakokinetik führte nicht zu einemklinisch relevanten Unterschied in der Konzentration des nachgeschalteten pharmakodynamischen
Markers Thrombin-Spitzenspiegel zwischen den beiden Gruppen.
Der Einfluss des Hämophilie-Typs auf die Pharmakokinetik von Marstacimab erwies sich in der
Patientenpopulation nicht als klinisch relevant.
Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch ggü. nicht asiatisch) wurde nicht als eine Kovariateidentifiziert, welche die Pharmakokinetik von Marstacimab beeinflusst. Die gewichtsbereinigte
Clearance von Marstacimab war bei asiatischen Patienten um 32 % höher als bei nicht asiatischen
Patienten. Dieser Unterschied wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es liegen keineausreichenden Daten vor, um mögliche Unterschiede in der Exposition von Marstacimab bei anderenethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen zu bewerten.
Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren, die an klinischen Studien zu Marstacimab teilnahmen,war nicht ausreichend, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zujüngeren Patienten gibt.
NierenfunktionsstörungAufgrund der großen Größe von mAk und der ineffizienten Filtration durch den Glomerulus wird eine
Clearance über die Nieren als nicht bedeutsam angesehen. Es wurden keine klinischen Studien zur
Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von
Marstacimab durchgeführt.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten einenormale Nierenfunktion (n = 129, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) bzw. eine leichte
Nierenfunktionsstörung (n = 21, eGFR von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2). Eine leichte
Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegenkeine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Nierenfunktionsstörung vor.
Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als durch eine
Ausscheidung über die Nieren abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.
LeberfunktionsstörungEs wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungenauf die Pharmakokinetik von Marstacimab zu untersuchen, da diese im Allgemeinen als für mAk nichtklinisch relevant angesehen werden.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinischen Studien hatten eine normale Leberfunktion(n = 135, Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN (upper limit of normal)) bzw. eine leichte
Leberfunktionsstörung (n = 15, Gesamtbilirubin > 1 × bis ≤ 1,5 × ULN). Eine leichte
Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegenkeine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Leberfunktionsstörung vor.
Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als über den
Leberstoffwechsel abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungeine Dosisänderung erforderlich ist.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich pharmakologischer
Sicherheitsendpunkte, und zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten wurden nach subkutaner Injektionreversible gemischte Zellinfiltrationen, Blutungen und Nekrosen an den Injektionsstellen beobachtet.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potentials, der Mutagenität oder der
Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung durchgeführt.
Beeinträchtigung der FertilitätBei wiederholter Verabreichung von Marstacimab bei männlichen Ratten in Dosen von bis zu1 000 mg/kg/Dosis und einer Expositionsgrenze, die dem 212-Fachen der AUC-Exposition bei derklinischen Dosis von 300 mg einmal wöchentlich subkutan entsprach, wurde keine Beeinträchtigungder Fertilität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Dinatriumedetat
L-Histidin
L-Histidin-Monohydrochlorid
Polysorbat 80 (E 433)
SaccharoseWasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Fertigspritze oder Fertigpen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.
Das Arzneimittel kann aus dem Kühlschrank genommen und im Originalkarton einmalig für einen
Zeitraum von höchstens 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das
Arzneimittel darf anschließend nicht erneut gekühlt werden. Vor Ablauf des Zeitraums für die
Lagerung bei Raumtemperatur muss das Arzneimittel verwendet oder verworfen werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jeder Karton enthält eine Einzeldosis-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einem Kolbenstopfen(Chlorbutyl-Elastomer) und einer festen 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit einem Nadelschutz(thermoplastisches Elastomer).
Jede Fertigspritze enthält 1 ml Injektionslösung.
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen ist in Packungen mit 1 Einzeldosis-Fertigpen sowiein Mehrfachpackungen mit 4 Einzeldosis-Fertigpens (4 Packungen mit je 1 Einzeldosis-Fertigpen)erhältlich.
Die Spritze im Pen besteht aus Typ-I-Glas mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einerfesten 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).
Jeder Fertigpen enthält 1 ml Injektionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Für eine angenehmere Injektion das Arzneimittel 15 bis 30 Minuten im Umkarton vor direktem
Sonnenlicht geschützt Raumtemperatur annehmen lassen.
Lösung vor der Anwendung einer visuellen Prüfung unterziehen. Hympavzi ist eine klare und farblosebis hellgelbe Lösung. Nicht verwenden, wenn das Arzneimittel trübe oder dunkelgelb ist oder Flockenoder Partikel enthält.
Ausführliche Anweisungen für die Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sind der
Packungsbeilage und der 'Gebrauchsanweisung“ zu entnehmen.
Hympavzi enthält keine Konservierungsstoffe; daher sind nicht verwendete Reste der
Injektionslösungen zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.