HYCAMTIN 1mg capsule prospect medicament

HYCAMTIN 0,25 mg capsule

HYCAMTIN 1 mg capsule

HYCAMTIN 0,25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de topotecan echivalent cu topotecan 0,25 mg.

HYCAMTIN 1 mg capsule

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de topotecan echivalent cu topotecan 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule.

HYCAMTIN 0,25 mg capsule

Capsulele sunt opace, de culoare albă până la alb-gălbui şi au inscripţiile 'HYCAMTIN” şi '0,25 mg”.

HYCAMTIN 1 mg capsule

Capsulele sunt opace, de culoare roz şi au inscripţiile 'HYCAMTIN” şi '1 mg”.

HYCAMTIN capsule este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) la care reînceperea tratamentului cu terapia de primă linie nu este considerată adecvată (vezi pct. 5.1).

HYCAMTIN capsule trebuie prescris şi tratamentul trebuie supravegheat numai de către un medic cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor.

Înainte de administrarea primei cure de topotecan, pacienţii trebuie să aibă un număr de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l şi o valoare a hemoglobinei ≥ 9 g/dl (după transfuzie dacă este necesar).

Doza recomandată de HYCAMTIN capsule este de 2,3 mg/m2 de suprafaţă corporală şi zi, administrată zilnic timp de cinci zile consecutiv, cu un interval de trei săptămâni între cure. Dacă este bine tolerat, tratamentul poate fi continuat până la apariţia progresiei bolii (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate.

Hycamtin capsule poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Topotecan nu trebuie administrat din nou decât dacă numărul de neutrofile este ≥ 1 x 109/l, numărul de trombocite este ≥ 100 x 109/l, iar concentraţia de hemoglobină este ≥ 9g/dl (după transfuzii, dacă este necesar).

Practica standard în oncologie cu privire la abordarea terapeutică a neutropeniei este fie administrarea de topotecan împreună cu alte medicamente (cum ar fi FSC-G), fie reducerea dozelor pentru a menţine numărul de neutrofile la valorile dorite.

Dacă se alege reducerea dozelor la pacienţii la care apare neutropenie severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) cu durată de şapte zile sau peste sau neutropenie severă asociată cu febră sau infecţii sau la care tratamentul a fost amânat din cauza neutropeniei, doza trebuie scăzută cu 0,4 mg/m2 şi zi până la 1,9 mg/m2 şi zi (sau scăzută ulterior până la 1,5 mg/m2 şi zi, dacă este necesar).

De asemenea, dozele trebuie reduse în cazul în care numărul de trombocite scade sub 25 x 109/l. În studiile clinice, administrarea de topotecan a fost întreruptă dacă a fost necesară o reducere a dozei sub 1,5 mg/m2 şi zi.

Pentru pacienţii care au diaree de grad 3 sau 4, doza trebuie redusă cu 0,4 mg/m2 şi zi pentru tratamentele ulterioare (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu diaree de grad 2 ar putea avea nevoie să urmeze aceleaşi recomandări de modificare a dozelor.

Tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice este important. Cazurile severe de diaree pot necesita administrarea orală sau intravenoasă de lichide şi electroliţi şi întreruperea tratamentului cu topotecan (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Doza recomandată în monoterapia cu topotecan administrat pe cale orală la pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici, cu un clearance al creatininei cuprins între 30 şi 49 ml/minut, este de 1,9 mg/m2 şi zi pentru cinci zile consecutive. Dacă doza este bine tolerată, aceasta poate fi crescută la 2,3 mg/m2 şi zi în următoarele cure (vezi pct. 5.2).

Datele limitate în cazul pacienţilor de origine coreeană, cu un clearance al creatininei mai mic de 50 ml/minut, sugerează faptul că o reducere suplimentară a dozei ar putea fi necesară (vezi pct. 5.2).

În cazul pacienţilor cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut, nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o recomandare.

Farmacocinetica HYCAMTIN capsule nu a fost studiată în mod specific pe pacienţi cu insuficienţă hepatică. Datele disponibile despre HYCAMTIN capsule sunt insuficiente pentru a face recomandări în ce priveşte dozarea în cadrul acestui grup de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu s-au observat diferenţe globale în ce priveşte eficacitatea între pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi pacienţii mai tineri. Cu toate acestea, în cadrul celor două studii în care topotecan a fost administrat atât pe cale orală, cât şi pe cale intravenoasă, pacienţii cu vârsta peste 65 ani la care s-a administrat topotecan pe cale orală au înregistrat o creştere a incidenţei episoadelor de diaree datorate medicamentului, comparativ cu cei mai tineri de 65 ani (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

− Hipersensibilitate severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. − Alăptare (vezi pct. 4.6). − Mielosupresie severă înainte de începerea primei cure, evidenţiată printr-un număr de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau de trombocite < 100 x 109/l la momentul iniţial.

Toxicitatea hematologică este dependentă de doză, fiind necesară determinarea periodică a hemogramei complete, inclusiv numărul de trombocite (vezi pct. 4.2).

Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate determina apariţia mielosupresiei severe. La pacienţii trataţi cu topotecan, s-a raportat apariţia mielosupresiei care duce la sepsis şi decese datorate sepsisului (vezi pct. 4.8).

Neutropenia indusă de topotecan poate determina apariţia colitei neutropenice. În studiile clinice care au evaluat topotecan au fost raportate decese datorită colitei neutropenice. Trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei colitei neutropenice la pacienţii care prezintă febră, neutropenie şi durere abdominală compatibilă cu acest diagnostic.

Administrarea de topotecan a fost asociată cu raportări de boli pulmonare interstiţiale (BPI), din care câteva s-au finalizat cu deces (vezi pct. 4.8). Factorii de risc preexistenţi includ un istoric de boală pulmonară interstiţială (BPI), fibroză pulmonară, cancer pulmonar, expunere toracică la radiaţii şi utilizarea medicamentelor pneumotoxice şi/sau a factorilor de stimulare a coloniilor. Pacienţii trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor pulmonare ce pot indica prezenţa unei BPI (de exemplu, tuse, febră, dispnee şi/sau hipoxie), iar administrarea topotecanului trebuie întreruptă dacă se confirmă un nou diagnostic de BPI.

Topotecan în monoterapie şi topotecan în asociere cu cisplatina sunt în mod frecvent asociaţi cu trombocitopenie relevantă clinic. Acest fapt trebuie luat în considerare când se prescrie HYCAMTIN, de exemplu, dacă pacienţii cu risc crescut de sângerare tumorală devin posibili subiecţi ai terapiei.

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu scor al stării generale alterat (SG > 1) au o rată mai scăzută de răspuns şi o incidenţa mai mare a complicaţiilor cum ar fi febră, infecţie şi sepsis (vezi pct. 4.8).

Evaluarea exactă a stării generale la momentul administrării terapiei este importantă, pentru a fi siguri că starea pacienţilor nu s-a alterat până la un scor al stării generale (SG) de 3.

Topotecan este parţial eliminat prin excreţie renală şi prezenţa insuficienţei renale poate conduce la creşterea expunerii la topotecan. Nu au fost stabilite recomandări în ceea ce priveşte dozele la pacienţii la care se administrează topotecan pe cale orală şi au un clearance al creatininei sub 30 ml/minut. Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Unui număr mic de pacienţi cu insuficienţă hepatică (bilirubină plasmatică între 1,5 şi 10 mg/dl) li s-a administrat topotecan intravenos în doze de 1,5 mg/m2 și zi timp de cinci zile, o dată la trei săptămâni.

S-a observat reducerea clearance-ului topotecanului. Totuşi, nu sunt disponibile suficiente date pentru a face recomandări la această grupă de pacienţi. Nu există experienţă suficientă în ceea ce priveşte utilizarea topotecanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubină plasmatică ≥ 10 mg/dl).

Nu este recomandată utilizarea topotecanului la aceste categorii de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de diaree, inclusiv de diaree severă care au necesitat spitalizare, pe parcursul tratamentului cu topotecan pe cale orală. Diareea apărută în relaţie cu administrarea pe cale orală a topotecan poate apare în acelaşi timp cu neutropenia şi sechelele sale datorate medicamentului. Este importantă comunicarea cu pacienţii înainte de administrarea medicamentului privitor la aceste reacţii adverse, cât şi o gestionare activă a semnelor precoce, dar şi a tuturor semnelor şi simptomelor diareei. Diareea indusă de tratamentul anticanceros (DITAC) este asociată cu o morbiditate semnificativă şi poate pune viaţa în pericol. Dacă diareea apare pe parcursul tratamentului cu topotecan pe cale orală, medicii sunt sfătuiţi să trateze în mod agresiv diareea. Ghidurile clinice care descriu tratamentul agresiv al DITAC includ recomandări specifice asupra comunicării cu pacientul şi a atenţionării acestuia asupra recunoaşterii semnelor precoce de avertisment, a utilizării preparatelor antidiareice şi a antibioticelor, a modificării cantităţii de fluide ingerate şi a dietei, cât şi a necesităţii spitalizării (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Trebuie luată în considerare utilizarea topotecan intravenos în următoarele situaţii clinice: emeză necontrolată, tulburări de deglutiţie, diaree necontrolată, situaţii clinice şi medicaţie ce pot altera motilitatea gastro-intestinală şi absorbţia medicamentului.

Nu s-au efectuat studii in vivo de interacţiune farmacocinetică la om.

Topotecan nu inhibă enzimele P450 la om (vezi pct. 5.2). La populaţia de pacienţi dintr-un studiu cu administrare intravenoasă, administrarea concomitentă de granisetron, ondansetron, morfină sau corticosteroizi nu a părut să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii topotecanului total (forma activă şi inactivă).

Topotecan este un substrat atât pentru ABCB1 (glicoproteină-P), cât şi pentru ABCG2 (BCRP).

Inhibitorii ABCB1 şi ABCG2 administraţi împreună cu topotecan pe cale orală au determinat o creştere a expunerii la topotecan.

Ciclosporina A (un inhibitor al ABCB1, ABCC1 [MRP-1] şi CYP3A4) administată împreună cu topotecan pe cale orală a determinat creşterea ASC pentru topotecan de aproximativ 2 - 2,5 ori, comparativ cu grupul de control.

La pacienţii la care topotecan oral se administrează concomitent cu un inhibitor de ABCB1 sau

ABCG2, trebuie urmărită cu atenţie apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 5.2).

În cazul asocierii topotecanului cu alte medicamente chimioterapice, ar putea fi necesară reducerea dozelor fiecărui medicament pentru a ameliora toleranţa. Totuşi, în cazul tratamentului asociat cu derivaţi de platină, există o interacţiune diferită în funcţie de succesiunea administrării, adică de administrarea derivatului de platină în ziua 1 sau în ziua 5 a curei cu topotecan. Dacă cisplatina sau carboplatina se administrează în ziua 1 a curei cu topotecan, trebuie administrată o doză mai scăzută din fiecare medicament, pentru ameliorarea toleranţei comparativ cu doza din fiecare medicament care poate fi administrată dacă derivatul de platină se administrează în ziua 5 a curei cu topotecan. În momentul actual, există doar o experienţă limitată în ce priveşte asocierea topotecan oral cu alte medicamente chimioterapice.

În general, farmacocinetica topotecan nu a suferit modificări atunci când acesta a fost administrat în combinaţie cu ranitidina.

În studiile preclinice s-a demonstrat că topotecanul determină letalitate embrio-fetală şi malformaţii (vezi pct. 5.3). Similar altor medicamente citotoxice, topotecan poate avea efecte dăunătoare asupra fătului, de aceea femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe parcursul terapiei cu topotecan.

Similar altor medicamente chimioterapice citotoxice, pacienții tratați cu topotecan trebuie sfătuiți că ei/ele sau partenerii lor trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri eficace de contracepție în timpul tratamentului cu topotecan și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului.

Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să nu conceapă un copil în timp ce li se administrează topotecan și timp de 3 luni după finalizarea tratamentului.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului risc asupra fătului, dacă topotecan este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu topotecan.

Topotecan este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Deşi nu se ştie dacă topotecanul este excretat în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă în momentul iniţierii terapiei.

În studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani, nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5 3). Cu toate acestea, similar altor medicamente citotoxice, topotecan este genotoxic, iar efectele asupra fertilităţii, inclusiv a celei masculine, nu pot fi excluse.

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul conducerii vehiculelor şi al folosirii utilajelor dacă fatigabilitatea şi astenia persistă.

În studiile clinice care au inclus pacienţi cu recidivă de cancer pulmonar cu celule mici, toxicitatea care limitează doza de topotecan administrat în monoterapie a fost cea hematologică. Toxicitatea a fost predictibilă şi reversibilă. Nu au existat semne de toxicitate cumulativă hematologică sau non-hematologică.

Frecvenţele asociate cu reacţiile adverse hematologice şi non-hematologice prezentate, au fost evaluate pentru reacţiile adverse considerate a fi legate/posibil legate de tratamentul oral.

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţa absolută (toate evenimentele raportate). Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente Infecție

Frecvente Sepsis1

Foarte frecvente Neutropenie febrilă, neutropenie (vezi Tulburări gastro-intestinale), trombocitopenie, anemie, leucopenie

Frecvente Pancitopenie

Cu frecvență Sângerări severe (asociate cu trombocitopenie) necunoscută

Frecvente Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii

Rare Reacţie anafilactică, angioedem, urticarie

Foarte frecvente Anorexie (care poate fi severă)

Rare Boală pulmonară interstiţială (unele cazuri au fost fatale)

Foarte frecvente Greaţă, vărsături şi diaree (toate pot fi severe), ceea ce poate determina apariția deshidratării (vezi pct. 4.2 și 4.4)

Frecvente Durere abdominală2, constipație, mucozită, dispepsie

Cu frecvență Perforație gastro-intestinală necunoscută

Frecvente Hiperbilirubinemie

Foarte frecvente Alopecie

Frecvente Prurit

Foarte frecvente Fatigabilitate

Frecvente Astenie, pirexie, stare generală de rău

Cu frecvență Inflamație a mucoaselor necunoscută 1 Au fost raportate decese cauzate de sepsis la pacienții tratați cu topotecan (vezi pct. 4.4). 2 Colita neutropenică, inclusiv colita neutropenică fatală, a fost raportată ca o complicație a neutropeniei induse de topotecan (vezi pct. 4.4).

Incidenţa evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi mai mare la pacienţii cu scor al stării generale alterat (vezi pct. 4.4).

Datele privind siguranţa sunt prezentate pe baza unui set de date integrate provenite de la 682 pacienţi cu recidivă de cancer pulmonar cărora li s-au administrat 2536 cure de monoterapie cu topotecan pe cale orală (275 pacienţi cu recidivă de CPCM şi 407 pacienţi cu recidivă de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici).

Hematologice

Neutropenia severă (de Grad 4 cu numărul neutrofilelor < 0,5 x 109/l) a fost prezentă la 32% dintre pacienţi în cadrul a 13% din cure. Valoarea mediană a timpului scurs până la debutul neutropeniei severe a fost ziua 12, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 7 zile. În 34% dintre curele cu neutropenie severă, durata a fost > 7 zile. În cura 1 incidenţa a fost de 20%, până la cura 4 incidenţa a fost 8%. Infecţiile, sepsisul şi neutropenia febrilă au fost prezente la 17%, 2% şi respectiv, 4% dintre pacienţi. Decesul datorat sepsisului a fost prezent la 1% dintre pacienţi. Au fost raportate cazuri de pancitopenie. Au fost administraţi factori de creştere la 19% dintre pacienţi în 8% din cure.

Trombocitopenia severă (de Grad 4 cu numărul trombocitelor < 10 x 109/l) a fost prezentă la 6% dintre pacienţi în cadrul a 2 % din cure. Valoarea mediană a timpului până la apariţia trombocitopeniei severe a fost de 15 zile, iar valoarea mediană a duratei acesteia a fost de 2,5 zile. În 18 % dintre curele cu trombocitopenie severă, durata a fost > 7 zile. Trombocitopenia moderată (de

Grad 3 cu numărul trombocitelor între 10,0 şi 50,0 x 109/l) a fost prezentă la 29% dintre pacienţi în cadrul a 14% din cure. S-a administrat masă trombocitară la 10% dintre pacienţi la 4% dintre cure. Au fost raportate mai puţin frecvent complicaţii semnificative ale trombocitopeniei, inclusiv decese datorate sângerărilor tumorale.

Anemia moderată până la cea severă (de Grad 3 şi 4 cu hemoglobina ≤ 8,0 g/dl) a fost prezentă la 25% dintre pacienţi (în cadrul a 12% din cure). Valoarea mediană a timpului scurs până la debutul anemiei moderate până la severă a fost ziua 12, cu o valoarea mediană a duratei acesteia de 7 zile. În 46 % dintre curele cu anemie moderată până la severă, durata a fost > 7 zile. Au fost administrate transfuzii de masă eritrocitară la 30% dintre pacienţi (în 13% din cure). Eritropoietina a fost administrată la 10% dintre pacienţi în 8% din cure.

Non-hematologice

Efectele non-hematologice raportate cel mai frecvent au fost greaţa (37%), diareea (29%), fatigabilitatea (26%), vărsăturile (24%), alopecia (21%) şi anorexia (18%). Toate cazurile au fost independente faţă de cauzalitatea asociată. Pentru cazurile severe (Grad CTC 3/4) raportate ca fiind relaţionate/posibil relaţionate cu administrarea topotecan, incidenţa a fost diaree 5 % (vezi pct. 4.4), fatigabilitate 4%, vărsături 3%, greaţă 3% şi anorexie 2%.

Incidenţa globală a diareei datorată medicaţiei a fost de 22%, incluzând 4% cu Grad 3 şi 0,4% cu

Grad 4. Diareea datorată medicaţiei a fost mai frecventă în cazul pacienţilor cu vârste peste 65 ani (28%) comparativ cu cei mai tineri de 65 ani (19%).

Alopecia totală legată/posibil legată de administrarea de topotecan a fost observată la 9% dintre pacienţi, în timp ce alopecia parţială legată/posibil legată de administrarea de topotecan a fost observată la 11% dintre pacienţi.

Printre intervenţiile terapeutice asociate cu efectele non-hematologice se numără antiemeticele, administrate la 47% dintre pacienţi în 38% din cure şi antidiareicele, administrate la 15% dintre pacienţi în 6% din cure. Un antagonist al 5-HT3 a fost administrat la 30% dintre pacienţi în 24% din cure. Loperamida a fost administrată la 13% dintre pacienţi în 5% din cure. Valoarea mediană a timpului scurs până la debutul diareei de grad 2 sau mai mare, a fost de 9 zile.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj la pacienţii la care se administrează topotecan capsule (până la 5 ori doza recomandată) şi topotecan intravenos (până la 10 ori doza recomandată). Semnele şi simptomele observate după supradozaj au fost în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute asociate cu administrarea de topotecan (vezi pct. 4.8). Principalele complicaţii ale supradozajului sunt supresia medulară şi mucozita. Ȋn plus, au fost raportate valori ridicate ale enzimelor hepatice în cazul supradozajului cu topotecan intravenos.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu topotecan. Tratamentul ulterior trebuie efectuat conform indicaţiilor clinice sau aşa cum este recomandat de centrul naţional de toxicologie, acolo unde acesta există.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante și alte produse naturale, codul ATC:

L01CE01.

Activitatea antitumorală a topotecanului implică inhibarea topoizomerazei-I, o enzimă cu acţiune importantă în replicarea ADN-ului, care diminuează tensiunea de răsucire indusă în faţa furcii mobile de replicare. Topotecan inhibă topoizomeraza-I prin stabilizarea complexului covalent format de enzimă şi ADN-ul monocatenar, care reprezintă un mediator al mecanismului catalitic. Rezultatele la nivel celular ale inhibării topoizomerazei-I de către topotecan sunt reprezentate de inducerea de rupturi ale ADN-ului monocatenar asociat cu proteine.

Eficacitate şi siguranță clinică

Cancer pulmonar cu celule mici (CPCM) recidivat

Un studiu de fază III (Studiul 478) a comparat topotecan administrat pe cale orală plus utilizarea celor mai bune măsuri de susţinere (BMS) (n=71) cu utilizarea doar de BMS (n=70) la pacienţi cu recidivă după terapia de primă linie (valoarea mediană a timpului până la apariţia progresiei bolii [TAP] după terapia de primă linie: 84 de zile în cazul administrării de topotecan pe cale orală plus BMS, 90 de zile în cazul aplicării exclusive a BMS) şi la care reînceperea tratamentului cu chimioterapie intravenos nu a fost considerată adecvată. În grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS a existat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic în ce priveşte supravieţuirea globală, în comparaţie cu grupul BMS (p=0,0104). Valoarea neajustată a riscului relativ pentru grupul la care s-a administrat topotecan pe cale orală plus BMS, comparativ cu grupul care a beneficiat doar de BMS a fost de 0,64 (IÎ 95%: 0,45; 0,90). Valoarea mediană a supravieţuirii la pacienţii trataţi cu topotecan pe cale orală plus BMS a fost de 25,9 săptămâni (IÎ 95%; 18,3; 31,6), comparativ cu 13,9 săptămâni (IÎ 95 %; 11,1; 18,6) la pacienţii care au primit doar BMS (p=0,0104).

Rapoartele asupra propriilor simptome, efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei metode deschise de evaluare, au arătat o tendinţă constantă de ameliorare a simptomelor sub tratamentul cu topotecan administrat pe cale orală plus BMS.

Un studiu de fază II (Studiul 065) şi un studiu de fază III (Studiul 396) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală, comparativ cu cea a topotecanului administrat pe cale intravenoasă, în rândul pacienţilor care suferiseră o recidivă după mai mult de 90 zile de la terminarea unui regim anterior de chimioterapie (vezi Tabelul 1). În rapoartele asupra propriilor simptome efectuate de către pacienţi cu ajutorul unei scale de evaluare deschise a simptomelor în fiecare dintre aceste două studii, administrarea orală şi cea intravenoasă a topotecan au fost asociate cu o ameliorare similară a simptomelor la pacienţii cu CPCM sensibil, recidivant.

Tabelul 1. Rezumat al supravieţuirii, ratei de răspuns şi timpului scurs până la apariţia progresiei bolii înregistrate în rândul pacienţilor cu CPCM la care s-a administrat topotecan pe cale orală, respectiv topotecan pe cale intravenoasă Studiul 065 Studiul 396

Topotecan Topotecan Topotecan Topotecan

Oral Intravenos Oral Intravenos (N=52) (N=54) (N=153) (N=151)

Supravieţuirea mediană 32,3 25,1 33,0 35,0 (săptămâni) (IÎ 95%) (26,3, 40,9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Risc relativ (IÎ 95%) 0,88 (0,59, 1,31) 0,88 (0,7, 1,11)

Rata de răspuns (%) 23,4,8 18,3 21,9 (IÎ 95%) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) (12,2, 24,4) (15,3, 28,5)

Diferenţa în rata de 8,3 (-6,6, 23,1) -3,6 (-12,6, 5,5) răspuns (IÎ 95%)

Supravieţuirea mediană 14,9 13,1,9 14,6 (săptămâni) (IÎ 95%) (8,3, 21,3) (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Risc relativ (%) (IÎ 0,90 (0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53) 95%)

N = numărul total de pacienţi trataţi

IÎ = interval de încredere

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea topotecanului administrat pe cale orală la acest grup de vârstă.

Farmacocinetica topotecanului administrat pe cale orală a fost evaluată la pacienţii cu cancer după administrarea unor doze de 1,2 până la 3,1 mg/m2 şi zi şi de 4 mg/m2 şi zi, zilnic, timp de 5 zile. La om, biodisponibilitatea topotecanului (total şi sub formă de lactonă) după administrarea pe cale orală este de aproximativ 40%. Concentraţiile plasmatice de topotecan total (sub formele lactonă şi carboxilată) şi de topotecan sub formă de lactonă (forma activă) înregistrează un maxim după aproximativ 2 ore, respectiv 1,5 ore şi scad bi-exponenţial, având un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 3 până la 6 ore. Expunerea totală (ASC) creşte aproximativ proporţional cu doza. Acumularea de topotecan este scăzută sau absentă în urma administrărilor zilnice repetate şi nu s-a dovedit că ar exista modificări ale profilului farmacocinetic după administrarea de doze multiple. Studiile preclinice arată că legarea topotecanului de proteinele plasmatice este scăzută (35%), iar distribuţia între celulele sanguine şi plasmă a fost relativ omogenă.

O cale importantă de eliminare a topotecanului o reprezintă hidroliza inelului lactonic cu formarea carboxilatului cu inel deschis. În afară de hidroliză, topotecanul este eliminat predominant pe cale renală, numai o componentă minoră fiind metabolizată cu formarea metabolitului N-demetilat (SB-209780) care poate fi identificat în plasmă, urină şi materiile fecale.

Recuperarea globală a substanţelor care provin din medicament după administrarea a cinci doze zilnice de topotecan a fost între 49 şi 72% (în medie 57%) din doza administrată pe cale orală.

Aproximativ 20% a fost eliminată urinar sub formă de topotecan şi 2% sub formă de topotecan N-demetilat. Eliminarea fecală a topotecanului total este de 33 %, iar eliminarea fecală a topotecanului

N-demetilat este de 1,5%. Per ansamblu, metabolitul N-demetilat reprezintă mai puţin de 6% (între 4-8%) din totalul substanţelor care provin din medicament întâlnite în urină şi fecale. În urină au fost depistaţi metaboliţi O-glucuronizaţi atât ai topotecanului, cât şi ai N-demetil-topotecanului. Raportul mediu dintre ASC plasmatic a metabolitului şi a compusului iniţial a fost mai mic de 10% atât pentru topotecanul total, cât şi topotecanul sub formă de lactonă.

In vitro, topotecanul nu a inhibat enzimele umane P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A şi nici nu a inhibat enzimele citosolice umane dihidropirimidina sau xantin- oxidaza.

În urma administrării concomitente a inhibitorului ABCB1 (P-gp) şi ABCG2 (BCRP) elacridar (GF120918) în doze de 100 până la 1000 mg, împreună cu topotecan pe cale orală, valoarea ASC0-∞ pentru topotecan sub formă de lactonă şi topotecan total au crescut de aproximativ 2,5 ori (vezi pct. 4.5).

Administrarea de ciclosporină A pe cale orală (15 mg/kg), un inhibitor al transportorilor ABCB1 (P-gp) şi ABCC1 (MRP-1), cât şi al enzimei de metabolizare CYP3A4, în următoarele 4 ore după administrarea de topotecan pe cale orală a determinat creşterea valorii ASC0-24h normalizat în funcţie de doză, pentru topotecan sub formă de lactonă şi topotecan total, de aproximativ 2 ori, respectiv de 2,5 ori (vezi pct. 4.5).

Gradul de expunere a fost similar în urma ingestiei unei mese bogate în lipide, comparativ cu starea de post alimentar, în timp ce tmax a fost întârziat de la 1,5 ore la 3 ore (pentru topotecanul sub formă de lactonă) şi de la 3 ore la 4 ore (pentru topotecanul total).

Farmacocinetica topotecanului oral nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Rezultatele dintr-o analiză transversală a studiilor sugerează faptul că expunerea sistemică la topotecan sub formă de lactonă, forma activă după administrarea topotecanului, creşte atunci când funcţia renală este diminuată. Pentru topotecan sub formă de lactonă, media geometrică a valorilor dozelor normalizate din ASC(0-∞) a fost de 9,4, 11,1, şi 12 ng*h/ml în cazul pacienţilor cu valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 80 ml/minut, de la 50 la 80 ml/minut şi respectiv de la 30 la 49 ml/minut. În această analiză clearance-ului creatininei a fost calculat folosind metoda Cockcroft-

Gault. Rezultate similare au fost obţinute în cazul în care rata de filtrare glomerulară (ml/minut) a fost estimată folosind formula MDRD corectată pentru greutatea corporală. Pacienţii cu un clearance al creatininei > 60 ml/minut au fost incluşi în studiul de eficacitate/siguranţă pentru topotecan. Prin urmare, utilizarea dozei iniţiale uzuale în cazul pacienţilor cu diminuarea uşoară a funcţiei renale este considerată stabilită (vezi pct. 4.2).

Pacienţii de origine coreeană, cu insuficienţă renală, au prezentat, în general, o expunere sistemică mai mare decât pacienţii non-asiatici cu acelaşi grad de insuficienţă renală. Semnificaţia clinică a acestei constatări nu este clară. Pentru topotecan sub formă de lactonă, media geometrică a valorilor dozelor normalizate din ASC(0-∞) pentru pacienţii de origine coreeană a fost de 7,9, 12,9, şi 19,7 ng*h/ml în cazul pacienţilor cu valori ale clearance-ului creatininei mai mari de 80 ml/minut, de la 50 la 80 ml/minut şi respectiv de la 30 la 49 ml/minut (vezi pct 4.2 și pct. 4.4). Nu există alte date pentru pacienţi cu insuficienţă renală de origine asiatică, decât cei de origine coreeană.

O analiză transversală a studiilor, ce a inclus 217 pacienţi cu tumori solide aflate în stadii avansate, a arătat că sexul nu afectează în mod semnificativ clinic farmacocinetica HYCAMTIN-ului sub formă de capsule.

Ca urmare a mecanismului său de acţiune, topotecanul este genotoxic pentru celulele de mamifere (celulele limfomului de şoarece şi limfocitele umane) in vitro şi pentru celulele din măduva osoasă de şoarece in vivo. A fost evidenţiat, de asemenea, faptul că topotecanul determină letalitate embrio-fetală în cazul administrării la şobolani şi iepuri.

În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate pentru topotecan la şobolani, nu au fost raportate efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine; cu toate acestea, la femele au fost observate fenomene de super-ovulaţie şi o uşoară creştere a incidenţei pierderii sarcinii în perioada de pre-implantare.

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al topotecanului.

HYCAMTIN 0,25 mg capsule

Ulei vegetal hidrogenat

Gliceril monostearat

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Banda de sigilare

Gelatină

Cerneala neagră

Oxid negru de fer (E172)

Shellac

Etanol anhidru-vezi propectul pentru informaţii suplimentare

Propilen glicol

Alcool izopropilic

Butanol

Soluţie concentrată de amoniac

Hidroxid de potasiu

HYCAMTIN 1 mg capsule

Ulei vegetal hidrogenat

Gliceril monostearat

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Banda de sigilare

Gelatină

Cerneala neagră

Oxid negru de fer (E172)

Shellac

Etanol anhidru-vezi propectul pentru informaţii suplimentare

Propilen glicol

Alcool izopropilic

Butanol

Soluţie concentrată de amoniac

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC).

A nu se congela.

A se păstra blisterul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blister de culoare albă din polivinil clor/policlorotrifluoroetilen, sigilat cu folie de aluminiu/polietilentereftalat (PET)/hârtie. Blisterele sunt sigilate cu un sistem de închidere securizat pentru copii tip ‘peel-push’.

Fiecare blister conţine 10 capsule.

Capsulele HYCAMTIN nu trebuie desfăcute sau sfărâmate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana

Slovenia

HYCAMTIN 0,25 mg capsule

EU/1/96/027/006

HYCAMTIN 1 mg capsule

EU/1/96/027/007

Data primei autorizări: 12 noiembrie 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 noiembrie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/