HYCAMTIN 1mg kapseln merkblatt medikamente

HYCAMTIN 0,25 mg Hartkapseln

HYCAMTIN 1 mg Hartkapseln

HYCAMTIN 0,25 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 0,25 mg Topotecan (als Hydrochlorid).

HYCAMTIN 1 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 1 mg Topotecan (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

HYCAMTIN 0,25 mg Hartkapseln

Die Kapseln sind opak, weiß bis gelblich weiß und mit der Prägung 'HYCAMTIN' und'0.25 mg“ versehen.

HYCAMTIN 1 mg Hartkapseln

Die Kapseln sind opak, rosa und mit der Prägung 'HYCAMTIN' und '1 mg“ versehen.

Als Monotherapie sind HYCAMTIN-Kapseln angezeigt zur Behandlung von erwachsenen

Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC), die für eine

Wiederbehandlung mit dem in der Primärtherapie verwendeten Behandlungsschema nicht geeignetsind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Verschreibung von HYCAMTIN-Kapseln und die Überwachung der Behandlung sollte nur durcheinen in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arzt erfolgen.

Vor Beginn des ersten Behandlungszyklus mit Topotecan müssen die Patienten eine Neutrophilenzahlvon ≥ 1,5 x 109/l, eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109/l und einen Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl(gegebenenfalls nach Transfusion) aufweisen.

Anfangsdosierung

Die empfohlene Dosis an HYCAMTIN-Kapseln beträgt 2,3 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag,verabreicht an fünf aufeinander folgenden Tagen. Zwischen dem Beginn eines Behandlungszyklusund dem Beginn des nächsten sollten drei Wochen liegen. Bei guter Verträglichkeit kann die

Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Kapsel(n) muss(müssen) unzerkaut eingenommen werden und darf(dürfen) nicht zerkaut,zerdrückt oder geteilt werden.

Die Hycamtin Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Folgebehandlungen

Eine weitere Gabe von Topotecan sollte erst dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1 x 109/l, die

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion)betragen.

Die übliche onkologische Praxis zur Aufrechterhaltung der Neutrophilenzahl bei Neutropenien bestehtentweder in der Gabe von Topotecan mit anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) oder in einer

Falls eine Dosisreduktion gewählt wird, sollte bei Patienten, die sieben Tage oder länger an einerschweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in

Verbindung mit Fieber oder Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenieverzögert werden musste, die Dosis um 0,4 mg/m²/Tag auf 1,9 mg/m²/Tag (oder, falls erforderlich,weiter auf 1,5 mg/m²/Tag) reduziert werden.

Die Dosis sollte ebenfalls entsprechend verringert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter25 x 109/l absinkt. In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Topotecan abgesetzt, wenn eine

Dosisreduktion auf unter 1,5 mg/m²/Tag erforderlich war.

Bei Patienten mit einer Diarrhoe vom Grad 3 oder 4 sollte die Dosis für die nachfolgenden

Behandlungszyklen um 0,4 mg/ m²/Tag reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten mit einer

Grad-2-Diarrhoe können die gleichen Empfehlungen zur Dosismodifikation herangezogen werden.

Ein proaktives Management bei Diarrhoe mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung. Schwere Fällevon Diarrhoe können die orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, sowieeine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Topotecan erfordern (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Die für die Monotherapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom und einer Kreatinin-

Clearance zwischen 30 und 49 ml/min empfohlene orale Topotecan-Dosis beträgt 1,9 mg/m²/Tag anfünf aufeinander folgenden Tagen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis für die nachfolgenden

Zyklen auf 2,3 mg/m²/Tag erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Begrenzte Daten bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/minlegen die Notwendigkeit einer weiteren Dosisreduktion nahe (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Empfehlung für Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von < 30 ml/min geben zu können.

Die Pharmakokinetik von HYCAMTIN-Kapseln wurde nicht spezifisch bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion untersucht. Es liegen keine ausreichenden Daten mit

HYCAMTIN-Kapseln vor, um eine Dosisempfehlung für diese Patientengruppe geben zu können(siehe Abschnitt 4.4).

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden..

Im Allgemeinen wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahren im

Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet. Jedoch trat in den zwei Studien mit sowohloraler als auch intravenöser Anwendung von Topotecan bei Patienten über 65 Jahre, die mit

Topotecan oral behandelt worden waren, häufiger eine arzneimittelbedingte Diarrhoe im Vergleich zu

Patienten unter 65 Jahren auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

− Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile− Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)− Bereits vor Beginn des ersten Zyklus bestehende schwere Knochenmarkdepression, bei einer

Neutrophilenzahl von < 1,5 x 109/l und/oder Thrombozytenzahl von ≤ 100 x 109/l.

Die hämatologischen Nebenwirkungen sind dosisabhängig; das Blutbild (einschließlich der

Thrombozytenzahl) sollte regelmäßig bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Topotecan eine schwere Myelosuppression verursachen.

Über eine Myelosuppression, die zu Sepsis und Todesfällen durch Sepsis führen kann, wurde bei mit

Topotecan behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Topotecan-induzierte Neutropenie kann zu einer neutropenischen Kolitis führen. Über Todesfälleinfolge einer neutropenischen Kolitis wurde in klinischen Studien mit Topotecan berichtet. Bei

Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem entsprechenden Bauchschmerz-Muster sollte die

Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.

Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen, von denen einige tödlichverliefen, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zugrundeliegende Risikofaktoren beinhalteninterstitielle Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte, pulmonale Fibrose, Lungenkarzinom,

Strahlenexposition des Thorax und die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel und/oder Kolonie-stimulierender Faktoren. Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine interstitielle

Lungenerkrankung hinweisen können (z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), überwachtwerden; Topotecan sollte abgesetzt werden, falls die Neudiagnose einer interstitiellen

Lungenerkrankung bestätigt werden sollte.

Topotecan als Monotherapie und Topotecan in Kombination mit Cisplatin werden häufig mit einerklinisch relevanten Thrombozytopenie in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Verschreibung von

HYCAMTIN, zum Beispiel vor beabsichtigter Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko von

Tumorblutungen, in Betracht gezogen werden.

Erwartungsgemäß zeigen Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (PS > 1) eine niedrigere

Ansprechrate und eine erhöhte Rate an Komplikationen wie Fieber, Infektionen und Sepsis (siehe

Abschnitt 4.8). Eine präzise Beurteilung des Allgemeinzustandes (Performance Status) zum Zeitpunktder Verabreichung der Therapie ist entscheidend um sicherzustellen, dass der Allgemeinzustand des

Patienten sich nicht auf PS 3 verschlechtert hat.

Topotecan wird zum Teil renal ausgeschieden, eine Nierenfunktionsstörung kann daher zu einererhöhten Exposition von Topotecan führen. Dosierungsempfehlungen für orales Topotecan bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sind nicht belegt. Die Anwendungvon Topotecan bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Einer kleinen Zahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin zwischen 1,5und 10 mg/dl) wurde eine intravenöse Dosis von 1,5 mg/m²/Tag Topotecan an fünf Tagen alle drei

Wochen verabreicht. Es wurde eine verringerte Topotecan-Clearance beobachtet. Jedoch sind dieverfügbaren Daten für eine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe nicht ausreichend. Esliegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung von Topotecan bei Patienten mit starkeingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubin ≥ 10 mg/dl) vor. Die Anwendung von Topotecan beidiesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhoe, die eine Hospitalisierung erforderlich machte,wurde unter der Behandlung mit oralem Topotecan berichtet. Durch orales Topotecan induzierter

Durchfall kann zur gleichen Zeit wie die arzneimittel-induzierte Neutropenie und deren

Komplikationen auftreten. Eine Aufklärung der Patienten vor Gabe des Arzneimittels bezüglich dieser

Nebenwirkungen und ein proaktiver Umgang bei allen, auch frühen Anzeichen und Symptomen einer

Diarrhoe sind wichtig. Der durch eine Antitumortherapie induzierte Durchfall (ATID) ist mit einersignifikanten Morbidität assoziiert und kann lebensbedrohlich sein. Sollte Durchfall unter der

Behandlung mit oralem Topotecan auftreten, wird Ärzten geraten, den Durchfall aggressiv zubehandeln. In klinischen Leitlinien wird eine aggressive Behandlung des ATID einschließlichspezifischer Empfehlungen zur Aufklärung und Sensibilisierung der Patienten, Erkennung von frühen

Warnsignalen, Gebrauch von Antidiarrhoika und Antibiotika, Änderung der Flüssigkeitsaufnahme und

Ernährungsgewohnheiten, und die Notwendigkeit für Hospitalisierungen beschrieben (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die intravenöse Gabe von Topotecan sollte in den folgenden klinischen Situationen in Betrachtgezogen werden: unkontrollierbares Erbrechen, Schluckbeschwerden, unkontrollierbarer Durchfall,klinische Situationen und Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität und die Wirkstoffresorptionverändern können.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt.

Topotecan hemmt die menschlichen P450-Enzyme nicht (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen Studiennach intravenöser Gabe schien eine gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin oder

Kortikosteroiden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Gesamt-Topotecans(aktive und inaktive Form) zu haben.

Topotecan ist ein Substrat sowohl von ABCB1 (P-Glykoprotein) als auch ABCG2 (BCRP). Nach

Gabe von ABCB1- und ABCG2-Inhibitoren mit oralem Topotecan wurde ein Anstieg der Topotecan-

Exposition gezeigt.

Die Gabe von Cyclosporin A (ein ABCB1-, ABCC1 [MRP-1]- und CYP3A4-Inhibitor) mit oralem

Topotecan führte zu einem ungefähr 2- bis 2,5-fachen Anstieg der Topotecan-AUC im Vergleich zur

Kontrolle.

Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen hin überwacht werden, wenn orales Topotecangemeinsam mit einem Arzneimittel, von dem bekannt ist, dass es ABCB1 oder ABCG2 (siehe

Abschnitt 5.2) hemmt, angewendet wird.

Wenn Topotecan mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird, kann eine Dosisreduktion jedeseinzelnen Arzneimittels erforderlich sein, um die Verträglichkeit zu verbessern. In Kombination mitplatinhaltigen Arzneimitteln besteht jedoch eine sequenzabhängige Wechselwirkung, abhängig davon,ob das platinhaltige Mittel am Tag 1 oder am Tag 5 der Topotecan-Verabreichung gegeben wird.

Wenn Cisplatin oder Carboplatin am Tag 1 der Topotecan-Verabreichung gegeben wird, müssenniedrigere Dosierungen eines jeden Arzneimittels verabreicht werden, um die Verträglichkeit zuverbessern, als wenn das platinhaltige Arzneimittel am Tag 5 der Topotecan-Verabreichung gegebenwird. Zurzeit liegen nur begrenzte Erfahrungen mit oralem Topotecan in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika vor.

Die Pharmakokinetik von Topotecan blieb nach gemeinsamer Gabe mit Ranitidin im Allgemeinenunverändert.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Topotecan embryofetale Sterblichkeit und

Fehlbildungen verursachen kann (siehe Abschnitt 5.3). Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann

Topotecan fetale Schäden verursachen, daher soll Frauen im gebärfähigen Alter angeraten werden,eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Topotecan zu vermeiden.

Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien müssen wirksame Verhütungsmethoden angeratenwerden, wenn einer der beiden Partner mit Topotecan behandelt wird.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Topotecan sowie für 6 Monatenach Abschluss der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Topotecan sowie für 3 Monate nach

Abschluss der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden und kein Kind zu zeugen.

Falls Topotecan in der Schwangerschaft angewendet wird, oder falls die Patientin unter der Therapieschwanger werden sollte, muss die Patientin vor den möglichen Risiken für den Fetus gewarntwerden.

Topotecan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl nicht bekannt ist, ob

Topotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, sollte vor Therapiebeginn abgestillt werden.

Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität inreproduktionstoxikologischen Studien bei Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Jedoch wirkt

Topotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilitäteinschließlich der männlichen Fertilität können daher nicht ausgeschlossen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von

Maschinen Vorsicht angezeigt, wenn Fatigue und Asthenie anhalten.

Die in klinischen Studien an Patienten mit rezidiviertem kleinzelligen Lungenkarzinom ermitteltedosislimitierende Toxizität unter der Monotherapie mit oralem Topotecan war hämatologischer Art.

Die Toxizität war vorhersagbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen für eine kumulativehämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität.

Die hier angegebenen, mit unerwünschten hämatologischen und nicht-hämatologischen Ereignissenassoziierten Häufigkeiten gelten für unerwünschte Ereignisse, die als sicher oder möglicherweise mit

Topotecan in Zusammenhang stehend eingestuft wurden.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alleberichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Sehr häufig Infektion

Häufig Sepsis1

Sehr häufig Febrile Neutropenie, Neutropenie (siehe 'Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts“), Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Häufig Panzytopenie

Nicht bekannt Schwere Blutung (verbunden mit Thrombozytopenie)

Häufig Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag

Selten Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria

Sehr häufig Anorexie (die schwer sein kann)

Selten Interstitielle Lungenerkrankung (einige Fälle mit tödlichem Verlauf)

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (die alle schwer sein können), der zu einer

Dehydratation führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Häufig Bauchschmerzen2, Verstopfung, Mukositis, Dyspepsie

Nicht bekannt Gastrointestinale Perforation

Häufig Hyperbilirubinämie

Sehr häufig Haarausfall

Häufig Pruritus

Sehr häufig Fatigue

Häufig Asthenie, Fieber, Unwohlsein

Nicht bekannt Schleimhautentzündung1 Über Todesfälle durch Sepsis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Topotecan berichtet(siehe Abschnitt 4.4).2 Über neutropenische Kolitiden einschließlich tödlich verlaufender neutropenischer Kolitidenwurde als Komplikation Topotecan-induzierter Neutropenien berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die oben aufgelisteten Nebenwirkungen können bei Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustandpotentiell häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die hier dargestellten Sicherheitsdaten basieren auf einem kombinierten Datenbestand von682 Patienten mit rezidiviertem Lungenkarzinom, die 2536 Zyklen orales Topotecan als Monotherapie(275 Patienten mit revidiertem SCLC und 407 mit rezidiviertem NSCLC) erhielten.

Hämatologisch

Eine schwere Neutropenie (Grad 4 - Neutrophilenzahl <0,5 x 109/l) trat bei 32 % der Patienten (in13 % der Zyklen) auf. Die mittlere Zeitdauer bis zum Auftreten einer schweren Neutropenie betrug12 Tage, die mittlere Verlaufsdauer sieben Tage. In 34 % der Zyklen, in denen eine schwere

Neutropenie auftrat, betrug die Verlaufsdauer >7 Tage. In Zyklus 1 betrug die Inzidenz 20 %, in

Zyklus 4 betrug die Inzidenz 8 %. Infektionen, Sepsis und febrile Neutropenien traten bei 17 %, 2 %bzw. 4 % der Patienten auf. Todesfälle durch Sepsis traten bei 1 % der Patienten auf. Über

Panzytopenie wurde berichtet. Wachstumsfaktoren erhielten 19 % der Patienten in 8 % der Zyklen.

Eine schwere Thrombozytopenie (Grad 4 - Thrombozytenzahl <10 x 109/l) trat bei 6 % der Patientenin 2 % der Zyklen auf. Die mittlere Zeitdauer bis zum Auftreten einer schweren Thrombozytopeniebetrug 15 Tage, die mittlere Verlaufsdauer 2,5 Tage. In 18 % der Zyklen, in denen eine schwere

Thrombozytopenie auftrat, betrug die Verlaufsdauer > sieben Tage. Eine mittelgradige

Thrombozytopenie (Grad 3 - Thrombozytenzahl zwischen 10,0 und 50,0 x 109/l) trat bei 29 % der

Patienten in 14 % der Zyklen auf. Thrombozytentransfusionen erhielten 10 % der Patienten in 4 % der

Zyklen. Berichte über signifikante Folgeerscheinungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenieneinschließlich Todesfälle aufgrund von Tumorblutungen waren selten.

Eine mittelgradige bis schwere Anämie (Grad 3 und 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) trat bei 25 % der Patienten (in12 % der Zyklen) auf. Die mittlere Zeitdauer bis zum Auftreten einer mittelgradigen bis schweren

Anämie betrug 12 Tage, die mittlere Verlaufsdauer sieben Tage. In 46 % der Zyklen, in denen einemittelgradige bis schwere Anämie auftrat, betrug die Verlaufsdauer > sieben Tage.

Erythrozytentransfusionen erhielten 30 % der Patienten (in 13 % der Zyklen). Erythropoietin erhielten10 % der Patienten in 8 % der Zyklen.

Nicht-hämatologisch

Die am häufigsten berichteten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Übelkeit (37 %),

Durchfall (29 %), Fatigue (26 %), Erbrechen (24 %), Alopezie (21 %) und Anorexie (18 %). Alle

Fälle waren unabhängig von einer assoziierten Kausalität. Bei den schweren Fällen (CTC-Grad 3/4),die als sicher/möglicherweise in Zusammenhang mit der Topotecan-Gabe stehend berichtet wurden,betrugen die Häufigkeiten 5 % bei Durchfall (siehe Abschnitt 4.4), 4 % bei Fatigue, 3 % bei

Erbrechen, 3 % bei Übelkeit und 2 % bei Anorexie.

Die Gesamthäufigkeit arzneimittelinduzierten Durchfalls lag bei 22 %, einschließlich 4 % mit Grad 3und 0,4 % mit Grad 4. Ein arzneimittelinduzierter Durchfall trat häufiger bei Patienten ≥65 Jahre(28 %) im Vergleich zu denen unter 65 Jahre (19 %) auf.

Vollständiger Haarausfall, der als sicher oder möglicherweise in Zusammenhang mit der Topotecan-

Gabe stehend eingestuft wurde, wurde bei 9 % und teilweiser Haarausfall, der als sicher odermöglicherweise in Zusammenhang mit der Topotecan-Gabe stehend eingestuft wurde, bei 11 % der

Patienten beobachtet.

Therapeutische Interventionen im Zusammenhang mit nicht-hämatologischen Ereignissen beinhalteten

Antiemetika, die bei 47 % der Patienten in 38 % der Zyklen gegeben wurden, und Antidiarrhoika, diebei 15 % der Patienten in 6 % der Zyklen gegeben wurden. Einen 5-HT3-Antagonisten erhielten 30 %der Patienten in 24 % der Zyklen. Loperamid erhielten 13 % der Patienten in 5% der Zyklen. Diemittlere Zeitdauer bis zum Auftreten einer Diarrhoe vom Grad 2 oder höher betrug 9 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Über Überdosierungen wurde bei Patienten berichtet, die mit Topotecan Kapseln (bis zum 5-Fachender empfohlenen Dosis) und intravenös verabreichtem Topotecan (bis zum 10-Fachen derempfohlenen Dosis) behandelt wurden, Die beobachteten Anzeichen und Symptome nach

Überdosierung entsprachen den bekannten, im Zusammenhang mit Topotecan stehendenunerwünschten Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Primäre Komplikationen einer Überdosierung sind

Knochenmarkdepression und Mukositis. Außerdem wurde über erhöhte Leberenzymwerte nachintravenöser Gabe von Topotecan berichtet.

Es ist kein Gegenmittel bei Überdosierung von Topotecan bekannt. Die weitere Behandlung sollte wieklinisch angezeigt oder, wo verfügbar, entsprechend den Empfehlungen der nationalen

Giftinformationszentralen durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Pflanzliche Alkaloide und anderenatürliche Mittel, ATC-Code: L01CE01.

Die Antitumorwirkung von Topotecan hängt mit der Hemmung der Topoisomerase-I zusammen,einem Enzym, das an der DNA-Replikation beteiligt ist, indem es die Torsionsspannung vor der sichvorwärts bewegenden Replikationsgabel löst. Topotecan hemmt die Topoisomerase-I, indem es denkovalenten Komplex aus Enzym und der in die beiden Stränge aufgespaltenen DNA, ein

Zwischenprodukt der Katalyse, stabilisiert. Als Folgeerscheinung der Topoisomerase-I-Hemmung inder Zelle entstehen proteinassoziierte Brüche der DNA-Einzelstränge.

Rezidiviertes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde oral verabreichtes Topotecan mit bestmöglicher

Supportivtherapie (BSC) (n = 71) gegen BSC allein (n = 70) bei Patienten nach Versagen der

Primärtherapie, die für eine Wiederbehandlung mit einer intravenösen Chemotherapie nicht geeignetwaren, verglichen (mediane Zeit bis zur Progression [TTP] unter der Primärtherapie: 84 Tage im Arm

Topotecan oral + BSC, 90 Tage im BSC-Arm). In der Gruppe Topotecan oral in Kombination mit

BSC gab es eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich des Gesamtüberlebens im Vergleichzu BSC allein (p = 0,0104 [Log-Rank]). Das nicht-adjustierte relative Risiko für die Gruppe mit

Topotecan oral und BSC relativ zu BSC allein betrug 0,64 (95 % KI: 0,45; 0,90). Die mediane

Überlebenszeit von mit Topotecan oral plus BSC behandelten Patienten betrug 25,9 Wochen(95 % KI: 18,3; 31,6) im Vergleich zu 13,9 Wochen (95 % KI: 11,1; 18,6) bei Patienten, die BSCallein erhalten hatten (p = 0,0104).

Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten

Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptomverbesserung durch orales

Topotecan plus BSC.

Je eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, umdie Wirksamkeit von oralem Topotecan mit der von intravenösem Topotecan bei Patienten mit einem

Rezidiv ≥ 90 Tage nach Abschluss eines vorhergehenden Chemotherapieschemas zu untersuchen(siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses Topotecan waren mit einer ähnlichen Symptomlinderungbei Patienten mit rezidiviertem sensitiven SCLC in der Selbsteinschätzung der Symptome durch die

Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala in jeder der zwei Studien verbunden.

Tabelle 1. Zusammenfassung der Daten zum Überleben, zur Ansprechrate und Zeit bis zur

Progression bei mit oralem oder intravenösem Topotecan behandelten SCLC-

Patienten.

Studie 065 Studie 396

Orales Intravenöses Orales Intravenöses

Topotecan Topotecan Topotecan Topotecan(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Medianes Überleben 32,3 25,1 33,0 35,0(Wochen)(95 % KI) (26,3; 40,9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1)

Relatives Risiko (95 % 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11)

KI)

Ansprechrate (%) 23,1 14,8 18,3 21,9(95 % KI) (11,6; 34,5) (5,3; , 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5)

Unterschied in der 8,3 (-6,6; 23,1) -3,6 (-12,6; 5,5)

Ansprechrate (95 % KI)

Mediane Zeit bis zur 14,9 13,1 11,9 14,6

Progression (Wochen)(95 % KI) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9)

Relatives Risiko (95 % 0,90 (0,60; 1,35) 1,21 (0,96; 1,53)

KI)

N = Gesamtzahl der behandelten Patienten.

KI = Konfidenzintervall.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von oralem Topotecan bei pädiatrischen Patienten sind nichtbelegt.

Die Pharmakokinetik von Topotecan nach oraler Gabe wurde an Tumorpatienten in Dosierungen von1,2 bis 3,1 mg/m²/Tag und 4 mg/m²/Tag, täglich über fünf Tage gegeben, untersucht. Die

Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan (Gesamt-Topotecan und Lacton) beim Menschen beträgtungefähr 40 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Gesamt-Topotecan (d.h. Lacton und

Carboxylat) und Topotecan-Lacton (die aktive Form) werden nach ungefähr 2,0 bzw. 1,5 Stundenerreicht, und fallen biexponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 3,0 bis 6,0

Stunden ab. Die Gesamt-Exposition (AUC) steigt ungefähr proportional mit der Dosis an. Nachwiederholter täglicher Dosierung wurde nur eine geringe oder keine Akkumulation von Topotecanbeobachtet, und es gibt keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der Pharmakokinetik nachmehrfacher Dosierung. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von Topotecangering (35 %) ist und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma ziemlich gleichmäßig war.

Ein Hauptweg der Clearance von Topotecan führt über die Hydrolyse des Lactonrings zumringgeöffneten Carboxylat. Außer durch Hydrolyse wird Topotecan vorwiegend renal eliminiert,wobei ein geringer Teil zum N-Desmethyl-Metaboliten (SB-209780) verstoffwechselt wird, der im

Plasma, Urin und den Faeces identifiziert werden konnte.

Die Gesamt-Wiederfindungsrate an von Topotecan stammendem Material nach fünf täglichen

Topotecan-Dosen betrug 49 bis 72 % (im Mittel 57 %) der oral gegebenen Dosis. Ungefähr 20 %wurde als Gesamt-Topotecan und 2 % als N-Desmethyl-Topotecan im Urin ausgeschieden. Die fäkale

Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 33 %, während die fäkale Ausscheidung von N-

Desmethyl-Topotecan bei 1,5 % lag. Insgesamt trug der N-Desmethyl-Metabolit im Mittel zu wenigerals 6 % (Streubreite 4 bis 8 %) zum im Urin und im Stuhl wieder gefundenen von Topotecanstammendem Material bei. Im Urin wurden O-Glucuronide von Topotecan und N-Desmethyl-

Topotecan identifiziert. Das mittlere Verhältnis der AUC des Metaboliten zur Ausgangssubstanzbetrug weniger als 10 % sowohl für das Gesamt-Topotecan als auch für Topotecan-Lacton.

In vitro erfolgte weder eine Hemmung der humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A, noch wurden die humanen zytosolischen

Enzyme Dihydropyrimidin oder Xanthinoxidase gehemmt.

Die gemeinsame Gabe des ABCB1 (P-gp)- und ABCG2 (BCRP)-Inhibitors Elacridar (GF120918) in

Dosen von 100 bis 1.000 mg mit oralem Topotecan führte zu einem ungefähr 2,5-fachen Anstieg der

AUC 0-∞ von Topotecan-Lacton und Gesamt-Topotecan (siehe Abschnitt 4.5 als Leitlinie).

Die orale Gabe von Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Hemmstoff der Transportproteine ABCB1(P-gp) und ABCC1 (MRP-1) als auch des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von4 Stunden nach oraler Gabe von Topotecan führte zu einem ungefähr 2,0- bzw. 2,5-fachen Anstieg der

Dosis-normalisierten AUC0-24h von Topotecan-Lacton bzw. Gesamt-Topotecan (siehe Abschnitt 4.5).

Das Ausmaß der Exposition war nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit ähnlich der im

Nüchternzustand, während tmax von 1,5 auf 3 Stunden (Topotecan-Lacton) bzw. von 3 auf 4 Stunden(Gesamt-Topotecan) verlängert war.

Die Pharmakokinetik von oralem Topotecan wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eine Analyse quer über die Studien legt nahe, dass die Exposition gegenüber Topotecan-Lacton (deraktiven Form nach Gabe von Topotecan) mit verringerter Nierenfunktion ansteigt. Die geometrischen

Mittel der Dosis-normalisierten AUC(0-∞)-Werte von Topotecan-Lacton betrugen 9,4, 11,1 bzw.12,0 ng*h/ml bei Probanden mit Kreatinin-Clearance-Werten von mehr als 80 ml/min, 50 bis80 ml/min bzw. 30 bis 49 ml/min. In dieser Analyse wurde die Kreatinin-Clearance nach der

Cockroft-Gault-Methode berechnet. Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten, wenn die glomeruläre

Filtrationsrate (ml/min) mittels der MDRD-Formel, bezüglich des Körpergewichts korrigiert,abgeschätzt wurde. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min wurden in die Studien zur

Wirksamkeit/Sicherheit von Topotecan eingeschlossen. Deshalb gilt die normale Anfangsdosis bei

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung als etabliert (siehe Abschnitt 4.2).

Bei koreanischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Exposition im Allgemeinen höher alsbei nicht-asiatischen Patienten mit gleichem Ausmaß der Nierenfunktionsstörung. Die klinische

Signifikanz dieses Befundes ist unklar. Die geometrischen Mittel der Dosis-normalisierten AUC(0-∞)-

Werte von Topotecan-Lacton betrugen 7,9, 12,9 und 19,7 ng*h/ml bei koreanischen Patienten mit

Werten für die Kreatinin-Clearance von mehr als 80 ml/min, 50 bis 80 ml/min bzw. 30 bis 49 ml/min(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Außer von koreanischen Patienten liegen keine Daten von asiatischen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor.

Eine Analyse quer über die Studien an 217 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren deutetdarauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

HYCAMTIN-Kapseln hat.

Auf der Basis des Wirkmechanismus wirkt Topotecan genotoxisch auf Säugerzellen (murine

Lymphomzellen und humane Lymphozyten) in vitro und auf Knochenmarkszellen der Maus in vivo.

Topotecan verursachte außerdem an Ratten und Kaninchen embryo-fetale Letalität.

In reproduktionstoxikologischen Studien mit Topotecan bei Ratten wurde keine Wirkung auf diemännliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei weiblichen Tieren Superovulationund ein leicht erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet.

Das karzinogene Potential von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

HYCAMTIN 0,25 mg Hartkapseln

Hydriertes Pflanzenöl

Glycerolmonostearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Siegelstreifen

Gelatine

Schwarze Tinte:

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack

Ethanol - weitere Informationen siehe Packungsbeilage

Propylenglycol2-Propanol

Butanol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Kaliumhydroxid

HYCAMTIN 1 mg Hartkapseln

Hydriertes Pflanzenöl

Glycerolmonostearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Siegelstreifen

Gelatine

Schwarze Tinte

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack

Wasserfreies Ethanol - weitere Informationen siehe Packungsbeilage

Propylenglycol2-Propanol

Butanol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Kaliumhydroxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Weiße Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid/Polychlorotrifluoroethylen, mit einer Verschlussfolieaus Aluminium/Polyethylenterephtalat (PET)/Papier versiegelt. Die Blisterpackungen sind mit einerkindergesicherten Einrichtung zum Öffnen durch Abziehen und Durchdrücken versiegelt.

Jeder Blisterpackung enthält 10 Kapseln.

HYCAMTIN-Kapseln sollten nicht geöffnet oder zerdrückt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 571000 Ljubljana

Slowenien

HYCAMTIN 0,25 mg Hartkapseln

EU/1/96/027/006

HYCAMTIN 1 mg Hartkapseln

EU/1/96/027/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. November 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. November 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.