HULIO 40mg 40mg / 0.8ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Fiecare pen preumplut de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg.

Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare seringă preumplută sau pen preumplut conţine sorbitol (E420) 38,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecţie).

Soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.

Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în:

* tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

* tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S­a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienţii cu vârsta sub 2 ani.

Hulio este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Hulio este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Hulio este indicat în tratamentul adulţilor cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante dar cu semne obiective de inflamaţie manifestate prin valori crescute ale PCR şi/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene.

Hulio este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. La pacienţii cu subtipul de boală poliarticulară simetrică, s­a demonstrat prin folosirea razelor x că Hulio reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice (vezi pct. 5.1) şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.

Hulio este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi

Hulio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.

Hulio este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) active, moderată până la severă la pacienţii adulţi şi adolescenţi de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Hulio este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Hulio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional, inclusiv la corticosteroizi şi 6­mercaptopurină (6­MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hulio este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare şi panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Uveită la copii şi adolescenţi

Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecţioase cronice la copii cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranţă la tratamentul convenţional, sau pentru care tratamentul convenţional este inadecvat.

Tratamentul cu Hulio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hulio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hulio trebuie să primească cardul de reamintire pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hulio dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu Hulio, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg de adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr­o injecţie subcutanată.

Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hulio.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hulio. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 și pct. 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Hulio 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creşterea intensităţii dozajului la 40 mg de adalimumab săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament.

Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă apare o infecţie gravă.

Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată la două săptămâni, ca doză unică, printr­o injecţie subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Doza de Hulio recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la utilizarea Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea frecvenţei dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Doza recomandată de Hulio la pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă (HS) este iniţial de 160 mg în

Ziua 1 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într­o zi sau sub formă de două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într­o zi). Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hulio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hulio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hulio 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul şi riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct. 5.1).

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

La iniţierea tratamentului, doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu boala Crohn moderată până la severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii pe zi, în două zile consecutiv), urmată de 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecţii a 40 mg într­o zi), cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.

După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecţiei subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hulio şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Hulio se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi se conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Hulio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în această perioadă.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Dozele de Hulio recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într­o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecţii a 40 mg într­o zi). După tratamentul de inducţie, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecţiei subcutanate.

În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hulio 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei de Hulio la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obţine de obicei în 2 - 8 săptămâni de tratament.

Tratamentul cu Hulio nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii adulţi cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. Experienţa legată de iniţierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hulio poate fi iniţiat în asociere cu corticosteroizi şi/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Hulio.

Se recomandă ca beneficiile şi riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 1). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.

Tabelul 1: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică, forma poliarticulară

Greutate pacient Doza 10 kg - <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 2). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.

Tabelul 2: Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită asociată entezitei

Greutate pacient Doza 15 kg - <30 kg 20 mg la două săptămâni ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Pentru indicaţiile spondilita anchilozantă şi artrita psoriazică nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii.

Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutate (tabelul 3). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

Tabelul 3: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci

Greutate pacient Doza 15 kg - <30 kg Doză iniţială de 20 mg, urmată de 20 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială ≥30 kg Doză iniţială de 40 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Hulio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză şi la durata tratamentului.

Siguranţa adalimumabului la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Hidradenită supurativă la adolescenţi (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puţin 30 kg)

Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS. Doza de adalimumab la aceşti pacienţi a fost stabilită conform modelării şi simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hulio recomandată este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1 prin injecţie subcutanată.

La pacienţii adolescenţi care nu au răspuns corespunzător la Hulio 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hulio. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hulio, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hulio, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul şi riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulţi la pct. 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată la pacienţii cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani şi 17 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 4). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

Tabelul 4: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu boala Crohn

Greutate Doză de iniţiere Doză de pacient întreţinere începând cu săptămâna 4 <40 kg * 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2 20 mg o dată la două săptămâni

În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză:

* 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 ≥40 kg * 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 40 mg o dată la două săptămâni

În cazul în care este nevoie de un răspuns mai rapid la terapie şi conştientizându-se că riscul de reacţii adverse poate fi mai mare la utilizarea unei doze mai mari de iniţiere, se poate utiliza următoarea doză:

* 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2

Pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creşterea dozei:

* <40 kg: 20 mg săptămânal

* ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (tabelul 5). Hulio se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 5. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

Greutatea

Doza de inducție începând cu pacientului

Săptămâna 4* < 40 kg * 80 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de 2 injecții a 40 mg la două 40 mg într-o zi) și 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub săptămâni formă de o injecție a 40 mg) ≥ 40 kg * 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de patru 80 mg la două injecții a 40 mg într-o zi sau două injecții a 40 mg pe zi timp săptămâni de două zile consecutive) și 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi)

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hulio ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea Hulio la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Uveită la copii şi adolescenţi

Doza de Hulio recomandată la pacienţii copii cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 6). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

La copii şi adolescenţi cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu Hulio fără tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 6: Doza de Hulio pentru copii şi adolescenţi cu uveită

Greutate pacient Doza <30 kg 20 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat ≥30 kg 40 mg o dată la două săptămâni în combinaţie cu metotrexat

Atunci când se iniţiază tratamentul cu Hulio, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienţii cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienţii cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menţinere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Hulio la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicaţie.

Se recomandă ca beneficiile şi riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hulio poate fi disponibil şi cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcţie de nevoile individuale de tratament.

Hulio se administrează prin injecţie subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Pentru pacienţii care necesită administrarea a mai puţin de o doză completă de 40 mg este disponibil un flacon de 40 mg pentru copii şi adolescenţi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF (factor de necroză tumorală) au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu adalimumab. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Hulio trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hulio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

S­au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care primesc adalimumab.

Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia.

S­au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care primesc adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (adică forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste şi rezultatele să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, de riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hulio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s­a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hulio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care primesc adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti

TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hulio.

La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab, şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv).

Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu adalimumab, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hulio trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi timp de câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF.

Administrarea Hulio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumabul, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu adalimumab trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hulio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară şi bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienţii cu uveită intermediară non-infecţioasă, înainte de începerea tratamentului şi, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea de adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hulio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s­au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule-T, -B, -NK efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punere pe piaţă, s­au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, s­au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T hepatosplenice apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s­au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6­mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6­mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hulio (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu adalimumab la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament cu psoralen + lumină ultravioletă A (PUVA), trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S­au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară), sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumabului au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc adalimumab trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hulio trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent­23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii copii şi adolescenţi, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinările concurente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu.

La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccin BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Adalimumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Adalimumabul este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hulio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.

Tratamentul cu Hulio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hulio dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hulio şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF

În cadrul studiilor clinice în care s­au folosit concomitent anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei concomitente de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Vezi vaccinările de mai sus.

Acest medicament conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/să li se administreze acest medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per doza de 0,8 ml, practic 'nu conţine sodiu”.

Adalimumabul a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, precum şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumabul a fost administrată împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea în monoterapie.

Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hulio.

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Nu s-a observat o diferență semnificativă între procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere la femeile cu PR [1,14 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16] și BC (1,31 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) tratate cu adalimumab comparativ cu cele netratate cu adalimumab. Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95%

IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumabul poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccin BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

Hulio poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După administrarea de Hulio pot apărea vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Adalimumabul a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boala Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentajul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu oarbe din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţii la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.

S­au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagonişti TNF, cum este adalimumabul, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului.

S­au raportat, de asemenea, la adalimumab, infecţii ameninţătoare de viaţă sau letale (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S­au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.

În general, evenimentele adverse la copii şi adolescenţi au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.

Tabelul 7: Reacţii adverse

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, nazofaringită şi pneumonie herpetică virală)

Frecvente Infecţii sistemice (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii orale (inclusiv herpes simplex, herpes oral şi infecţii dentare), infecţii ale tractului reproductiv (inclusiv infecţie micotică vulvovaginală), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii fungice, infecţii articulare

Mai puţin frecvente Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu complexul mycobacterium avium), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Neoplasme benigne, Frecvente Cancer de piele, exclusiv melanom (inclusiv maligne şi nespecificate carcinom bazocelular şi carcinom cu celule (inclusiv chisturi şi scuamoase), polipi)* neoplasm benign

Mai puţin frecvente Limfom**, neoplasm de organ solid (inclusiv cancer mamar, neoplasm pulmonar şi neoplasm tiroidian), melanom**

Rare Leucemie1)

Cu frecvenţă Limfom hepatosplenic cu celule T1), necunoscută Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin al pielii)1), Sarcom Kaposi

Tulburări hematologice Foarte frecvente Leucopenie (inclusiv neutropenie şi şi limfatice* agranulocitoză), anemie

Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie

Mai puţin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică

Rare Pancitopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergii sezoniere)

Mai puţin frecvente Sarcoidoză1), vasculită

Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice şi Foarte frecvente Nivel crescut de lipide de nutriţie

Frecvente Hipopotasemie, nivel crescut de acid uric, nivel anormal de sodiu în sânge, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Modificare a dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos*

Frecvente Parastezii (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie a rădăcinii nervoase

Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral1), tremor, neuropatie

Rare Scleroză multiplă, tulburări demielinizante (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)

Tulburări oculare Frecvente Deficienţă vizuală, conjunctivită, blefarită, umflare a ochilor

Mai puţin frecvente Diplopie

Tulburări acustice şi Frecvente Vertij vestibulare

Mai puţin frecvente Surditate, acufene

Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie

Mai puţin frecvente Infarct miocardic1), aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă

Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială tranzitorie, hematom

Mai puţin frecvente Anevrism aortic, ocluzie arterială vasculară, tromboflebită

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări respiratorii, Frecvente Astm, toracice şi mediastinale* dispnee, tuse

Mai puţin frecvente Embolie pulmonară1), boală pulmonară interstiţială, boală pulmonară obstructivă cronică, pneumonită, revărsat pleural1)

Rare Fibroză pulmonară1)

Tulburări gastro- Foarte frecvente Dureri abdominale, intestinale greaţă şi vărsături

Frecvente Hemoragie gastrointestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca

Mai puţin frecvente Pancreatită, disfagie, edem facial

Rare Perforaţie intestinală1)

Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Niveluri ridicate de enzime hepatice

Mai puţin frecvente Colecistită şi colelitiază, steatoză hepatică, niveluri ridicate de bilirubină

Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică1) necunoscută

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Afecţiuni cutanate si ale Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie ţesutului subcutanat cutanată exfoliativă)

Frecvente Agravare sau reactivare a psoriazisului (inclusiv psoriazis pustular palmoplantar)1), urticarie, echimoze (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit

Mai puţin frecvente Transpiraţii nocturne, răni

Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens-Johnson1), angioedem1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)

Cu frecvenţă Agravare a simptomelor de dermatomiozită1) necunoscută

Tulburări musculo- Foarte frecvente Dureri musculare şi osoase scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin-fosfokinazei din sânge)

Mai puţin frecvente Rabdomioliză, lupus eritematos sistemic

Rare Sindrom similar lupusului1)

Tulburări renale şi ale Frecvente Insuficienţă renală, căilor urinare hematurie

Mai puţin frecvente Nicturie

Tulburări ale aparatului Mai puţin frecvente Disfuncţie erectilă genital şi sânului

Tulburări generale si la Foarte frecvente Reacţii la locul injectării (inclusiv eritem la locul nivelul locului de injectării) administrare*

Frecvente Durere toracică, edem, pirexie1)

Mai puţin frecvente Inflamaţie

Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări de coagulare şi sângerare (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială), test de anticorpi pozitiv (inclusiv anticorp de ADN dublu catenar), lactat dehidrogenază din sânge crescută

Cu frecvență Creștere în greutate2 necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Tulburări ale vindecării rănilor complicaţii legate de procedurile utilizate

* informaţii suplimentare se găsesc la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8

** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv date din raportări spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu uveită trataţi cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al adalimumabului.

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% dintre pacienţi cărora li s­a administrat placebo sau comparator activ.

În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

În studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale rinofaringelui, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la copii, adolescenţi şi adulţi în care s­a folosit adalimumab au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi pot reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Nu s­a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii şi adolescenţi cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu boala Crohn, nu s­a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii şi adolescenţi cu psoriazis cronic în plăci nu s­a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienţi copii şi adolescenţi cu o expunere de 80,0 ani-pacienţi. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 de ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienţi pediatrici cu uveită, la 60 pacienţi pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienţi nu s­a constatat nicio afecţiune malignă.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boala Crohn, colită ulcerativă şi uveită cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s­au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie (interval de încredere 95%) de 6,8 (4,4, 10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab versus o proporţie de 6,3 (3,4, 11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata mede de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia (interval de încredere 95%) de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0, 13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 3,2 (1,3, 7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie (interval de încredere 95%) de 2,7 (1,4, 5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Proporţia (interval de încredere 95%) de limfoame a fost de 0,7 (0,2, 2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1, 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 de pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s­a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 de ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

În cadrul Studiilor I­V, pacienţilor li s­au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii antinucleari, s­au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s­a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥3 ×

LSN s­a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creşteri ale ALT au avut loc atunci când s­a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boala Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi copii cu boala Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s­a observat creşterea ALT≥3 × LNS la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna 4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţi adulţi cu uveită trataţi cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥3 × LSN s­a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N = 93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N = 31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N = 32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N = 30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului.

Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s­au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6­mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s­a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6­mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF­α).

Cod ATC: L04AB04

Hulio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumabul modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM­1,

VCAM­1 şi ICAM­1 cu un CI50 de 0,1 - 0,2 nM).

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL­6), comparativ cu nivelurile iniţiale.

Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP­1 şi MMP­3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boala Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă s­a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab.

La pacienţii cu boala Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu oarbe, bine controlate.

Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.

În Studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 de săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg de adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s­au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni.

În cel de-al treilea grup s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă, în care s­a administrat adalimumab în doză de 40 mg/metotrexat (MTX) din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienţi au fost înrolaţi într­o fază de extensie deschisă în care s­a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o perioadă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al Studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al Studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR (American College of Rheumatology) 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al Studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în Studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 8.

Tabelul 8: Răspuns ACR în studii controlate cu placebo (procentaj de pacienţi)

Răspuns Studiu PR Ia** Studiu PR IIa** Studiu PR IIIa**

Placebo/MTXc Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumab/ n = 60 MTXc n = 110 n = 113 MTXc MTXc n = 63 n = 200 n = 207

ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni - - - - 24,0% 58,9%

ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni - - - - 9,5% 41,5%

ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni - - - - 4,5% 23,2% a Studiu PR I la 24 săptămâni, Studiu PR II la 26 săptămâni şi Studiu PR III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg de adalimumab administrat la două săptămâni c MTX = metotrexat

** p <0,01, adalimumab versus placebo

În Studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În Studiul PR III, aceste ameliorări s­au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui Studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani.

Dintre cei 207 pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79,0%) au avut răspuns

ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns ACR 70.

În Studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).

În Studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi

ACR 50 semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În Studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Răspunsul ACR în studiul PR V (procentaj de pacienţi)

Răspuns MTX Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoare Valoare n = 257 n = 274 n = 268 pa pb pc

ACR 20

Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,00,043

Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,00,317

Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,00,656

Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,00,864 a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.

În extensia deschisă a Studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s­au menţinut. Dintre cei 542 de pacienţi care au fost randomizaţi pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienţi au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceştia, 154 de pacienţi (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 de pacienţi (74,7%) au avut răspuns ACR 50 şi 102 pacienţi (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% dintre pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% dintre pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% dintre pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecţi randomizaţi iniţial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat şi care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecţi au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceştia, 109 subiecţi (63,7%) au fost raportaţi ca fiind în remisie la 10 ani.

În Studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni, pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 48 de pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SSTm. Au fost evaluaţi radiografic, la 10 ani, 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 10: Modificări radiografice medii după 12 luni în studiul PR III Placebo/MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- Valoarea p 40 mg la două adalimumab/MTX săptămâni (interval de încredere 95%b)

Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4, 3,8) <0,001c

Scor de eroziune 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001

Scor ÎSAd 1,0 0,,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexat b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele în scorurile de schimbări între metotrexat şi adalimumab. c Pe baza analizei de rang d Îngustare a spaţiului articular

În Studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 11).

Tabelul 11: Modificări radiografice medii în săptămâna 52 în studiul PR V MTX Adalimumab Adalimumab/MTX Valoare Valoare Valoare n = 257 n = 274 n = 268 pa pb pc (interval de (interval de (interval de încredere încredere încredere 95%) 95%) 95%)

Scor Sharp 5,7 (4,2 - 3,0 (1,7 - 4,3) 1,3 (0,5 - 2,1) <0,00,0020 <0,001

Total 7,3)

Scor de 3,7 (2,7 - 1,7 (1,0 - 2,4) 0,8 (0,4 - 1,2) <0,00,0082 <0,001 eroziune 4,7)

Scor ÎSA 2,0 (1,2 - 1,3 (0,5 - 2,1) 0,5 (0 - 1,0) <0,00,0037 0,151 2,8) a Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu metotrexat şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. b Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a tratamentului concomitent cu adalimumab/metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney. c Valoarea p este din compararea în perechi a monoterapiei cu adalimumab şi a monoterapiei cu metotrexat utilizându-se testul U Mann-Whitney.

După 52 şi, respectiv, 104 săptămâni de tratament, procentajul de pacienţi la care nu s­a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi, respectiv, 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi, respectiv, 33,5%, p <0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 şi, respectiv, 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a Studiului PR V, la pacienţii randomizaţi iniţial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie şi respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului 10 faţă de valoarea iniţială a fost de 10,8, 9,2 şi, respectiv, 3,9. Proporţiile corespunzătoare de pacienţi fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% şi respectiv 36,7%.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire - HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în Studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare de adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în Studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele SF­36 (Short Form Health Survey - Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare de adalimumab din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s­a monitorizat fatigabilitatea (Studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În Studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip 'deschis”.

Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s­a menţinut pe parcursul acestei perioade.

În Studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF­36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat versus tratamentul cu metotrexat în monoterapie şi tratamentul cu adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s­a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecţi care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătăţirea funcţiei fizice a fost menţinută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

În două studii clinice randomizate dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)) a fost de 6,3 pentru toate grupurile] care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s­a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s­a menţinut timp de 24 săptămâni (tabelul 12).

Tabelul 12: Răspunsuri privind eficacitatea la studiul SA controlat cu placebo - reducerea semnelor şi simptomelor în studiul I

Răspuns Placebo Adalimumab

N = 107 N = 208

ASASa 20

Săptămâna 2 16% 42%***

Săptămâna 12 21% 58%***

Săptămâna 24 19% 51%***

ASAS 50

Săptămâna 2 3% 16%***

Săptămâna 12 10% 38%***

Săptămâna 24 11% 35%***

ASAS 70

Săptămâna 2 0% 7%**

Săptămâna 12 5% 23%***

Săptămâna 24 8% 24%***

BASDAIb 50

Săptămâna 2 4% 20%***

Săptămâna 12 16% 45%***

Săptămâna 24 15% 42%***

***,** Statistic semnificativ la p <0,001, <0,01 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo în săptămânile 2, 12 şi 24 a Evaluări în spondilită anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF­36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s­a menţinut în săptămâna 24.

Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA).

În Studiul I nr-axSpA au fost evaluaţi pacienţi cu nr-ax SpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienţii cu nr-axSpA care au obţinut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpA

În Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu nr-axSpA activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)) a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 cărora le­a fost administrat placebo], care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la ≥1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.

Treizeci şi trei pacienţi (18%) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de boală şi 146 pacienţi (79%) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada dublu oarbă a fost urmată de o perioadă deschisă în care pacienţii au primit adalimumab 40 mg o dată pe săptămână, subcutanat, timp de încă 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a semnelor şi simptomelor de nr-axSpA activă la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo (tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea în studiul I nr-axSpA placebo-controlat

Dublu orb Placebo Adalimumab răspuns în săptămâna 12 N = 94 N = 91

ASASa 40 15% 36%***

ASAS 20 31% 52%**

ASAS 5/6 6% 31%***

Remisie parţială ASAS 5% 16%*

BASDAIb 50 15% 35%**

ASDASc, d, e −0,3 −1,0***

Boală inactivă ASDAS 4% 24%*** hs-CRPd, f, g −0,3 −4,7***

SPARCCh articulaţii sacroiliace −0,6 −3,2**

RMNd, i

SPARCC coloană vertebrală −0,2 −1,8**

RMNd, j a Evaluare conform societăţii internaţionale de spondiloartrită b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante c Scor de activitate a bolii la spondilită anchilozantă d modificare medie faţă de vaorile iniţiale e n = 91 placebo şi n = 87 adalimumab f proteină C­reactivă de sensibilitate ridcată (mg/l) g n = 73 placebo şi n = 70 adalimumab h Consorţiul pentru cercetarea spondiloartritei din Canada i n = 84 placebo şi adalimumab j n = 82 placebo şi n = 85 adalimumab

***, **, * Statistic semnificativ la p <0,001, <0,01 şi, respectiv, 0,05, pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo.

În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menţinută îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamaţiei

Îmbunătăţirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-CRP şi RMN atât la articulaţiile sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menţinută la pacienţii trataţi cu adalimumab până la săptămâna 156 şi respectiv săptămâna 104.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ­S şi

SF­36. Comparativ cu placebo, adalimumabul a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ­S şi scorul componentei fizice SF­36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12. Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s­a menţinut în timpul extensiei deschise până în săptămâna 156.

În perioada deschisă a studiului II nr-axSpA, au fost înrolaţi 673 pacienţi cu nr-axSpA activă [scorul mediu iniţial al activităţii bolii (BASDAI) a fost de 7,0] care au avut un răspuns inadecvat la ≥2 AINS sau o intoleranţă sau contraindicaţie pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni. Aceşti pacienţi au avut, de asemenea, evidenţe obiective ale inflamaţiei articulaţiilor sacroiliace sau ale coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienţii care au obţinut remisie susţinută timp de cel puţin 12 săptămâni (N = 305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 şi 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizaţi pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu oarbă, controlată cu placebo (durata totală a studiului este de 68 săptămâni). Subiecţii la care s­a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de cel puţin 12 săptămâni.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienţilor la care nu s­a reactivat boala până în săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienţi trataţi cu adalimumab nu s­a reactivat boala în timpul perioadei dublu oarbe, comparativ cu cei trataţi cu placebo (70,4% versus 47,1%, p <0,001) (figura 1).

Figura 1: Curbe Kaplan-Meier rezumând timpul până la reactivarea bolii în studiul II nr-axSpA TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament ··· Placebo — Adalimumab ∆ Ascuns Notă: P = Placebo (număr la risc (reactivare)); A = Adalimumab (număr la risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienţi din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s­a reactivat boala, 65 de pacienţi au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 de pacienţi (56,9%) s­a obţinut remisia (ASDAS <1,3) după 12 săptămâni de reluare a tratamentului deschis.

Până în săptămâna 68, pacienţii cărora li s­a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienţii alocaţi grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (tabelul 14).

PROBABILITATEA ABSENŢEI RE

ACTIVĂRII BOLII

Tabelul 14: Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în studiul II nr-axSpA

Dublu orb Placebo Adalimumab răspuns în săptămâna 68 N = 153 N = 152

ASASa, b 20 47,1% 70,4%***

ASASa, b 40 45,8% 65,8%***

ASASa emisie parţială 26,8% 42,1%**

ASDASc boală inactivă 33,3% 57,2%***

Reactivare parţială 64,1% 40,8%*** a Evaluare conform societăţii internaţionale de spondiloartrită b Nivelul iniţial este definit ca nivelul iniţial deschis atunci când pacienţii au boală activă. c Scor de activitate a bolii la spondilită anchilozantă d Reactivarea parţială a bolii este definită ca ASDAS ≥1,3, dar <2,1, la 2 vizite consecutive.

***, ** Statistic semnificativ la p <0,001 şi, respectiv, 0,01 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo.

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică activă forma moderată până la severă, s­a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În Studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceştia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În Studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolaţi 383 pacienţi în studiul extins deschis, la care li s­a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumabului la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.

Tabelul 15: Răspuns ACR în studii referitoare la artrită psoriazică controlate cu placebo (procentaj de pacienţi) Studiu PsA I Studiu PsA II

Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 162 N = 151 N = 49 N = 51

ACR 20

Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%*

Săptămâna 24 15% 57%*** - -

ACR 50

Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%***

Săptămâna 24 6% 39%*** - -

ACR 70

Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%*

Săptămâna 24 1% 23%*** - -

*** p <0,001 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo

* p <0,05 pentru toate comparaţiile dintre adalimumab şi placebo - = Nu este cazul

Răspunsurile ACR în Studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.

Răspunsurile ACR s­au menţinut în studiul extins deschis până la 136 săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S­au efectuat radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în timpul perioadei dublu oarbe atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0 ±1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până în săptămâna 48 (n = 102), 84% au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144 săptămâni de tratament.

Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF­36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost studiate la pacienţi adulţi cu psoriazis în plăci cronic (interesare a suprafeţei corporale (BSA) ≥10% şi Indice de severitate a suprafeţelor de psoriazis (PASI) ≥12 sau ≥10) care au fost candidaţi pentru terapie sistemică sau fototerapie în studii randomizate, dublu oarbe. 73% dintre pacienţii înscrişi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au primit anterior terapie sistemică sau fototerapie. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate şi la pacienţi adulţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi concomitent psoriazis palmar şi/sau plantar care erau candidaţi la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu orb (studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în perioada B şi au utilizat deschis 40 mg de adalimumab la două săptămâni. Pacienţii care au menţinut un răspuns ≥PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizaţi în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la 'moderat” (au fost incluşi 53% dintre subiecţi), la 'sever”(41%) şi la 'foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) cu privire la psoriazis a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării de adalimumab versus metotrexat şi placebo la 271 pacienţi. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg de MTX şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns ≥PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la 'uşor” (<1%), la 'moderat” (48%), la 'sever” (46%) şi la 'foarte sever” (6%).

Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.

În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 şi 17).

Tabelul 16: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps I (REVEAL) după 16 săptămâni Placebo Adalimumab 40 mg la două

N = 398 săptămâni n (%) N = 814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentajul de pacienţi care au obţinut răspunsul PASI75 a fost calculat ca rată ajustată la centru b p <0,001, adalimumab vs. placebo

Tabelul 17: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps II (CHAMPION) după 16 săptămâni Placebo MTX Adalimumab 40 mg la

N = 53 N = 110 două săptămâni n (%) n (%) N = 108 n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, b a p <0,001 adalimumab vs. placebo b p <0,001 adalimumab vs. metotrexat c p <0,01 adalimumab vs. placebo d p <0,05 adalimumab vs. metotrexat

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% dintre pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat cu adalimumab, p <0,001, au fost calificaţi cu 'pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38% (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi, respectiv, 24 săptămâni de re-tratament.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţi care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7% şi, respectiv, 59%. Într­o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6% şi, respectiv, 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de­a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la 'moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienţii care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'uşor” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu [69,1% (123/178) dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8% (95/107) dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului]. S­a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiul I şi II) şi cu MTX (Studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF­36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (93/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s­a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv, 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumabului versus placebo la 72 pacienţi cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis şi psoriazis palmar şi/sau plantar. Pacienţilor li s­a administrat o doză iniţială de 80 mg de adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporţie statistic semnificativ mai mare de pacienţi care au utilizat adalimumab au obţinut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini şi/sau picioare comparativ cu pacienţii care au utilizat placebo [30,6% versus 4,3%, respectiv (P = 0,014)].

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea şi siguranţa adalimumab versus placebo la 217 pacienţi adulţi cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienţii au primit o doză iniţială de 80 mg de adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza iniţială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA­F) şi

Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienţii cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienţi) şi BSA<10% şi ≥5% (40% dintre pacienţi)).

Tabelul 18: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul Ps IV la săptămânile 16, 26 şi 52

Obiectiv Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 5

Controlat cu placebo Controlat cu placebo 2

Deschis

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N = 108 40 mg la N = 108 40 mg la 40 mg la două două două săptămâni săptămâni săptămâni

N = 109 N = 109 N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA­F normal/minim şi 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 îmbunătăţire ≥2 grade (%)

Modificare procentuală a −7,8 −44,2a −11,5 −56,2a −72,2

NAPSI unghial total (%) a p <0,001, adalimumab vs. placebo

În săptămâna 26, la pacienţii trataţi cu adalimumab s­au observat îmbunătăţiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieţii (DLQI).

Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului au fost evaluate în studii randomizate, dublu oarbe, comparativ cu placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din

Studiile HS­I şi HS­II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS­I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienţi în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână în perioada B.

Studiul HS­II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienţi în 2 perioade de tratament. În perioada A, pacienţii au primit placebo sau adalimumab la o doză iniţială de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienţi au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienţii care au fost randomizaţi la placebo în perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în perioada B.

Pacienţii participanţi la studiile HS­I şi HS­II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populaţiei totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienţii au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii şi prevenirea agravării abceselor şi a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului clinic în hidradenita supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese şi nicio creştere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu adalimumab versus placebo au atins HiSCR. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din Studiul HS­II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s­a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 19: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studii HS I şi II Studiu HS I Studiu HS II

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal 40 mg săptămânal

Răspuns clinic în N=154 N=153 N=163 N=163 hidradenită supurativă 40 (26,0%) 64 (41,8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)*** (HiSCR)a

Reducere a durerii cutanate N=109 N=122 N=111 N=105 ≥30%b 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)***

* P <0,05, ***P <0,001, adalimumab versus placebo a La toţi pacienţii randomizaţi. b Dintre pacienţii cu evaluarea iniţială a durerii de piele asociată cu HS ≥3, pe baza Scalei de evaluare numerice 0 - 10; 0 = nicio durere cutanată, 10 = cea mai mare durere cutanată imaginabilă.

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS­I şi HS­II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienţi din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) şi drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 faţă de momentul iniţial s­au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele

Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, Studiile HS­I şi HS­II), ale satisfacţiei globale a pacientului faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacţie a pacientului - legat de medicamente (TSQM; studiile HS­I şi HS­II), precum şi ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF­36 (studiul HS­I).

La pacienţii cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal în săptămâna 12, rata

HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienţii care au continuat cu adalimumab săptămânal decât la pacienţii la care frecvenţa dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi tabelul 20).

Tabelul 20: Proporţia de pacienţi care ating HiSCRb în săptămânile 24 şi 36 după realocarea tratamentului de la adalimumab săptămânal în săptămâna 12 Placebo (întrerupere a Adalimumab 40 mg la Adalimumab 40 mg tratamentului) două săptămâni săptămânal

N = 73 N = 70 N = 70

Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament. b Pacienţi care au întrunit criteriile specificate de protocol pentru pierderea răspunsului sau care nu au necesitat ameliorare pentru întreruperea studiilor şi consideraţi non-respondenţi.

În rândul pacienţilor care au răspuns cel putin parţial în săptămâna 12 şi care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în săptămâna 48 a fost de 68,3% şi în săptămâna 96 a fost 65,1%. Nu s­au înregistrat rezultate noi privind siguranţa în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 săptămâni.

Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS­I şi

HS­II, la 12 săptămâni după reintroducerea tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal rata

HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boala Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥220 şi ≤450) în studii controlate cu placebo, dublu oarbe, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% dintre pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din Studiul BC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În Studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În Studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din Studiile BC I şi BC II sunt prezentate în tabelul 21.

Tabelul 21: Inducerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi) Studiu BC I: pacienţi netrataţi anterior cu Studiu BC II: pacienţi infliximab trataţi anterior cu infliximab Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

Săptămâna 4

Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%*

Răspuns clinic 24% 37% 49%** 25% 38%** (CR­100)

Toate valorile p sunt comparaţii în perechi ale proporţiilor pentru adalimumab versus placebo

* p <0,001

** p <0,01

Rate de remisie asemănătoare s­au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Dintre cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 22.

Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

În săptămâna 56, s­a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 22: Menţinerea remisiei clinice şi a răspunsului clinic (procentaj de pacienţi) Placebo 40 mg de 40 mg de adalimumab la adalimumab două săptămâni săptămânal

Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157

Remisie clinică 17% 40%* 47%*

Răspuns clinic (CR­100) 27% 52%* 52%*

Pacienţi în remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** pentru ≥90 de zilea

Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157

Remisie clinică 12% 36%* 41%*

Răspuns clinic (CR­100) 17% 41%* 48%*

Pacienţi în remisie fără steroizi 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** pentru ≥90 de zilea

* p <0,001 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo

** p <0,02 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi la faza iniţială

Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).

117 dintre 276 pacienţi din Studiul BC I şi 272 dintre 777 pacienţi din Studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi, respectiv, 233 pacienţi s­a menţinut răspunsul clinic (CR­100).

Calitatea vieţii

În studiul BC I şi studiul BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

În studii randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În Studiul UC­I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF au primit fie placebo în săptămânile 0 şi 2, 160 mg de adalimumab în săptămâna 0, urmate de 80 mg în săptămâna 2, fie 80 mg de adalimumab în săptămâna 0, urmate de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg la două săptămâni. Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în săptămâna 8.

În Studiul UC­II, 248 pacienţi au utilizat 160 mg de adalimumab în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi, după aceea, 40 mg la două săptămâni şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.

În Studiul UC­I (18% versus 9%, respectiv p=0,031) şi Studiul UC­II (17% versus 9%, respectiv p=0,019), pacienţii cărora li s­a administrat la iniţiere cu adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procentaj semnificativ mai mare din punct de vedere statistic În Studiul UC­II, numărul pacienţilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) şi care erau în remisie în Săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.

Rezultatele Studiului UC­II pentru populaţia totală sunt prezentate în tabelul 23.

Tabelul 23: Răspuns, remisie şi vindecare a mucoasei în studiul UC­II (procentaj de pacienţi) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni

Săptămâna 52 N = 246 N =248

Răspuns clinic 18% 30%*

Remisie clinică 9% 17%*

Vindecare a mucoasei 15% 25%*

Remisie fără steroizi pentru ≥90 zilea 6% 13%* (N=140) (N=150)

Săptămânile 8 şi 52

Răspuns menţinut 12% 24%**

Remisie menţinută 4% 8%*

Vindecare menţinută a mucoasei 11% 19%*

Remisia clinică este scorul Mayo ≤2 cu niciun subscor >1;

Răspunsul clinic este scăderea de la nivelul iniţial în scorul Mayo ≥3 puncte şi ≥30% plus o scădere a subscorului de sângerare rectală [RBS] ≥1 sau o valoare RBS absolută de 0 sau 1;

* p <0,05 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo

** p <0,001 pentru compararea în perechi a proporţiilor de adalimumab versus placebo a Din cei care primesc corticosteroizi la faza iniţială

Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisie, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20% au fost în remisie fără steroizi pentru ≥90 zile.

În Studiul UC­II, aproximativ 40% dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumabului la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10% în grupul tratat cu adalimumab.

Pacienţii din Studiile UC­I şi UC­II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC­III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.

Pe perioada a 52 săptămâni, în studiile UC­I şi UC­II, s­au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient versus 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient versus 0,22 pe an-pacient.

Calitatea vieţii

În Studiul UC­II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului

Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

În două studii randomizate, dublu oarbe, controlate cu placebo (UV I şi II) au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la pacienţi adulţi cu panuveită posterioară, intermediară, neinfecţioasă, excluzându-se pacienţii cu uveită anterioară izolată. Pacienţii au primit placebo sau adalimumab cu o doză iniţială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială. S­a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienţi cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toţi pacienţii au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienţi cu uveită inactivă care au necesitat la momentul iniţial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienţii au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) şi acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eşec la tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab versus pacienţii care au primit placebo (vezi Tabelul 24).

Ambele studii au demonstrat un efect precoce şi susţinut al adalimumabului asupra ratei de eşec la tratament versus placebo (vezi figura 2).

Tabelul 24: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II

Analiză N Eşec N (%) Timp mediu SRa IÎ 95% Valoare

Tratament până la eşec pentru SRa Pb (luni)

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 în studiul UV I

Analiză primară (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 - - -

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 <0,001

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 2 în studiul UV II

Analiză primară (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - - -

Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004

Notă: Eşecul tratamentului în sau după săptămâna 6 (Studiu UV I) ori în sau după săptămâna 2 (Studiu

UV II) a fost considerat un eveniment. Abandonurile din alte motive decât eşecul tratamentului au fost cenzurate la momentul abandonului. a Rata de risc (RR) a adalimumabului comparativ cu placebo de la regresia riscurilor proporţionale cu tratamentul ca factor. b Valoare p bilaterală din testul de tip log rank. c NE = neestimabil. Mai puţin de jumătate dintre subiecţii cu risc au avut un eveniment.

Figura 2: Curbe Kaplan-Meier rezumând timpul până la apariţia eşecului la tratament în sau după săptămâna 6 (studiu UV I) sau săptămâna 2 (studiu UV II) TIMP (LUNI) Studiu UV I Tratament — Placebo --- Adalimumab TIMP (LUNI) Studiu UV II Tratament — Placebo --- Adalimumab

Notă: P# = Placebo (număr de evenimente/număr la risc); A# = adalimumab (Număr de evenimente/Număr la risc).

În studiul UV I s­au observat, pentru fiecare componentă a eşecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumab versus placebo. În Studiul UV II, s­au observat diferenţe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Dintre cei 424 subiecţi incluşi în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I şi

UV II, 60 subiecţi au fost consideraţi neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicaţiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenţiei chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) şi au fost excluşi din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienţi rămaşi, 269 (74%) pacienţi evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab.

Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În

RATĂ DE EŞEC LA RATĂ DE EŞEC LA

TRATAMENT (%) TRATAMENT (%) săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătăţită, fie menţinută (deteriorare <5 litere) la 88,6% dintre cazuri. Datele după săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienţii care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse şi 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieţii

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcţia vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ­25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferenţe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală şi scorul total şi, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general şi sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică şi, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.

În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab.

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AIJp I şi II).

AJIp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării de adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta de 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării adalimumabului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maximum 10 mg/zi). În faza

OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni timp, de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL-LI este prezentată în tabelul 25.

Tabelul 25: Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL-LI

Grupă de vârstă Număr de pacienţi la Doză minimă, medie şi faza iniţială, n (%) maximă 4-7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8-12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13-17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg

Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m² până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥ 3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu 30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.

Tabelul 26: Răspuns ACR pediatric 30 în Studiul AJI

Grup MTX Fără MTX

Fază

OL-LI 16 săptămâni

Răspuns ACR 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) pediatric 30 (n/N)

Criterii de evaluare a eficacităţii

Dublu orb 32 săptămâni Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28)

Boala se reactivează 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c la sfârşitul a 32 de săptămânia (n/N)

Timp mediu până la >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni reactivarea bolii a Răspuns ACR pediatric 30/50/70 la săptămâna 48 semnificativ mai mare decât cel al pacienţilor trataţi cu placebo b p = 0,015 c p = 0,031

Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n = 144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s­a menţinut până la şase ani, în faza OLE, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului.

În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsul a fost mai bun şi doar la câţiva pacienţi au dezvoltat anticorpi atunci când au fost trataţi cu adalimumab în asociere cu MTX comparativ cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, şi s­a raportat că mai puţini au utilizat corticosteroizi sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul ACR pediatric 30 a fost 93,5% şi, respectiv, 90% utilizându-se datele observate. Procentul pacienţilor cu ACR pediatric 50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv, 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienţi), în faza extinsă deschisă, la pacienţii cărora li s­a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR pediatric 30 s­au menţinut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost trataţi timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată.

Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu oarbă a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m² suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal a fost modificarea procentuală de la faza iniţială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de −62,6% (modificare mediană procentuală de −88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu −11,6% (modificare mediană procentuală de −50,0%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s­a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru cei 26 din 31 de pacienţi (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns ACR pediatric 50 şi răspuns ACR pediatric 70.

Psoriazisul în plăci la copii şi adolescenţi

Eficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu 114 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥4 sau >20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau >10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥20, sau PASI ≥10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic şi helioterapie sau fototerapie.

Pacienţilor li s­a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1-0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulţi pacienţi randomizaţi la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizaţi la 0,4mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 27: Rezultate privind eficacitatea pentru psoriazis în plăci la copii şi adolescenţi după 16 săptămâni MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg la

N = 37 două săptămâni

N = 38

PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%)

PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Pacienţii care au obţinut PASI 75 şi PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni şi au fost monitorizaţi pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puţin 2 grade). Pacienţii au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni şi ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu oarbă anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecţi) şi PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecţi).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 şi PGA normal sau minim au fost menţinute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Hidradenită supurativă la adolescenţi

Nu s­au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţii adolescenţi cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată şi pe relaţia expunere-răspuns la pacienţii adulţi cu HS şi pe probabilitatea că evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectele medicamentului sunt substanţial similare cu cele ale pacienţilor adulţi la aceleaşi niveluri de expunere. Siguranţa dozei de adalimumab recomandată la populaţia de adolescenţi cu HS se bazează pe profilul de siguranţă al adalimumabului în toate indicaţiile, atât la pacienţii adulţi cât şi la pacienţii adolescenţi, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvenţă mai mare (vezi pct. 5.2).

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boala Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Este necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii puteau să fi prezentat anterior răspunsului sau să aibă intoleranţă la infliximab.

Toţi subiecţii au primit terapie de inducţie deschisă la o doză bazată pe greutatea corporală iniţială:

160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru subiecţi ≥40 kg şi, 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru subiecţi <40 kg.

În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv, să le fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreţinere, după este prezentat în tabelul 28.

Tabelul 28: Regim de întreţinere

Greutate pacient Doză redusă Doză standard <40 kg 10 mg la două 20 mg la două săptămâni săptămâni ≥40 kg 20 mg la două 40 mg la două săptămâni săptămâni

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC ≤10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 29. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 30.

Tabelul 29: Remisia clinică şi răspunsul clinic pentru studiul BC la copii şi adolescenţi IABC Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni

N = 93 N = 95

Săptămâna 26

Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075

Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073

Săptămâna 52

Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100

Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038

* Valoare pe pentru comparaţie doză standard versus doză redusă.

Tabelul 30: Întreruperea în studiul BC la copii şi adolescenţi a administrării de corticosteroizi sau imunomodulatoare şi remisia fistulei Doză standard Doză redusă Valoare p1 40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni

Întrerupere a administrării de N = 33 N = 38 corticosteroizi

Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066

Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420

Întrerupere a administrării de N = 60 N = 57 imunomodulatoare2

Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983

Remisie a fistulei3 N = 15 N = 21

Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608

Săptămâna 52 40,0% 23,8% 0,303 1 Valoare p pentru comparaţie doză standard versus doză redusă. 2 Terapia cu imunosupresoare poate fi întreruptă numai în sau după săptămâna 26 la alegerea investigatorului dacă subiectul respectă criteriul de răspuns clinic 3 Definită ca închiderea tuturor fistulelor care au fost drenate la nivelul iniţial la cel puţin două vizite consecutive după faza iniţială

Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămânile 26 şi 52 în Indicele de Masă Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n = 100) din Studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în

Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.

În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet

Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în tabelul 31.

Tabelul 31: Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni

Adalimumaba

Adalimumabb, c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în

Săptămâna 0 și Săptămâna 1

Săptămâna 1

N = 47

N = 30 Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în

Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și

Săptămâna 6

Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare

În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform

FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (tabelul 32).

Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în fiecare săptămâni săptămână

N = 31 N = 31

Remisie clinică la pacienții care au avut un 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) răspuns conform PMS în Săptămâna 8

Răspuns clinic la pacienții care au avut un 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) răspuns conform PMS în Săptămâna 8

Vindecarea mucoasei la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%)

Săptămâna 8

Remisie clinică la pacienții în remisie 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) conform PMS în Săptămâna 8

Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

Săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform

Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a

PUCAI ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (tabelul 33).

T abelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI Săptămâna 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 Săptămâna 1

N = 30 N = 47

Remisie clinică conform PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) Săptămâna 52

Adalimumabd Adalimumabe

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în săptămâni fiecare săptămână

N = 31 N = 31

Remisie clinică conform PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în

Săptămâna 8

Răspuns clinic conform PUCAI la 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52

Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru

IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveită la copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, pe 90 de pacienţi copii cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară noninfecţioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puţin 12 săptămâni. Pacienţii au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor iniţială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eşecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susţinută a inflamaţiei oculare, ameliorarea parţială cu dezvoltarea comorbidităţilor oculare susţinute sau agravarea comorbidităţilor oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente şi oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariţia eşecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariţia eşecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecţii trataţi cu placebo, în timp ce la subiecţii trataţi cu adalimumab, timpul median până la apariţia eşecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puţin de jumătate dintre aceşti subiecţi au prezentat eşec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eşec la tratament cu 75% faţă de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc [SR = 0,25 (IÎ 95%: 0,12, 0,49)].

Figura 3: Curbe Kaplan-Meier care rezumă timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiul referitor la uveita la copii şi adolescenţi TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Tratament --- Placebo — Adalimumab

Notă: P = Placebo (Număr la risc); H = adalimumab (Număr la risc)

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni.

Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă, (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi, respectiv, de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

PROBABILITATE DE EŞEC LA TRATAMENT

După administrarea subcutanată a 24 mg/m² (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s­a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m², concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ±6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ±5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s­a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m² (maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ±6,6 µg/ml atunci când adalimumab s­a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ±4,3 µg/ml atunci când s­a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienţi adulţi cu spondilartrită axială fără dovadă radiologică, concentraţiile serice medii la starea de echilibru (±DS) în săptămâna 68 au fost 8,0 ±4,6 µg/ml.

La pacienţii adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentraţiei minime a fost de 5 µg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) la două săptămâni la copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic, media ±DS la starea de echilibru a concentraţiei minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ±5,8 µg/ml (79% CV).

Pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg de adalimumab în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentraţii serice ale adalimumab de aproximativ 7 µg/ml până la 8 µg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 µg/ml până la 10 µg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienţilor adolescenţi cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi copii în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei).

La pacienţii adolescenţi cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influenţată de greutate, adolescenţii care au greutate mai mare şi care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulţi de 40 mg săptămânal.

La pacienţii cu boala Crohn se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare de adalimumab 160 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S­a observat la pacienţii cu boala Crohn care au primit o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boala Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi, respectiv, 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreţinere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (±DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ±6,6 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ±6,1 µg/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (±DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ±5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ±2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni.

Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentraţiilor serice medii (±DS) concentraţiilor serice ale adalimumab în săptămâna 52 au fost 15,3 ±11,4 µg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ±3,5 µg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentraţii plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienţii cu colită ulcerativă cărora li s­a administrat o doză de întreţinere de adalimumab 40 mg la două săptămâni, s­au observat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în

Săptămâna 52.

La pacienţii adulţi cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0, urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienţilor copii şi adolescenţi cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării şi simulării farmacocinetice populaţionale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienţi pediatrici în alte indicaţii (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boala Crohn la copii şi artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absenţa metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creştere iniţială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică /farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).

Relaţia expunere-răspuns la copii şi adolescenţi

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienţii cu AJI (AJIp şi AAE), s­a stabilit o relaţie expunere-răspuns între concentraţiile plasmatice şi răspunsul ACR 50 pediatric. Concentraţia plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns

ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 µg/ml (IÎ 95%: 1-6 µg/ml).

Relaţia expunere-răspuns între concentraţia de adalimumab şi eficacitate la pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 şi respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 şi PGA normal sau minim au crescut cu creşterea concentraţiei de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 µg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 şi, respectiv, 1,9-10,5).

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi cu PR au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale.

După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s­a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

Glutamat monosodic

Sorbitol (E420)

Metionină

Polisorbat 80

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau pen-ul preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Hulio seringa preumplută sau pen-ul preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25 °C

pentru o perioadă de până la 8 săptămâni. Seringa preumplută sau pen-ul preumplut trebuie protejat de lumină şi aruncat dacă nu se utilizează în perioada de 8 săptămâni.

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută de unică folosinţă cu apărătoare automată pentru ac. Seringa este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).

* 1 seringă preumplută (cu 2 tampoane cu alcool)

* 2 seringi preumplute (cu 2 tampoane cu alcool)

* 4 seringi preumplute (cu 2 tampoane cu alcool)

* 6 seringi preumplute (cu 6 tampoane cu alcool)

* 1 seringă preumplută

* 2 seringi preumplute

* 4 seringi preumplute

* 6 seringi preumplute

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut de unică folosinţă care conţine o seringă preumplută.

Seringa din interiorul pen-ului este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).

* 1 pen preumplut (cu 2 tampoane cu alcool)

* 2 pen-uri preumplute (cu 2 tampoane cu alcool)

* 4 pen-uri preumplute (cu 4 tampoane cu alcool)

* 6 pen-uri preumplute (cu 6 tampoane cu alcool)

* 1 pen preumplut

* 2 pen-uri preumplute

* 4 pen-uri preumplute

* 6 pen-uri preumplute

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irlanda

D13 R20R

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/18/1319/001 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/002 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/003 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/011

EU/1/18/1319/012

EU/1/18/1319/013

EU/1/18/1319/014 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/015

Hulio 40 mg soluţie injectabilă în pen preumplut

EU/1/18/1319/004 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/005 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/006 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/016

EU/1/18/1319/017

EU/1/18/1319/018

EU/1/18/1319/019 (cu tampoane cu alcool)

EU/1/18/1319/020

Data primei autorizări: 17 Septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 august 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.