HULIO 20mg 20mg / 0.4ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 0,4 ml conţine adalimumab 20 mg.

Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare seringă preumplută conţine sorbitol (E420) 19,1 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă (injecție).

Soluţie transparentă sau uşor opalescentă, incoloră sau galben-maronie pală.

Hulio în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta începând de la 2 ani, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hulio poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumabului la pacienți cu vârsta sub 2 ani.

Hulio este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Hulio este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hulio este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Hulio este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare neinfecțioase cronice la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

Tratamentul cu Hulio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Hulio. Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Hulio trebuie să primească cardul de reamintire pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Hulio dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu Hulio, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la vârsta de 2 ani

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (tabelul 1). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 1. Doza de Hulio pentru pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Greutate pacient Doza 10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienţilor care nu răspund la tratament în timpul acestei perioade.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienţi cu vârsta mai mică de 2 ani.

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta începând de la 6 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 2). Hulio se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Hulio pentru pacienți cu artrită asociată entezitei

Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni

Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată la pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 3). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

Tabelul 3. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg Doza inițială de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială ≥ 30 kg Doza inițială de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu Hulio, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.

Siguranța adalimumabului la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hulio recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (tabelul 4). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

Tabelul 4. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu boala Crohn

Greutate Doza de inducție Doza de menținere pacient începând cu

Săptămâna 4 < 40 kg * 40 mg în săptămâna 0 și 20 mg în săptămâna 2 20 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză:

* 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 ≥ 40 kg * 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg săptămâna 2 40 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză:

* 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

* < 40 kg: 20 mg săptămânal

* ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în săptămâna 12.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Uveită la copii şi adolescenţi

Doza de Hulio recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 5). Hulio se administrează prin injecţie subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu Hulio fără tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 5. Doza de Hulio pentru pacienți copii și adolescenți cu uveită

Greutate pacient Doza < 30 kg 20 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hulio, o doză de încărcare de 40 mg la pacienți cu greutatea < 30 kg sau de 80 mg la pacienți cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu Hulio la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru această indicație, utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hulio poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Hulio se administrează prin injecție subcutanată. Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Hulio este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme farmaceutice.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF (factor de necroză tumorală) au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu adalimumab. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Hulio, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu adalimumab trebuie monitorizaţi atent şi supuşi unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hulio trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii cărora li se administrează adalimumab.

Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia.

S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii cărora li se administrează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive ('latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea şi rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hulio nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hulio trebuie iniţiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de iniţierea tratamentului cu Hulio la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hulio apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care utilizează adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti

TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Hulio.

La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv).

Unele cazuri au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu adalimumab, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei cu VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hulio trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei.

Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de

VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF.

Administrarea Hulio trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat.

Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi adalimumab, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu adalimumab trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hulio. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară neinfecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hulio, trebuie efectuată o evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumabului, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Hulio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător.

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab, nu s-a evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În observaţiile de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame hepatosplenice cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu adalimumab. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Hulio (vezi pct. 4.8).

Nu au fost desfășurate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu adalimumab la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hulio și în timpul tratamentului, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament cu psoralen + lumină ultravioletă A (PUVA), trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie al displaziei sau al cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie conform recomandărilor locale.

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti TNF. În cazul folosirii adalimumabului, au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc adalimumab trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hulio trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Într-un studiu la 226 de subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii pediatrici, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trataţi cu adalimumab pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Adalimumabul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Adalimumabul este contraindicat în cazul insuficienţei cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hulio trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Tratamentul cu Hulio poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hulio dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hulio şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitentă de MARMB-uri biologice sau antagonişti TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit concomitent anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei concomitente de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană de adalimumab cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Vezi pct. vaccinări de mai sus.

Acest medicament conţine sorbitol (E420). Pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să ia/să i se administreze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,4 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Adalimumabul a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.

Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hulio.

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab [1,31 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52] și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab [1,14 valoarea riscului relativ (RR) neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16]. Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere.

Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumabului (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumabul poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii. La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumabului în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

Adalimumabul poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

După administrarea de adalimumab pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Adalimumabul fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei), precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului respirator superior şi sinuzită), reacţiile la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee şi durere musculoscheletică.

S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S-au raportat, de asemenea, la adalimumab, infecţii letale și ameninţătoare de viaţă (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (VHB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat, de asemenea, reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson.

În general, evenimentele adverse la copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 6:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100), rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterix (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.

Tabelul 6 Reacții adverse

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Infecţii şi infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Frecvente Infecţii generalizate (inclusiv sepsis, candidoză şi gripă), infecţii intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă şi herpes zoster), infecţii ale urechii, infecţii ale cavităţii bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal şi infecţii dentare), infecţii ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecţii ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecţii micotice, infecţii articulare

Mai puţin frecvente Infecţii neurologice (inclusiv meningită virală), infecţii oportuniste şi tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză şi infecţii cu micobacterium avium complex), infecţii bacteriene, infecţii oculare, diverticulită1)

Tumori maligne, benigne şi Frecvente Cancer cutanat cu excepţia melanomului nespecificate (inclusiv chisturi (inclusiv carcinom cu celule bazale şi şi polipi)* carcinom cu celule scuamoase), tumori benigne

Mai puţin frecvente Limfom**, tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar şi cancer tiroidian), melanom**

Rare Leucemie1)

Cu frecvenţă Limfom hepatosplenic cu celule T1), necunoscută carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat) 1),

Sarcom Kaposi

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Leucopenie, (inclusiv neutropenie şi limfatice* agranulocitoză), anemie

Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie

Mai puţin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică

Rare Pancitopenie

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră)

Mai puţin frecvente Sarcoidoză1), vasculită

Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Creşterea lipidelor serice nutriţie

Frecvente Hipopotasemie, creşterea acidului uric, modificări ale concentraţiei serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie), anxietate, insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos*

Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară

Mai puţin frecvente Accident cerebrovascular1), tremor, neuropatie

Rare Scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, conjunctivită, blefarită, inflamaţii ale ochiului

Mai puţin frecvente Diplopie

Tulburări acustice şi Frecvente Vertij vestibulare

Mai puţin frecvente Surditate, tinitus

Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Mai puţin frecvente Infarct miocardic1), aritmie, insuficienţă cardiacă congestivă

Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială tranzitorie, hematom

Mai puţin frecvente Anevrism aortic, obstrucţii arteriale, tromboflebită

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Astm bronşic, şi mediastinale* dispnee, tuse

Mai puţin frecvente Embolism pulmonar1), boală pulmonară interstiţială, bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumopatie, revărsat pleural1)

Rare Fibroză pulmonară1)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greaţă şi vărsături

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca

Mai puţin frecvente Pancreatită, disfagie, edem facial

Rare Perforaţie intestinală1)

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice

Mai puţin frecvente Colecistită şi colelitiază, steatoză hepatică, creşterea bilirubinei serice

Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)

Cu frecvenţă Insuficienţă hepatică1) necunoscută

Tulburări cutanate şi ale Foarte frecvente Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv ţesutului subcutanat erupţie cutanată exfoliativă)

Frecvente Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit

Mai puţin frecvente Transpiraţii nocturne, răni

Rare Eritem polimorf1) sindrom Stevens-Johnson1), angioedem1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)

Cu frecvență Agravare a simptomelor dermatomiozitei1) necunoscută

Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Spasme musculare (inclusiv creşterea creatin fosfochinazei serice)

Mai puţin frecvente Rabdomioliză, lupus eritematos sistemic

Rare Sindrom asemănător lupusului1)

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Insuficienţă renală, urinare hematurie

Mai puţin frecvente Nicturie

Tulburări ale aparatului genital Mai puţin frecvente Tulburări de erecţie şi sânului

Clasificare pe aparate,

Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Reacţie la locul injectării (inclusiv eritem locului de administrare* la locul injectării) Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, febră1) Mai puţin frecvente Inflamaţie

Investigaţii diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parţială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice

Cu frecvență Creștere în greutate2 necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Tulburări ale vindecării complicaţii legate de procedură

* informaţii suplimentare se găsesc şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.

** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

În studiile clinice pivot controlate la copii şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% dintre pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

În studiile clinice pivot controlate la adulţi şi copii, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecţii de tract respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii şi adolescenţi în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi cu localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile iniţiale la adulţi cu durata de cel puţin 12 săptămâni cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip non-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporţie de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi de 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi de 3,2 (1,3-7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins deschise, în desfăşurare şi finalizate cu o durată medie de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 de ani tratament-pacienţi. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip non-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu poliartrita reumatoidă şi cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3% dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 52 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul de control.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 x LSN la 2,6% (5/192) dintre toţi pacienţii din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la iniţierea tratamentului.

În studiile controlate de fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8% dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 80 mg în săptămâna 0 urmate de 40 mg o dată la două săptămâni începând cu săptămâna 1), la pacienți adulți cu uveită timp de până la 80 săptămâni cu o expunere de 166,5 zile la pacienții tratați cu adalimumab și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, creşterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile clinice cu privire la toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi s-au remis pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au utilizat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum este hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α)

Cod ATC: L04AB04

Hulio este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Adalimumabul se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumabul modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1,

VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale.

Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

S-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită supurativă. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Adulţi cu poliartrită reumatoidă

Administrarea adalimumabului a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumabului în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate.

Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni.

În studiul PR I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În studiul PR III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienţi au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/metotrexat (MTX) din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor, precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumabului 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni o perioadă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR (American College of Rheumatology) 20 în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni, şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii.

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 7.

Tabelul 7 Răspuns ACR în cadrul studiilor placebo controlate (procentul de pacienţi)

Răspunsul Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa** Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/

MTXc MTXc n = 110 n = 113 MTXc MTXc n = 60 n = 63 n = 200 n = 207

ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%

ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%

ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni şi studiul PR III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat

**p <0,01, adalimumab faţă de placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani.

Din 207 pacienţi, care au fost randomizați la tratament cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 de pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 41 pacienţi (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani.

Dintre aceştia, 64 pacienţi (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor

ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).

În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi tabelul 8).

Tabelul 8 Răspuns ACR în cadrul studiului PR V (procentul de pacienţi)

Răspuns MTX Adalimumab Adalimumab/valoare pa valoare pb valoare pc n = n = 274 MTX 257 n = 268

ACR 20

Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,00,043

Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,00,317

Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,00,656

Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,00,864 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9% dintre pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% dintre pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% dintre pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial la adalimumab în monoterapie sau la tratament asociat adalimumab /metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi tabelul 9).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceştia, 48 pacienţi nu au demonstrat o evoluţie a distrugerii structurale faţă de starea iniţială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puţin a scorului SST m. La 10 ani, au fost evaluaţi radiologic 79 din 207 pacienţi trataţi iniţial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 9 Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III Placebo/ Adalimumab/MTX Placebo/MTX- Valoarea p

MTXa 40 mg din două în Adalimumab două săptămâni /MTX (Intervalb de încredere 95%)

Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) <0,001c

Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001

Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi adalimumab. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular

În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi tabelul 10).

Tabelul 10 Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V MTX Adalimumab Adalimumab/valoare pa valoare pb valoare pc n = 257 n = 274 MTX (95% interval (95% interval n = 268 de siguranţă) de siguranţă) (95% interval de încredere)

Scor 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,00,0020 <0,001

Sharp

Total

Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,00,0082 <0,001 eroziune

Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,00,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a scorului Sharp total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și, respectiv, 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire - HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat în săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III în săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip 'deschis”.

Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104 (p<0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost studiate la pacienți adulți cu psoriazis în plăci cronic ( 10% interesare a suprafeţei corporale (BSA) și PASI  12 sau  10) care au fost eligibili pentru tratamentul sistemic sau fototerapie în studii randomizate, dublu-orb. 73% dintre pacienții înrolați în studiile I și II pentru psoriazis au primit anterior tratament sistemic sau fototerapie. Într-un studiu randomizat dublu orb (studiul psoriazis III) au fost studiate de asemenea siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la pacienţii adulţi cu psoriazis în plăci moderat până la sever cu psoriazis concomitent al mâinii şi/sau al piciorului care erau eligibili pentru tratament sistemic.

Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) a evaluat 1212 pacienți în cursul a trei perioade de tratament. În perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 80 mg urmată de 40 mg o dată la două săptămâni începând la o săptămână de la doza inițială. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au obținut cel puțin un răspuns PASI 75 (îmbunătățire a scorului PASI de cel puțin 75% comparativ cu momentul inițial), au intrat în perioada B și au primit deschis 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni. Pacienții care au menținut răspunsul  PASI 75 la săptămâna 33 și au fost inițial randomizați la tratament activ în perioada A, au fost re-randomizați în perioada C pentru a primi 40 mg adalimumab o dată la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 18,9 și Evaluarea globală a medicului pentru psoriazis (PGA) la momentul inițial a variat de la 'moderat” (53% dintre subiecții incluși) la 'sever” (41%) la 'foarte sever” (6%).

Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța adalimumabului faţă de metotrexat (MTX) și placebo la 271 pacienți. Pacienții au primit placebo, o doză inițială de MTX de 7,5 mg urmată de creșteri ale dozelor până în săptămâna 12, cu o doză maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg o dată la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) pentru 16 săptămâni. Nu există date disponibile care să compare adalimumab și

MTX pentru mai mult de 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au primit MTX și au obținut un răspuns  PASI 50 în săptămâna 8 și/sau 12 nu au primit creșteri suplimentare ale dozei. În cadrul tuturor grupurilor de tratament, media scorului PASI la momentul inițial a fost 19,7 și scorul PGA la momentul inițial a variat de la 'ușor” (<1%) la 'moderat” (48%) la 'sever” (46%) la 'foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat la toate studiile de fază 2 și fază 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie, deschis, unde adalimumab a fost administrat pentru cel puțin încă 108 săptămâni.

În studiile I și II pentru psoriazis, un obiectiv primar a fost procentul de pacienți care au obținut răspuns PASI 75 de la momentul inițial la săptămâna 16 (vezi tabelele 11 și 12).

Tabelul 11: Studiul I pentru psoriazis (REVEAL) - rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni

Adalimumab 40 mg o dată la

Placebo două săptămâni N = 398

N = 814 n (%) n (%) PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentul de pacienți ce au obținut răspuns PASI75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie b p<0,001, adalimumab vs. placebo

Tabelul 12: Studiul II pentru psoriazis (CHAMPION) - rezultate privind eficacitatea la 16 săptămâni

Adalimumab 40 mg o dată la

Placebo MTX două săptămâni

N = 53 N = 110

N = 108 n (%) n (%) n (%) PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b normal/minim a p<0,001 adalimumab vs. placebo b p<0,001 adalimumab vs. metotrexat c p<0,01 adalimumab vs. placebo d p<0,05 adalimumab vs. metotrexat

În studiul I pentru psoriazis, 28% dintre pacienții care au avut răspuns PASI 75 și care au fost re-randomizați la placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat tratamentul cu adalimumab, p<0,001, au experimentat 'pierderea răspunsului adecvat” (scorul PASI după săptămâna 33 și în sau înainte de săptămâna 52 care a dus la un răspuns < PASI 50 raportat la momentul inițial, cu o creştere de minim 6 puncte a scorului PASI raportat la Săptămâna 33). Dintre pacienții care au pierdut răspunsul adecvat după re-randomizare la placebo, după care au fost înrolaţi apoi în studiul de extensie, deschis, 38% (25/66) și 55% (36/66) au obținut din nou răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de la reluarea tratamentului.

Un total de 233 de pacienți care au avut răspuns PASI 75 în săptămâna 16 și săptămâna 33 au primit tratament continuu cu adalimumab pentru 52 de săptămâni în studiul I pentru psoriazis și au continuat tratamentul cu adalimumab în studiul de extensie, deschis. Ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 74,7% și respectiv, 59,0%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 de săptămâni). Într-o analiză în care toți pacienții care au abandonat studiul din cauza reacțiilor adverse sau lipsei de eficacitate, sau a fost necesară creșterea dozei, au fost considerați non-responsivi, ratele de răspuns PASI 75 și PGA normal sau minim la acești pacienți au fost de 69,6% și respectiv, 55,7%, după încă 108 săptămâni de tratament deschis (un total de 160 de săptămâni).

Un total de 347 pacienți responsivi stabili au participat la o evaluare privind întreruperea tratamentului şi reluarea tratamentului în cadrul unui studiu de extensie, deschis. Pe parcursul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele de psoriazis au revenit în timp, cu un timp median de recidivă (declinul PGA la 'moderat” sau mai rău) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu au experimentat recidivă în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. Un total de 76,5% (218/285) dintre pacienții care au intrat în perioada de reluare a tratamentului au avut răspuns PGA 'normal” sau 'minim” după 16 săptămâni de reluare a tratamentului, indiferent dacă au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului [69,1% (123/178) și 88,8% (95/107) pentru pacienții care au recidivat și respectiv, nu au recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului]. În timpul reluării tratamentului s-a observat un profil de siguranță similar cu cel de dinainte de întrerupere.

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative ale DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieții) în săptămâna 16 faţă de momentul inițial comparativ cu placebo (Studiile I și II) și MTX (Studiul II). În

Studiul I, îmbunătățiri în scorurile medii ale componentelor fizice și mentale din SF-36 au fost de asemenea semnificative comparativ cu placebo.

Într-un studiu de extensie, deschis, pentru pacienții la care s-a crescut doza de la 40 mg o dată la două săptămâni la 40 mg săptămânal din cauza unui răspuns PASI sub 50%, 26,4% (93/349) şi 37,8 (132/349) dintre pacienți au obținut răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi, respectiv, 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumabului față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo [30,6%, respectiv 4,3% (P = 0,014)].

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumabului față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și

Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi tabelul 13). Adalimumabul a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA≥10% (60% dintre pacienți) și BSA<10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 13: Studiul IV pentru psoriazis - rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 săptămâni

Obiectiv final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52

Controlat cu placebo Controlat cu placebo Deschis

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N = 108 40 mg la două N = 108 40 mg la două 40 mg la două săptămâni săptămâni săptămâni

N = 109 N = 109 N = 80 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F normal/minim și 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 îmbunătățire ≥2 unități (%)

Modificare procentuală a -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2 scorului NAPSI total (%) a p<0,001; adalimumab vs. placebo

În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Boală Crohn la adulţi

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate al Bolii Crohn (IABC)  220 şi  450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% dintre pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, BC I (CLASSIC I) şi

BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi 299 de pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în tabelul 14.

Tabelul 14: Inducerea remisiei Clinice şi răspuns (procentul pacienţilor) Studiul BC I: pacienţi care nu au Studiul BC II: pacienţi primit infliximab care au primit anterior infliximab Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 74 80/40mg 160/80mg N = 166 160/80mg

N = 75 N = 76 N = 159

Săptămâna 4

Remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%*

Răspuns clinic (RC- 24% 37% 49%** 25% 38%** 100)

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

* p<0,001

**p<0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent evenimente adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58% (499/854) dintre pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Dintre cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în tabelul 15. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări determinate de boală şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 15: Menţinerea remisiei clinice şi răspunsul (procentul pacienţilor) Placebo 40 mg adalimumab 40 mg adalimumab la două săptămâni săptămânal

Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157

Remisie clinică 17% 40%* 47%*

Răspuns clinic (RC-100) 27% 52%* 52%*

Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** timp de >=90 zilea

Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157

Remisie clinică 12% 36%* 41%*

Răspuns clinic (RC-100) 17% 41%* 48%* Pacienţi cu remisie fără steroizi 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** timp de >=90 zilea

* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor

**p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi

Dintre pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2).

117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 pacienţi din studiile BC II şi III, au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis, cu adalimumab. 88 şi, respectiv, 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (RC-100).

Calitatea vieţii

În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în săptămânile 26 şi 56 la pacienţii din grupul cu adalimumab comparativ cu grupul placebo.

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumabului la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, neinfecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi tabelul 16). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi fig. 1).

Tabelul 16: Timpul până la apariţia eşecului la tratament în Studiile UV I şi UV II

Analiză N Eşec Timp median SRa IC 95% Valoare p b Tratament N (%) până la eşec pentru (luni) SRa

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I

Analiză primară (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36- < 0,001 0,70

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II

Analiză primară (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8.3 -- -- -- Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39- 0,004 0,84

Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporţionale a riscului având ca factor tratamentul b Valoare p din testul de tip log rank. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșec la tratament în săptămâna 6 sau după (Studiul UV A) sau în săptămâna 2 sau după (Studiul UV II)

TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

TIMP (LUNI) Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P# = Placebo (număr al evenimentelor/număr la risc); A# = Adalimumab (Număr al

Evenimentelor/Număr la Risc).

În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative statistic în favoarea adalimumabului comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumabului.

Din cei 424 subiecți incluși în extensia ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale asupra cataractei sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) de pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, gradul celulelor CA ≤ 0,5 +, gradul HV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2% ) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78,

RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%) RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)

RATA DE EŞEC LA TRATAMENT (%)

BCVA a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorarea <5 litere) la 88,6% din ochi. Datele după săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, între pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieţii

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În Studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.

Deoarece analiza imunogenităţii este specifică medicamentului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte medicamente nu este relevantă.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).

AJIp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX.

Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării adalimumabului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤ 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni.

Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în tabelul 17.

Tabelul 17 Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI

Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială Doza minimă, mediană şi n (%) maximă 4 până la7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8 până la12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13 până la17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg

Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥ 2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu  30% a cel mult 1 din 6 criterii. După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.

Tabelul 18 Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI

Stadiu MTX Fără MTX

Fază

OL-LI 16 săptămâni

Răspuns ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) pediatric (n/N)

Dublu orb 32 Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo săptămâni (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28)

Reactivarea bolii la 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% sfârşitul celor 32 (20/28)c săptămânia (n/N)

Timp median până la >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni reactivarea bolii aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo. b p = 0,015 c p = 0,031

Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n = 144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au fost trataţi o perioadă de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumabului cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie.

Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi < 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecţie subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În săptămâna 12 şi săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost de 93,5% şi respectiv de 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienţilor cu PedACR50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost de 90,3%/61,3%/38,7% şi, respectiv, 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienţi copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost modificarea procentuală de la faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare mediană procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare, cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspuns PedACR 50 şi răspuns

PedACR 70.

Eficacitatea adalimumabului a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un Scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase, sau Indicele de severitate şi extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 19: Rezultatele privind eficacitatea la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți a Adalimumab 0,8 mg/kg o dată la

MTX două săptămâni

N = 37

N = 38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a

PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Boală Crohn la copii şi adolescenţi

Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii

Crohn la copii (IABC) scor > 30. Trebuie ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.

Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii < 40 kg.

În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreţinere cum sunt prezentate în tabelul 20.

Tabelul 20: Tratament de întreţinere

Greutatea pacientului Doză redusă Doză standard < 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul

IABC  10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în tabelul 21. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în tabelul 22.

Tabelul 21: Studiu BC la copii - Remisie clinică şi răspuns IABC Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la două săptămâni 20/10 mg la două săptămâni

N = 93 N = 95

Săptămâna 26 Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075 Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073

Săptămâna 52 Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100 Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038

* valoare p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă.

Tabelul 22: Studiu BC la copii și adolescenți - Întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisia fistulei Doza standard Doză redusă Valoare p1 40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni

Întreruperea corticosteroizilor N = 33 N = 38

Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066

Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420

Întreruperea medicamentelor imunomodulatoare2 N = 60 N = 57

Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983

Remisia fistulei3 N = 15 N = 21

Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608

Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1 valoarea p pentru comparaţia doza standard versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic. 3 definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale

Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 în Indicele de

Masa Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost de asemenea observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n = 100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisie clinică şi 92,0% (46/50) dintre pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI activă asociată cu uveită anterioară neinfecțioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Adalimumabul a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumabul a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc [SR = 0,25 (IÎ 95%: 0,12; 0,49)].

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier rezumând timpul până la eșecul la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament Placebo Adalimumab Notă: P = Placebo (Număr la risc); H = Adalimumab (Număr la risc).

PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT

După administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică (AJI) forma poliarticulară care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 g/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat şi de 10,9±5,2 g/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 şi 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumabului au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% VC) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% VC) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m2 (maximum 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în Săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi respectiv 2, în funcţie de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 g/ml pentru pacienţii cu greutatea  40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ± 6,1 g/ml pentru pacienţii cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 g/ml pentru grupul cu doză standard şi 3,5 ± 2,2 g/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni.

Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, media (± DS) concentraţiilor serice ale adalimumabului în săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumabului care determină jumătate din probabilitatea maximă din răspuns

ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1- 6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumabului a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumabului estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni.

Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 g/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 g/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 g/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 g/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 g/ml.

La pacienţii adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 g/ml.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumabului. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu au evidenţiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumabului. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

Glutamat monosodic

Sorbitol (E420)

Metionină

Polisorbat 80

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

O singură seringă preumplută Hulio se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25°C o perioadă de până la 8 săptămâni. Seringa preumplută trebuie protejată de lumină şi aruncată dacă nu se utilizează în perioada de 8 săptămâni.

Hulio 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută de unică folosinţă cu apărătoare automată pentru ac. Seringa este realizată din plastic polimeric ciclo-olefinic şi are dop (din cauciuc clorobutilic) şi ac (din oţel inoxidabil) cu capac de ac (din amestec de polimeri butil/dienă şi polipropilenă).

* 1 seringă preumplută

* 2 seringi preumplute

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irlanda

D13 R20R

EU/1/18/1319/009

EU/1/18/1319/010

Data primei autorizări: 17 septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 03 august 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu