HULIO 20mg 20mg / 0.4ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Hulio 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Einzeldosis-Fertigspritze mit 0,4 ml enthält 20 mg Adalimumab.

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters produziert wird.

Jede Fertigspritze enthält 19,1 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare oder leicht opaleszente, farblose bis schwach bräunlich-gelbe Lösung.

Hulio ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulärenjuvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren, die nur unzureichend aufein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Huliokann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit

Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden (zur Wirksamkeit bei der

Monotherapie, siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Adalimumabnicht untersucht.

Hulio ist zur Behandlung der aktiven Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Patienten indiziert, die6 Jahre und älter sind und die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen habenoder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben (siehe Abschnitt 5.1).

Hulio ist indiziert zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen (ab dem Alter von 4 Jahren), die nur unzureichend auf eine topische Therapie und

Phototherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Hulio ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei

Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle

Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie und einem Kortikosteroid und/oder einem

Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen

Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Hulio ist indiziert zur Behandlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindern und

Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapieangesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder fürdie eine konventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Die Behandlung mit Hulio sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlungvon Krankheitszuständen, für die Hulio indiziert ist, eingeleitet und überwacht werden. Augenärztenwird angeraten, vor der Einleitung einer Hulio-Therapie einen entsprechenden Spezialisten zurate zuziehen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit Hulio behandelt werden, sollte die Patientenkarteausgehändigt werden.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Hulio selbstinjizieren, falls ihr Arzt dies für angemessen hält und medizinische Nachuntersuchungen nach Bedarferfolgen.

Während der Behandlung mit Hulio sollten andere Begleittherapien (z. B. Kortikosteroide und/oder

Immunsuppressiva) optimiert werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren

Die empfohlene Dosis von Hulio wird für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 1). Hulio wirdjede zweite Woche subkutan injiziert.

Tabelle 1: Hulio-Dosis für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema10 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, derinnerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

In dieser Indikation findet sich bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendungvon Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Hulio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Hulio für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis ab einem Alter von6 Jahren wird anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 2). Hulio wird jede zweite Wochesubkutan injiziert.

Tabelle 2: Hulio-Dosis für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema15 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Adalimumab wurde bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die jünger als 6 Jahre sind, nichtuntersucht.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Hulio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Die empfohlene Hulio-Dosis wird für Patienten mit Plaque-Psoriasis im Alter von 4 bis 17 Jahrenanhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 3). Hulio wird subkutan injiziert.

Tabelle 3: Hulio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema15 kg bis < 30 kg Anfangsdosis von 20 mg, gefolgt von einer Dosis von 20 mgjede zweite Woche, beginnend eine Woche nach der

Anfangsdosis≥ 30 kg Anfangsdosis von 40 mg, gefolgt von einer Dosis von 40 mgjede zweite Woche, beginnend eine Woche nach der

Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser

Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Hulio angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und

Behandlungsdauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Die Sicherheit von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis wurde fürdurchschnittlich 13 Monate beurteilt.

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Hulio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Hulio für Patienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wirdanhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 4). Hulio wird subkutan injiziert.

Tabelle 4: Hulio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Gewicht des Anfangsdosis Erhaltungsdosis,

Patienten beginnend in

Woche 4< 40 kg * 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2 20 mg jede zweite

Woche

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapieerforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass bei einerhöheren Induktionsdosis auch das Risiko für Nebenwirkungenhöher sein kann - folgende Dosis angewandt werden:

* 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2≥ 40 kg * 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 40 mg jede zweite

Woche

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapieerforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass bei einerhöheren Induktionsdosis auch das Risiko für Nebenwirkungenhöher sein kann - folgende Dosis angewandt werden:

* 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von einer Erhöhung der Dosierungprofitieren:

* < 40 kg: 20 mg jede Woche

* ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat,nochmals sorgfältig überdacht werden.

In dieser Indikation findet sich bei Kindern, die jünger als 6 Jahre sind, keine relevante Anwendungvon Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Hulio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Hulio bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis ab einem Alter von2 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 5). Hulio wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Erfahrungen für die Behandlung der Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit Hulioohne die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat.

Tabelle 5: Hulio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema< 30 kg 20 mg jede zweite Woche in Kombination mit

Methotrexat≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche in Kombination mit

Wenn mit der Hulio-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Erhaltungstherapieeine Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreichtwerden. Zur Anwendung einer Hulio-Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren sind keine klinischen

Daten vorhanden (siehe Abschnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe

Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Hulio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Adalimumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann nichtgegeben werden.

Hulio wird mittels subkutaner Injektion verabreicht. Die vollständige Anweisung für die Anwendungfindet sich in der Packungsbeilage.

Hulio ist auch in anderen Stärken und Darreichungsformen verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen(siehe Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten, die mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten behandelt werden, sind für schwere

Infektionen empfänglicher. Eine beeinträchtigte Lungenfunktion kann das Risiko für die Entwicklungvon Infektionen erhöhen. Patienten müssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich

Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Adalimumab engmaschig überwacht werden.

Da die Elimination von Adalimumab bis zu vier Monate dauern kann, sollte die Überwachung überdiesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Hulio sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischeroder lokalisierter Infektionen, erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei

Patienten, die Tuberkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von

Tuberkulose oder von endemischen Mykosen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder

Blastomykose gereist sind, müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile einer Behandlung mit

Hulio sorgfältig überdacht werden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Behandlung mit Adalimumab eine neue Infektion entwickelt, solltenengmaschig beobachtet werden und sich einer vollständigen diagnostischen Beurteilung unterziehen.

Tritt bei einem Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Hulio so lange abgesetztwerden und eine geeignete antibakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die

Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionensowie mit Grunderkrankungen und Begleitmedikationen, die das Entstehen von Infektionenbegünstigen, darunter auch die medikamentöse Behandlung mit Immunsuppressiva, sollte die

Anwendung von Adalimumab durch den behandelnden Arzt mit Vorsicht abgewogen werden.

Schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven

Pilz-, Parasiten-, viralen oder anderen opportunistischen Infektionen, wie z. B. Listeriose,

Legionellose und Pneumocystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Adalimumab beschriebenworden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyelonephritis, septische

Arthritis und Septikämie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionenwurde berichtet.

Es gab Berichte von Tuberkulose, einschließlich Reaktivierung und Tuberkuloseneuerkrankungen, bei

Patienten, die Adalimumab erhielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h.

disseminierte) Tuberkulosefälle.

Vor Beginn der Behandlung mit Hulio müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive('latente“) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung sollte eine eingehendemedizinische Anamnese des Patienten gehören. Diese sollte eine persönliche

Tuberkulosevorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tuberkulose und einefrühere bzw. derzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h.

Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden(nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung und

Ergebnisse dieser Tests auf der Patientenkarte zu dokumentieren. Verschreibende Ärzte werden an das

Risiko der falsch negativen Ergebnisse des Tuberkulinhauttests, insbesondere bei schwer erkranktenoder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Hulio nicht eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situationen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Hulio-

Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tuberkulose sollte ein in der Tuberkulosebehandlung erfahrener Arztaufgesucht werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Hulio eine geeignete

Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden.

Eine Tuberkuloseprophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Hulio sollte ebenfalls bei Patientenerwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktorenfür Tuberkulose gegeben sind und bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver

Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Behandlung durchgeführt wurde.

Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von Tuberkulosereaktivierung bei Patienten, die mit

Adalimumab behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich gegen aktive

Tuberkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Adalimumab erneuteine Tuberkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlungmit Hulio zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen(z. B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur,

Teilnahmslosigkeit).

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, wurden bei Patientenbeobachtet, die Adalimumab erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patientenerkannt, die TNF-Antagonisten anwendeten. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten

Therapie, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust,

Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder eine andere schwere systemische

Erkrankung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilzinfektion zubefürchten. Die Verabreichung von Hulio muss sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patientensollten die Diagnose und die Einleitung einer empirischen Antimykotikatherapie mit einem Arztabgesprochen werden, der in der Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrunghat.

Hepatitis B-Reaktivierung

Die Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die einen TNF-Antagonisten, einschließlich

Adalimumab, erhielten und chronische Träger dieses Virus waren (d. h. HBsAg-positiv). Einige Fällenahmen einen tödlichen Ausgang. Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Adalimumab aufeine HBV-Infektion untersucht werden. Patienten, die positiv auf eine Hepatitis B-Infektion getestetwurden, sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, der Fachkenntnisse zur Behandlung von

Hepatitis B hat.

Träger von HBV, die eine Behandlung mit Hulio benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere

Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine ausreichenden Daten zur

Vorbeugung einer HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit

TNF-Antagonisten behandelt werden und Träger von HBV sind. Patienten, bei denen eine

HBV-Reaktivierung auftritt, müssen Hulio absetzen, und eine effektive antivirale Therapie mitgeeigneter unterstützender Behandlung muss eingeleitet werden.

TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftretenoder der Verstärkung der klinischen Symptomatik und/oder dem radiologischen Nachweis vondemyelinisierenden Erkrankungen im zentralen Nervensystem, einschließlich multipler Sklerose und

Optikusneuritis, und demyelinisierenden Erkrankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich

Guillain-Barré-Syndrom, in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Adalimumab sollte bei

Patienten mit vorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS oder desperipheren Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser

Erkrankungen auf, sollte in Betracht gezogen werden, Hulio abzusetzen. Es besteht ein bekannter

Zusammenhang zwischen einer Uveitis intermedia und demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS.

Patienten mit nicht infektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung einer Hulio-Therapie undregelmäßig während der Behandlung neurologisch untersucht werden, um vorbestehende oderbeginnende demyelinisierende Erkrankungen des ZNS zu erfassen.

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Adalimumabselten. Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Adalimumab wurden inklinischen Studien gelegentlich beobachtet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegendenallergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, nach Verabreichung von

Adalimumab. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische

Reaktionen auftreten, sollte Hulio sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

In einer Studie mit 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden,ergab sich kein Beleg für eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten

Typ, für eine Abnahme der Immunglobulinkonzentration oder für Veränderungen der Zahl von

Effektor-T-, B-, NK-Zellen, Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonistenim Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von malignen Erkrankungen, einschließlich Lymphome,beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten. In der Phase nach Markteinführung wurden Fälle von

Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Die

Risikoeinschätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehenderrheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome und Leukämie besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risikofür die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie und anderen malignen Erkrankungen bei Patienten,die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF-Antagonisten(einschließlich Adalimumab in der Phase nach der Markteinführung) behandelt wurden(Therapieeinleitung ≤ 18 Jahre), wurden maligne Erkrankungen, von denen einige tödlich waren,berichtet. Annähernd die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfaltverschiedener maligner Erkrankungen dar und umfassten auch seltene maligne Erkrankungen, dieüblicherweise mit Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Bei Kindern und Jugendlichenkann unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten ein Risiko für die Entwicklung maligner

Erkrankungen nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hateinen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige der hepatosplenalen

T-Zell-Lymphome sind bei jungen Erwachsenen aufgetreten, die Adalimumab in Kombination mit

Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankungerhielten. Ein mögliches Risiko von Adalimumab in Kombination mit Azathioprin oder6-Mercaptopurin sollte sorgfältig geprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei

Patienten, die mit Hulio behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen

T-Zell-Lymphoms besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Erkrankung in der

Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Behandlung mit Adalimumab bei Patientenfortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Erkrankung entwickelte. Daher sollte zusätzliche

Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten mit Adalimumab angewandt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der

Vorgeschichte oder Psoriasispatienten, die zuvor eine Psoralen + Ultraviolettlicht A (PUVA)-Therapieerhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Hulio auf das Vorliegen von nichtmelanomartigen Hauttumoren untersucht werden. Ebenso wurde das Auftreten von Melanomen und

Merkelzellkarzinomen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab,behandelt wurden, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung eines anderen

TNF-Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD) wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu

Kontrollpatienten mehr maligne Erkrankungen, meistens der Lunge oder des Kopfes und Halses,berichtet. Alle Patienten waren in der Vorgeschichte starke Raucher. Daher müssen TNF-Antagonistenbei COPD-Patienten mit Vorsicht angewendet werden, ebenso bei Patienten mit erhöhtem Risiko fürmaligne Erkrankungen als Folge starken Rauchens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die

Entwicklung von Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitisulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder kolorektales Karzinom haben (z. B. Patienten mitlange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine

Vorgeschichte für Dysplasie oder kolorektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie und währenddes Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die

Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Im Zusammenhang mit TNF-Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenie, einschließlich aplastischer Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse desblutbildenden Systems, einschließlich medizinisch signifikanter Zytopenie (z. B. Thrombozytopenie,

Leukopenie), wurden unter Adalimumab berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden,dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten, wenn sie unter der Adalimumab-Therapie Anzeichen und

Symptome entwickeln, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse,

Blutung, Blässe). Bei Patienten mit bestätigten signifikanten hämatologischen Abnormalitäten sollteeine Unterbrechung der Hulio-Therapie in Betracht gezogen werden.

Vergleichbare Antikörperantworten auf einen 23-valenten Standardpneumokokkenimpfstoff und einentrivalenten Influenzaimpfstoff wurden in einer Studie bei 226 Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis,die mit Adalimumab oder Placebo behandelt wurden, beobachtet. Es liegen keine Daten vor über einesekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Adalimumaballe Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Standzu bringen.

Patienten können gleichzeitig zur Adalimumab-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von

Lebendimpfstoffen. Es wird empfohlen, Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, nichtvor Ablauf von 5 Monaten nach der letzten Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der

Schwangerschaft mit Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Vakzine) zu impfen.

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einerdekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalitätbeobachtet. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle einer

Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz berichtet. Adalimumab sollte bei Patientenmit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Adalimumab darfnicht bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die

Behandlung mit Hulio muss bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einerdekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Hulio kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss einer

Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nichtbekannt. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Hulio Symptome, die auf ein lupusähnliches

Syndrom hindeuten und wird positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA getestet, darf die

Behandlung mit Hulio nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem anderen

TNF-Antagonisten, Etanercept, schwere Infektionen beobachtet, während die Kombinationstherapieim Vergleich zur Etanercept-Monotherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrundder Art der unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Etanercept und

Anakinra beobachtet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinraund anderen TNF-Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Adalimumab und

Anakinra nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Anakinraund Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen erhöhten

Infektionsrisikos, einschließlich schwerer Infektionen, und anderer möglicher pharmakologischer

Interaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Adalimumab im Rahmen vonoperativen Eingriffen vor. Bei der Planung von operativen Eingriffen sollte die lange Halbwertszeitvon Adalimumab berücksichtigt werden. Patienten, die während der Therapie mit Adalimumaboperiert werden, sollten im Hinblick auf Infektionen engmaschig überwacht und geeignete

Maßnahmen ergriffen werden. Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von

Adalimumab im Rahmen von Gelenkersatzoperationen vor.

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für einefibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach denverfügbaren Daten scheint Adalimumab eine Stenose weder zu verschlimmern noch zu verursachen.

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über65 Jahren höher (3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen

Verlauf. Bei der Behandlung älterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besonders geachtetwerden.

Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche)

Zu Impfungen siehe oben.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfendieses Arzneimittel nicht erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 0,4 ml-Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit

Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von

Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumabohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance undeiner verminderten Wirksamkeit von Adalimumab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Adalimumab und Anakinra wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Adalimumab und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens fünf Monate nach derletzten Gabe von Hulio fortführen.

Die Auswertung einer großen Anzahl (etwa 2 100) prospektiv erfasster Schwangerschaften mit

Exposition gegenüber Adalimumab und mit Lebendgeburten mit bekanntem Ausgang deutete nichtauf eine erhöhte Rate von Missbildungen bei Neugeborenen hin. Bei über 1 500 dieser

Schwangerschaften fand die Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine prospektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mitrheumatoider Arthritis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimestersmit Adalimumab behandelt wurden, sowie 120 Frauen mit RA oder MC, die nicht mit Adalimumabbehandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der

Anteil an Schwangerschaften mit mindestens einem lebend geborenen Kind, das einenschwerwiegenden Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Adalimumab behandelten

Patientinnen mit RA, 5/74 (6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31,95 % CI 0,38 - 4,52); 16/152 (10,5 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit MC und3/32 (9,4 %) bei unbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14, 95 % CI 0,31 - 4,16). Diebereinigte OR (die Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammeninsgesamt 1,10 (95 % CI: 0,45 - 2,73). Es gab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit

Adalimumab behandelten und den nicht mit Adalimumab behandelten Frauen im Hinblick auf diesekundären Endpunkte Spontanaborte, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße undschwerwiegende oder opportunistische Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne

Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen

Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, darunter eine kleine Fallzahl und ein nichtrandomisiertes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität,

Embryotoxizität oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumabliegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der

TNF-α-Hemmung die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen beeinflusst werden.

Adalimumab sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutigerforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab behandelt wurden, gelangt Adalimumabmöglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen. Infolgedessen haben diese Säuglingeeventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-

Vakzine) an Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten

Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eingeschränkte Informationen aus der veröffentlichten Literatur lassen darauf schließen, dass

Adalimumab in sehr geringer Konzentration (zwischen 0,1 - 1 % des Serumspiegels der Mutter) in die

Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlaufen Proteine des Typs Immunglobulin G eineintestinale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine Auswirkungenauf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Adalimumab während der Stillzeitangewendet werden.

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Adalimumab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Adalimumab kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Es können nach Verabreichung von Adalimumab Schwindel und eine

Beeinträchtigung des Sehvermögens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Adalimumab wurde bei 9 506 Patienten in kontrollierten Zulassungsstudien und offenen

Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese

Studien umfassten Patienten mit kurz und langjährig bestehender rheumatoider Arthritis, mit juvenileridiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter

Arthritis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer

Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer ankylosierenden Spondylitis (AS)), mit Psoriasis-

Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder Uveitis. Diepivotalen kontrollierten Studien umfassten 6 089 mit Adalimumab behandelte Patienten und3 801 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive

Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase derpivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5,9 % in der Adalimumab-

Gruppe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie z. B. Nasopharyngitis, Infektionim oberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen), Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen.

Es wurden für Adalimumab schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie z. B.

Adalimumab, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann die körpereigene Abwehrgegen Infektionen und Krebs beeinflussen.

Tödlich verlaufende und lebensbedrohende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistischer

Infektionen und TB), HBV-Reaktivierung und verschiedene maligne Erkrankungen (einschließlich

Leukämie, Lymphome und hepatosplenales T-Zell-Lymphom (HSTCL)) sind auch unter der

Anwendung von Adalimumab berichtet worden.

Schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtetworden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplastischer Anämie, zentralen undperipheren Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens-

Johnson-Syndrom.

Im Allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Ereignissebezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung aus klinischen Studien undauf der Erfahrung nach der Markteinführung und ist in der Tabelle 6 nach Systemorganklasse und

Häufigkeit dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis< 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei den verschiedenen Indikationenbeobachtete Häufigkeit berücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der Spalte 'Systemorganklasse“darauf hin, ob in anderen Abschnitten (4.3, pct. 4.4 und 4.8) weitere Informationen zu finden sind.

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen des Respirationstraktes

Erkrankungen* (einschließlich des unteren und oberen

Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis,

Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale

Herpespneumonie)

Häufig Systemische Infektionen (einschließlich Sepsis,

Candidiasis und Influenza),intestinale Infektionen (einschließlich viraler

Gastroenteritis),

Haut- und Weichteilinfektionen (einschließlich

Paronychie, Zellgewebsentzündung, Impetigo,nekrotisierender Fasciitis und Herpes zoster),

Ohrinfektionen,

Mundinfektionen (einschließlich Herpessimplex, Mundherpes und Zahninfektionen),

Genitaltraktinfektionen (einschließlichvulvovaginaler Pilzinfektion),

Harnwegsinfektionen (einschließlich

Pyelonephritis), Pilzinfektionen,

Gelenkinfektionen

Gelegentlich Neurologische Infektionen (einschließlichviraler Meningitis),opportunistische Infektionen und Tuberkulose(einschließlich Kokzidioidomykose,

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Histoplasmose und komplexe Infektion durch

Mycobacterium avium),bakterielle Infektionen,

Augeninfektionen,

Divertikulitis1)

Gutartige, bösartige und Häufig Hautkrebs außer Melanom (einschließlichunspezifische Basalzellkarzinom und

Neubildungen Plattenepithelkarzinom),(einschließlich Zysten und gutartiges Neoplasma

Polypen)*

Gelegentlich Lymphom**solide Organtumoren (einschließlich

Brustkrebs, Lungentumor und

Schilddrüsentumor),

Melanom**

Selten Leukämie1)1)

Nicht bekannt Hepatosplenales T-Zell-Lymphom ,

Merkelzellkarzinom (neuroendokrines

Karzinom der Haut)1),

Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Leukopenie (einschließlich Neutropenie undund des Lymphsystems* Agranulozytose),

Häufig Leukozytose,

Gelegentlich Idiopathische thrombozytopenische Purpura

Selten Panzytopenie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit,

Immunsystems* Allergien (einschließlich durch Jahreszeitenbedingte Allergie)

Gelegentlich Sarkoidose1),

Vaskulitis

Selten Anaphylaxie1)

Stoffwechsel- und Sehr häufig Erhöhte Blutfettwerte

Ernährungsstörungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Häufig Hypokaliämie,erhöhte Harnsäurewerte,abweichende Natriumwerte im Blut,

Hypokalzämie,

Hyperglykämie,

Hypophosphatämie,

Dehydratation

Psychiatrische Häufig Stimmungsschwankungen (einschließlich

Erkrankungen Depression),

Ängstlichkeit,

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems*

Häufig Parästhesien (einschließlich Hypästhesie),

Migräne,

Nervenwurzelkompression

Gelegentlich Zerebrovaskuläre Zwischenfälle1),

Tremor,

Neuropathie

Selten Multiple Sklerose,demyelinisierende Erkrankungen (z. B.

Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom)1)

Augenerkrankungen Häufig Eingeschränktes Sehvermögen,

Konjunktivitis,

Blepharitis,

Anschwellen des Auges

Gelegentlich Doppeltsehen

Erkrankungen des Ohres Häufig Schwindelund des Labyrinths

Gelegentlich Taubheit,

Tinnitus

Herzerkrankungen* Häufig Tachykardie1)

Gelegentlich Myokardinfarkt ,

Arrhythmie,dekompensierte Herzinsuffizienz

Selten Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie,

Hitzegefühl,

Hämatome

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Aortenaneurysma,arterieller Gefäßverschluss,

Thrombophlebitis

Erkrankungen der Häufig Asthma,

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraumes und Husten

Mediastinums*

Gelegentlich Lungenembolie1),interstitielle Lungenerkrankung,chronisch-obstruktive Lungenerkrankung,

Pneumonitis,

Pleuraerguss1)

Selten Lungenfibrose1)

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerzen,

Gastrointestinaltraktes Übelkeit und Erbrechen

Häufig Blutungen im Gastrointestinaltrakt,

Dyspepsie,gastroösophageale Refluxkrankheit,

Sicca-Syndrom

Gelegentlich Pankreatitis,

Dysphagie,

Gesichtsödeme

Selten Darmwandperforation1)

Leber- und Sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme

Gallenerkrankungen*

Gelegentlich Cholecystitis und Cholelithiasis,

Fettleber,erhöhte Bilirubinwerte

Selten Hepatitis

Reaktivierung einer Hepatitis B1),

Autoimmunhepatitis1)

Nicht bekannt Leberversagen1)

Erkrankungen der Haut Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich schuppenderund des Hautausschlag)

Unterhautzellgewebes

Häufig Verschlechterung oder neuer Ausbruch von

Psoriasis (einschließlich palmoplantarerpustulöser Psoriasis)1),

Urtikaria,

Blutergüsse (einschließlich Purpura),

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Dermatitis (einschließlich Ekzem),

Onychoclasis (Brechen der Nägel),

Hyperhidrose,

Alopezie1),

Gelegentlich Nächtliches Schwitzen,

Narbenbildung

Selten Erythema multiforme1),

Stevens-Johnson-Syndrom1),

Angioödem1),kutane Vaskulitis1),lichenoide Hautreaktion1)

Nicht bekannt Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis1)

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig Muskelkrämpfe (einschließlich Erhöhung der

Blut-Kreatinphosphokinase)

Gelegentlich Rhabdomyolyse,systemischer Lupus erythematodes

Selten Lupusähnliches Syndrom1)

Erkrankungen der Nieren Häufig Eingeschränkte Nierenfunktion,und Harnwege Hämaturie

Gelegentlich Nykturie

Erkrankungen der Gelegentlich Erektile Dysfunktion

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelle (einschließlichund Beschwerden am Erytheme an der Injektionsstelle)

Verabreichungsort*

Häufig Brustschmerzen,

Ödeme,

Fieber1)

Gelegentlich Entzündung

Untersuchungen* Häufig Koagulations- und Blutungsstörungen(einschließlich Verlängerung der partiellen

Thromboplastinzeit),positiver Nachweis von Autoantikörpern(einschließlich doppelsträngiger

DNA-Antikörper),erhöhte Blutwerte für Lactatdehydrogenase

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Nicht bekannt Gewichtszunahme2)

Verletzung, Vergiftung Häufig Beeinträchtigte Wundheilungund durch Eingriffebedingte Komplikationen

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8.

** einschließlich offener Fortsetzungsstudien1) einschließlich Daten aus Spontanmeldungen2) Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Behandlungszeitraum von 4-6 Monaten bei Adalimumab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleichzu (minus) -0,4 kg bis (plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien beieiner mittleren Exposition von etwa 1-2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahmevon 5-6 kg beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa. Der

Mechanismus hinter dieser Wirkung ist unklar, könnte aber mit der antiinflammatorischen

Wirkung von Adalimumab zusammenhängen.

Das Sicherheitsprofil für Patienten mit Uveitis, die jede zweite Woche mit Adalimumab behandeltwurden, stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab überein.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme und/oder Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebooder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein

Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei denmit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebound aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infektionen beinhalteten primär Nasopharyngitis,

Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit

Adalimumab nach Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Adalimumab -Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und inder Placebo- und aktiven Kontrollgruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und Kindern wurdenschwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infektionen),einschließlich Fälle von Tuberkulose (darunter miliare und extrapulmonale Lokalisationen), undinvasive opportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose,

Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und

Listeriose) berichtet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach

Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankungdarstellen.

Während der Studien mit Adalimumab bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis(polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) wurden bei249 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 655,6 Patientenjahren keine malignen

Erkrankungen beobachtet. Außerdem wurden bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von498,1 Patientenjahren während klinischer Studien mit Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit

Morbus Crohn keine malignen Erkrankungen beobachtet. In einer Studie zu chronischer Plaque-

Psoriasis an pädiatrischen Patienten wurden bei 77 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von80,0 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Während einer Studie mit

Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Uveitis wurden bei 60 pädiatrischen Patienten mit einer

Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Während der kontrollierten Phasen der pivotalen klinischen Studien an Erwachsenen mit Adalimumab,die mindestens zwölf Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis,ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, Psoriasis-

Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Uveitisdurchgeführt wurden, wurden maligne Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige

Hauttumoren waren, beobachtet. Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4; 10,5) pro1 000 Patientenjahre bei 5 291 mit Adalimumab behandelten Patienten gegenüber einer Rate von 6,3(3,4; 11,8) pro 1 000 Patientenjahre bei 3 444 Kontrollpatienten (die mediane Behandlungsdauerbetrug 4,0 Monate bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden und 3,8 Monate bei Patientenin der Kontrollgruppe). Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) nicht melanomartiger Hauttumoren betrug8,8 (6,0; 13,0) pro 1 000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten und 3,2 (1,3;7,6) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Bei diesen Hauttumoren traten

Plattenepithelkarzinome mit einer Rate (95-%-Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4; 5,4) pro1 000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten auf und 0,6 (0,1; 4,5) pro1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) für Lymphome betrug0,7 (0,2; 2,7) pro 1 000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten und 0,6 (0,1; 4,5)pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und abgeschlossenenoffenen Fortsetzungsstudien mit einer medianen Therapiedauer von annähernd 3,3 Jahren,6 427 eingeschlossenen Patienten und über 26 439 Patientenjahren zusammen, beträgt die beobachtete

Rate maligner Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren,ungefähr 8,5 pro 1 000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate nicht melanomartiger Hauttumorenbeträgt annähernd 9,6 pro 1 000 Patientenjahre, und die beobachtete Rate für Lymphome beträgtannähernd 1,3 pro 1 000 Patientenjahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Erfahrungenbei Patienten mit rheumatoider Arthritis, beträgt die Rate spontan gemeldeter maligner Erkrankungenannähernd 2,7 pro 1 000 Patientenjahre mit Behandlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren undfür Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1 000 Patientenjahre mit Behandlungspontan gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den Studien I-V bei rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serumproben von

Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei

Behandlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und 8,1 % der Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle in

Woche 24 positive Titer auf. Zwei von 3 441 mit Adalimumab behandelte Patienten in allen Studienbei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis entwickelten klinische Anzeichen eines erstmaligauftretenden lupusähnlichen Syndroms. Nach Absetzen der Behandlung erholten sich die Patienten.

Lupusnephritis oder zentralnervöse Symptome traten bei keinem der Patienten auf.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis bzw. Psoriasis-Arthritis ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 104 Wochen

Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN (oberer Normbereich) bei 3,7 % der mit Adalimumabbehandelten Patienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von Adalimumab ergaben sich bei Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, und bei

Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die zwischen 6 und 17 Jahren alt waren, Erhöhungen der

ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 6,1 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,3 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleichzeitiger Anwendung von

Methotrexat auf. In der Phase-III-Studie von Adalimumab kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULNbei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor, die zwischen 2 und < 4 Jahrenalt waren.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Morbus Crohnbzw. Colitis ulcerosa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungender ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 0,9 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9 %der Patienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohnwurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remissionserhaltenden

Therapien nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochenuntersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥ 3 x ULN bei 2,6 % (5 von 192) der

Patienten. 4 der Patienten erhielten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasisergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um≥ 3 x ULN bei 1,8 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis kam es zukeinen ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mgalle zwei Wochen ab Woche 1) bei erwachsenen Patienten mit Uveitis ergaben sich in einem

Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit einer Behandlungszeit im Median von 166,5 Tagenbei den mit Adalimumab behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der

Kontrollgruppe ALT-Erhöhungen um ≥ 3 x ULN bei 2,4 % der mit Adalimumab behandelten

Patienten und bei 2,4 % der Kontrollgruppe.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymptomatisch, undin den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Behandlungzurück. Jedoch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Leberversagen sowie überweniger schwere Leberfunktionsstörungen, die zu Leberversagen führen können, wie z. B. Hepatitis,einschließlich Autoimmunhepatitis, bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit

Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser

Nebenwirkungen im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchsteuntersuchte Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-malhöher als die empfohlene Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-

Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Hulio ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von0,1-0,2 nM).

Nach Behandlung mit Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleichzu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6)beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die

Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichungvon Adalimumab ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten besserte sich im

Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Adalimumab beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die

Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten Reduzierungder TNF-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die Mukosa bei

Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als3 000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurden in fünfrandomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurdenüber einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die

Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placeboverabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisteil. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Adalimumab wurde über26 Wochen als subkutane Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit

Placeboinjektion in den dazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mgwöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht.

Andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in

Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro

Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt übereinen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Gruppe wurde52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Adalimumab behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zweite

Woche 40 mg Adalimumab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen. Nach

Abschluss der ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt underhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab/Methotrexat (MTX).

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehendeantirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagenunverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazinund/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate)eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Adalimumab jede zweite Wochein Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche als Monotherapie undvon Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzeichen und

Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis über einen

Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine biszu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Adalimumaberhielten.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV warder prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die American College of

Rheumatology (ACR)-20-Ansprechraten erreichten. Der primäre Endpunkt in der RA-Studie V warder prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten.

Ein weiterer primärer Endpunkt in den RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitensder Krankheit (ermittelt durch Röntgenergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die

Veränderung der Lebensqualität als primärer Endpunkt erfasst.

Der prozentuale Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder

ACR-70-Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die

Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien (prozentualer Anteil der

Patienten)

Ansprechen RA Studie Ia** RA Studie IIa** RA Studie IIIa**

Placebo Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo Adalimumabb/ MTXc MTXc n = 110 n = 113/MTXc/MTXcn = 60 n = 63 n = 200 n = 207

ACR-206 Monate 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und52 Wochenb 40 mg Adalimumab jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

** p < 0,01, Adalimumab gegenüber Placebo

In den RA-Studien I-IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und

Patienten, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire,

HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein

ACR-Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von207 Patienten, die zu Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienteneine Dauertherapie von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre langmit 40 mg Adalimumab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %)ein ACR-20-Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %)ein ACR-70-Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Adalimumab plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten in den

RA-Studien I-IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante

ACR-20- und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei

Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnellerenund signifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und Adalimumab-

Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V (prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen MTX Adalimumab Adalimumab/MTXp-Werta p-Wertb p-Wertcn = 257 n = 274 n = 268

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die

Adalimumab 40 mg-Gruppe alle zwei Wochen randomisiert worden waren, wendeten 170 Patientendieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten(90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und 102 Patienten(60 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten20,6 % der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Adalimumab-Monotherapieeine klinische Remission. Die Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat war inklinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität bei Patientenmit kürzlich diagnostizierter mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer

Monotherapie mit entweder Methotrexat (p < 0,001) oder Adalimumab (p < 0,001) überlegen. Die

Ansprechraten in den beiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447).

Von den 342 Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter Adalimumab-Monotherapie oder unter

Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat randomisiert worden waren und die in dieoffene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die Adalimumab-Behandlung übereinen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger

Therapie in Remission.

Die in der RA-Studie III mit Adalimumab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahrean rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst undals Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem

Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Diemit Adalimumab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologischeine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 9).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens derstrukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhaltenworden. Nach 8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg

Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein

Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu

Studienbeginn von 0,5 oder weniger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglichjede zweite Woche mit 40 mg Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen

Patienten zeigten 40 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im

Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

Tabelle 9: Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- p-Wert40 mg alle zwei Adalimumab/

Wochen MTX (95 %

Konfidenz-intervallb)

Gesamt-Sharp- 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c

Score

Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001

JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002a Methotrexatb 95-%-Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen

Methotrexat und Adalimumab.c basierend auf Rangsummentestd JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX Adalimumab Adalimumab/n = 257 n = 274 MTX(95 % (95 % n = 268 p- p- p-

Konfidenz- Konfidenz- (95 % Werta Wertb Wertcintervall) intervall) Konfidenz-intervall)

Gesamt-Sharp- 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Score

Erosion Score 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

JSN Score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw.104 Behandlungswochenunter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (63,8 % bzw. 61,2 %) signifikanthöher als unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001) und der Adalimumab-

Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber

Baseline nach 10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich indie Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter

Adalimumab-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat. Die entsprechenden Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare

Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualitätund die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung(Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete diegesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären

Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen

Dosen/Behandlungsschemen von Adalimumab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikantgrößere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurdenach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungsschemengefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützendiese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie fürden Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante

Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-

Therapy(FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertet wurde(RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche

Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen

Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate)aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate)bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und

Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Adalimumab-Monotherapiestärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und derphysischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die dieoffene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Plaque-Psoriasis beim Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Plaque-Psoriasis (≥ 10 % Körperoberfläche (KOF)-Beteiligung und PASI ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht,die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie in randomisierten

Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III)auch an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mitgleichzeitiger Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapiewaren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1 212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg

Adalimumab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis.

Nach 16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserungdes PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein underhielten 40 mg Adalimumab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33mindestens ein PASI-75-Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiert deraktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle

Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der

Ausgangswert im Physician Global Assessment (PGA) lag im Bereich zwischen 'mittelschwer” (53 %der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen

Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mg undnachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Adalimumab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Wochenach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Adalimumab und Methotrexatüber einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhieltenund nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keineweitere Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche

Ausgangswert des PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht”(< 1 %), 'mittelschwer” (48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Adalimumab mindestens weitere 108 Wochenverabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochenim Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 11 und 12).

Tabelle 11: Psoriasisstudie I (REVEAL) Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Adalimumab 40 mg jede zweite Wochen = 398 n = 814n (%) n (%)≥ PASI-75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p < 0,001, Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 12: Psoriasisstudie II (CHAMPION) Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo MTX Adalimumab 40 mg jeden = 53 n = 110 zweite Wochen (%) n (%) n = 108n (%)≥ PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: erscheinungsfrei/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, ba p < 0,001 Adalimumab vs. Placebob p < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexatc p < 0,01 Adalimumab vs. Placebod p < 0,05 Adalimumab vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten undin Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen'Verlust des adäquaten Ansprechens” (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im

Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einergleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im

Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Adalimumab erhielten (p < 0,001), einen'Verlust des adäquaten Ansprechens”. Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierungauf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw.

24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Adalimumab-Dauertherapie und wurden mit

Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patientennach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. Ineiner Non-Responder-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtetwurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschiedenoder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochender offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Währendder Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit mit einerdurchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungein PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten,die während der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfallhatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlungwiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden in

Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen

SF-36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens von unter50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand-und/oder Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis)oder Placebo. In Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die

Adalimumab erhielten, den PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Händeund/oder Füße im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [p = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Placebo an217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von80 mg Adalimumab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab(beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über26 weitere Wochen eine offene Adalimumab-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des

Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail

Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 13).

Adalimumab zeigte einen therapeutischen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem

Ausmaß der Hautbeteiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 %der Patienten)).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und52 Wochen

Endpunkt Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumabn = 108 40 mg alle n = 108 40 mg alle 40 mg alle2 Wo. 2 Wo. 2 Wo.

n = 109 n = 109 n = 80a a≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0a a

PGA-F 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3erscheinungsfrei/minimalund Verbesserung um≥ 2 Stufen (%)a a

Prozentuale Veränderung -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2des NAPSI bei allen

Fingernägeln (%)a p < 0,001, Adalimumab gegenüber Placebo

Die mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante

Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei über 1 500 Patienten mitmittelschwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)≥ 220und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder

Immunsuppressiva war erlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde mindestens eines dieser

Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien,

MC-Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie I wurden299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0 und80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in

Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximabansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2.

Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen undnicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2.

In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen,40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, dieauf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert undunabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichender Kortikosteroide war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in

Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

MC-Studie I: Infliximab-naïve MC-Studie II: Infliximab-

Patienten erfahrene Patienten

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumabn = 74 80/40 mg 160/80 mg n = 166 160/80 mgn = 75 n = 76 n = 159

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches Ansprechen 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**(CR-100)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remission und des

Ansprechens sind in Tabelle 15 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission warenweitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und

Operationen in Woche 56 signifikant.

Tabelle 15: Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der

Patienten)

Placebo 40 mg 40 mg

Adalimumab Adalimumabjede zweite jede Woche

Woche

Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Patienten in steroidfreier Remission 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**für ≥ 90 Tagea

Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Patienten in steroidfreier Remission 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**für ≥ 90 Tagea

* p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placeboa Von den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der

Placebopatienten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 nochnicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis

Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keinesignifikant höhere Ansprechrate (siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.

233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in Woche 4bei Patienten, die in die Adalimumab-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im

Vergleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den

Adalimumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Uveitis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab, gefolgtvon 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivumwar erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle

Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur

Kontrolle ihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die

Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“.

Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier

Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionender Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus(best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie

Zugang zu Adalimumab hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Adalimumab gegenüber Patienten, die

Placebo erhielten (siehe Tabelle 16). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitigeinsetzende und anhaltende Auswirkung von Adalimumab auf die Rate an Behandlungsversagen(siehe Abbildung 1).

Tabelle 16: Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

Auswertung N Versagen Dauer (Median) bis HRa 95 % KI für p-Wertb

Behandlung N (%) zum Versagen HRa(Monate)

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre Auswertung(ITT-Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre Auswertung(ITT-Population)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) n.b.c 0,57 0,39, 0,84 0,004

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2(Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als

Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktorb 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Testc n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagenin oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

DAUER (MONATE)

Studie UV I Behandlung: Placebo Adalimumab

DAUER (MONATE)

Studie UV II Behandlung: Placebo Adalimumab

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Adalimumab (Anzahlan Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse deranderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den

Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nichtauswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einerdiabetischen Retinopathie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernungzurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Von den 364 verbleibenden Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf

Adalimumab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %)

Patienten symptomfrei (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+,

Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178(66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen derbestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5

RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN(%) (%)

Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im

Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahl von eingeschlossenen

Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigungder Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in 8 % der Fälle einunzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reportedoutcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten

Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Adalimumab aus - ein statistischsignifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei

Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beimallgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das

Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, demperipheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von Adalimumab aus.

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einerverminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-

Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinenoffensichtlichen Zusammenhang.

Da die Immunogenitätsanalysen produktspezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Antikörperratenanderer Produkte nicht sinnvoll.

Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindernmit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht,die zu Erkrankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen(am häufigsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte

Oligoarthritis).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4-17 Jahre alt) mitpolyartikulärer JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei

Gruppen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten.

Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestenszwei Wochen vor Verabreichung der Adalimumab-Studienmedikation abgesetzt worden. Die

Patienten erhielten stabile Dosen eines nicht steroidalen Antirheumatikums (NSAR) und/oder

Prednison (≤ 0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI-Phase erhielten alle Patienten16 Wochen lang 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche.

Die Patientenverteilung nach Alter und minimaler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie währendder OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der

OL-LI-Phase

Altersgruppe Patientenanzahl zu Studienbeginn Minimale, mittlere undn (%) maximal Dosis4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die

Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Adalimumab(24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche fürweitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Kriterien für ein

Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥ 30 % im

Vergleich zu Studienbeginn bei ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥ aktive Gelenke undeine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei

Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene

Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

Tabelle 18: Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

Studienarm MTX Ohne MTX

Phase

OL-LI 16 Wochenpädiatrisches ACR- 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)30-Ansprechen (n/n)

Doppelblind 32 Wochen Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo(n = 38) (n = 37) (n = 30) (n = 28)

Wiederaufflammen 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)cder Erkrankung nach32 Wochena (n/n)

Mittlere Zeit bis zum > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

Wiederaufflammender Erkrankunga pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebobehandelten Patientenb p = 0,015c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-

Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Adalimumabwährend der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der

Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren)6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war allgemeinbesser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit

MTX empfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine

Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 - < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die

Patienten erhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jedezweite Woche 24 mg Adalimumab/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg.

Während der Studie verwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die Anwendungvon Kortikosteroiden oder NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische

ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-

Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24.

Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n=27 von30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase beiden Patienten aufrechterhalten, die Adalimumab über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bei 46 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer

Enthesitis-assoziierter Arthritis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten12 Wochen lang entweder 24 mg Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg

Adalimumab oder Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene

Fortsetzungsphase (OL). Während dieser Zeit erhielten die Patienten subkutan bis zu weiteren192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Adalimumab/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit

Arthritis (Schwellung nicht als Folge von Deformierung oder Gelenke mit Bewegungsverlust plus

Schmerzen und/oder Druckschmerzempfindlichkeit) in Woche 12 gegenüber dem Therapiebeginn. Erwurde mit einer durchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median der prozentualen

Abnahme -88,9 %) bei Patienten in der Adalimumab-Gruppe im Vergleich zu -11,6 % (Median derprozentualen Abnahme -50 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der

Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31(84 %) Patienten der Adalimumab-Gruppe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten.

Obwohl statistisch nicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung beiden sekundären Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahlschmerzempfindlicher Gelenke (TJC), Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR-50-

Ansprechen und pädiatrisches ACR-70-Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Studie mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasisuntersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwerechronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen Wert im Physician’s Global Assessment (PGA)≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder > 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder

Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter Beteiligung von

Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Adalimumab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite

Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1-0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16hatten mehr Patienten, die in die Adalimumab-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive

Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite Wocheoder in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 19: Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

MTXa Adalimumab 0,8 mg/kgn = 37 jede zweite Wochen = 38

PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)a MTX = Methotrexatb p = 0,027, Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083, Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“,erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurdendahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA ummindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg

Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, diewährend der erneuten Behandlung beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen in der vorherigendoppelblinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA (definiert als'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-

Ansprechen und PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, aufrechterhalten; es gab keineneuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Adalimumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studieuntersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Eswurden 192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mitmittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-

Aktivitätsindex(PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht(< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie(einschließlich eines Kortikosteroids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurdenauch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen

Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichtszu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und40 mg für Patienten < 40 kg.

Zu Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 20).

Tabelle 20: Erhaltungsdosis

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als

PCDAI-Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im

PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 21dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 22.

Tabelle 21: Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen - Klinische Remission und

Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert*40/20 mg jede zweite 20/10 mg jede zweite

Woche Wochen = 93 n = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9 % 28,4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis.

Tabelle 22: Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen - Absetzen von

Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert140/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Kortikosteroide n = 33 n = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 n = 15 n = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis.2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach

Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechenerfüllte.3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln,nachgewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf.

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im

Body-Mass-Index und der Körpergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppenbeobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in eineroffenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-

Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische

Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver

JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht aufdie Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochenentweder Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg)jeweils in Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagenwurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder einer Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo(siehe Abbildung 1, p < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagenlag bei 24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit fürdas Behandlungsversagen für mit Adalimumab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, daweniger als die Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumabverminderte signifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo,wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagenin der pädiatrischen Uveitis-Studie

DAUER (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); H = Adalimumab (Anzahl Risikopatienten).

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren,betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel für

Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml(47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die< 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Adalimumab/m2 erhielten, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie6,0 ± 6,1 μg/ml (101 % CV) und 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2 % CV) bei Kombinationstherapie mit

WAHRSCHEINLICHKEIT DES BEHANDLUNGSVERSAGENS

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit

Enthesitis-assoziierter Arthritis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie8,8 ± 6,6 μg/ml und 11,8 ± 4,3 μg/ml bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwertewurden in Woche 24 erhoben).

Nachdem pädiatrische Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg

Adalimumab/kg (maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (±SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

Bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene

Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg in Woche 0 bzw. 2, abhängig vom

Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. In Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres

Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite

Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren(±SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab, die in Woche 4 erreicht wurden, betrugen für

Patienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg)10,6 ± 6,1 μg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen in Woche 52 die mittleren (±SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei

Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen langerhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung wöchentlich statt jede zweite Woche)betrugen die mittleren (±SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab in Woche 5215,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatrischen Uveitis-Patienten wurde anhand vonpharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis derindikationsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen pädiatrischen Patienten (Psoriasis bei Kindernund Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie

Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keine klinischen Expositionsdaten für die

Verwendung einer Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren. Die prognostizierten Expositionen weisendarauf hin, dass in der Abwesenheit von Methotrexat eine Induktionsdosis zu einem anfänglichen

Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Auf Basis klinischer Studiendaten von Patienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-

Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR 50-Ansprechenbestimmt. Die Adalimumab-Plasmakonzentration, die offenbar zur mittleren maximalen

Wahrscheinlichkeit eines PedACR 50-Ansprechens (EC50) führt, lag bei 3 μg/ml (95 % CI:

1-6 μg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirksamkeit beipädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wurden für den PASI 75 bzw. die

PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des

PASI 75 und der PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ nahmen mitzunehmender Adalimumab-Konzentration zu, beide mit einer offensichtlich vergleichbaren EC50 vonetwa 4,5 μg/ml (95 % CI: 0,4-47,6 beziehungsweise 1,9-10,5).

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Verteilung von

Adalimumab langsam. Die maximalen Serumkonzentrationen wurden ungefähr 5 Tage nach

Verabreichung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien geschätzte, durchschnittliche absolute

Bioverfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg64 %. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportionalzur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das

Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag beiungefähr zwei Wochen. Die Adalimumab-Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit mehrerer

Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an erwachsene Patientenmit rheumatoider Arthritis (RA) betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen ca. 5 g/ml(ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 - 9 g/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im

Steady State erhöhten sich die Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel nach subkutaner

Verabreichung von 20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur

Dosis.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter der Monotherapie mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche die mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 g/ml.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 40 mg Adalimumab in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum vonca. 5,5 g/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg

Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum vonca. 12 g/ml während der Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag bei ca.

7 g/ml bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei

Wochen erhielten.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-

Konzentration von ca. 8 bis 10 g/ml erreicht.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, diemit 80 mg jede zweite Woche behandelt wurden eine vergleichbare Adalimumab-Exposition und

Wirksamkeit voraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlossenwaren erwachsene Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppurativa (HS), Colitis

Ulcerosa (CU), Morbus Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugendliche Patienten mit HS sowiepädiatrische Patienten mit MC und CU ≥ 40 kg).

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1 300 RA-Patienten ergaben eine

Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach

Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die

Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-

Adalimumab-Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mitmessbaren AAA.

Adalimumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Basierend auf den Studien zur Einzeldosistoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahren für Menschen erkennen.

Eine Studie zur Toxizität der embryofetalen/perinatalen Entwicklung wurde bei Cynomolgus-Affenmit 0,30 und 100 mg/kg (9 - 17 Affen/Gruppe) durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine

Schädigung der Feten durch Adalimumab. Weder Kanzerogenitätsstudien noch eine Standardstudiezur Fertilität und Postnataltoxizität wurden mit Adalimumab durchgeführt, da entsprechende Modellefür einen Antikörper mit begrenzter Kreuzreaktivität mit Nagetier-TNF nicht vorhanden sind und die

Entwicklung neutralisierender Antikörper bei Nagetieren fehlt.

Mononatriumglutamat

Sorbitol (E420)

Methionin

Polysorbat 80

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren,um den Inhalt vor Licht zu schützen

Eine einzelne Hulio-Fertigspritze darf für bis zu 8 Wochen bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C

gelagert werden. Die Spritze muss vor Licht geschützt werden und muss entsorgt werden, wenn sienicht innerhalb dieser 8 Wochen verwendet wird.

Hulio 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze zum einmaligen Gebrauch mit einemautomatischen Nadelschutz. Die Spritze besteht aus Cycloolefin-Polymer-Kunststoff mit einem

Stopfen (Chlorobutylgummi) und einer Nadel (Edelstahl) mit einer Nadelschutzkappe (Butyl/Dien-

Polymer-Blend und Polypropylen).

* 1 Fertigspritze

* 2 Fertigspritzen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublin 13

DUBLIN

Irland

D13 R20R

EU/1/18/1319/009

EU/1/18/1319/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.