HOLMEVIS 50mg comprimate filmate prospect medicament

Holmevis 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 50 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat).

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 0,90 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă.

Acidul ibandronic este indicat la adulţi pentru prevenţia afectării osoase (fracturi patologice, complicaţii la nivel osos care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.

Tratamentul cu Holmevis trebuie iniţiat numai de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Doza recomandată este de un comprimat filmat de 50 mg pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozelor (clearance-ul creatininei ≥50 ml/minut şi <80 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ≥30 ml/minut şi <50 ml/minut) se recomandă ajustarea dozei la un comprimat filmat 50 mg la interval de 2 zile (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatiniei <30 ml/minut), doza recomandată este de 50 mg o dată pe săptămână. Vezi instrucţiunile de mai sus cu privire la schema terapeutică recomandată.

Vârstnici (>65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Holmevis comprimate trebuie utilizat după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi înainte de prima masă sau băutură a zilei. De asemenea, medicamentele şi suplimentele alimentare (inclusiv calciu) trebuie evitate înainte de a administra comprimatele Holmevis. Postul trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după administrarea comprimatului. Apa poate fi consumată oricând în timpul tratamentului cu Holmevis (vezi pct. 4.5).

Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale.

- Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu un pahar plin cu apă (180 până la 240 ml), timp în care pacientul trebuie să stea în poziţie verticală, aşezat sau în ortostatism.

- În următoarele 60 minute după ce s-a administrat Holmevis, pacientul nu trebuie să se aşeze în decubit dorsal.

- Pacientul nu trebuie să lase comprimatul să se dizolve în cavitatea bucală, să îl mestece sau să îl sfărâme, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

- Apa este singura băutură cu care poate fi administrat Holmevis.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Hipocalcemie

- Anomalii ale esofagului care împiedică golirea esofagiană cum ar fi strictura sau acalasia.

- Incapacitatea de a sta aşezat sau în ortostatism pentru cel puţin 60 minute.

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului osos și mineral

Înainte de inițierea tratamentului cu acid ibandronic, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului osos și mineral trebuie tratate eficient. La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

Administrarea orală a bifosfonaţilor poate provoca iritaţie locală la nivelul mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a simptomelor unei boli preexistente, administrarea acidului ibandronic trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni active la nivelul tractului gastro-intestinal superior (de exemplu esofagită Barret, disfagie, alte tulburări esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcer).

Au fost raportate cazuri rare de apariţie a unor reacţii adverse, uneori severe şi care au necesitat spitalizare cum sunt esofagită, ulcer esofagian şi eroziune esofagiană, rareori asociată cu hemoragie sau urmată de strictură sau perforaţie la pacienţi care au utilizat tratament oral cu bifosfonaţi. Riscul de apariţie a unor reacţii esofagiene severe este mai mare la pacienţii care nu au respectat instrucţiunile cu privire la schema terapeutică şi/sau care au continuat să utilizeze bifosfonaţi pe cale orală după apariţia simptomelor sugestive de iritare esofagiană. Pacienţii trebuie să acorde mare atenţie şi să respecte instrucţiunile cu privire la schema terapeutică (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să fie atenţi la orice semne sau simptome care sugerează o posibilă reacţie esofagiană şi pacienţilor trebuie să li se recomande întreruperea administrării acidului ibandronic şi prezentarea la medic dacă apar simptome ale iritaţiei esofagiene cum sunt disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau apariţia sau agravarea epigastralgiilor.

Deşi în cadrul studiilor clinice controlate nu s-a observat o creştere a riscului, după punerea pe piaţă, în cazul utilizării bifosfonaţilor au fost raportate cazuri de ulcere gastrice şi duodenale, unele severe şi complicate .

Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării orale concomitente a acestora.

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic pentru indicaţiile terapeutice oncologice (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.

La pacienţii cu factori de risc concomitenţi, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu

Holmevis.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacient:

- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Holmevis.

Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Holmevis.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Holmevis, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi atipice ale femurului

La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului şi pacientul care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.

Funcţie renală

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu Holmevis, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate.

Probleme ereditare rare

Fiecare comprimat filmat de Holmevis conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit complet de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alți bifosfonaţi.

Este posibil ca produsele care conţin calciu sau alţi cationi multivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier), inclusiv laptele şi alimentele, să interfere cu absorbţia de acid ibandronic. De aceea, în cazul acestor produse, inclusiv alimentele, ingestia trebuie întârziată cu cel puţin 30 minute după administrarea orală.

În cazul în care acidul ibandronic a fost administrat la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost scăzută cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca administrarea comprimatelor să se facă după un post nocturn (de cel puţin 6 ore) şi postul să continue cel puţin 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Antagonişti ai receptorilor H2 sau alte medicamente care cresc pH-ul gastric

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la voluntarii sănătoşi de sex feminin în perioada post-menopauză, ranitidina administrată intravenos a determinat creşterea biodisponibilităţii acidului ibandronic cu aproximativ 20% (ceea ce se încadrează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic), probabil ca rezultat al acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, în cazul administrării acidului ibandronic concomitent cu antagonişti H2 sau cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric, nu este necesară ajustarea dozei.

Având în vedere că acidul acetilsalicilic, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și bifosfonații sunt asociați cu iritaţie gastro-intestinală, este necesară prudenţă în cazul administrării orale concomitente a acestora (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea.

În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală, inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4). Tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu o scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie), urmată de dispepsie.

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din 2 studii clinice pivot de fază III (Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 286 de paciente tratate cu acid ibandronic 50 mg administrat oral) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1 Reacţii adverse raportate după administrarea orală de acid ibandronic.

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu sisteme şi frecvente frecvență organe necunoscută

Tulburări Anemie hematologic e şi limfatice

Tulburări Reacţii de Exacerbare a ale hipersensibilitate† astmului sistemului , bronhospasm†, bronşic imunitar angioedem†, reacţie anafilactică/şoc anafilactic†**

Tulburări Hipocalcemie* metabolice * şi de nutriţie

Tulburări Parestezie, ale disgeuzie sistemului (modificări nervos ale gustului)

Tulburări Inflamaţie oculare oculară†**

Tulburări Esofagită, Hemoragie, gastro- dureri ulcer intestinale abdominale, duodenal, dispepsie, gastrită, greaţă disfagie, xerostomie

Afecţiuni Prurit Sindrom Stevens- cutanate şi Johnson†, eritem ale ţesutului polimorf†, subcutanat dermatită buloasă†

Tulburări Fracturi atipice Osteonecroză de musculo- subtrohanterien maxilar†**, scheletice şi e şi de diafiză Osteonecroză a ale ţesutului femuralㆠcanalului auditiv conjunctiv extern (reacții adverse specifice clasei bifosfonaților)

Tulburări Azotemie renale şi ale (uremie) căilor urinare

Tulburări Astenie Dureri generale şi toracice, la nivelul afecţiune locului de asemănătoaradministrar e e gripei, stare generală de rău, durere

Investigaţii Creşterea diagnostice valorilor plasmatice ale hormonului paratiroidian

** a se vedea mai jos informaţii suplimentare † reacţie identificată după punerea pe piaţă

Scăderea excreţiei renale de calciu poate fi însoţită de scăderea fosfatemiei, pentru care nu sunt necesare măsuri terapeutice. Concentraţia plasmatică de calciu poate scădea până la valori caracteristice hipocalcemiei.

Osteonecroza de maxilar a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM.

Inflamație oculară

În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări de inflamaţie oculară cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la abordarea terapeutică a supradozajului cu acid ibandronic. Cu toate acestea, supradozajul în cazul administrării orale poate determina evenimente la nivelul tractului gastro-intestinal superior, cum sunt stare de disconfort gastric, epigastralgii, esofagită, gastrită sau ulcer. Pentru a neutraliza efectul acidului ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide. Din cauza riscului de apariţie a iritaţiilor esofagiene, nu trebuie indusă emeza şi pacientul trebuie să rămână în poziţie verticală.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care afectează structura și mineralizarea osului, bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.

Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul precis nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.

La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de formare osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimat de markeri ai resorbţiei osoase şi un efect dependent de doză asupra afectării osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia afectării osoase prin tratament cu acid ibandronic 50 mg comprimate a fost evaluată în două studii randomizate, placebo controlate, de fază

III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (277 paciente) sau 50 mg acid ibandronic (287 paciente). Rezultatele acestor studii sunt prezentate mai jos.

Criterii principale de evaluare a eficacității

Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente

- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor

- fracturi vertebrale

- fracturi, altele decât cele la nivel vertebral.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă de 12 săptămâni pot fi potenţial relaţionate. De aceea, evenimentele multiple au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele cumulate din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru acidul ibandronic 50 mg administrat oral faţă de placebo în scăderea numărului EOA, măsurate de RPMO (p=0,041). De asemenea, a existat o reducere cu 38% a riscului EOA la pacientele tratate cu acid ibandronic, faţă de placebo (risc relativ 0,62, p=0,003).

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase) Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic valoarea p n=277 50 mg n=287

RPMO (per pacient an) 1,15 0,99 p=0,041

Risc relativ de EOA - 0,62 p=0,003

Criterii secundare de evaluare a eficacității

S-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru tratamentul cu acid ibandronic 50 mg, comparativ cu administrarea de placebo. Reducerea durerii a fost mult sub valoarea iniţială pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor, comparativ cu placebo. Scăderea indicilor Calităţii Vieţii şi statusul performanţei OMS au fost semnificativ reduse la pacientele tratate cu acid ibandronic, comparativ cu administrarea de placebo. Concentraţiile urinare ale markerului de resorbţie osoasă CTx (telopeptida C-terminală eliberată de către colagenul de tip I) au fost semnificativ reduse în grupul de tratament cu acid ibandronic, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Această reducere a concentraţiei urinare a CTx s-a corelat în mod semnificativ cu criteriul principal de evaluare a eficacității RPMO (Kendall-tau-b (p<0,001). O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacității este realizată în tabelul 3.

Tabel 3 Rezultate cu privire la criteriile secundare de evaluare a eficacității (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase) Placebo acid ibandronic valoarea p n=277 50 mg n=287

Dureri osoase* 0,20 -0,10 p=0,001

Utilizare de analgezice* 0,85 0,60 p=0,019

Calitatea Vieţii* -26,8 -8,3 p=0,032

Scorul de performanţă OMS 0,54 0,33 p=0,008

*

CTx **urinar 10,95 -77,32 p=0,001

*Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

** Modificarea mediană de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și 5.2)

Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

După administrarea orală, absorbţia acidului ibandronic de la nivelul tractului gastro-intestinal superior este rapidă. La administrarea în moment de repaus alimentar, concentraţiile plasmatice maxime observate au fost atinse în 0,5 până la 2 ore (timpul mediu 1 oră), iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6 %. Rata de absorbţie este afectată în cazul administrării concomitente cu alimente şi băuturi răcoritoare (altele decât apa). Biodisponibilitatea este redusă cu aproximativ 90% la administrarea acidului ibandronic cu un mic dejun standard, comparativ cu biodisponibilitatea la administrarea în repaus alimentar. În cazul administrării cu 30 minute înainte de masă, reducerea biodisponibilităţii este de aproximativ 30%. În cazul administrării acidului ibandronic cu 60 de minute înainte de masă, nu s-a înregistrat o reducere semnificativă a biodisponibilităţii.

În cazul administrării acidului ibandronic la 2 ore după o masă standard, biodisponibilitatea a fost redusă cu aproximativ 75%. De aceea, se recomandă ca adminstrarea comprimatelor să se facă după un post nocturn (minim 6 ore) şi postul trebuie continuat timp de cel puţin încă 30 minute după administrarea dozei (vezi pct. 4.2).

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice, şi, astfel interacţiunile cu alte medicamente determinate de substituire sunt improbabile.

La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.

Cantitatea de acid ibandronic absorbită este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50%), iar cantitatea rămasă este eliminată nemodificată la nivelul rinichiului. Cantitatea neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în general cuprins între 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi respectiv 8 ore.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii situate în intervalul 84-160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între clearance-ul total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.

Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renale nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Nu există dovezi asupra diferenţelor interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, clearance-ul renal al acidului ibandronic este în relaţie liniară cu clearance-ul creatininei (Clcr). Subiecţii cu insuficienţă renală severă (Clcr ≤ 30 ml/min) la care s-a administrat oral acid ibandronic 10 mg, zilnic timp de 21 zile, au avut concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari decât subiecţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥80 ml/min). La subiecţii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul total al acidului ibandronic a scăzut la 44 ml/min, faţă de cei cu funcţie renală normală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi < 50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min), se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece în cazul administrării de doze terapeutice, acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87%, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care să influnţeze parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct.4.2 și 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Similar altor bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.

Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament oral sau intravenos, pentru acidul ibandronic nu s-a observat niciun efect teratogen sau toxicitate directă asupra fetusului. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare, la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acid ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi). Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţarea parturiției naturale (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

Povidonă K 30

Celuloză microcristalină tip 102

Crospovidonă tip A

Amidon de porumb pregelatinizat 1500

Dibehenat de gliceril

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Opadry OY-LS-28908 (Alb II):

Lactoză monohidrat

Macrogol 4000

Hipromeloză 3 cP

Hipromeloză 50 cP

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

30 luni.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare în ceea ce privește temperatura.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu blistere din PA-Al-PVC/Al cu 28, 30 sau 84 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Eliberarea de produse farmaceutice în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.

Egis Pharmaceuticals PLC,

Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,

Ungaria

9840/2017/01-02-03

Data primei autorizări: Noiembrie 2011.

Data reînnoirii autorizației: Martie 2017.

Februarie 2021