HOLMEVIS 1mg / 1ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Holmevis 1 mg/1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Holmevis 2 mg/2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Holmevis 6 mg/6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

O fiolă cu 1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 1 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat 1,125 mg).

O fiolă cu 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 2 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat 2,25 mg).

Un flacon cu 6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine acid ibandronic 6 mg (sub formă de ibandronat sodic monohidrat 6,75 mg).

Sodiu (mai puţin de 1 mmol/doză).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede incoloră.

Acidul ibandronic este indicat la pacienţii adulţi pentru

- Prevenţia evenimentelor osoase (fracturi patologice, complicaţii osoase care necesită radioterapie sau intervenţii chirurgicale) la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase.

- Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori cu sau fără metastaze osoase.

Pacienţilor trataţi cu Holmevis concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pentru pacient.

Tratamentul cu acid ibandronic trebuie iniţiat de medici cu experienţă în tratamentul cancerului.

Prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, doza recomandată pentru prevenţia evenimentelor osoase este de 6 mg, administrată intravenos la interval de 3-4 săptămâni. Această doză trebuie administrată perfuzabil într-un interval de cel puţin 15 minute.

Administrarea perfuziei cu o durată mai scurtă (adică 15 min) trebuie utilizată numai la pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară. Nu există date disponibile pentru o durată deadministrare a perfuziei mai scurtă la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 50 ml/min. Medicii trebuie să consulte secţiunea Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) pentru recomandările privind dozele şi modul de administrare la acest grup de pacienţi.

Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Înainte de tratamentul cu acid ibandronic, pacientul trebuie rehidratat adecvat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie avute în vedere severitatea hipercalcemiei, precum şi tipul de tumoră.

În general, pacienţii cu metastaze osoase osteolitice necesită doze mai mici, comparativ cu pacienţii cu hipercalcemie de tip umoral. La majoritatea pacienţilor cu hipercalcemie severă (calcemia corectată cu albumină*≥ 3 mmol/l sau ≥ 12 mg/dl), doza unică adecvată este de 4 mg. La pacienţii cu hipercalcemie moderată (calcemia corectată cu albumină* < 3 mmol/l sau < 12 mg/dl), doza eficace este de 2 mg. Cea mai mare doză utilizată în studiile clinice a fost de 6 mg, dar această doză nu a adus niciun beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte eficacitatea.

*Reţineţi, calcemia corectată cu albumină este calculată după cum urmează:

Calcemia corectată cu albumină (mmol/l) = calcemia (mmol/l) - [0,02 x albumină (g/l)] + 0,8 Sau

Calcemia corectată cu albumină (mg/dl) = calcemia (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumină (g/dl)]

Pentru a converti calcemia corectată cu albumină din mmol/l în mg/dl, se înmulteşte cu 4.

În majoritatea cazurilor, o calcemie crescută poate fi redusă la valorile normale în decurs de 7 zile.

Pentru dozele de 2 mg şi 4 mg, timpul median de recădere (reapariţia unei valori a calcemiei corectate cu albumină peste 3 mmol/l) a fost de 18-19 zile. Pentru doza de 6 mg, timpul median de recădere a fost de 26 zile.

La un număr mic de pacienţi (50 pacienţi) s-a administrat o a doua perfuzie pentru tratamentul hipercalcemiei. În cazul hipercalcemiei recurente sau a eficacităţii insuficiente, trebuie luată în considerare repetarea tratamentului.

Holmevis concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă, în decurs de peste 2 ore.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min).

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase trataţi pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) trebuie să fie respectate următoarele recomandări cu privire la doze și mod de administrare (vezi pct. 5.2):

Clearance-ul creatininei(ml/min) Doză Volumul1 și Timpul de perfuzare2 50≤ Clcr < 80 6 mg (6 ml de concentrat 100 ml în decurs de minim 15 minute pentru soluție perfuzabilă) 30≤ Clcr < 50 4 mg (4 ml de concentrat 500 ml în decurs de minim 1 oră pentru soluție perfuzabilă) <30 2 mg (2 ml de concentrat 500 ml în decurs de minim 1 oră pentru soluție perfuzabilă) 1soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5% 2Administrare la interval de 3 până la 4 săptămâni

Nu a fost studiată administrarea în perfuzie timp de 15 minute la pacienţii cu cancer şi ClCr < 50 ml/min.

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Conţinutul flaconului trebuie utilizat după cum urmează:

- Prevenţia evenimentelor osoase - adăugat la 100 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 100 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de cel puţin 15 minute. Vezi, de asemenea, punctul de mai sus privind dozele la pacienţii cu insuficienţă renală.

- Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori - adăugat la 500 ml soluţie izotonă de clorură de sodiu sau la 500 ml soluţie de glucoză 5% şi administrat perfuzabil în decurs de 2 ore.

Medicament destinat pentru o singură utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Este necesară prudenţă pentru a nu se administra Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă pe cale intraarterială sau paravenoasă, deoarece acest lucru poate determina leziuni tisulare.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Hipocalcemie

Pacienţi cu tulburări ale metabolismului mineral osos

Înainte de începerea tratamentului cu Holmevis, hipocalcemia sau alte tulburări ale metabolismului mineral osos trebuie tratate eficient.

La toţi pacienţii este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D. În cazul în care aportul din dietă este inadecvat, pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi/sau vitamina D.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Atunci când Holmevis este administrat pe cale intravenoasă, este necesar ca supravegherea medicală şi măsurile de monitorizare adecvate să fie uşor accesibile. Dacă apar reacţii anafilactice sau orice alte reacţii severe de hipersensibilitate/reacţii alergice, administrarea trebuie întreruptă imediat şi iniţiat tratamentul adecvat.

Osteonecroza de maxilar

Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Holmevis pentru indicaţiile terapeutice oncologice (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânată.

La pacienţii cu factori de risc concomitenţi, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu

Holmevis.

Trebuie avut în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare pacient:

- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă.

- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.

- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la nivelul capului şi gâtului.

- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător, antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile dentare

Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Holmevis.

Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Holmevis.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Holmevis, până când afecţiunea se remite şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi atipice ale femurului

La pacienţii care au utilizat tratament de lungă durată cu bifosfonaţi pentru osteoporoză s-au raportat cazuri de fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot să apară oriunde de-a lungul femurului, de la nivel imediat inferior trohanterului mic până deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar după un traumatism minim sau chiar în absenţa unui traumatism şi unii pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociate adesea cu aspect imagistic de fracturi de stres, cu săptămâni sau luni anterior apariţiei fracturii femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; prin urmare la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi şi care prezintă o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi.

În timpul evaluării pacientului suspectat a avea o fractură atipică de femur, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, bazată pe evaluarea individuală a balanţei beneficii/riscuri.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi pacienţii trebuie sfătuiţi să semnaleze orice durere apărută la nivelul abdomenului inferior, coapsei sau şoldului, şi pacientul care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru decelarea unei fracturi femurale incomplete.

În cazul tratamentului pe termen lung cu acid ibandronic, studiile clinice nu au evidenţiat o deteriorare a funcţiei renale. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu acid ibandronic, în funcţie de evaluarea clinică individuală a fiecărui pacient, se recomandă ca funcţia renală, calcemia, fosfatemia şi magneziemia să fie monitorizate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, având în vedere că nu sunt disponibile date clinice, nu se pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.

Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la alţi bifosfonaţi

Se recomandă precauţie la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la alte medicamente care conţin bifosfonaţi.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide se recomandă prudenţă, deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite. De asemenea, trebuie acordată atenţie posibilei existenţe concomitente a hipomagneziemiei.

La gravide, nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic. Studiile la şobolani au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. De aceea, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se ştie dacă acidul ibandronic se excretă în laptele uman. După administrarea intravenoasă, studiile efcetuate la femelele de şobolan care alăptează au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în perioada de alăptare.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrare pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca Holmevis să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţia anafilactică/şoc anafilactic, fracturile atipice de femur, osteonecroza de maxilar, iritaţia gastro-intestinală şi inflamaţia oculară (vezi paragraful “Descrierea anumitor reacţii adverse” şi pct. 4.4).

Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori a fost asociat cel mai frecvent cu o creştere a temperaturii corpului. A fost raportată, mai puţin frecvent, o scădere a concentraţiei plasmatice de calciu sub limita normală (hipocalcemie). În cele mai multe cazuri nu a fost necesar un tratament specific, simptomele diminuându-se după câteva ore/zile.

În cazul prevenţiei evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase, tratamentul a fost asociat cel mai frecvent cu astenie, urmată de creşterea temperaturii corpului şi cefalee.

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse din studiile clinice pivot de fază III (Tratamentul hipercalcemiei indusă de tumori: 311 de pacienţi trataţi cu acid ibandronic în doză de 2 mg sau 4 mg;

Prevenţia evenimentelor osoase la paciente cu neoplasm mamar şi metastaze osoase: 152 de paciente tratate cu acid ibandronic 6 mg) şi din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii:

Foarte frecvente ((>1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate după administrarea intravenoasă a acidului ibandronic

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe

Infecţii şi Infecţie Cistită, vaginită, infestări candidoză orală

Tumori Neoplasm benigne, cutanat benign maligne şi nespecificate

Tulburări Anemie, hematologice discrazii şi limfatice sanguine

Tulburări ale Reacţii de Exacerbare a sistemului hipersensibi astmului imunitar litate†, bronșic bronchospasm†, angioedem†, reacţie anafilactică /şoc anafilactic†

**

Tulburări Tulburări endocrine paratiroidiene

Tulburări Hipocalcemi Hipofosfatemie metabolice şi e** de nutriţie

Tulburări Tulburări ale psihice somnului, anxietate, labilitate emoţională

Tulburări ale Cefalee, Tulburări sistemului ameţeli, vasculare nervos disgeuzie cerebrale, (modificări leziuni ale ale gustului) rădăcinilor nervoase, amnezie, migrenă, nevralgie, hipertonie, hiperestezie, parestezii circumorale, parosmie

Tulburări Cataractă Inflamaţie oculare oculară†**

Tulburări Surditate acustice şi vestibulare

Tulburări Bloc de Ischemie cardiace ramură miocardică, tulburări cardiovasculare, palpitaţii

Tulburări Faringită Edem pulmonar, respiratorii, stridor toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, Gastroenterită, gastro- dispepsie,vă disfagie, intestinale rsături, gastrită, dureri ulceraţii la gastro- nivelul cavităţii intestinale, bucale, cheilită afecţiuni dentare

Tulburări Colelitiază hepatobiliare

Afecţiuni Afecţiuni Erupţii cutanate Sindrom cutanate şi cutanate, tranzitorii, Stevens-ale ţesutului echimoze alopecie Johnson†, subcutanat eritem polimorf†, dermatită buloasă†

Tulburări Osteoartrită, Fracturi Osteonecroză musculo- mialgii, femurale de maxilar†** scheletice şi artralgii, atipice Osteonecroză ale ţesutului tulburări subtrohanter a canalului conjunctiv articulare, iene şi auditiv extern dureri diafizare† (reacții osoase adverse specifice clasei bifosfonaților)

Tulburări Retenţie urinară, renale şi ale chist renal căilor urinare

Tulburări ale Durere pelvină aparatului genital şi sânului

Tulburări Febră cu Hipotermie generale şi la valori mari, nivelul afecţiune locului de asemănătoaradministrare e gripei**, edeme periferice, astenie, sete

Investigaţii Valori Fosfataza diagnostice crescute ale alcalină gamaglutam sanguină iltransferaze crescută, i, valori scădere crescute ale ponderală creatininei

Leziuni, Leziune, durere intoxicaţii şi la nivelul locului complicaţii de injectare legate de procedurile utilizate

** Vezi informaţiile suplimentare de mai jos † Identificate în experienţa de după punerea pe piaţă.

Excreţia renală scăzută de calciu este însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri terapeutice. Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.

A apărut o afecţiune asemănătoare gripei care include febră, frisoane, dureri musculare şi/sau osoase.

În majoritatea cazurilor nu a fost necesar un tratament specific şi simptomele s-au diminuat după câteva ore/zile.

Osteonecroza de maxilar a fost raportată în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4.). În perioada ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM.

În timpul administrării de acid ibandronic au fost raportate manifestări caracterizate de inflamaţie oculară cum ar fi uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos, au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. :

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Până în prezent, nu există experienţă în cazuri de intoxicaţie acută cu acid ibandronic concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Funcţia renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice cu doze mari.

Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, medicamente care afectează structura și mineralizarea osului,bifosfonaţi, codul ATC: M05BA06

Acidul ibandronic aparţine grupului de compuşi bifosfonaţi care acţionează specific asupra osului.

Acţiunea lor selectivă asupra ţesutului osos se bazează pe afinitatea mare a bifosfonaţilor pentru masa minerală osoasă. Bifosfonaţii acţionează prin inhibarea activităţii osteoclastelor, deşi mecanismul exact nu este clar încă.

In vivo, acidul ibandronic previne distrucţia osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi sau extracte tumorale sau inducerea de tumori. De asemenea, inhibarea resorbţiei osoase endogene a fost documentată prin studii cinetice efectuate cu 45Ca şi prin eliberarea de tetraciclină radioactivă incorporată anterior în os.

La doze care erau semnificativ mai mari decât dozele eficace farmacologic, acidul ibandronic nu a avut niciun efect asupra mineralizării osoase.

Resorbţia osoasă determinată de afecţiunile maligne se caracterizează prin resorbţie osoasă excesivă, care nu este echilibrată de sinteză osoasă corespunzătoare. Acidul ibandronic inhibă selectiv activitatea osteoclastelor, reducând resorbţia osoasă şi, astfel, reducând complicaţiile de la nivel osos ale afecţiunii maligne.

Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori

Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei induse de tumori, şi în mod specific asupra hipercalcemiei induse de tumori, se caracterizează prin scăderea calcemiei şi creşterea excreţiei urinare de calciu.

La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3,0 mmol/l după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de răspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.

Doza de acid % pacienți care au Interval de ibandronic răspuns la tratament încredere 90% 2 mg 54 44-63 4 mg 76 62-86 6 mg 78 64-88

Pentru aceşti pacienţi şi aceste doze, timpul median până la atingerea valorilor normale ale calcemiei a fost de 4 până la 7 zile. Timpul mediu până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3,0 mmol/l) a fost de 18 până la 26 zile.

Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.

La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase prin tratament cu acid ibandronic 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într-un studiu randomizat placebo-controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni. Pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase confirmate radiologic au fost randomizate pentru a li se administra placebo (158 paciente) sau acid ibandronic 6 mg (154 paciente). Rezultatele acestui studiu sunt prezentate mai jos.

Criterii principale de evaluare a eficacității

Criteriul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO). Acesta a fost un criteriu complex, care a avut ca subcomponente următoarele evenimente osoase asociate (EOA):

- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/fracturilor iminente

- intervenţie chirurgicală ortopedică pentru tratamentul fracturilor

- fracturi vertebrale

- fracturi altele decât cele vertebrale.

Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s-a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într-o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate. De aceea, evenimente au fost luate în considerare o singură dată în scop de analiză. Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg, faţă de placebo, în scăderea numărului EOA măsurate de RPMO, ajustată în funcţie de timp (p=0,004). De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus prin administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0,6, p=0,003). Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2.

Tabelul 2 Rezultatele cu privire la eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase) Toate evenimentele osoase asociate (EOA)

Placebo Acid ibandronic valoarea p n=158 6 mg n=154

RPMO (per pacientă an) 1,48 1,19 p=0,004

Număr de evenimente (per 3,64 2,65 p=0,025 pacientă)

Risc relativ EOA - 0,60 p=0,003

Criterii secundare de evaluare a eficacității

S-a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru administrarea intravenoasă a dozei de acid ibandronic 6 mg , comparativ cu placebo. Reducerea durerii a fost marcată sub valoarea iniţială, în mod constant, pe parcursul întregului studiu şi a fost însoţită de reducerea semnificativă a utilizării analgezicelor. La pacientele tratate cu acid ibandronic, scăderea indicilor calităţii vieţii a fost semnificativ mai mică, comparativ cu placebo. O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 3.

Tabel 3 Rezultate Secundare de Eficacitate (Paciente cu Cancer de Sân cu Metastaze Osoase) Placebo Acid ibandronic 6 valoarea p n=158 mg n=154

Dureri osoase* 0,21 -0,28 p<0,001

Utilizare de analgezice* 0,90 0,51 p=0,083

Calitatea Vieţii* -45,4 -10,3 p=0,004

* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.

La pacientele tratate cu acid ibandronic, s-a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic, comparativ cu placebo.

Siguranţa administrării acidului ibandronic sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într-un studiu efectuat la 130 paciente cu cancer de sân metastazat. Nu a fost observată nicio diferenţă privind indicatorii funcţiei renale. Profilul general al evenimentelor adverse pentru acidul ibandronic după perfuzia cu durata de 15 minute a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut pentru durate de administrare a perfuziei mai mari şi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa administrării asociate cu o durată a perfuziei de 15 minute.

O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu

ClCr < 50 ml/min.

Siguranţa şi eficacitatea Holmevis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

După o perfuzie cu durata de 2 ore cu doze de acid ibandronic de 2 mg, 4 mg şi 6 mg, parametrii farmacocinetici sunt proporţionali cu doza.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul de distribuţie terminal aparent este de cel puţin 90 l şi cantitatea din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi de 40-50% din doza circulantă. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87% la concentraţiile terapeutice şi astfel interacţiunile cu alte medicamente determinate de substituiri sunt improbabile.

La animal sau om, nu există dovezi că acidul ibandronic s-ar metaboliza.

Intervalul valorilor constatate ale timpului de înjumătăţire plasmatică aparent este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea metodei de calcul, dar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins, în general, între 10 - 60 ore. Cu toate acestea, după administrarea intravenoasă sau orală, concentraţiile plasmatice iniţiale scad repede, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 şi respectiv 8 ore. La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s-a observat acumulare sistemică.

Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84-160 ml/min.

Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase în perioada post-menopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este în relaţie cu clearance-ul creatininei. Diferenţa între clearance-ul aparent total şi cel renal este reprezentată de preluarea de la nivel osos.

Mecanismul de secreţie din cadrul căii de eliminare renală nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.

Nu există dovezi asupra diferenţelor inter-etnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există doar puţine date disponibile cu privire la pacienţii de origine africană.

La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance-ul creatininei (Clcr). La subiecţii cu insuficienţă renală severă (valoarea medie estimată Clcr = 21,2 ml/min), ASC0-24 ore medie a dozei ajustate a crescut cu 110%, comparativ cu cea observată la voluntarii sănătoşi. În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0-24 ore medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68,1 ml/min) şi moderată (valoarea medie estimată Clcr=41,2 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 ml/min). Cmax medie nu a crescut la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi a crescut cu 12% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥50 şi <80 ml/min). La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase tratate pentru prevenţia evenimentelor osoase, având insuficienţă renală moderată (Clcr ≥30 şi <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) este recomandată o ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.

Ficatul nu are un rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, deoarece acesta nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluarea la nivel osos. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor. În plus, deoarece acidul ibandronic se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 87% la dozele terapeutice, hipoproteinemia din bolile hepatice severe este puţin probabil să determine creşterea semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice libere.

Într-o analiză multivariantă, vârsta nu a fost identificată ca factor independent care sa influenţeze parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală scade cu vârsta, acesta este singurul factor care trebuie luat în considerare (vezi pct. Insuficienţa renală).

Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 și pct 5.1)

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

În studiile non-clinice, efectele toxice au fost observate doar la expuneri suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică. Ca şi în cazul altor bifosfonaţi, rinichiul este principalul organ ţintă al toxicităţii sistemice.

Nu au fost observate semne ale potenţialului carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat activitate genotoxică a acidului ibandronic.

La şobolanii şi iepurii la care s-a administrat tratament intravenos, pentru acidul ibandronic nu s-a observat niciun efect teratogen sau de toxicitate directă asupra fetusului.

În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilității au constat în creșterea pierderilor în perioada de preimplantare la doze de 1 mg/kg și zi și mai mari. În studiile asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 și 1mg/kg și zi și scade fertilitatea la masculi la doze de 1mg/kg și zi și la femele la doze de 1,2 mg/kg și zi. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani, reacţiile adverse la acidul ibandronic au fost cele care se aşteptau de la această clasă de medicamente (bifosfonaţi).

Acestea includ o scădere a numărului de locuri de implantare, influenţare a parturiției naturale (distocie), o creştere a malformaţiilor viscerale (sindromul ureterului pelvin) şi anomalii dentare la generaţia F1 de şobolani.

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial

Acetat de sodiu trihidrat

Apă pentru preparate injectabile

Pentru a evita incompatibilităţile potenţiale, Holmevis concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat doar cu soluţie izotonă de clorură de sodiu sau cu soluţie de glucoză 5%.

Informaţiile privind pH-ul şi osmolaritatea soluţiei parenterale reconstituită sunt prezentate mai jos:

pH 3,5-4,5

Osmolaritate 0,290 mmOsmol/l±5% 0,276-0,305 mOsmol/l

Holmevis nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu.

30 luni.

După diluare: 24 ore

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

După diluare: A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

După diluare, stabilitatea fizică și chimică a fost demonstrată pentru 24 ore la 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare al medicamentului în uz şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi, de regulă, nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2°C până la 8°C.

Holmevis 1 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având capacitatea de 2 ml).

Holmevis 2 ml este disponibil în cutii care conţin 1 fiolă (fiolă din sticlă transparentă tip I având capacitatea de 4 ml).

Holmevis 6 ml este disponibil în cutii care conţin 1, 5 sau 10 flacoane (flacon din sticlă transparentă tip I având capacitatea de 9 ml).

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Trebuie redusă la minimum eliminarea produselor farmaceutice neutilizate în mediu.

Egis Pharmaceuticals PLC,

Keresztúri út 30-38, 1106-Budapesta,

Ungaria

9837/2017/01 9838/2017/01 9839/2017/01-02-03

Data reînnoirii autorizației - Martie 2017

Februarie 2021