HERCEPTIN 150mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Herceptin 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon conţine trastuzumab 150 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs în suspensie de cultură de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi de schimb ionic, incluzând proceduri de inactivare virală specifică şi de eliminare.

Soluţia reconstituită de Herceptin conţine trastuzumab 21 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben pal.

Cancer mamar

Cancer mamar metastatic

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastatic (CMM), HER2 pozitiv:

- ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate.

Pacienţii cu receptori hormonali pozitivi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.

- în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică şi pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.

- în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.

- în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru tratamentul pacientelor în perioada de postmenopauză, cu CMM cu receptori hormonali pozitivi, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar incipient (CMI), HER2 pozitiv:

- după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul) (vezi pct. 5.1).

- după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel.

- în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină.

- în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu Herceptin, pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Herceptin trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer mamar metastatic sau incipient, ale căror tumori exprimă HER2 în exces sau care prezintă amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise şi validate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Cancer gastric metastatic

Herceptin în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil şi cisplatină este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu adenocarcinom gastric metastatic sau a joncţiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.

Herceptin trebuie utilizat numai la pacienţii cu cancer gastric metastatic (CGM), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 2+ şi confirmate printr-un rezultat SISH sau FISH sau un scor IHC 3+. Trebuie utilizate metode de testare precise şi validate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Testarea HER2 este obligatorie înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Tratamentul cu

Herceptin trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4) şi trebuie administrat numai de către un profesionist din domeniul sănătăţii.

Este important să verificaţi etichetele medicamentului pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată în doză fixă), aşa cum a fost prescris. Herceptin forma intravenoasă nu este destinat administrării subcutanate şi trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă.

Trecerea de la forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin la cea subcutanată şi invers, utilizând schema de administrare o dată la trei săptămâni (q3w), a fost investigată în studiul MO22982 (vezi pct. 4.8).

În scopul prevenirii erorilor de medicaţie, este important să se verifice etichetele flaconului pentru a fi siguri că medicamentul care urmează să fie pregătit şi administrat este Herceptin (trastuzumab) şi nu alte produse care conțin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab emtansine sau trastuzumab deruxtecan).

Cancer mamar metastatic

Schema terapeutică la trei săptămâni

Doza iniţială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandată la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

Schema terapeutică săptămânală

Doza iniţială de încărcare de Herceptin recomandată este de 4 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere săptămânală de Herceptin recomandată este de 2 mg/kg greutate corporală, începând la o săptămână după administrarea dozei de încărcare.

Administrarea în asociere cu paclitaxel sau docetaxel

În studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel a fost administrat în ziua care urmează primei doze de Herceptin (pentru doze, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru paclitaxel sau docetaxel) şi imediat după dozele următoare de Herceptin, dacă doza precedentă de Herceptin a fost bine tolerată.

Administrarea în asociere cu un inhibitor de aromatază

Într-un studiu clinic pivot (BO16216), Herceptin şi anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au existat restricţii privind intervalele de administrare între Herceptin şi anastrozol (pentru doze, vezi

RCP pentru anastrozol sau alţi inhibitori de aromatază).

Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni

În schema terapeutică la trei săptămâni, doza iniţială de încărcare recomandată de Herceptin este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandată de Herceptin la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

În schema terapeutică săptămânală (doza iniţială de încărcare este de 4 mg/kg, urmată de 2 mg/kg în fiecare săptămână), concomitent cu paclitaxel după chimioterapia cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Vezi pct. 5.1 pentru dozele corespunzătoare chimioterapiei combinate.

Cancer gastric metastatic

Schema terapeutică la trei săptămâni

Doză iniţială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreţinere recomandată la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

Cancer mamar şi cancer gastric

Pacienţii cu CMM sau CGM trebuie trataţi cu Herceptin până la progresia bolii. Pacienţii cu CMI trebuie trataţi cu Herceptin pe o perioadă de un an sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an la pacienţii cu CMI (vezi pct. 5.1).

Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de Herceptin în cursul studiilor clinice. Pacienţii pot continua tratamentul în timpul perioadelor de mielosupresie reversibilă indusă de chimioterapie, dar în tot acest timp trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor neutropeniei. A se studia RCP pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromatază, pentru informaţii privind reducerea dozelor sau întârzierea administrării.

Dacă procentul fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială ŞI sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată insuficienţa cardiacă congestivă simptomatică (ICC), trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu Herceptin, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. Toţi aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un medic cardiolog pentru evaluare şi trebuie monitorizaţi ulterior.

Omiterea dozelor

Dacă pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin, în interval de o săptămână sau mai puţin, atunci doza uzuală de întreţinere (schema terapeutică săptămânală: 2 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 6 mg/kg) trebuie administrată cât mai curând posibil. Nu se aşteaptă până la ciclul următor planificat. Următoarele doze de întreţinere trebuie administrate după 7 zile, în cazul schemei terapeutice săptămânale, sau după 21 de zile, în cazul schemei terapeutice la trei săptămâni.

Dacă pacientul a omis administrarea unei doze de Herceptin pentru un interval de timp mai mare de o săptămână, medicamentul trebuie să se administreze în doză de reîncărcare, în aproximativ 90 minute (schema terapeutică săptămânală: 4 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 8 mg/kg), cât mai curând posibil. Următoarele doze de întreţinere de Herceptin (schema terapeutică săptămânală: 2 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 6 mg/kg) trebuie administrate după 7 zile, în cazul schemei terapeutice săptămânale sau după 21 de zile, în cazul schemei terapeutice la trei săptămâni.

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Într-o analiză populaţională a farmacocineticii, vârsta şi insuficienţa renală nu au afectat cinetica trastuzumab.

Herceptin nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Doza de încărcare de Herceptin trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute. A nu se administra intravenos rapid şi nici în bolus. Perfuzia intravenoasă de Herceptin trebuie administrată de personalul sanitar specializat în controlul anafilaxiei şi trebuie să fie disponibil un kit de urgenţă. Pacienţii trebuie supravegheaţi cel puţin şase ore după administrarea primei perfuzii şi timp de două ore după administrarea următoarelor perfuzii, pentru identificarea simptomelor precum febră, frisoane sau a altor simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Întreruperea sau administrarea lentă a perfuziei poate ajuta la controlul unor astfel de simptome.

Perfuzia poate fi reluată când simptomele dispar.

Dacă doza iniţială de încărcare este bine suportată, dozele următoare pot fi administrate sub formă de perfuzii cu durata de 30 de minute.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea Herceptin forma intravenoasă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* Dispnee severă de repaus din cauza complicaţiilor afecţiunii maligne avansate sau care necesită oxigenoterapie suplimentară.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Testarea HER2 trebuie efectuată într-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvată a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1).

În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind repetarea tratamentului la pacienţii trataţi anterior cu Herceptin ca tratament adjuvant.

Disfuncţie cardiacă

Consideraţii generale

Pacienţii trataţi cu Herceptin prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea ICC (clasa II-IV conform New

York Heart Association [NYHA]) sau disfuncţie cardiacă asimptomatică. Aceste evenimente au fost observate la pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin în monoterapie sau în asociere cu paclitaxel sau docetaxel, în special după chimioterapia cu antracicline (doxorubicină sau epirubicină). Acestea pot fi moderate până la severe şi au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.8). Suplimentar, este necesară precauţie în cazul tratamentului pacienţilor cu risc cardiac crescut de exemplu, cu hipertensiune arterială, boală arterială coronariană documentată, ICC, FEVS < 55%, vârstă înaintată.

Toţi pacienţii candidaţi pentru tratamentul cu Herceptin, în special cei expuşi anterior la o antraciclină şi la ciclofosfamidă (AC), au nevoie de o evaluare cardiacă iniţială care să includă anamneza şi examinarea fizică, electrocardiogramă (ECG), ecocardiogramă şi/sau angiografie radionuclidă (MUGA) sau imagistică prin rezonanţă magnetică. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor care dezvoltă disfuncţie cardiacă. Evaluările cardiace, aşa cum au fost efectuate iniţial, trebuie repetate la interval de 3 luni în timpul tratamentului şi la interval de 6 luni după încetarea tratamentului, timp de până la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. Înainte de a decide iniţierea tratamentului cu Herceptin, trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc.

Conform analizei de farmacocinetică populaţională a tuturor datelor disponibile, trastuzumab poate rămâne în circulaţia sangvină timp de până la 7 luni după oprirea tratamentului cu Herceptin (vezi pct. 5.2). Pacienţii trataţi cu antracicline după oprirea tratamentului cu Herceptin pot prezenta risc crescut de disfuncţie cardiacă. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite tratamentele bazate pe antracicline o perioadă de până la 7 luni după oprirea terapiei cu Herceptin. Dacă sunt utilizate antraciclinele, funcţia cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenţie.

Evaluarea cardiologică standard trebuie luată în considerare la pacienţii la care există riscuri cardiovasculare după screening-ul iniţial. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în timpul tratamentului la toţi pacienţii (de exemplu, la interval de 12 săptămâni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor care dezvoltă disfuncţie cardiacă. La pacienţii care dezvoltă disfuncţie cardiacă asimptomatică se pot face evaluări mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 săptămâni). Dacă pacienţii prezintă o diminuare progresivă a funcţiei ventriculului stâng, dar rămân asimptomatici, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului, dacă nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu Herceptin.

Siguranţa continuării sau reluării tratamentului cu Herceptin la pacienţii care au prezentat disfuncţie cardiacă nu a fost studiată prospectiv. Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială

ŞI sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. Toţi aceşti pacienţi trebuie îndrumaţi către un medic cardiolog pentru evaluare şi monitorizaţi ulterior.

Dacă pacienţii dezvoltă insuficienţă cardiacă simptomatică în timpul tratamentului cu Herceptin, aceasta trebuie tratată cu medicamente pentru tratamentul standard al ICC. Majoritatea pacienţilor care au dezvoltat ICC sau disfuncţie cardiacă asimptomatică în studiile clinice pivot, au prezentat o ameliorare după administrarea tratamentului standard pentru ICC, care a constat într-un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) şi un beta-blocant. Majoritatea pacienţilor cu simptome cardiace şi dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu Herceptin au continuat terapia fără evenimente clinice cardiace suplimentare.

Cancer mamar metastatic

Herceptin şi antraciclinele nu trebuie administrate concomitent pentru tratamentul CMM.

Pacienţii cu CMM care au fost trataţi anterior cu antracicline prezintă, de asemenea, risc de disfuncţie cardiacă în cazul tratamentului cu Herceptin, deşi riscul este mai redus decât în cazul utilizării terapiei asociate cu Herceptin şi antracicline.

În cazul pacienţilor cu CMI, evaluările cardiace, aşa cum au fost realizate iniţial, trebuie repetate la interval de 3 luni în timpul tratamentului şi la interval de 6 luni după întreruperea tratamentului, timp de până la 24 de luni de la ultima administrare a Herceptin. La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.

Pacienţii cu antecedente de infarct miocardic (IM), angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS < 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată (hipertensiune arterială controlată prin tratament medical standard optim) şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic, au fost excluşi din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante şi neoadjuvante cu Herceptin desfăşurate la pacienţii cu CMI şi prin urmare, tratamentul nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Herceptin şi antraciclinele nu trebuie administrate concomitent în tratamentul adjuvant.

La pacienţii cu CMI a fost observată o creştere a incidenţei evenimentelor cardiace simptomatice şi asimptomatice la administrarea de Herceptin după chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care conţine docetaxel şi carboplatină fără antracicline şi a fost mai marcată atunci când Herceptin a fost administrat concomitent cu taxani decât atunci când a fost administrat secvențial cu taxani. Indiferent de schema terapeutică utilizată, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au apărut în primele 18 luni. În unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, în care a fost disponibilă o perioadă mediană de urmărire de 5,5 ani (BCIRG006) a fost observată o creştere continuă a frecvenţei cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de

FEVS la pacienţii la care s-a administrat Herceptin concomitent cu un taxan după tratamentul cu antracicline, de până la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% în două braţe comparatoare (antraciclină plus ciclofosfamidă urmate de taxan şi taxan, carboplatină şi Herceptin).

Factorii de risc pentru un eveniment cardiac, identificaţi în patru studii ample adjuvante, au inclus vârsta înaintată (> 50 ani), valoarea scăzută a FEVS (< 55%) la momentul iniţial, înainte sau după iniţierea tratamentului cu paclitaxel, scăderea valorii FEVS cu 10-15 puncte şi utilizarea anterioară sau concomitentă a medicaţiei antihipertensive. La pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin după finalizarea unei chimioterapii adjuvante, riscul de disfuncţie cardiacă a fost asociat cu o creştere a dozei cumulative de antraciclină administrate înaintea iniţierii tratamentului cu Herceptin şi a unui indice de masă corporală (IMC) > 25 kg/m2.

Tratament neoadjuvant-adjuvant

La pacienţii cu CMI eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, Herceptin trebuie utilizat concomitent cu antracicline doar la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu chimioterapie şi în asociere numai cu scheme terapeutice ce conţin doze reduse de antracicline, şi anume doze cumulative maxime de doxorubicină 180 mg/m2 sau de epirubicină 360 mg/m2.

Dacă, în cadrul tratamentului neoadjuvant, pacienţilor li s-a administrat un tratament complet care a constat în administrarea concomitentă a unor doze reduse de antracicline şi Herceptin, nu trebuie administrată chimioterapie citotoxică adiţională după intervenţia chirurgicală. În alte situaţii, decizia de administrare a unei chimioterapii citotoxice suplimentare se ia pe baza factorilor individuali.

În prezent, experienţa privind administrarea concomitentă a trastuzumab cu scheme terapeutice ce conţin doze reduse de antracicline este limitată la două studii clinice (MO16432 şi BO22227).

În studiul clinic pivot MO16432, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvantă care a conţinut trei cicluri de doxorubicină (doză cumulativă de 180 mg/m2).

Incidenţa disfuncţiei cardiace simptomatice a fost de 1,7% în braţul de tratament cu Herceptin.

Studiul clinic pivot BO22227 a fost conceput pentru a demonstra non-inferioritatea tratamentului cu forma farmaceutică subcutanată a Herceptin, comparativ cu tratamentul cu forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin, pe baza criteriilor principale de FC şi eficacitate (Cmin a trastuzumab înainte de administrarea dozei din Ciclul 8 şi, respectiv, rata de Răspuns Complet patologic [RCp] corespunzătoare intervenţiei chirurgicale definitive) (vezi pct 5.1. din RCP pentru forma farmaceutică subcutanată a Herceptin). În studiul clinic pivot BO22227, Herceptin a fost administrat concomitent cu chimioterapia neoadjuvantă care a inclus patru cicluri de epirubicină (doza cumulativă de 300 mg/m2); după o perioadă de urmărire mediană de peste 70 de luni, incidenţa insuficienţei cardiace/ insuficienţei cardiace congestive a fost de 0,3% în braţul de tratament cu Herceptin pentru administrare intravenoasă.

La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, experienţa clinică este limitată.

Reacţii la administrarea perfuziei (RAP) şi hipersensibilitate

Au fost raportate RAP grave la administrarea perfuziei cu Herceptin care includ dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, hipertensiune arterială, bronhospasm, tahiaritmie supraventriculară, reducere a saturaţiei de oxigen, anafilaxie, detresă respiratorie, urticarie şi angioedem (vezi pct. 4.8).

Premedicaţia poate fi utilizată pentru a reduce riscul de apariţie a acestor evenimente. Majoritatea acestor evenimente apar în timpul sau într-o perioadă de până la 2,5 ore de la începutul primei perfuzii. Dacă apar astfel de reacţii, perfuzia trebuie întreruptă sau viteza de perfuzare trebuie încetinită şi pacientul trebuie monitorizat până la dispariţia tuturor simptomelor observate (vezi pct. 4.2). Aceste simptome pot fi tratate cu un analgezic/antipiretic cum ar fi meperidina sau paracetamolul, sau cu un antihistaminic cum este difenhidramina. La majoritatea pacienţilor, simptomele dispar şi perfuziile de Herceptin se pot administra în continuare. Reacţiile adverse grave au răspuns cu succes la terapia de susţinere cu oxigen, beta-agonişti şi corticosteroizi. În cazuri rare, aceste reacţii sunt asociate cu o evoluţie clinică letală. Pacienţii care prezintă dispnee de repaus, determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor, pot prezenta un risc mai mare de reacţii la administrarea perfuziei asociate cu evoluţie clinică letală. Prin urmare, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu Herceptin (vezi pct. 4.3).

De asemenea, a fost raportată o ameliorare iniţială urmată de deteriorare clinică şi reacţii întârziate cu deteriorare clinică rapidă. Au apărut decese în câteva ore sau în timp de până la o săptămână de la administrarea perfuziei. Pacienţii au experimentat în cazuri foarte rare un debut al simptomelor asociate perfuziei şi al simptomelor pulmonare la mai mult de şase ore de la începerea perfuziei cu

Herceptin. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii unui asemenea debut tardiv şi trebuie să fie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar aceste simptome.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate evenimente pulmonare severe după utilizarea de Herceptin (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale. În plus, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială, inclusiv infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie, pneumonită, revărsat pleural, detrese respiratorii, edem pulmonar acut şi insuficienţă respiratorie. Factorii de risc asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabină, vinorelbină şi radioterapie. Aceste evenimente pot să apară ca parte a reacţiilor adverse legate de perfuzie sau a reacţiilor cu debut tardiv. Pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor, pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Prin urmare, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu

Herceptin (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie pentru cazurile de pneumonită, în special la pacienţii trataţi concomitent cu taxani.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase. Nu au fost observate interacţiuni semnificative clinic între Herceptin şi medicamentele administrate concomitent în studiile clinice.

Efectul trastuzumab asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice

Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 şi M77004 efectuate la femei cu CMM HER2 pozitiv au sugerat faptul că expunerea la paclitaxel şi la doxorubicină (şi la metaboliţii lor principali, 6-α hidroxil-paclitaxel, POH şi doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat în prezenţa trastuzumab (doză de încărcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg i.v., urmată de 6 mg/kg i.v. la interval de trei săptămâni sau, respectiv, de 2 mg/kg i.v. la interval de 1 săptămână).

Cu toate acestea, trastuzumab poate determina creşterea expunerii globale la unul dintre metaboliţii doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinonă, D7D). Bioactivitatea D7D şi impactul clinic al creşterii concentraţiei acestui metabolit nu au fost clare.

Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur braţ, în care s-a administrat Herceptin (4 mg/kg i.v. doză de încărcare şi 2 mg/kg i.v. la interval de 1 săptămână) şi docetaxel (60 mg/m2 i.v.) la femei japoneze cu CMM HER2 pozitiv, au sugerat că, administrarea concomitentă de Herceptin nu a avut efect asupra farmacocineticii unei singure doze de docetaxel. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al BO18255 (ToGA), desfăşurat la pacienţi japonezi, bărbaţi şi femei, cu cancer gastric avansat, pentru a studia farmacocinetica capecitabinei şi a cisplatinei atunci când sunt administrate în asociere sau nu cu Herceptin. Rezultatele acestui substudiu au sugerat că expunerea la metaboliţii bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cisplatină sau de administrarea concomitentă de cisplatină plus Herceptin. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentraţii mai mari şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung atunci când a fost administrată în asociere cu Herceptin. De asemenea, datele sugerează faptul că farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de capecitabină sau de administrarea concomitentă de capecitabină plus Herceptin.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 desfăşurat la pacienţi cu cancer local avansat inoperabil sau metastatic HER2 pozitiv, au sugerat faptul că, trastuzumab nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei.

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumab

Prin compararea concentraţiilor plasmatice de trastuzumab obţinute prin simulare după administrarea

Herceptin în monoterapie (4 mg/kg i.v. doză de încărcare /2 mg/kg i.v. la interval de 1 săptămână) şi a concentraţiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu CMM HER2 pozitiv (studiul clinic

JP16003), nu a fost identificat niciun efect farmacocinetic al administrării concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumab.

Compararea rezultatelor farmacocinetice din două studii clinice de fază II (BO15935 şi M77004) şi un studiu clinic de fază III (H0648g) în care pacienţii au fost trataţi concomitent cu Herceptin şi paclitaxel, şi două studii clinice de fază II în care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (W016229 şi MO16982), desfăşurate la femei cu CMM HER2 pozitiv, indică faptul că valorile individuale şi medii ale concentraţiilor plasmatice minime ale trastuzumab au variat în cadrul studiilor clinice şi între acestea, dar nu a existat un efect clar al administrării concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumab. Compararea datelor farmacocinetice din studiul M77004, în care pacientele cu CMM HER2 pozitiv au fost tratate concomitent cu Herceptin, paclitaxel şi doxorubicină, cu datele farmacocinetice din studiile în care Herceptin a fost administrat ca monoterapie (studiul

H0649g) sau în asociere cu o antraciclină plus ciclofosfamidă sau paclitaxel (studiul H0648g), nu au sugerat niciun efect al doxorubicinei şi a paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumab.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul că, farmacocinetica trastuzumab nu a fost influenţată de carboplatină.

Administrarea concomitentă de anastrazol nu a părut să influenţeze farmacocinetica trastuzumab.

Femeile aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Herceptin şi timp de 7 luni după ce au încetat tratamentul (vezi pct. 5.2).

Studii privind reproducerea, efectuate la maimuţe Cynomolgus, utilizându-se doze de Herceptin forma intravenoasă de până la 25 ori mai mari decât doza de întreţinere săptămânală la om, de 2 mg/kg, nu au evidenţiat afectarea fertilităţii sau efecte dăunătoare asupra fătului. S-a observat că trastuzumab traversează bariera placentară în cursul dezvoltării fetale timpurii (zilele 20-50 de gestaţie) şi tardive (zilele 120-150 de gestaţie). Nu se cunoaşte dacă Herceptin poate afecta capacitatea de reproducere.

Pentru că studiile la animale privind reproducerea, nu sunt întotdeauna predictibile pentru reactivitatea umană, trebuie evitată administrarea de Herceptin în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor când beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă, la gravidele cărora li s-a administrat Herceptin au fost raportate cazuri de creştere şi/sau afectare a funcţiei renale la făt în asociere cu oligohidramnios, unele dintre acestea fiind asociate cu hipoplazia pulmonară letală a fătului. Femeile care rămân gravide trebuie avertizate asupra posibilităţii de lezare a fătului. Dacă o gravidă este tratată cu Herceptin sau dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Herceptin sau în decurs de 7 luni după administrarea ultimei doze de Herceptin, este oportună monitorizarea atentă de către o echipă multidisciplinară.

Un studiu desfăşurat la maimuţe Cynomolgus utilizându-se doze de Herceptin forma intravenoasă de 25 ori mai mari decât doza de întreţinere săptămânală la om, de 2 mg/kg, din ziua 120 până în ziua 150 de sarcină a demonstrat că trastuzumab este excretat în lapte, după naştere. Expunerea trastuzumab ,,in utero’’ şi prezenţa trastuzumab în plasma puilor de maimuţă nou-născuţi nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă asupra creşterii sau asupra dezvoltării de la naştere până la vârsta de o lună. Nu se cunoaşte dacă trastuzumab se excretă în laptele uman. Având în vedere că IgG1 este secretată în laptele uman şi potenţialul de a dăuna nou-născutului este necunoscut, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul terapiei cu Herceptin şi timp de 7 luni după ultima doză.

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

Herceptin are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Herceptin pot apărea amețeli și somnolență (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care prezintă simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4) trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje până la remisia simptomelor.

Printre cele mai grave şi/sau frecvente reacţii adverse raportate ca urmare a administrării de Herceptin (forma farmaceutică intravenoasă şi subcutanată) se numără disfuncţia cardiacă, reacţiile la administrarea perfuziei, hematotoxicitatea (în special neutropenia), infecţiile şi reacţiile adverse pulmonare.

La acest punct, au fost utilizate următoarele categorii de frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate în Tabelul 1 sunt cele care au fost raportate în asociere cu administrarea de Herceptin forma intravenoasă în monoterapie sau în combinaţie cu chimioterapie în studiile clinice pivot şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă.

Toţi termenii incluşi au la bază cel mai mare procent observat în studiile clinice pivot. În plus, termenii raportați în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluși în Tabelul 1.

Tabelul 1 Reacţii adverse raportate în cazul tratamentului cu Herceptin forma intravenoasă administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, în studiile clinice pivot (N = 8386) şi în perioada ulterioară punerii pe piaţă

Aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe

Infecţii şi infestări Infecţie Foarte frecvente

Rinofaringită Foarte frecvente

Sepsis neutropenic Frecvente

Cistită Frecvente

Gripă Frecvente

Sinuzită Frecvente

Infecţie cutanată Frecvente

Rinită Frecvente

Infecţie la nivelul tractului respirator Frecvente superior

Infecţie la nivelul tractului urinar Frecvente

Faringită Frecvente

Tumori benigne, maligne Progresie a tumorii maligne Frecvenţă necunoscută şi nespecificate (incluzând Progresie a tumorii Frecvenţă necunoscută chisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Neutropenie febrilă Foarte frecvente limfatice Anemie Foarte frecvente

Neutropenie Foarte frecvente

Scădere a numărului de Foarte frecvente leucocite/leucopenie

Trombocitopenie Foarte frecvente

Hipoprotrombinemie Frecvenţă necunoscută

Trombocitopenie imună Frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Frecvente imunitar +Reacţie anafilactică Rare +Şoc anafilactic Rare

Tulburări metabolice şi de Scădere ponderală Foarte frecvente nutriţie Anorexie Foarte frecvente

Sindrom de liză tumorală Frecvenţă necunoscută

Hiperkaliemie Frecvenţă necunoscută

Tulburări psihice Insomnie Foarte frecvente

Anxietate Frecvente

Depresie Frecvente

Aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe

Tulburări ale sistemului 1Tremor Foarte frecvente nervos Ameţeli Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente

Parestezie Foarte frecvente

Disgeuzie Foarte frecvente

Neuropatie periferică Frecvente

Hipertonie Frecvente

Somnolenţă Frecvente

Tulburări oculare Conjunctivită Foarte frecvente

Creştere a secreţiei lacrimale Foarte frecvente

Xeroftalmie Frecvente

Edem papilar Frecvenţă necunoscută

Hemoragie retiniană Frecvenţă necunoscută

Tulburări acustice şi Surditate Mai puţin frecvente vestibulare

Tulburări cardiace 1Hipotensiune arterială Foarte frecvente 1Hipertensiune arterială Foarte frecvente 1Bătăi neregulate ale inimii Foarte frecvente 1Flutter cardiac Foarte frecvente

Scădere a fracţiei de ejecţie* Foarte frecvente +Insuficienţă cardiacă (congestivă) Frecvente +1Tahiaritmie supraventriculară Frecvente

Cardiomiopatie Frecvente 1Palpitaţii Frecvente

Exudat pericardic Mai puţin frecvente

Şoc cardiogen Frecvenţă necunoscută

Zgomot de galop prezent Frecvenţă necunoscută

Tulburări vasculare Bufeuri Foarte frecvente +1Hipotensiune arterială Frecvente

Vasodilataţie Frecvente

Aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe +Dispnee Foarte frecvente

Tuse Foarte frecvente

Epistaxis Foarte frecvente

Rinoree Foarte frecvente +Pneumonie Frecvente

Astm bronşic Frecvente

Tulburări pulmonare Frecvente +Revărsat pleural Frecvente +1Wheezing Mai puţin frecvente

Pneumonită Mai puţin frecvente +Fibroză pulmonară Frecvenţă necunoscută +Detresă respiratorie Frecvenţă necunoscută +Insuficienţă respiratorie Frecvenţă necunoscută +Infiltrate pulmonare Frecvenţă necunoscută +Edem pulmonar acut Frecvenţă necunoscută +Sindrom de detresă respiratorie Frecvenţă necunoscută acută +Bronhospasm Frecvenţă necunoscută +Hipoxie Frecvenţă necunoscută +Scădere a saturaţiei în oxigen Frecvenţă necunoscută

Edem laringian Frecvenţă necunoscută

Ortopnee Frecvenţă necunoscută

Edem pulmonar Frecvenţă necunoscută Boală pulmonară interstiţială Frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente intestinale Vărsături Foarte frecvente

Greaţă Foarte frecvente 1Edem al buzelor Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Dispepsie Foarte frecvente

Constipaţie Foarte frecvente

Stomatită Foarte frecvente

Hemoroizi Frecvente

Xerostomie Frecvente

Tulburări hepatobiliare Afectare hepatocelulară Frecvente

Hepatită Frecvente

Sensibilitate hepatică Frecvente

Icter Rare

Aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe

Afecţiuni cutanate şi ale Eritem Foarte frecvente ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Foarte frecvente 1Edem facial Foarte frecvente

Alopecie Foarte frecvente

Modificări ale unghiilor Foarte frecvente

Sindrom de eritrodisestezie palmo- Foarte frecvente plantară

Acnee Frecvente

Xerodermie Frecvente

Echimoze Frecvente

Hiperhidroză Frecvente

Erupţie cutanată maculopapulară Frecvente tranzitorie

Prurit Frecvente

Onicoclazie Frecvente

Dermatită Frecvente

Urticarie Mai puţin frecvente

Angioedem Frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo- Artralgie Foarte frecvente scheletice şi ale ţesutului 1Contractură musculară Foarte frecvente conjunctiv Mialgie Foarte frecvente

Artrită Frecvente

Dorsalgie Frecvente

Durere osoasă Frecvente

Spasme musculare Frecvente

Durere cervicală Frecvente

Durere la nivelul extremităţilor Frecvente

Tulburări renale şi ale Tulburări renale Frecvente căilor urinare Glomerulonefrită membranoasă Frecvenţă necunoscută

Glomerulonefropatie Frecvenţă necunoscută

Insuficienţă renală Frecvenţă necunoscută

Condiţii în legătură cu Oligohidramnios Frecvenţă necunoscută sarcina, perioada puerperală şi perinatală Hipoplazie renală Frecvenţă necunoscută Hipoplazie pulmonară Frecvenţă necunoscută

Tulburări ale aparatului Inflamaţie a sânilor/mastită Frecvente genital şi sânului

Tulburări generale şi la Astenie Foarte frecvente nivelul locului de Durere toracică Foarte frecvente administrare Frisoane Foarte frecvente

Fatigabilitate Foarte frecvente

Simptome asemănătoare gripei Foarte frecvente

Reacţii asociate perfuziei Foarte frecvente

Durere Foarte frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Inflamaţie a mucoaselor Foarte frecvente

Edem periferic Foarte frecvente

Stare generală de rău Frecvente

Edem Frecvente

Aparate, sisteme şi Reacţia adversă Frecvenţa organe

Leziuni, intoxicaţii şi Contuzii Frecvente complicaţii legate de procedurile utilizate + Denotă reacţiile adverse care au fost raportate în asociere cu o evoluţie letală. 1 Denotă reacţiile adverse care au fost raportate în mare măsură în asociere cu reacţiile asociate administrării perfuziei. Nu sunt disponibile procente specifice.

* Observate în terapia asociată după antracicline şi în asociere cu taxani.

Disfuncţie cardiacă

Insuficienţa cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA) este o reacţie adversă frecventă care a fost observată la administrarea de Herceptin și a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.4). La pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin au fost observate semne şi simptome ale disfuncţiei cardiace precum dispnee, ortopnee, tuse crescândă, edem pulmonar, galop Z3 sau fracţie de ejecţie ventriculară scăzută (vezi pct. 4.4).

În 3 studii clinice pivot în care s-a administrat tratamentul adjuvant cu Herceptin în asociere cu chimioterapie, incidenţa disfuncţiei cardiace de grad 3/4 (în special insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică) a fost similară cu cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (nu li s-a administrat Herceptin) şi la pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin secvenţial după un taxan (0,3%-0,4%). Cea mai mare incidenţă a fost la pacienţii la care Herceptin a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). În tratamentul neoadjuvant, experienţa privind administrarea concomitentă de Herceptin cu scheme terapeutice ce conţin doze reduse de antracicline este limitată (vezi pct. 4.4).

Atunci când Herceptin a fost administrat după finalizarea chimioterapiei adjuvante, insuficienţa cardiacă clasa III-IV NYHA a fost observată la 0,6% dintre pacienţi în braţul cu durata tratamentului de un an, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni. În studiul BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 8 ani, incidenţa ICC severe (clasa III şi IV NYHA) în braţul de tratament cu

Herceptin administrat pe o perioadă de 1 an a fost de 0,8%, iar incidenţa disfuncţiei ventriculului stâng simptomatice şi asimptomatice uşoare a fost de 4,6%.

Reversibilitatea ICC severe (confirmată de cel puţin două valori consecutive ale FEVS ≥ 50% după eveniment) a fost evidentă la 71,4% dintre pacienţii trataţi cu Herceptin. Reversibilitatea disfuncţiei ventriculului stâng simptomatice şi asimptomatice uşoare a fost observată la 79,5% dintre pacienţi.

Aproximativ 17% dintre evenimentele legate de funcţia cardiacă au apărut după terminarea tratamentului cu Herceptin.

În studiile clinice pivot în care Herceptin forma intravenoasă a fost administrat pacienţilor cu CMM, incidenţa disfuncţiei cardiace a variat între 9% şi 12% atunci când a fost administrat în asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1% - 4% atunci când paclitaxel a fost administrat în monoterapie. În cazul monoterapiei, incidenţa a variat între 6% - 9%. Cea mai mare incidenţă a disfuncţiei cardiace a fost observată la pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin concomitent cu antracicline/ciclofosfamidă (27%) şi a fost semnificativ mai mare decât în cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamidă (7% - 10%). Ulterior, într-un studiu clinic prospectiv care a monitorizat funcţia cardiacă, incidenţa

ICC simptomatică a fost de 2,2% la pacienţii cărora li s-a administrat Herceptin şi docetaxel, comparativ cu 0% la pacienţii cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie. Majoritatea pacienţilor (79%) care au dezvoltat disfuncţie cardiacă în timpul acestor studii clinice, au prezentat o îmbunătăţire a stării lor după ce li s-a administrat tratament standard pentru ICC.

Reacţii la administrarea perfuziei, reacţii anafilactoide şi hipersensibilitate

Se estimează că aproximativ 40% dintre pacienţii trataţi cu Herceptin vor prezenta unele forme de reacţii legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reacţiilor legate de perfuzie sunt de intensitate uşoară până la moderată (clasificarea NCI-CTC) şi tind să apară mai devreme în timpul tratamentului, adică în timpul primei, celei de-a doua sau a treia perfuzii şi mai puţin frecvent la perfuziile următoare.

Reacţiile includ frisoane, febră, dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm, tahicardie, scădere a saturaţiei în oxigen, detresă respiratorie, erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, vărsături şi cefalee (vezi pct. 4.4). Frecvenţa reacţiilor la administrarea perfuziei de toate gradele a variat între studii în funcţie de indicaţie, de metodologia de colectare a datelor şi de administrarea trastuzumab fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.

Reacţiile anafilactice severe care au necesitat o intervenţie suplimentară imediată şi au fost asociate cu deces pot apărea în timpul administrării primei sau celei de-a doua perfuzii cu Herceptin (vezi pct. 4.4).

Reacţiile anafilactice au fost observate în cazuri izolate.

Hematotoxicitate

Neutropenia febrilă, leucopenia, anemia, trombocitopenia şi neutropenia au apărut foarte frecvent.

Frecvenţa cu care a apărut hipoprotrombinemia nu este cunoscută. Riscul de apariţie a neutropeniei poate fi uşor crescut atunci când trastuzumab este administrat cu docetaxel după tratamentul cu antracicline.

Reacţiile adverse pulmonare severe au apărut în asociere cu utilizarea de Herceptin şi au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie, pneumonită, revărsat pleural, detresă respiratorie, edem pumonar acut şi insuficienţă respiratorie (vezi pct. 4.4).

Detalii privind măsurile de reducere ale riscului, care sunt în concordanţă cu Planul de management al riscului sunt prezentate la punctul “Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare” (pct. 4.4).

În studiul în care s-a administrat tratamentul neoadjuvant-adjuvant al CMI (BO22227), după o perioadă de urmărire mediană care a depăşit 70 de luni, 10,1 % (30/296) dintre pacienţii trataţi cu forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin au dezvoltat anticorpi împotriva trastuzumab. Anticorpii neutralizanţi anti-trastuzumab au fost depistaţi în probe prelevate după momentul iniţial, la 2 din 30 pacienţi cărora li s-a administrat în braţul de tratament Herceptin.

Relevanţa clinică a acestor anticorpi nu este cunoscută. Prezenţa anticorpilor anti-trastuzumab nu a avut nici un impact asupra farmacocineticii, eficacităţii (determinată prin Răspunsul Complet patologic [RCp], supravieţuirii fără evenimente [SFE]) şi siguranţei, determinate conform incidenţei reacţiilor adverse legate de administrare (RAA) pentru Herceptin forma intravenoasă.

Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea Herceptin în cancerul gastric.

Trecerea de la tratamentul cu forma farmaceutică intravenoasă la forma farmaceutică subcutanată a

Herceptin şi invers

Studiul MO22982 a analizat trecerea de la forma farmaceutică intravenoasă a Herceptin la cea subcutanată a Herceptin, având ca obiectiv principal evaluarea preferinţei pacientului fie pentru calea intravenoasă, fie pentru cea subcutanată, în cazul administrării trastuzumab. În acest studiu clinic au fost evaluate 2 cohorte (una la care s-a administrat forma farmaceutică subcutanată în flacon şi una la care s-a administrat forma farmaceutică subcutanată în sistem de administrare), utilizând un design încrucişat, cu 2 braţe, cu 488 de pacienţi randomizaţi în una dintre cele două secvenţe diferite de tratament cu Herceptin administrat o dată la trei săptămâni (i.v. [Ciclurile 1-4]→ s.c. [Ciclurile 5-8] sau s.c. [Ciclurile 1-4]→ i.v. [Ciclurile 5-8]). Pacienţii au fost fie netrataţi anterior cu Herceptin i.v. (20,3%), fie trataţi anterior cu Herceptin i.v. (79,7%). În cazul secvenţei i.v.→s.c. (cohorte combinate, cărora li s-a administrat forma farmaceutică s.c. în flacon şi în sistem de administrare), incidenţele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 53,8% în perioada dinaintea trecerii de la o formă farmaceutică la alta (Ciclurile 1-4) şi de 56,4% ulterior trecerii (Ciclurile 5-8), în cazul secvenţei s.c.→i.v. (cohorte combinate, cărora li s-a administrat forma farmaceutică s.c. în flacon şi în sistem de administrare), incidenţele evenimentelor adverse (de toate gradele) au fost de 65,4% în perioada dinaintea trecerii de la o formă farmaceutică la alta şi de 48,7% ulterior trecerii.

În perioada anterioară trecerii de la o formă la alta (Ciclurile 1-4), incidenţele reacţiilor adverse grave, reacţiilor adverse de gradul 3 şi ale întreruperilor de tratament din cauza reacţiilor adverse, au fost scăzute (< 5%), acest lucru fiind similar cu incidenţele din perioada ulterioară trecerii (Ciclurile 5-8).

Nu s-au raportat reacţii adverse de grad 4 sau 5.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice la om nu există experienţă privind utilizarea unei doze mai mari decât cea recomandată. În studiile clinice la om nu s-a administrat Herceptin în monoterapie la o doză unică mai mare de 10 mg/kg; o doză de menţinere de 10 mg/kg administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, urmată de o doză de încărcare de 8 mg/kg a fost studiată într-un studiu clinic la pacienţi cu cancer gastric metastatic. Dozele până la această valoare au fost bine tolerate.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FD01

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de creştere epidermal uman 2 (HER2). Exprimarea în exces a HER2 este observată în 20-30% din cazurile de cancere mamare primare. Studiile privind procentele prezenţei HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) şi hibridizarea florescentă in situ (FISH) sau hibridizarea cromogenică in situ (CISH), au demonstrat că există o variaţie largă a prezenţei HER2 pozitiv, cuprinsă între 6,8% şi 34,0% pentru IHC şi între 7,1% şi 42,6% pentru FISH. Studiile indică faptul că pacienţii cu cancer mamar ale căror tumori prezintă exprimare în exces a HER2, au o durată mai mică de supravieţuire fără semne de boală decât cei ale căror tumori nu prezintă HER2 în exces.

Porţiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul sanguin şi măsurată în probe sanguine.

Trastuzumab se leagă cu afinitate şi specificitate înaltă de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranară a porţiunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumab de HER2 inhibă semnalizarea HER2 independent de ligand şi previne clivajul proteolitic al domeniului său extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, în studiile in vitro şi la animale s-a arătat că trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare în exces a HER2. În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate celular dependentă de anticorpi (ADCC). In vitro, acest tip de citotoxicitate mediată de trastuzumab este orientată preferenţial asupra celulelor tumorale cu HER2 în exces, în comparaţie cu celulele tumorale care nu au această caracteristică.

Detectarea exprimării în exces a HER2 sau a amplificării genei HER2

Detectarea exprimării în exces a HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul mamar

Herceptin trebuie utilizat numai la pacienţii ale căror tumori prezintă exprimare în exces a HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metodă precisă şi validată. Excesul HER2 trebuie determinat utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării fluorescente in situ (FISH) sau a hibridizării cromogenice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu Herceptin dacă prezintă o exprimare în exces accentuată a HER2, exprimată printr-un scor IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH.

Pentru asigurarea acurateţii şi a reproductibilităţii rezultatelor, testele trebuie efectuate în laboratoare specializate care pot asigura validarea metodelor de testare.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraţie IHC este prezentat în

Tabelul 2:

Tabelul 2 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraţie IHC în cancerul mamar

Scor Gradul de coloraţie Evaluarea exprimării în exces a

HER2 0 Nu se observă colorarea membranei sau aceasta interesează < 10% din celulele tumorale Negativă

La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o 1+ colorare membranară vagă, abia perceptibilă. Membrana Negativă acestor celule este colorată numai parţial.

2+ La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o colorare completă a membranei, slabă până la moderată. Echivocă 3+ La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o colorare completă a membranei, intensă. Pozitivă

În general, FISH este considerat pozitiv dacă raportul dintre numărul de multiplicări ale genelor HER2 per celulă tumorală şi numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2, sau dacă există mai mult de 4 multiplicări ale genelor HER2 per celulă tumorală şi nu a fost utilizat controlul cu cromozomul 17.

În general, CISH este considerat pozitiv dacă există mai mult de 5 multiplicări ale genelor HER2 per nucleu la mai mult de 50% din celulele tumorale.

Pentru instrucţiuni complete asupra performanţelor testelor şi interpretare, vă rugăm să verificaţi instrucţiunile testelor validate de tip FISH sau CISH. De asemenea, se aplică recomandările oficiale pentru testarea HER2.

Pentru oricare alte metode care pot fi utilizate pentru evaluarea proteinei HER2 sau a exprimării genei, aceste analize trebuie efectuate doar de laboratoare care pot furniza o performanţă înaltă a metodelor validate. În mod obligatoriu aceste metode trebuie să fie precise şi cu o acurateţe suficient de mare pentru a demonstra exprimarea în exces a HER2 şi trebuie să fie capabile să distingă între un grad moderat (corespunzător cu +2) şi un grad intens (corespunzător cu +3) a exprimării în exces a HER2.

Detectarea exprimării în exces a HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul gastric

Pentru detectarea exprimării în exces sau a amplificării genei HER2 trebuie utilizate numai metode precise şi validate. IHC este recomandată ca primă modalitate de testare şi în cazurile în care status-ul amplificării genei HER2 este, de asemenea, necesar, trebuie aplicată hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu argint (SISH) sau o tehnică FISH. Cu toate acestea, tehnologia SISH este recomandată pentru a permite evaluarea în paralel a histologiei şi morfologiei tumorii. Pentru a asigura validarea procedurilor de testare şi generarea de rezultate precise şi reproductibile, testarea HER2 trebuie realizată într-un laborator prevăzut cu personal instruit. Instrucţiuni complete privind performanţa metodei şi interpretarea rezultatelor trebuie luate din informaţiile din prospectul medicamentului furnizate de metodele de testare a HER2 utilizate.

În studiul clinic ToGA (BO18255), pacienţii ale căror tumori au fost fie IHC3+ sau FISH pozitiv au fost definiţi ca HER2 pozitiv şi astfel incluşi în studiu. Pe baza rezultatelor din studiile clinice, efectele benefice au fost limitate la pacienţii cu valoarea cea mai mare a exprimării în exces a proteinei HER2, definite printr-un scor IHC 3+ sau un scor IHC 2+ şi un rezultat pozitiv la testarea FISH.

Într-un studiu comparativ al metodelor (studiul D008548) a fost observat un grad mare de concordanţă (>95%) între tehnicile SISH şi FISH utilizate pentru detectarea amplificării genei HER2 la pacienţii cu cancer gastric.

Exprimarea în exces a HER2 trebuie determinată utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) a blocurilor tumorale fixe; amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării in situ utilizând metoda SISH sau FISH a blocurilor tumorale fixe.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraţie IHC este prezentat în

Tabelul 3:

Tabelul 3 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de coloraţie IHC în cancerul gastric

Scor Specimen chirurgical - Specimen de biopsie - Evaluarea gradul de coloraţie gradul de coloraţie exprimării în exces a HER2

Nicio reactivitate sau Nicio reactivitate sau reactivitate 0 reactivitate membranoasă la membranoasă la niciuna din Negativă < 10% din celulele tumorale celulele tumorale

La ≥ 10% dintre celulele Grup de celule tumorale cu o tumorale o reactivitate reactivitate membranoasă 1+ membranoasă slabă/foarte slabă/foarte puţin perceptibilă puţin perceptibilă; membrana indiferent de procentul de celule Negativă acestor celule este reactivă tumorale colorate numai parţial

La ≥ 10% dintre celulele Grup de celule tumorale cu o tumorale o reactivitate reactivitate membranoasă 2+ membranoasă bazolaterală sau bazolaterală sau laterală, slabă laterală, slabă până la până la moderată complet, Echivocă moderată complet indiferent de procentul de celule tumorale colorate

La ≥ 10% dintre celulele Grup de celule tumorale cu o tumorale o reactivitate reactivitate membranoasă 3+ membranoasă bazolaterală sau bazolaterală sau laterală, laterală, complet intensă. complet intensă, indiferent de Pozitivă procentul de celule tumorale colorate

În general, SISH sau FISH este considerată pozitivă dacă raportul dintre numărul de multiplicări a genelor HER2 per celulă tumorală şi numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2.

Cancer mamar metastatic

Herceptin a fost administrat în studii clinice ca monoterapie (Herceptin singur) la pacienţii cu CMM, ale căror tumori exprimau HER2 în exces şi la care tratamentul bolii lor metastatice cu una sau mai multe scheme chimioterapice a fost ineficace.

Herceptin a fost administrat, de asemenea, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel, la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatică. Pacienţii care au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conţinea antracicline, au fost trataţi cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) asociat sau nu cu Herceptin. Într-un studiu clinic pivot cu docetaxel (100 mg/m2 administrat în perfuzie cu durata de o oră), administrat în asociere sau nu cu Herceptin, 60% dintre pacienţi au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conţine antracicline. Pacienţii au fost trataţi cu Herceptin până la progresia bolii.

Eficacitatea asocierii de Herceptin cu paclitaxel la pacienţii care nu au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă cu antracicline nu a fost studiată. În orice caz, asocierea Herceptin cu docetaxel a fost eficace, indiferent dacă pacienţii au urmat sau nu tratament anterior adjuvant cu antracicline.

Metoda de evaluare a exprimării în exces a HER2, utilizată pentru a stabili eligibilitatea pacienţilor în studiile clinice pivot pentru tratamentul cu Herceptin în monoterapie şi Herceptin plus paclitaxel, s-a bazat pe tehnici de colorare imunohistochimică pentru HER2 pe eşantioane fixate din tumori mamare, utilizând anticorpi monoclonali murinici CB11 şi 4D5. Aceste ţesuturi tumorale au fost fixate cu formol sau fixator Bouin. Evaluarea acestei investigaţii s-a realizat într-un laborator central utilizând o scală de la 0 la 3+. Pacienţii clasificaţi ca nivel de coloraţie 2+ sau 3+ au fost incluşi în studiu, iar cei cu 0 sau 1+ au fost excluşi. Mai mult de 70% dintre pacienţii incluşi au prezentat HER2 de grad 3+.

Datele obţinute sugerează că efectele benefice au fost mai mari la pacienţii cu grad mai mare de exprimare în exces a HER2 (3+).

Metoda principală de testare utilizată pentru a determina pozitivitatea HER2 în studiul pivot cu docetaxel, cu sau fără Herceptin, a fost imunohistochimia. Un număr mic de pacienţi au fost testaţi utilizând hibridizarea fluorescentă in situ (FISH). În acest studiu clinic, 87% dintre pacienţii incluşi erau IHC3+ iar 95% dintre pacienţii incluşi erau IHC3+ şi/sau FISH-pozitiv.

Schema terapeutică săptămânală în cancer mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie şi în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 4:

Tabelul 4 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie şi în terapie asociată

Parametru Monoterapie Terapie asociată

Herceptin1 Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 plus plus paclitaxel2 docetaxel3

N=172 N=68 N=77 N=92 N=94

Rata de răspuns 18% 49% 17% 61% 34% (IÎ 95%) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50-71) (25-45)

Durata mediană 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 a răspunsului (luni) (IÎ 95%) (5,6-10,3) (7,3-8,8) (3,7-7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6)

Durata mediană 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 a TTP (luni) (IÎ 95%) (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2)

Durata mediană a 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 supravieţuirii (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) (luni) (IÎ 95%)

TTP = timpul până la progresia bolii ;’’ne’’ -indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă. 1. Studiul H0649g: subpopulaţia de pacienţi IHC3+ 2. Studiul H0648g: subpopulaţia de pacienţi IHC3+ 3. Studiul M77001: Set de analiză complet (intenţie de tratament), rezultate la 24 luni

Tratament asociat cu Herceptin şi anastrozol

Herceptin în asociere cu anastrozol a fost studiat ca tratament de primă linie la pacientele în perioada de postmenopauză, cu CMM cu receptori HER2 exprimaţi în exces, cu status-ul receptorilor hormonali (adică receptori de estrogen (ER) şi/sau receptori de progesteron (PR)) pozitiv.

Supravieţuirea fără progresie a bolii a fost de două ori mai mare în braţul Herceptin plus anastrozol comparativ cu braţul cu anastrozol (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Alţi parametri pentru care s-au observat îmbunătăţiri în cazul tratamentului asociat, sunt: răspunsul general (16,5% comparativ cu 6,7%); rata beneficiului clinic (42,7% comparativ cu 27,9%); timpul până la progresie (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Nu s-a înregistrat nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, privind timpul până la răspuns şi durata răspunsului. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost extinsă cu 4,6 luni pentru pacienţii din braţul cu tratament asociat. Diferenţa nu a fost semnificativă statistic şi, cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre pacientele din braţul cu anastrozol în monoterapie, după progresia bolii, au fost transferate în braţul cu schema terapeutică cu Herceptin.

Schema terapeutică la trei săptămâni în cancer mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie non-comparativă şi în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 5:

Tabelul 5 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie non-comparativă şi în terapie asociată

Parametru Monoterapie Terapie asociată Herceptin1 Herceptin2 Herceptin plus Herceptin plus paclitaxel3 docetaxel4

N=105 N=72 N=32 N=110

Rata de răspuns 24% 27% 59% 73% (IÎ 95%) (15 - 35) (14 - 43) (41 - 76) (63 - 81)

Durata mediană 10,1 7,9 10,5 13,4 a răspunsului (2,8-35,6) (2,1-18,8) (1,8-21) (2,1-55,1) (luni) (limite)

Durata mediană 3,4 7,7 12,2 13,6 a TTP (luni) (2,8-4,1) (4,2-8,3) (6,2-ne) (11-16) (IÎ 95%)

Durata mediană ne ne ne 47,3 a supravieţuirii (32-ne) (luni) (IÎ 95%)

TTP = timpul până la progresia bolii ;’’ne’’ -indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă. 1. Studiul clinic WO16229: doza de încărcare de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni 2. Studiul clinic MO16982: doza de încărcare de 6 mg/kg pe săptămână timp de trei săptămâni; urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni 3. Studiul clinic BO15935 4. Studiul clinic MO16419

Localizări ale progresiei bolii

Frecvenţa progresiei la nivel hepatic a fost semnificativ redusă la pacienţii trataţi cu asocierea de

Herceptin cu paclitaxel, comparativ cu administrarea de paclitaxel în monoterapie (21,8% comparativ cu 45,7%; p=0,004). Mai mulţi pacienţi trataţi cu Herceptin şi paclitaxel au prezentat progresia bolii la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu cei trataţi numai cu paclitaxel (12,6% comparativ cu 6,5%; p=0,377).

Cancer mamar incipient (tratament adjuvant)

Cancerul mamar incipient este definit ca un carcinom mamar primar, invaziv, fără metastaze.

Ca tratament adjuvant, Herceptin a fost investigat în 4 studii clinice ample, randomizate, multicentrice:

- Studiul clinic BO16348 a fost realizat cu scopul de a compara tratamentul cu Herceptin administrat o dată la interval de trei săptămâni, cu durata de unu şi doi ani, cu braţul observaţional, la pacienţii cu CMI HER2 pozitiv, după intervenţie chirurgicală, chimioterapie standard şi radioterapie (dacă a fost cazul). Suplimentar, a fost comparat tratamentul cu

Herceptin cu durata de doi ani, cu tratamentul cu Herceptin cu durata de un an. Pacienţilor desemnaţi pentru tratamentul cu Herceptin li s-a administrat o doză iniţială de încărcare de 8 mg/kg, urmată de doze de 6 mg/kg administrate o dată la interval de trei săptămâni, pe o perioadă de unul sau doi ani.

- Studiile clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831 care cuprind analiza comună au fost efectuate pentru a investiga utilitatea clinică a asocierii tratamentului cu Herceptin cu paclitaxel după chimioterapia cu AC; în plus studiul clinic NCCTG N9831 a investigat, de asemenea, adăugarea secvenţială de Herceptin la chimioterapia AC→P la pacienţii cu CMI HER2 pozitiv, după intervenţie chirurgicală.

- Studiul clinic BCIRG 006 a fost efectuat pentru a investiga asocierea tratamentului cu Herceptin cu docetaxel fie după chimioterapia cu AC sau în combinaţie cu docetaxel şi carboplatină la pacienţii cu CMI HER2 pozitiv, după intervenţie chirurgicală.

În studiul clinic HERA, cancerul mamar incipient a fost limitat la adenocarcinom mamar primar, invaziv, operabil, cu sau fără afectarea ganglionilor limfatici axilari dacă tumorile au diametrul de cel puţin 1 cm.

În analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831, CMI a fost limitat la femeile cu cancer mamar operabil cu risc ridicat, definit ca HER2 pozitiv şi cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau HER2 pozitiv şi fără afectarea ganglionilor limfatici axilari cu caracteristici ce presupun un risc crescut (dimensiunea tumorii > 1 cm şi RE negativ sau dimensiunea tumorii > 2 cm, indiferent de status-ul hormonal).

În studiul clinic BCIRG 006, CMI HER2 pozitiv a fost definit ca pacienţi fie cu afectarea ganglionilor limfatici, fie cu risc crescut fără afectarea ganglionilor (pN0), şi cel puţin 1 din următorii factori: dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, receptor estrogenic şi receptor pentru progesteron negativi, gradul histologic şi/sau nuclear 2-3, sau vârsta < 35 de ani.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni* şi de 8 ani**, sunt rezumate în Tabelul 6:

Tabelul 6 Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BO16348 Perioadă mediană de urmărire Perioadă mediană de urmărire de 12 luni* de 8 ani**

Parametru Braţ Herceptin Braţ Herceptin observaţional 1 an observaţional 1 an

N=1693 N=1693 N=1697*** N=1702***

Supravieţuirea fără semne de boală

- Nr. pacienţi cu evenimente 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)

- Nr. pacienţi fără evenimente 1474 (87,1%) 1566 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

Valoarea p comparativ cu (92,5%) braţul observaţional < 0,0001 < 0,0001

Riscul relativ comparativ cu braţul observaţional 0,54 0,76

Supravieţuirea fără recurenţă

- Nr. pacienţi cu evenimente 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)

- Nr. pacienţi fără evenimente 1485 (87,7%) 1580 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

Valoarea p comparativ cu (93,3%) braţul observaţional < 0,0001 < 0,0001

Riscul relativ comparativ cu braţul observaţional 0,5,73

Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă

- Nr. pacienţi cu evenimente 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)

- Nr. pacienţi fără evenimente 1508 (89,1%) 1594 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

Valoarea p comparativ cu (94,6%) braţul observaţional < 0,0001 < 0,0001

Riscul relativ comparativ cu braţul observaţional 0,50 0,76

Supravieţuirea globală (decesul) 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)

- Nr. pacienţi cu evenimente 1653 (97,6%) 1662 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

- Nr. pacienţi fără evenimente (98,2%)

Valoarea-p comparativ cu 0,24 0,0005 braţul observaţional

Riscul relativ comparativ cu 0,75 0,76 braţul observaţional

*Obiectivele co-primare pentru SFSB în cazul tratamentului cu durata de 1 an comparativ cu braţul observaţional, s-au încadrat în limitele statistice predefinite

**Analiza finală (inclusiv trecerea a 52% dintre pacienţii din braţul observaţional în braţul cu Herceptin)

***Există o discrepanţă în mărimea totală a lotului din cauza unui număr mic de pacienţi care au fost randomizaţi după închiderea bazei de date, în cazul analizei perioadei mediane de urmărire de 12 luni

Rezultatele privind eficacitatea din analiza intermediară a eficacităţii au depăşit limita statistică prestabilită a protocolului în cazul tratamentului cu Herceptin cu durata de 1 an, comparativ cu braţul observaţional. După o perioadă mediană de urmărire de 12 luni, riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) a fost de 0,54 (IÎ 95% 0,44, 0,67), ceea ce înseamnă un beneficiu absolut pentru rata supravieţuirii fără semne de boală la 2 ani, de 7,6% (85,8% comparativ cu 78,2%) în favoarea braţului cu Herceptin.

O analiză finală efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 8 ani, a arătat că tratamentul cu

Herceptin cu durata de 1 an este asociat cu o reducere de 24% a riscului, comparativ cu braţul observaţional (RR=0,76, IÎ 95% 0,67, 0,86). Aceasta reprezintă un beneficiu absolut pentru rata supravieţuirii fără semne de boală la 8 ani, de 6,4% în favoarea tratamentului cu Herceptin cu durata de 1 an.

În această analiză finală, prelungirea tratamentului cu Herceptin la 2 ani nu a arătat beneficii suplimentare în comparaţie cu tratamentul cu durata de 1 an [RR al SFSB la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) la 2 ani comparativ cu 1 an=0,99 (IÎ 95%: 0,87, 1,13), valoarea p=0,90 iar RR pentru

SG=0,98 (0,83, 1,15); valoarea p=0,78]. Incidenţa disfuncţiei cardiace asimptomatice a fost mai mare în braţul de tratament cu durata de 2 ani (8,1% comparativ cu 4,6% în braţul de tratament cu durata de 1 an). Mai mulţi pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă de grad 3 sau 4 în cazul tratamentului cu durata de 2 ani (20,4%) comparativ cu braţul de tratament cu durata de 1 an (16,3%).

În studiile clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831, Herceptin a fost administrat în asociere cu paclitaxel, după chimioterapia cu AC.

Doxorubicina şi ciclofosfamida au fost administrate concomitent după cum urmează:

- doxorubicină administrată intravenos în bolus, 60 mg/m2, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

- ciclofosfamidă administrată intravenos, 600 mg/m2 în decurs de 30 minute, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

Paclitaxel în asociere cu Herceptin a fost administrat după cum urmează:

- paclitaxel administrat intravenos - 80 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de o săptămână, timp de 12 săptămâni sau

- paclitaxel administrat intravenos - 175 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic)

Rezultatele privind eficacitatea din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG 9831 la momentul analizei definitive a SFSB*, sunt prezentate în Tabelul 7. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienţii din braţul AC→P şi de 2,0 ani pentru pacienţii din braţul

AC→PH.

Tabelul 7 Sumarul rezultatelor privind eficacitatea din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG 9831 la momentul analizei definitive a SFSB*

Parametru AC→P AC→PH Riscul relativ (n=1679) (n=1672) comparativ cu AC→P (IÎ 95%)

Valoarea p

Supravieţuirea fără semne de boală

Nr. pacienţi cu 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) evenimente (%) p <0,0001

Recurenţa la distanţă 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60)

Nr. pacienţi cu p <0,0001 evenimente

Deces (eveniment SG): 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92)

Nr. pacienţi cu p=0,014** evenimente (%)

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* La o durată mediană a perioadei de urmărire de 1,8 ani pentru pacienţii din braţul AC→P şi de 2,0 ani pentru pacienţii din braţul AC→PH

** Valoarea p pentru SG nu a trecut peste limita statistică predefinită în cazul comparaţiei AC→PH cu AC→P

Pentru obiectivul primar al studiului, SFSB, adăugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurenţă al bolii. Riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supravieţuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de 11,8% (87,2% comparativ cu 75,4%) în favoarea braţului cu AC→PH (Herceptin).

La momentul actualizării datelor de siguranţă, după o perioadă mediană de urmărire de 3,5-3,8 ani, o analiză a SFSB reconfirmă amplitudinea beneficiului demonstrată prin analiza definitivă a SFSB. În pofida trecerii pacienţilor din braţul de control în braţul cu Herceptin, adăugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurenţă al bolii. De asemenea, adăugarea Herceptin la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 37% a riscului de deces.

Analiza finală planificată anterior a SG, din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi

NCCTG N9831, a fost efectuată în momentul în care au avut loc 707 decese (perioada de urmărire mediană de 8,3 ani în grupul AC→PH). Tratamentul cu AC→PH a dus la o îmbunătăţire semnificativă statistic a SG comparativ cu AC→P (RR stratificat=0,64; IÎ 95% [0,55, 0,74]; valoarea p log-rank < 0,0001). La 8 ani, rata de supravieţuire a fost estimată la 86,9% în braţul cu AC→PH şi de 79,4% în braţul cu AC→P, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 7,4% (IÎ 95% 4,9%, 10,0%).

Rezultatele finale ale SG din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831 sunt prezentate mai jos, în Tabelul 8:

Tabelul 8 Analiza finală a supravieţuirii generale din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831

Parametru AC→P AC→PH Valoarea p Riscul relativ (n=2032) (n=2031) comparativ cu comparativ cu

AC→P AC→P (IÎ 95%)

Deces (eveniment

SG):

Nr. pacienţi cu 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,000,64 evenimente (%) (0,55, 0,74)

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Analiza SFSB a fost efectuată, de asemenea, la finalul analizei SG din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 şi NCCTG N9831. Rezultatele actualizate ale analizei SFSB (RR stratificat = 0,61; IÎ 95% [0,54, 0,69]) au arătat un beneficiu similar în ceea ce priveşte SFSB, în comparaţie cu analiza primară definitivă a SFSB, chiar dacă un procent de 24,8% dintre pacienţii din braţul AC→P au trecut în celălalt braţ pentru a li se administra Herceptin. La 8 ani, rata supravieţuirii fără semne de boală a fost estimată la 77,2% (IÎ 95%: 75,4, 79,1) în braţul AC→PH, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 11,8%, comparativ cu braţul AC→P.

În studiul clinic BCIRG 006, Herceptin a fost administrat fie în asociere cu docetaxel, după chimioterapia cu AC (AC→DH), fie în asociere cu docetaxel şi carboplatină (DCarbH).

Docetaxel a fost administrat după cum urmează:

- docetaxel administrat intravenos - 100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (ziua 2 a primului ciclu de docetaxel, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor).

sau

- docetaxel administrat intravenos - 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 6 cicluri terapeutice (ziua 2 a ciclului 1, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor).

care a fost urmat apoi de:

- carboplatină - ASC ţintă = 6 mg/ml şi min administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-60 minute, repetată la interval de 3 săptămâni pentru un total de 6 cicluri terapeutice

Herceptin a fost administrat săptămânal cu chimioterapie şi ulterior la 3 săptămâni un total de 52 de săptămâni.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BCIRG 006 sunt prezentate în Tabelele 9 şi 10.

Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 2,9 ani pentru pacienţii din braţul AC→D şi de 3,0 ani pentru fiecare din braţele AC→DH şi DCarbH.

Tabelul 9 Sumar al analizei eficacităţii în studiul clinic BCIRG 006 AC→D comparativ cu AC→DH

Parametru AC→D AC→DH Riscul relativ (N=1073) (N=1074) comparativ cu AC→D (IÎ 95%)

Valoarea p

Supravieţuirea fără semne de boală

Nr. pacienţi cu 195 134 0,61 (0,49, 0,77) evenimente p<0,0001

Recurenţa la distanţă

Nr. pacienţi cu 144 95 0,59 (0,46, 0,77) evenimente p<0,0001

Deces (eveniment SG)

Nr. pacienţi cu 80 49 0,58 (0,40, 0,83) evenimente p=0.0024

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; AC→DH = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel plus trastuzumab; IÎ = interval de încredere

Tabelul 10 Sumar al analizei eficacităţii în studiul clinic BCIRG 006 AC→D comparativ cu DCarbH

Parametru AC→D DCarbH Riscul relativ (N=1073) (N=1074) comparativ cu AC→D (IÎ 95%)

Supravieţuirea fără semne de boală

Nr. pacienţi cu 195 145 0,67 (0,54, 0,83) evenimente p=0,0003

Recurenţa la distanţă

Nr. pacienţi cu 144 103 0,65 (0,50, 0,84) evenimente p=0,0008

Deces (eveniment OS)

Nr. pacienţi cu 80 56 0,66 (0,47, 0,93) evenimente p=0,0182

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatină şi trastuzumab; IÎ = interval de încredere

În studiul clinic BCIRG 006, pentru obiectivul primar al studiului, SFSB, riscul relativ obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supravieţuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de 5,8 puncte procentuale (86,7% comparativ cu 80,9%) în favoarea braţului cu AC→DH (Herceptin) şi de 4,6 puncte procentuale (85,5% comparativ cu 80,9%) în favoarea braţului cu DCarbH (Herceptin) comparativ cu AC→D.

În studiul clinic BCIRG 006, 213/1075 pacienţi din braţul DCarbH (TCH), 221/1074 pacienţi din braţul AC→DH (AC→TH) şi 217/1073 pacienţi din braţul AC→D (AC→T) au avut un indice de performanţă fizică Karnofsky ≤ 90 (80 sau 90). În acest subgrup de pacienţi nu a fost observat niciun beneficiu pentru supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) (riscul relativ = 1,16, IÎ 95% [0,73, 1,83] pentru DCarbH (TCH) comparativ cu AC→D (AC→T); riscul relativ 0,97, IÎ 95% [0,60, 1,55] pentru

AC→DH (AC→TH) comparativ cu AC→D).

În plus, a fost efectuată o analiză exploratorie retrospectivă a seturilor de date din analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31/NCCTG N9831* şi BCIRG 006 care combină evenimentele SFSB şi evenimentele cardiace simptomatice şi care este prezentată sumar în Tabelul 11:

Tabelul 11 Rezultatele analizei exploratorii post-hoc obţinute din analiza comună a studiilor clinice

NSABP B-31/NCCTG N9831* şi BCIRG006, care combină evenimentele SFSB şi evenimentele cardiace simptomatice AC→PH AC→DH DCarbH (comparativ cu (comparativ cu (comparativ cu

AC→P) AC→D) AC→D) (NSABP B-31 şi (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Analiza de eficacitate primară

SFSB Riscul relativ 0,48 0,6,67 (IÎ 95%) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83)

Valoarea p p<0,0001 p< 0,0001 p=0,0003

Analiza de eficacitate a perioadei de urmărire pe termen lung**

SFSB Riscul relativ 0,6,72 0,77 (IÎ 95%) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90)

Valoarea p p<0,0001 p<0,0001 p<0,0011

Analiza exploratorie post-hoc cu SFSB şi evenimente cardiace simptomatice

Perioada de urmărire pe termen lung** 0,67 0,77 0,77

Riscul relativ (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90) (IÎ 95%)

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatină; H: trastuzumab; IÎ = interval de încredere

* La momentul analizei definitive a SFSB. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienţii din braţul AC→P şi de 2,0 ani pentru pacienţii din braţul AC→PH

** Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung rezultată din analiza comună a studiilor clinice a fost de 8,3 ani (interval: 0,1 până la 12,1) pentru braţul AC→PH şi de 7,9 ani (interval: 0,0 până la 12,2) pentru braţul AC→P; Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung pentru studiul clinic BCIRG 006 a fost de 10,3 ani atât pentru pacienţii din braţul AC→D (interval: 0,0 până la 12,6), cât şi pentru cei din braţul DCarbH (interval: 0,0 până la 13,1 ani) şi de 10,4 ani (interval: 0,0 până la 12,7 ani) pentru pacienţii din braţul AC→DH

Cancer mamar incipient (tratament neoadjuvant-adjuvant)

Până în prezent nu sunt disponibile rezultate care să compare eficacitatea Herceptin administrat în asociere cu chimioterapie în tratamentul adjuvant cu rezultatele obţinute în tratamentul neoadjuvant/adjuvant.

În tratamentul neoadjuvant-adjuvant, MO16432, un studiu clinic randomizat, multicentric, a fost realizat pentru a investiga eficacitatea clinică a administrării concomitente de Herceptin cu chimioterapia neoadjuvantă incluzând o antraciclină şi un taxan, urmate de tratamentul adjuvant cu

Herceptin, cu o durată totală a tratamentului de până la 1 an. În studiu au fost incluşi pacienţi cu cancer mamar local avansat (Stadiul III) diagnosticat recent sau CMI inflamator. Pacienţii cu tumori

HER2 pozitiv au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie chimioterapie neoadjuvantă concomitent cu Herceptin neoadjuvant-adjuvant, fie numai chimioterapie neoadjuvantă.

În studiul clinic MO16432, Herceptin (8 mg/kg doză de încărcare, urmată de 6 mg/kg doză de întreţinere la interval de 3 săptămâni) a fost administrat concomitent cu 10 cicluri terapeutice de chimioterapie neoadjuvantă după cum urmează:

* Doxorubicină 60 mg/m2 şi paclitaxel 150 mg/m2, administrate la interval de 3 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice, care a fost urmată de

* Paclitaxel 175 mg/m2 administrat la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice, care a fost urmat de

* CMF (Ciclofosfamidă, Metotrexat, 5-fluorouracil) în ziua 1 şi ziua 8 la interval de 4 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice care au fost urmate după intervenţia chirurgicală de

* cicluri suplimentare de Herceptin adjuvant (pentru a completa 1 an de tratament)

Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO16432 sunt prezentate în Tabelul 12. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 3,8 ani în braţul cu Herceptin.

Tabelul 12 Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic MO16432

Parametru Chimioterapie + Numai Herceptin chimioterapie (n=115) (n=116)

Supravieţuire fără semne de Risc relativ boală (IÎ 95%)

Nr. pacienţi cu evenimente 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275

Răspuns complet patologic 40% 20,7% P=0,0014 total* (IÎ 95%) (31,0, 49,6) (13,7, 29,2)

Supravieţuirea generală Risc relativ (IÎ 95%)

Nr. pacienţi cu evenimente 22 33 0,59 (0,35, 1,02) p=0,0555

* definit ca absenţa oricărei forme de cancer invaziv atât la nivelul sânului cât şi a ganglionilor axilari

A fost estimat un beneficiu absolut de 13 procente în favoarea braţului cu Herceptin pentru supravieţuirea fără semne de boală la 3 ani (65% comparativ cu 52%).

Cancer gastric metastatic

Herceptin a fost investigat într-un studiu clinic randomizat, deschis, de fază III, ToGA (BO18255) în asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia singură.

Chimioterapia a fost administrată după cum urmează:

- capecitabină - 1000 mg/m2 administrată oral de două ori pe zi, timp de 14 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri (seara în ziua 1 până dimineaţa în ziua 15 a fiecărui ciclu terapeutic) sau

- 5-fluorouracil administrat intravenos - 800 mg/m2/zi sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, timp de 5 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri terapeutice (zilele 1 până la 5 ale fiecărui ciclu).

Fiecare dintre aceste tratamente a fost administrat cu:

- cisplatină - 80 mg/m2, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri, în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic.

Rezultatele din studiul clinic BO18225 privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 13:

Tabelul 13 Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic BO18225

Parametru FP FP+H RR (IÎ 95%) Valoarea p

N = 290 N = 294

Supravieţuirea generală, valoarea 11,3,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 mediană în luni

Supravieţuirea fără progresia bolii, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 valoarea mediană în luni

Timpul până la progresia bolii, 5,6 7,,70 (0,58-0,85) 0,0003 valoarea mediană în luni

Rata de răspuns generală, % 34,5% 47,3% 1,70a (1,22, 0,0017 2,38)

Durata răspunsului, valoarea 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 mediană în luni

FP+H: Fluoropirimidină/cisplatină + Herceptin

FP: Fluoropirimidină/cisplatină a Risc relativ estimat

Pacienţii care au fost recrutaţi în studiul clinic nu au fost anterior trataţi pentru adenocarcinom HER2 pozitiv, inoperabil, avansat local sau recurent şi/sau metastatic gastric sau a joncţiunii gastroesofagiene, neinfluenţat de tratamentul curativ. Obiectivul primar a fost supravieţuirea generală care a fost definită ca durata de timp de la data randomizării până la data decesului din orice cauză. La momentul analizei un total de 349 pacienţi randomizaţi au decedat: 182 pacienţi (62,8%) din braţul de control şi 167 pacienţi (56,8%) din braţul de tratament. Majoritatea cazurilor de deces au fost cauzate de evenimentele legate de afecţiunile asociate cancerului.

Analizele post-hoc de subgrup arată că efectele pozitive ale tratamentului sunt limitate la tumorile ţintă cu valori mai mari ale proteinei HER2 (IHC 2+/FISH+ sau IHC 3+). Pentru FP, respectiv FP+H, valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală pentru grupul cu exprimare mare a HER2 a fost de 11,8 luni, comparativ cu 16 luni, RR 0,65 (0,51-0,83 IÎ 95%) şi valoarea mediană a perioadei de supravieţuire fără progresia bolii a fost de 5,5 luni faţă de 7,6 luni, RR 0,64 (0,51-0,79 IÎ 95%).

Pentru supravieţuirea generală, RR a fost de 0,75 (0,51-1,11 IÎ 95%) în grupul IHC 2+/FISH+ şi de 0,58 (0,41-0,81 IÎ 95%) în grupul IHC 3+/FISH+.

Într-o analiză exploratorie de subgrup efectuată în studiul clinic TOGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supravieţuirea generală la administrarea suplimentară de Herceptin la pacienţii cu ECOG PS 2 la momentul iniţial [RR 0,96 (0,51-1,79 IÎ 95%)], la cei cu boală necuantificabilă [RR 1,78 (0,87-3,66 IÎ 95%)] şi la cei cu boală avansată local [RR 1,20 (0,29-4,97

IÎ 95%)].

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Herceptin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancerul mamar şi cancerul gastric (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Profilul farmacocinetic al trastuzumab a fost evaluat prin intermediul unui model de farmacocinetică populaţională care a utilizat date cumulate provenite de la 1582 de pacienţi, inclusiv pacienţi cu CMM,

CMI, CGA sau alte tipuri de tumori cu status HER2 pozitiv şi voluntari sănătoşi, înrolaţi în 18 studii de fază I, II şi III, trataţi cu Herceptin i.v.. Un model bicompartimental cu eliminare paralelă lineară şi non-lineară din compartimentul central a descris profilul concentraţiei plasmatice a trastuzumab în funcţie de timp. Din cauza eliminării non-lineare, clearance-ul total a crescut o dată cu scăderea concentraţiei. Prin urmare, nu poate fi dedusă o valoare constantă a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a trastuzumab. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scade o dată cu scăderea concentraţiilor, în cadrul unui anumit interval de doze (vezi Tabelul 16). Pacienţii cu

CMM şi CMI au avut valori similare ale parametrilor farmacocinetici (de exemplu clearance-ul (Cl), volumul în compartimentul central (Vc)) şi ale expunerilor la starea de echilibru prezise pe criterii populaţionale (Cmin, Cmax şi ASC). Clearance-ul linear a fost de 0,136 l/zi în cazul CMM, de 0,112 l/zi în cazul CMI şi de 0,176 l/zi pentru CGA. Valorile parametrilor de eliminare non-lineară au fost de 8,81 mg/zi pentru rata maximă de eliminare (Vmax) şi de 8,92 µg/ml pentru constanta Michaelis-

Menten (Km) la pacienţii cu CMM, CMI şi CGA. Volumul în compartimentul central a fost de 2,62 l la pacienţii cu CMM şi CMI şi de 3,63 l la pacienţii cu CGA. În modelul final de farmacocinetică populaţională, s-a identificat faptul că, în afară de tipul tumorii primare, greutatea corporală şi valorile serice ale aspartat aminotransferazei şi albuminei sunt covariabile semnificative statistic care influenţează expunerea la trastuzumab. Cu toate acestea, amploarea efectului acestor covariabile asupra expunerii la trastuzumab sugerează că este puţin probabil ca acestea să aibă un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentraţiilor de trastuzumab.

Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaţionale (mediana se află între percentilele 5 - 95) şi valorile parametrilor farmacocinetici corespunzătoare concentraţiilor semnificative din punct de vedere clinic (Cmax şi Cmin) la pacienţi cu CMM, CMI şi CGA trataţi cu schemele de tratament aprobate, cu administrare săptămânală şi la fiecare trei săptămâni, sunt prezentate mai jos, în tabelul 14 (Ciclul 1), tabelul 15 (starea de echilibru) şi tabelul 16 (parametrii farmacocinetici).

Tabelul 14 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaţionale pentru ciclul 1 de tratament (mediana se află între percentilele 5 - 95) pentru administrarea Herceptin i.v. la pacienţi cu CMM, CMI şi CGA

Schema de Tipul tumorii Cmin Cmax ASC0-21 zile tratament primare N (µg/ml) (µg/ml) (µg.zi/ml)

CMM 805 28,7 182 1376 (2,9 - 46,3) (134 - 280) (728 - 1998) 8 mg/kg + 6 mg/kg la CMI 390 30.9 176 1390 fiecare 3 (18,7 - 45,5) (127 - 227) (1039 - 1895) săptămâni

CGA 274 23,32 1109 (6,1 - 50,3) (84,2 - 225) (588 - 1938)

CMM 805 37,4 76,5 1073 4 mg/kg + (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 - 1584) 2 mg/kg săptămânal CMI 390 38,9 76,0 1074 (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1502)

Tabelul 15 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaţionale la starea de echilibru (mediana se află între percentilele 5 - 95) pentru administrarea Herceptin i.v. la pacienţi cu CMM, CMI şi CGA Timpul pâna

Tipul Cmin,ss Cmax,ss ASCss, 0-21 zile la starea de

Schema de tumorii N echilibru*** administrare primare (µg/ml) (µg/ml) (µg.zi/ml) (săptămâna)

CMM 805 44,2 179 1736 8 mg/kg + (1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2756) 12 6 mg/kg la 3 fiecare CMI 390 53,8 184 1927 (28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 -2771) 15 săptămâni

CGA 274 32,9 131 1338 (6,1 - 88,9) (72,5 -251) (557 - 2875) 9 63,1 107 1710 4 mg/kg + CMM 805 (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715) 12 2 mg/kg săptămânal CMI 390 72.6 115 1893 (46 - 109) (82,6 - 160) (1309 -2734) 14

*Cmin,ss - Cmin la starea de echilibru

**Cmax,ss = Cmax la starea de echilibru

***timpul până la 90% din starea de echilibru

Tabelul 16 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaţionale la starea de echilibru pentru schemele de tratament cu Herceptin i.v. la pacienţi cu CMM, CMI şi CGA

Tipul Limitele Cl total

Schemă de între C şi Limitele t1/2 între Cmax,ss max,ss administrare tumorii N C şi Cmin,ss primare min,ss(l/zi) (zi) 8 mg/kg + CMM 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 6 mg/kg la fiecare trei CMI 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6 săptămâni CGA 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6 4 mg/kg + CMM 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 2 mg/kg săptămânal CMI 390 0,184 - 0,229,7 - 23,2

Perioada de eliminare a trastuzumab

Perioada de eliminare a trastuzumab a fost evaluată după administrarea intravenoasă săptămânală sau la fiecare trei săptămâni, folosind modelul de farmacocinetică populaţională. Rezultatele acestor simulări indică faptul că cel puţin 95% dintre pacienţi vor atinge concentraţii < 1 μg/ml (aproximativ 3% din valorile Cmin,ss prezise conform criteriilor populaţionale, sau eliminare în proporţie de 97%) la 7 luni.

HER2 ECD liber circulant

Analizele exploratorii ale covariabilelor au sugerat că pacienţii cu o valoare mai mare a HER2-ECD liber au prezentat un clearance non-linear mai rapid (Km mai mică) (p < 0,001). Nu există nicio corelaţie între antigenul liber şi valorile SGOT/AST; o parte a efectului antigenului liber asupra clearance-ului se poate explica prin valorile SGOT/AST.

Valorile iniţiale ale HER2-ECD liber observate la pacienţi cu CGM au fost comparabile cu cele prezente la pacienţi cu CGM şi CGI, fără a se observa un impact asupra clearance-ului pentru trastuzumab.

În studii cu durată de până la 6 luni, nu s-a evidenţiat toxicitate după administrarea de doză unică sau după administrarea de doze repetate şi nici fenomene toxice asupra funcţiei de reproducere în studiile de teratogenitate, de fertilitate feminină sau de toxicitate în gestaţia avansată/traversarea placentei.

Herceptin nu este genotoxic. Un studiu referitor la trehaloză, un excipient major din compoziţia medicamentului nu a dovedit niciun fel de toxicitate.

Nu s-au realizat studii pe termen lung la animale pentru stabilirea potenţialului carcinogen al

Herceptin sau pentru determinarea efectelelor sale asupra fertilităţii masculine.

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

L-histidină α, α- trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Acest medicament nu se amestecă sau diluează cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

A nu se dilua cu soluţii de glucoză, deoarece acestea pot produce agregarea proteinelor.

Flacon nedeschis 4 ani

Reconstituire aseptică și diluare:

După reconstituirea aseptică cu apă sterilă pentru preparate injectabile, a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite timp de 48 de ore la 2°C -8°C.

După diluarea aseptică în pungi din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă, care conţin soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), stabilitatea chimică și fizică a soluției de

Herceptin a fost demonstrată pentru cel mult 30 de zile la 2°C - 8°C şi 24 de ore la temperaturi ce nu depășesc 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită de Herceptin şi soluţia perfuzabilă de

Herceptin trebuie utilizate imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile depozitare înainte de folosire revine utilizatorului și acest timp nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore, la 2 oC - 8oC, doar dacă reconstituirea și diluarea s-au efectuat în condiții de asepsie controlate și validate.

A se păstra la frigider (2ºC - 8°C).

A nu se congela soluţia reconstituită.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3 şi 6.6.

Herceptin flacon:

Flacon cu capacitatea de 15 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rezină conţinând 150 mg de trastuzumab.

Fiecare cutie contine un flacon.

Herceptin IV este disponibil în flacoane pentru o doză unică, fără conservanți, apirogene, sterile.

Pentru procedurile de reconstituire și diluare, trebuie utilizată o tehnică de asepsie adecvată. Trebuie avută grijă să se asigure sterilitatea soluțiilor preparate. Având în vedere că medicamentul nu conține niciun conservant antimicrobian sau agenți bacteriostatici, trebuie respectată tehnica de asepsie.

Prepararea, manipularea și depozitarea în condiţii aseptice:

La prepararea perfuziei trebuie asigurată manipularea în condiţii aseptice. Prepararea trebuie:

* să fie realizată în condiții aseptice de către personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, mai ales în ceea ce privește prepararea în condiții aseptice a medicamentelor cu administrare parenterală.

* să fie efectuată într-o hotă cu flux laminar sau într-o incintă de siguranță biologică, luând măsuri de precauție standard pentru manipularea substanţelor intravenoase în condiții de siguranță.

* să fie urmată de o depozitare adecvată a soluției preparate pentru perfuzie intravenoasă pentru a asigura menținerea în condiții aseptice.

Fiecare flacon de Herceptin se reconstituie cu 7,2 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile (neincluse în cutie). Trebuie evitată utilizarea altor solvenţi de reconstituire.

Se obţin 7,4 ml soluţie pentru o doză de unică utilizare, care conţine trastuzumab aproximativ 21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depăşire de volum de 4% asigură extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg de Herceptin precizată pe etichetă.

În timpul reconstituirii, Herceptin trebuie manipulat cu atenţie. Dacă la reconstituire sau la agitare se formează o cantitate excesivă de spumă, pot să apară probleme în ceea ce priveşte cantitatea de

Herceptin care se poate extrage din fiecare flacon.

A nu se congela soluţia reconstituită.

Instrucţiuni pentru reconstituire aseptică:

1) Cu ajutorul unei seringi sterile se injectează lent 7,2 ml apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul care conţine Herceptin sub formă de liofilizat, direcţionând jetul către masa de liofilizat. 2) Rotiţi uşor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluţiei. NU AGITAŢI!

Uşoara spumare în timpul reconstituirii nu este neobişnuită. Flaconul trebuie lăsat nemişcat timp de aproximativ 5 minute. Herceptin reconstituit constă dintr-o soluţie transparentă, incoloră până la galben pal, care trebuie să fie complet lipsită de particule vizibile.

Instrucţiuni pentru diluarea aseptică a soluției reconstituite

Determinarea volumului de soluţie necesar se face:

* în funcţie de doza de încărcare de 4 mg trastuzumab /kg sau de doza săptămânală de 2 mg trastuzumab /kg:

Volum (ml) = Greutatea corporală (kg) x doza (4 mg/kg pentru încărcare sau 2 mg/kg pentru întreţinere) 21 ( mg/ml, concentraţia soluţiei reconstituite)

* în funcţie de doza de încărcare de 8 mg trastuzumab/kg sau de dozele următoare de 6 mg trastuzumab/kg o dată la 3 săptămâni

Volum (ml) = Greutatea corporală (kg) x doza (8 mg/kg pentru încărcare sau 6 mg/kg pentru întreţinere) 21 ( mg/ml, concentraţia soluţiei reconstituite)

Cantitatea necesară de soluţie trebuie extrasă din flacon, utilizându-se un ac şi o seringă, ambele sterile şi se adaugă într-o pungă de perfuzie, care conţine 250 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%. Nu se utilizează soluţii care conţin glucoză (vezi pct. 6.2). Punga trebuie întoarsă uşor pentru omogenizarea soluţiei şi pentru a evita spumarea.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Nu s-au observat incompatibilităţi între Herceptin şi pungile din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/00/145/001

Data primei autorizări: 28 august 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 Iulie 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu