HARVONI 90mg / 400mg comprimate filmate prospect medicament

Harvoni 90 mg/400 mg comprimate filmate

Harvoni 45 mg/200 mg comprimate filmate

Harvoni 90 mg/400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ledipasvir 90 mg și sofosbuvir 400 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 157 mg și galben amurg FCF 47 micrograme.

Harvoni 45 mg/200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ledipasvir 45 mg și sofosbuvir 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză (sub formă de monohidrat) 78 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Harvoni 90 mg/400 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, în formă de diamant, de culoare portocalie, cu dimensiunile de aproximativ 19 mm x 10 mm, marcat cu 'GSI” pe una dintre fețe și cu '7985” pe cealaltă față.

Harvoni 45 mg/200 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, în formă de capsulă, de culoare albă, cu dimensiunile de aproximativ 14 mm x 7 mm, marcat cu 'GSI” pe una dintre fețe și cu 'HRV” pe cealaltă față.

Harvoni este indicat pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienți adulți și copii cu vârsta de 3 ani și peste (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipurilor virusului hepatitic C (VHC), vezi pct. 4.4 și 5.1.

Tratamentul cu Harvoni trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratarea pacienților cu HCC.

Doza recomandată de Harvoni pentru adulți este de 90 mg/400 mg administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Doza recomandată de Harvoni pentru copii cu vârsta de 3 ani și peste este în funcție de greutatea corporală (conform detaliilor din Tabelul 2) și poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Harvoni sub formă de granule este disponibil pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la copii cu vârsta de 3 ani și peste, cu dificultăți de înghițire a comprimatelor filmate. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Harvoni 33,75 mg/150 mg sau granule 45 mg/200 mg.

Tabelul 1: Durata recomandată de tratament pentru Harvoni și recomandările privind utilizarea de ribavirină administrată concomitent pentru anumite subgrupe

Grupa de pacienți Tratamentul și durata (inclusiv pacienți cu infecție concomitentă cu HIV)

Pacienți adulți și copii cu vârsta de 3 ani și pestea, cu HCC de genotip 1, 4, 5 sau 6

Pacienți fără ciroză hepatică Harvoni timp de 12 săptămâni.

- Un tratament cu Harvoni timp de 8 săptămâni poate fi luat în considerare pentru pacienții cu infecție cu genotip 1, netratați anterior (vezi pct. 5.1, studiul ION-3).

Pacienți cu ciroză hepatică compensată Harvoni + ribavirinăb,c timp de 12 săptămâni sau

Harvoni (fără ribavirină) timp de 24 săptămâni.

- Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de 12 săptămâni poate fi luat în considerare pentru pacienții la care se estimează un risc scăzut de progresie clinică a bolii și care au opțiuni de repetare ulterioară a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienți post-transplant hepatic, fără Harvoni + ribavirinăb,c timp de 12 săptămâni (vezi pct. 5.1). ciroză hepatică sau cu ciroză hepatică - Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de compensată 12 săptămâni (la pacienți fără ciroză hepatică) sau timp de 24 săptămâni (la pacienți cu ciroză hepatică) poate fi luat în considerare pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ribavirină sau care sunt intoleranți la acest medicament.

Pacienți cu ciroză hepatică decompensată Harvoni + ribavirinăd timp de 12 săptămâni (vezi pct. 5.1). indiferent de statusul transplantului - Un tratament cu Harvoni (fără ribavirină) timp de 24 săptămâni poate fi luat în considerare la pacienții care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu ribavirină sau care sunt intoleranți la acest medicament.

Pacienți adulți și copii cu vârsta de 3 ani și pestea, cu HCC de genotip 3

Pacienți cu ciroză hepatică compensată Harvoni + ribavirinăb timp de 24 săptămâni (vezi pct. 4.4 și 5.1). și/sau cu eșec al tratamentului anterior a Consultați Tabelul 2 pentru recomandările de administrare Harvoni în funcție de greutatea corporală pentru copiii cu vârsta de 3 ani și peste.

b Adulți: ribavirină, în funcție de greutatea corporală (< 75 kg = 1.000 mg și ≥ 75 kg = 1.200 mg), administrată pe cale orală, în două doze divizate, împreună cu alimente.

c Copii: pentru dozele de ribavirină recomandate, consultați tabelul 4 de mai jos. d Pentru recomandări privind dozele de ribavirină la pacienții adulți cu ciroză hepatică decompensată, consultați tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 2: Administrarea comprimatelor Harvoni pentru copiii cu vârsta de 3 ani și peste*

Greutate corporală (kg) Administrarea comprimatelor Doza zilnică de

Harvoni Ledipasvir/Sofosbuvir ≥ 35 un comprimat 90 mg/400 mg o dată 90 mg/400 mg/zi pe zi sau două comprimate 45 mg/200 mg o dată pe zi între 17 și < 35 un comprimat 45 mg/200 mg o dată 45 mg/200 mg/zi pe zi

* Harvoni este disponibil și sub formă de granule, pentru copiii cu hepatită C cronică cu vârsta de 3 ani și peste (vezi pct. 5.1). Nu se recomandă administrarea comprimatelor pentru pacienții cu greutatea corporală < 17 kg. Consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Harvoni 33,75 mg/150 mg granule sau 45 mg/200 mg granule.

Tabelul 3: Îndrumări privind administrarea dozelor de ribavirină atunci când sunt administrate împreună cu Harvoni la pacienții adulți cu ciroză hepatică decompensată

Pacient Doză de ribavirină*

Ciroză hepatică clasa B pre-transplant 1000 mg pe zi pentru pacienții < 75 kg și 1200 mg pentru cei cu conform clasificării Child-Pugh- greutatea corporală ≥ 75 kg

Turcotte (CPT)

Ciroză hepatică clasa C conform Doză inițială de 600 mg, care poate fi crescută treptat până la clasificării CPT, pre-transplant maximum 1000/1200 mg (1000 mg pentru pacienții cu greutatea corporală < 75 kg și 1200 mg pentru pacienții cu greutatea

Ciroză hepatică clasa B sau C conform corporală ≥ 75 kg) dacă este bine tolerată. Dacă doza inițială nu clasificării CPT, post-transplant este bine tolerată, doza trebuie redusă după cum este indicat clinic pe baza valorilor hemoglobinei

* Dacă din motive de tolerabilitate nu se poate atinge o doză mai normalizată de ribavirină (în funcție de greutatea corporală și funcția renală), trebuie să se ia în considerare 24 săptămâni de tratament cu Harvoni+ribavirină pentru a minimiza riscul de recădere.

Pentru adulți, atunci când ribavirina este asociată cu Harvoni, consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină.

În cazul copiilor cu vârsta de 3 ani și peste, se recomandă următoarele doze de ribavirină, doza zilnică urmând a fi împărțită în două prize, administrate împreună cu alimente:

Tabelul 4: Îndrumări privind administrarea dozelor de ribavirină atunci când sunt administrate împreună cu Harvoni la copii cu vârsta de 3 ani și peste.

Greutate corporală în kg Doză de ribavirină* < 47 15 mg/kg/zi 47-49 600 mg/zi 50-65 800 mg/zi 66-74 1000 mg/zi > sau = 75 1200 mg/zi

* Doza zilnică de ribavirină administrată în funcție de greutatea corporală și pe cale orală, divizată în două prize, împreună cu alimente.

Modificarea dozei de ribavirină la adulții care iau 1000-1200 mg pe zi

Dacă se utilizează Harvoni în asociere cu ribavirină și un pacient prezintă o reacție adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcție de necesitate, până ce reacția adversă se remite sau scade în severitate.

Tabelul 5 prezintă recomandări privind modificarea dozei și întreruperea administrării, în funcție de concentrația de hemoglobină și statusul cardiac al pacientului.

Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozei de ribavirină în cazul administrării concomitente de Harvoni la adulți

Valorile analizelor de laborator Doza de ribavirină este scăzută Administrarea ribavirinei se la 600 mg/zi dacă: întrerupe dacă:

Hemoglobina la pacienți fără < 10 g/dl < 8,5 g/dl afecțiuni cardiace

Hemoglobina la pacienți cu hemoglobina scade cu ≥ 2 g/dl în < 12 g/dl în pofida administrării afecțiuni cardiace stabile în decursul oricărei perioade de unei doze scăzute timp de antecedente tratament de 4 săptămâni 4 săptămâni

După întreruperea ribavirinei din cauza unor rezultate anormale ale analizelor de laborator sau a unor manifestări clinice, se poate încerca reinițierea tratamentului cu ribavirină, cu o doză de 600 mg zilnic, care poate fi ulterior crescută la 800 mg zilnic. Nu se recomandă creșterea dozei până la doza prescrisă inițial (1000 mg până la 1200 mg zilnic).

Copii cu vârsta < 3 ani

Siguranța și eficacitatea Harvoni la copii cu vârsta < 3 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienții trebuie sfătuiți să administreze un alt comprimat dacă apar vărsături în interval de 5 ore de la administrarea dozei. Dacă apar vărsături la mai mult de 5 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unui alt comprimat (vezi pct. 5.1).

Dacă pacienții omit o doză și realizează acest lucru la mai puțin de 18 ore de la momentul când doza trebuia administrată în mod obișnuit, trebuie sfătuiți să administreze comprimatul cât mai curând posibil; următoarea doză trebuie administrată la ora obișnuită. Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienții trebuie sfătuiți să aștepte și să administreze următoarea doză la ora obișnuită. Pacienții trebuie sfătuiți să nu ia o doză dublă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Datele referitoare la siguranță sunt limitate în cazul pacienților cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/minut și 1,73 m2) și insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), care necesită dializă. Harvoni poate fi utilizat la acești pacienți, fără ajustarea dozei, în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasele A, B sau C conform clasificării Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului au fost stabilite la pacienții cu ciroză hepatică decompensată (vezi pct. 5.1).

Pacienții trebuie sfătuiți să înghită comprimatul (comprimatele) întreg (întregi), cu sau fără alimente.

Din cauza gustului amar, se recomandă evitarea mestecării sau zdrobirii comprimatelor filmate (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P

Medicamentele care sunt inductori puternici ai glicoproteinei-P (gp-P) la nivel intestinal (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină și sunătoare). Administrarea concomitentă va determina scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir și poate duce la pierderea eficacității Harvoni (vezi pct. 4.5).

Harvoni nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conțin sofosbuvir.

Activitatea specifică împotriva genotipurilor

Cu privire la schemele recomandate pentru diferite genotipuri ale VHC, vezi pct. 4.2. Cu privire la activitatea virusologică și clinică specifică împotriva genotipurilor, vezi pct. 5.1.

Datele clinice care susțin utilizarea Harvoni la adulții infectați cu VHC de genotip 3 sunt limitate (vezi pct. 5.1). Nu a fost investigată eficacitatea relativă a unei scheme de tratament cu durata de 12 săptămâni, constând din ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină, comparativ cu o schemă de tratament cu durata de 24 săptămâni, constând din sofosbuvir + ribavirină. Se recomandă o durată conservatoare de 24 săptămâni a tratamentului la toți pacienții cu genotip 3 tratați anterior și la pacienții cu genotip 3, cu ciroză hepatică, netratați anterior (vezi pct. 4.2). În infecția cu genotip 3, utilizarea Harvoni (întotdeauna în asociere cu ribavirina) trebuie luată în considerare doar la pacienții care sunt considerați cu risc crescut în ce privește progresia bolii clinice și la care nu pot fi luate în calcul opțiuni de tratament alternative.

Datele clinice care susțin utilizarea Harvoni la adulții infectați cu VHC de genotip 2 și 6 sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Au fost observate cazuri cu risc vital de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când schemele de tratament care conțin sofosbuvir se utilizează cu amiodarona administrată concomitent. În general, bradicardia a apărut în decurs de câteva ore până la câteva zile, dar cazuri cu o durată mai mare până la debut au fost observate mai ales până la 2 săptămâni după începerea tratamentului pentru

VHC.

Amiodarona trebuie utilizată la pacienții cărora li se administrează Harvoni doar atunci când alte tratamente alternative cu medicamente antiaritmice nu sunt tolerate sau sunt contraindicate.

Dacă se consideră că este necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă ca pacienții să fie supuși unei monitorizări cardiace în condiții de spitalizare în primele 48 ore de administrare concomitentă, după care monitorizarea în ambulatoriu sau automonitorizarea frecvenței cardiace trebuie să aibă loc zilnic, cel puțin în primele 2 săptămâni de tratament.

Din cauza timpului lung de înjumătățire plasmatică al amiodaronei, monitorizarea cardiacă specificată mai sus trebuie efectuată și în cazul pacienților care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni și care urmează să înceapă tratamentul cu Harvoni.

Toți pacienții tratați concomitent sau cărora li s-a administrat recent amiodarona trebuie avertizați asupra simptomelor asociate bradicardiei și blocului la nivel cardiac și trebuie îndrumați să solicite de urgență sfatul medicului în cazul în care manifestă astfel de simptome.

Utilizarea la pacienții cu diabet zaharat

Persoanele cu diabet zaharat pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatică, după inițierea tratamentului pentru VHC cu un antiviral cu acțiune directă.

La pacienții cu diabet zaharat care încep tratamentul cu un antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicația lor pentru diabet zaharat trebuie modificată după caz. Medicul responsabil de îngrijirea pentru diabet zaharat a pacientului trebuie informat când se inițiază tratamentul cu un antiviral cu acțiune directă.

Infecția concomitentă cu VHC/VHB (virusul hepatitic B)

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Selecția pentru VHB trebuie să fie efectuată la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecință, trebuie monitorizați și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Tratamentul pacienților cu expunere anterioară la medicamente antivirale cu acțiune directă împotriva

VHC

La pacienții la care tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir înregistrează un eșec, se observă în majoritatea cazurilor selectarea mutațiilor la nivelul NS5A asociate cu rezistența, care reduc substanțial sensibilitatea la ledipasvir (vezi pct. 5.1). Date limitate indică faptul că aceste mutații la nivelul NS5A nu sunt reversibile la urmărirea pe termen lung. În prezent nu există date care să susțină eficacitatea repetării tratamentului cu o schemă ulterioară de tratament care conține un inhibitor al

NS5A la pacienții la care tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir a înregistrat un eșec. În mod similar, în prezent nu există date care să susțină eficacitatea utilizării de inhibitori ai proteazei NS3/4A la pacienții la care s-a înregistrat un eșec la tratamentul anterior care includea un inhibitor al proteazei

NS3/4A. Prin urmare, este posibil ca la acești pacienți să fie necesară utilizarea altor clase de medicamente pentru eliminarea infecției cu VHC. În consecință, trebuie luată în considerare o durată mai lungă de tratament la pacienții cu opțiuni incerte de repetare ulterioară a tratamentului.

Datele referitoare la siguranță sunt limitate în cazul pacienților cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] < 30 ml/minut și 1,73 m2) și IRST care necesită hemodializă.

Harvoni poate fi utilizat la acești pacienți, fără ajustarea dozei, în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). La utilizarea Harvoni în asociere cu ribavirină trebuie consultat, de asemenea, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină, pentru pacienții cu o valoare a clearance-ului creatininei (ClCr) < 50 ml/minut (vezi pct. 5.2).

Adulții cu ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post-transplant hepatic

Eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 5 și genotip 6, prezentând ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post-transplant hepatic nu a fost investigată. Tratamentul cu Harvoni trebuie să se bazeze pe evaluarea beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient.

Utilizarea concomitentă cu inductori moderați ai glicoproteinei-P (gp-P)

Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P la nivel intestinal (de exemplu oxcarbazepină) pot determina scăderi ale concentrațiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente împreună cu Harvoni (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu anumite scheme de tratament antiretroviral pentru HIV

S-a demonstrat că Harvoni determină creșterea expunerii la tenofovir în special atunci când se utilizează împreună cu o schemă de tratament pentru HIV, care conține fumarat de tenofovir disoproxil și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică (ritonavir sau cobicistat).

Siguranța administrării de fumarat de tenofovir disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile potențiale asociate cu administrarea concomitentă de Harvoni și comprimatul conținând o asociere de doze fixe de elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau fumarat de tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor al proteazei HIV (de exemplu atazanavir sau darunavir) potențat, în special la pacienții cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții cărora li se administrează Harvoni concomitent cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau cu fumarat de tenofovir disoproxil și un inhibitor al proteazei HIV potențat trebuie monitorizați din punct de vedere al reacțiilor adverse asociate tenofovirului. Trebuie consultat

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fumarat de tenofovir disoproxil, emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil pentru recomandări privind monitorizarea renală.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Administrarea de Harvoni concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) poate determina creșterea semnificativă a concentrației statinei, care determină creșterea riscului de miopatie și rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea de Harvoni la copii cu vârsta < 3 ani, deoarece siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.

Harvoni conține colorantul azoic galben amurg FCF (E 110), care poate provoca reacții alergice.

Conține de asemenea și lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Deoarece Harvoni conține ledipasvir și sofosbuvir, la utilizarea Harvoni poate apărea oricare dintre interacțiunile care au fost identificate separat pentru fiecare dintre aceste substanțe active.

Potențialul Harvoni de a influența alte medicamente

Ledipasvirul este un inhibitor in vitro al proteinei transportoare de medicamente gp-P și al proteinei de rezistență la neoplasmul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein) și poate determina creșterea absorbției intestinale a substraturilor administrate concomitent ale acestor proteine transportoare.

Potențialul altor medicamente de a influența Harvoni

Ledipasvirul și sofosbuvirul sunt substraturi ale proteinei transportoare de medicamente gp-P și ale

BCRP, dar nu și GS-331007.

Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină și sunătoare) pot determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni și, de aceea, administrarea lor împreună cu Harvoni este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamentele care sunt inductori moderați ai gp-P la nivel intestinal (de exemplu oxcarbazepină) pot determina scăderi ale concentrațiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la diminuarea efectului terapeutic al

Harvoni. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente împreună cu Harvoni (vezi pct. 4.4). Administrarea în asociere cu medicamente care inhibă gp-P și/sau BCRP poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de ledipasvir și sofosbuvir, fără a determina creșteri ale concentrației plasmatice de GS-331007. Harvoni poate fi administrat în asociere cu inhibitori ai gp-P și/sau ai BCRP. Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic cu ledipasvirul/sofosbuvirul, mediate de enzimele CYP450 sau UGT1A1.

Pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor INR (International Normalised Ratio) din cauza faptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu Harvoni.

Impactul tratamentului pe bază de antivirale cu acțiune directă (AAD) asupra medicamentelor metabolizate la nivel hepatic

Farmacocinetica medicamentelor metabolizate la nivel hepatic (de exemplu, imunosupresoare cum sunt inhibitorii de calcineurină) poate fi influențată de modificările apărute în funcția hepatică în timpul tratamentului cu AAD, dată fiind eliminarea virusului VHC.

Interacțiuni între Harvoni și alte medicamente

Tabelul 6 prezintă o enumerare a interacțiunilor medicamentoase stabilite sau potențial semnificative din punct de vedere clinic ('↔”: valorile intervalului de încredere [IÎ] de 90% pentru raportul mediilor geometrice, determinate prin metoda celor mai mici pătrate, au fost cuprinse între limitele intervalului de echivalență predefinit; '↑”: valorile s-au extins peste limita superioară a intervalului de echivalență predefinit; '↓”: valorile s-au extins sub limita inferioară a intervalului de echivalență predefinit).

Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate fie cu ledipasvir/sofosbuvir, fie cu ledipasvir și sofosbuvir administrate individual, fie sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea la utilizarea ledipasvirului/sofosbuvirului. Tabelul nu include toate posibilitățile.

Tabelul 6: Interacțiuni între Harvoni și alte medicamente

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

MEDICAMENTE PENTRU SCĂDEREA ACIDITĂȚII Solubilitatea ledipasvirului scade pe măsura creșterii pH-ului. Se preconizează că medicamentele care determină creșterea pH-ului gastric vor determina scăderea concentrației de ledipasvir.

Antiacide de ex. hidroxid de aluminiu Interacțiunea nu a fost Se recomandă administrarea separată a antiacidului sau de magneziu, carbonat studiată. la un interval 4 ore față de administrarea Harvoni. de calciu Se preconizează:

↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Creșterea pH-ului gastric)

Antagoniști ai receptorilor H2

Famotidină Ledipasvir Antagoniștii receptorilor H2 pot fi administrați (doză unică de 40 mg)/ ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) simultan cu Harvoni sau decalat față de acesta, într-ledipasvir (doză unică de ↔ ASC 0,89 (0,76; 1,06) o doză care nu depășește dozele comparabile cu 90 mg)c/ sofosbuvir (doză administrarea de două ori pe zi a famotidinei 40 mg. unică de 400 mg)c, d Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

Famotidină administrată ↔ ASC 1,11 (1,00; 1,24) simultan cu Harvonid GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

Cimetidinăe ↔ ASC 1,06 (1,02; 1,11)

Nizatidinăe

Ranitidinăe (Creșterea pH-ului gastric)

Famotidină Ledipasvir (doză unică de 40 mg)/ ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ledipasvir (doză unică de ↔ ASC 0,98 (0,80; 1,20) 90 mg)c/ sofosbuvir (doză unică de 400 mg)c, d Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

Famotidină administrată cu ↔ ASC 0,95 (0,82; 1,10) 12 ore înainte de Harvonid

GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ ASC 1,06 (1,01; 1,12) (Creșterea pH-ului gastric)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Omeprazol Ledipasvir Se pot administra doze de inhibitori ai pompei de (20 mg o dată pe zi)/ ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) protoni comparabile cu omeprazol 20 mg, simultan ledipasvir (doză unică de ↓ ASC 0,96 (0,66; 1,39) cu Harvoni. Inhibitorii pompei de protoni nu trebuie 90 mg)c/ sofosbuvir (doză administrați înainte de administrarea Harvoni. unică de 400 mg)c Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

Omeprazol administrat ↔ ASC 1,00 (0,80; 1,25) simultan cu Harvoni GS-331007

Lansoprazole ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

Rabeprazole ↔ ASC 1,03 (0,96; 1,12)

Pantoprazole

Esomeprazole (Creșterea pH-ului gastric)

ANTIARITMICE

Amiodaronă Nu se cunoaște efectul Administrarea concomitentă a amiodaronei cu o asupra concentrațiilor schemă terapeutică ce conține sofosbuvir poate plasmatice de amiodaronă, determina bradicardie simptomatică gravă. sofosbuvir și ledipasvir. A se utiliza numai dacă nu este disponibil niciun alt tratament alternativ. Dacă acest medicament se administrează concomitent cu Harvoni, se recomandă supravegherea atentă (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Digoxină Interacțiunea nu a fost Administrarea de Harvoni concomitent cu digoxină studiată. poate determina creșterea concentrației de digoxină.

Se preconizează: Sunt necesare măsuri de precauție și se recomandă ↑ Digoxină monitorizarea concentrației terapeutice de digoxină ↔ Ledipasvir în cazul administrării concomitente cu Harvoni. ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibarea gp-P)

ANTICOAGULANTE

Dabigatran etexilat Interacțiunea nu a fost Se recomandă monitorizarea clinică, identificarea studiată. semnelor de hemoragie și anemie, în cazul

Se preconizează: administrării de Harvoni concomitent cu dabigatran ↑ Dabigatran etexilat. Efectuarea unui test de coagulare contribuie ↔ Ledipasvir la identificarea pacienților cu risc crescut de ↔ Sofosbuvir hemoragie din cauza expunerii crescute la ↔ GS-331007 dabigatran.

(Inhibarea gp-P)

Antagoniști ai vitaminei K Interacțiunea nu a fost Este recomandată monitorizarea atentă a INR în studiată. cazul utilizării tuturor antagoniștilor vitaminei K, din cauza modificărilor funcției hepatice în cursul tratamentului cu Harvoni.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Interacțiunea nu a fost Este contraindicată administrarea de Harvoni

Fenitoină studiată. împreună cu fenobarbitalul și fenitoina (vezi

Se preconizează: pct. 4.3). ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducerea gp-P)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Carbamazepină Interacțiunea nu a fost Este contraindicată administrarea de Harvoni studiată. împreună cu carbamazepina (vezi pct. 4.3).

Se preconizează: ↓ Ledipasvir

S-a observat:

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ ASC 0,52 (0,46; 0,59)

Cmin (NSC)

GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ ASC 0,99 (0,94; 1,04)

Cmin (NSC) (Inducerea gp-P)

Oxcarbazepină Interacțiunea nu a fost Se preconizează că administrarea de Harvoni studiată. concomitent cu oxcarbazepină va determina scăderi

Se preconizează: ale concentrației de ledipasvir și sofosbuvir, ducând ↓ Ledipasvir la diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. ↓ Sofosbuvir Această administrare concomitentă nu este ↔ GS-331007 recomandată (vezi pct.4.4).

(Inducerea gp-P)

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină (600 mg o dată Interacțiunea nu a fost Este contraindicată administrarea de Harvoni pe zi)/ ledipasvir (doză unică studiată. împreună cu rifampicina (vezi pct. 4.3). de 90 mg)d Se preconizează:

Rifampicină ↔ Cmax ↔ ASC ↔ Cmin

S-a observat:

Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ ASC 0,41 (0,36; 0,48) (Inducerea gp-P)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Rifampicină (600 mg o dată Interacțiunea nu a fost pe zi)/ sofosbuvir (doză studiată. unică de 400 mg)d Se preconizează:

Rifampicină ↔ Cmax ↔ ASC ↔ Cmin

S-a observat:

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ ASC 0,28 (0,24, 0,32)

GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ ASC 0,95 (0,88, 1,03) (Inducerea gp-P)

Rifabutină Interacțiunea nu a fost Este contraindicată administrarea de Harvoni studiată. împreună cu rifabutina (vezi pct. 4.3).

Se preconizează: ↓ Ledipasvir

S-a observat:

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ ASC 0,76 (0,63; 0,91)

Cmin (NSC)

GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ ASC 1,03 (0,95; 1,12)

Cmin (NSC) (Inducerea gp-P)

Rifapentină Interacțiunea nu a fost Se preconizează că administrarea de Harvoni studiată. concomitent cu rifapentină va determina scăderi ale

Se preconizează: concentrației de ledipasvir și sofosbuvir, ducând la ↓ Ledipasvir diminuarea efectului terapeutic al Harvoni. Aceste ↓ Sofosbuvir administrări concomitente nu sunt recomandate. ↔ GS-331007 (Inducerea gp-P)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

SEDATIVE/HIPNOTICE

Midazolam (doză unică de S-a observat: Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau 2,5 mg)/ Midazolam midazolam. ledipasvir ( ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) doză unică de 90 mg) ↔ ASC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibarea CYP3A) Midazolam

Ledipasvir (90 mg o dată pe ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) zi) ↔ ASC 0,89 (0,84; 0,95) (Inducerea CYP3A)

Se preconizează: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI DE REVERSTRANSCRIPTAZĂ

Efavirenz/ emtricitabină/ Efavirenz Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau fumarat de tenofovir ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) efavirenz/ emtricitabină/ fumarat de tenofovir disoproxil ↔ ASC 0,90 (0,84; 0,96) disoproxil. (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ o ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) dată pe zi)/ ledipasvir (90 mg o dată pe zi)c/ Emtricitabină sofosbuvir (400 mg o dată ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) pe zi)c, d ↔ ASC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ ASC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ ASC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,94 (0,81; 1,10)

GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ ASC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Emtricitabină/ rilpivirină/ Emtricitabină Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau fumarat de tenofovir ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) emtricitabină/ rilpivirină/ fumarat de tenofovir disoproxil ↔ ASC 1,05 (1,02; 1,08) disoproxil. (200 mg/ 25 mg/ 300 mg o ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) dată pe zi)/ ledipasvir (90 mg o dată pe zi)c/ Rilpivirină sofosbuvir (400 mg o dată ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) pe zi)c, d ↔ ASC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ ASC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ ASC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ ASC 1,10 (1,01; 1,21)

GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ ASC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Abacavir/ lamivudină Abacavir Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau (600 mg/ 300 mg o dată pe ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) abacavir/ lamivudină. zi)/ ledipasvir (90 mg o dată ↔ ASC 0,90 (0,85; 0,94) pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)c, d Lamivudină ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ ASC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ ASC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ ASC 1,21 (1,09; 1,35)

GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ ASC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI AI PROTEAZEI HIV

Atazanavir potențat cu Atazanavir Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau ritonavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) atazanavir (potențat cu ritonavir). (300 mg/ 100 mg o dată pe ↔ ASC 1,33 (1,25; 1,42) zi)/ ledipasvir (90 mg o dată ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Pentru asocierea tenofovir/emtricitabină + pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg o atazanavir/ritonavir, vezi mai jos. dată pe zi)c, d Ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ ASC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ ASC 1,08 (1,02; 1,15)

GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ ASC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Atazanavir potențat cu Atazanavir În cazul administrării cu fumarat de tenofovir ritonavir (300 mg/ 100 mg o ↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14) disoproxil utilizat în asociere cu dată pe ↔ ASC 1,27 (1,18, 1,37) atazanavir/ritonavir, Harvoni a determinat creșterea zi) + emtricitabină/fumarat ↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84) concentrației de tenofovir. de tenofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg o dată pe Ritonavir Siguranța administrării de fumarat de tenofovir zi)/ ledipasvir (90 mg o dată ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93) disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și pe zi)c/ sofosbuvir (400 mg o ↔ ASC 0,97 (0,89, 1,05) un medicament care potențează acțiunea dată pe zi)c, d ↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64) farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.

Administrate simultanf Emtricitabină ↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02) Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu ↔ ASC 1,00 (0,97, 1,04) monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12) disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Tenofovir Concentrațiile de atazanavir sunt, de asemenea, ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58) crescute, prezentând riscul unor valori crescute ale ↔ ASC 1,35 (1,29, 1,42) bilirubinei/icter. Acest risc este chiar mai crescut ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57) dacă se utilizează ribavirină ca parte a tratamentului pentru VHC.

Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84) ↑ ASC 1,96 (1,74, 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15) ↔ ASC 1,11 (1,02, 1,21)

GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23) ↔ ASC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Darunavir potențat cu Darunavir Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau ritonavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) darunavir (potențat cu ritonavir). (800 mg/ 100 mg o dată pe ↔ ASC 0,96 (0,84; 1,11) zi)/ ledipasvir (90 mg o dată ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Pentru asocierea tenofovir/emtricitabină + pe zi)d darunavir/ritonavir, vezi mai jos.

Ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ ASC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Darunavir potențat cu Darunavir ritonavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) (800 mg/ 100 mg o dată pe ↔ ASC 0,97 (0,94; 1,00) zi)/ sofosbuvir (400 mg o ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) dată pe zi)

Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ ASC 1,34 (1,12; 1,59)

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ ASC 1,24 (1,18; 1,30)

Darunavir potențat cu Darunavir În cazul administrării cu darunavir/ritonavir utilizate ritonavir (800 mg/ 100 mg o ↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06) în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil, dată pe zi) + emtricitabină/ ↔ ASC 1,04 (0,99, 1,08) Harvoni a determinat creșterea concentrației de fumarat de tenofovir ↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20) tenofovir. disoproxil (200 mg/ 300 mg o dată pe zi)/ ledipasvir Ritonavir Siguranța administrării de fumarat de tenofovir (90 mg o dată pe zi)c/ ↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35) disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și sofosbuvir (400 mg o dată ↔ ASC 1,25 (1,15, 1,36) un medicament care potențează acțiunea pe zi)c, d ↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63) farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau cobicistat) nu a fost stabilită.

Administrate simultanf Emtricitabină ↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08) Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu ↔ ASC 1,04 (1,00, 1,08) monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10) disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74) ↑ ASC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)

Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24) ↔ ASC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75) ↓ ASC 0,73 (0,65, 0,82)

GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16) ↔ ASC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Lopinavir potențat cu Interacțiunea nu a fost În cazul administrării cu lopinavir/ritonavir utilizat ritonavir + emtricitabină/ studiată. în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil, se fumarat de tenofovir Se preconizează: preconizează că Harvoni determină creșterea disoproxil ↑ Lopinavir concentrației de tenofovir.

↑ Ritonavir Siguranța administrării de fumarat de tenofovir ↔ Emtricitabină disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și ↑ Tenofovir un medicament care potențează acțiunea farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau ↑ Ledipasvir cobicistat) nu a fost stabilită. ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

Tipranavir potențat cu Interacțiunea nu a fost Se preconizează că administrarea de Harvoni ritonavir studiată. concomitent cu tipranavir (potențat cu ritonavir) va

Se preconizează: determina scăderi ale concentrației de ledipasvir, ↓ Ledipasvir ducând la diminuarea efectului terapeutic al ↓ Sofosbuvir Harvoni. Administrarea concomitentă nu este ↔ GS-331007 recomandată.

(Inducerea gp-P)

MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV: INHIBITORI AI INTEGRAZEI

Raltegravir Raltegravir Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau (400 mg de două ori pe zi)/ ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) raltegravir. ledipasvir (90 mg o dată pe ↔ ASC 0,85 (0,70; 1,02) zi)d ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ ASC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Raltegravir Raltegravir (400 mg de două ori pe zi)/ ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) sofosbuvir (400 mg o dată ↓ ASC 0,73 (0,59; 0,91) pe zi)d ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ ASC 0,95 (0,82; 1,09)

GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ ASC 1,02 (0,97; 1,08)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

Elvitegravir/ cobicistat/ Interacțiunea nu a fost În cazul administrării împreună cu elvitegravir/ emtricitabină/ fumarat de studiată. cobicistat/ emtricitabină/ fumarat de tenofovir tenofovir disoproxil Se preconizează: disoproxil, se preconizează că Harvoni determină (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ ↔ Emtricitabină creșterea concentrației de tenofovir. 300 mg o dată pe zi)/ ↑ Tenofovir ledipasvir (90 mg o dată pe Siguranța administrării de fumarat de tenofovir zi)c/ sofosbuvir (400 mg o S-a observat: disoproxil în condițiile administrării de Harvoni și dată pe zi)c Elvitegravir un medicament care potențează acțiunea ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) farmacocinetică (de exemplu ritonavir sau ↔ ASC 1,02 (0,95; 1,09) cobicistat) nu a fost stabilită. ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Această asociere trebuie utilizată cu precauție, cu

Cobicistat monitorizare renală frecventă, dacă nu sunt ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4). ↑ ASC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ ASC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ ASC 1,36 (1,21; 1,52)

GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ ASC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Dolutegravir Interacțiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei. studiată.

Se preconizează: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007

SUPLIMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Interacțiunea nu a fost Este contraindicată administrarea de Harvoni studiată. împreună cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Se preconizează: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inducerea gp-P)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Rosuvastatinăg ↑ Rosuvastatină Administrarea de Harvoni concomitent cu rosuvastatină poate determina creșterea (Inhibarea proteinelor semnificativă a concentrației de rosuvastatină transportoare de (creștere de mai multe ori a ASC), care este asociată medicamente OATP și cu un risc crescut de miopatie, inclusiv

BCRP) rabdomioliză. Este contraindicată administrarea concomitentă de Harvoni și rosuvastatină (vezi pct. 4.3).

Pravastatinăg ↑ Pravastatină Administrarea de Harvoni concomitent cu pravastatină poate determina creșterea semnificativă a concentrației de pravastatină, care este asociată cu un risc crescut de miopatie. La acești pacienți este recomandat controlul clinic și biochimic și poate fi necesară o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).

Alte statine Se preconizează: Nu se pot exclude interacțiunile cu alți inhibitori ai ↑ Statine HMG-CoA reductazei. În cazul administrării concomitente cu Harvoni, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze scăzute de statine și trebuie monitorizate cu atenție reacțiile adverse la statine (vezi pct. 4.4).

ANALGEZICE NARCOTICE

Metadonă Interacțiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau studiată. metadonă.

Se preconizează: ↔ Ledipasvir

Metadonă R-metadonă (Tratament de întreținere cu ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) metadonă [30 până la ↔ ASC 1,01 (0,85; 1,21) 130 mg/zilnic])/ sofosbuvir ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) (400 mg o dată pe zi)d

S-metadonă ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ ASC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ ASC 1,30 (1,00; 1,69)

GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ ASC 1,04 (0,89; 1,22)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporinăg Interacțiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau studiată. ciclosporină la inițierea administrării concomitente.

Se preconizează: După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă ↑ Ledipasvir și o posibilă ajustare a dozei de ciclosporină. ↔ Ciclosporină

Ciclosporină Ciclosporină (doză unică de 600 mg)/ ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) sofosbuvir (doză unică de ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) 400 mg)h

Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30)

GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)

Tacrolimus Interacțiunea nu a fost Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni sau studiată. tacrolimus la inițierea administrării concomitente.

Se preconizează: După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă ↔ Ledipasvir și o posibilă ajustare a dozei de tacrolimus.

Tacrolimus Tacrolimus (doză unică de 5 mg)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) sofosbuvir (doză unică de ↑ ASC 1,09 (0,84; 1,40) 400 mg)h

Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57)

GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87; 1,13)

Medicamentul în funcție Efecte asupra Recomandări privind administrarea de clasa terapeutică concentrațiilor de concomitentă cu Harvoni medicament.

Raportul mediilor (interval de încredere de 90%) pentru ASC, Cmax,

Cmina,b

CONTRACEPTIVE ORALE

Norgestimat/ etinilestradiol Norelgestromin Nu este necesară ajustarea dozei de contraceptive (norgestimat 0,180 mg/ ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) orale. 0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ ASC 1,03 (0,90; 1,18) etinilestradiol 0,025 mg)/ ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) ledipasvir (90 mg o dată pe zi)d Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ ASC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

Etinilestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ ASC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Norgestimat/ etinilestradiol Norelgestromin (norgestimat 0,180 mg/ ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) 0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21) etinilestradiol 0,025 mg)/ ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)d Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Etinilestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) a Raportul mediilor (IÎ 90%) parametrilor farmacocinetici pentru medicamentele administrate concomitent exclusiv cu un medicament de studiu sau în asociere cu ambele medicamente de studiu. Niciun efect = 1,00.

b Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la voluntari sănătoși. c Administrat sub forma Harvoni d Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice. e Acestea sunt medicamente din cadrul aceleiași clase, pentru care se preconizează interacțiuni similare. f Administrarea în etape (la interval de 12 ore) de atazanavir/ritonavir + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil sau darunavir/ritonavir + emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil și Harvoni a furnizat rezultate similare. g Studiul a fost efectuat în prezența altor două medicamente antivirale cu acțiune directă. h Limita intervalului de bioechivalență/echivalență 80-125%.

La utilizarea de Harvoni în asociere cu ribavirină, este necesară prudență extremă pentru a evita sarcina la paciente și la partenerele pacienților. La toate speciile de animale expuse la ribavirină s-au observat efecte teratogene și/sau embriocide semnificative. Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii acestora trebuie să utilizeze o măsură contraceptivă eficace în timpul tratamentului și o perioadă de timp după încheierea acestuia, după cum se recomandă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină pentru informații suplimentare.

Datele provenite din utilizarea ledipasvirului, sofosbuvirului sau a Harvoni la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe asupra funcției de reproducere. Nu s-au observat efecte semnificative asupra dezvoltării fetale, la utilizarea ledipasvirului sau a sofosbuvirului, la șobolani sau la iepuri. Cu toate acestea, trebuie menționat că nu a fost posibilă estimarea exactă a valorilor limită pentru expunerea la sofosbuvir la șobolani, comparativ cu expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Harvoni în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă ledipasvirul sau sofosbuvirul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Datele farmacocinetice la animale au evidențiat excreția ledipasvirului și a metaboliților sofosbuvirului în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. De aceea, Harvoni nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Harvoni asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare ale ledipasvirului sau ale sofosbuvirului asupra fertilității.

În cazul administrării de ribavirină în asociere cu Harvoni, trebuie respectate contraindicațiile referitoare la utilizarea ribavirinei în timpul sarcinii și alăptării (vezi și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină).

Harvoni (administrat în monoterapie sau în asociere cu ribavirină) nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați cu privire la faptul că oboseala a apărut mai frecvent la pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir comparativ cu placebo.

Rezumatul profilului de siguranță la adulți

Evaluarea privind siguranța Harvoni s-a bazat în principal pe datele coroborate din studiile clinice de fază 3 efectuate fără un grup martor, la care au participat 1952 de pacienți cărora li s-a administrat

Harvoni timp de 8, 12 sau 24 de săptămâni (incluzând 872 de pacienți care au primit Harvoni în asociere cu ribavirină).

Proporția de pacienți la care tratamentul a fost întrerupt definitiv din cauza evenimentelor adverse a fost de 0%, < 1% și 1% pentru pacienții cărora li s-au administrat ledipasvir/sofosbuvir timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni și < 1%, 0% și 2% pentru pacienții cărora li s-a administrat tratament cu asocierea ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 8, 12 și respectiv 24 săptămâni.

În studiile clinice, oboseala și cefaleea au apărut mai frecvent la pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir comparativ cu placebo. Atunci când ledipasvirul/sofosbuvirul au fost studiate împreună cu ribavirină, cele mai frecvente reacții adverse la medicament în urma tratamentului cu asocierea ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru tratamentul cu ribavirină, fără nicio creștere a frecvenței sau severității reacțiilor adverse preconizate la medicament.

La administrarea Harvoni, au fost identificate următoarele reacții adverse la medicament (Tabelul 7).

Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 7: Reacțiile adverse la medicament identificate pentru tratamentul cu Harvoni

Frecvență Reacție adversă la medicament

Foarte frecvente cefalee

Frecvente erupție cutanată tranzitorie

Cu frecvență necunoscută angioedem

Tulburări generale:

Foarte frecvente oboseală

Adulții cu ciroză hepatică decompensată și/sau în așteptarea transplantului hepatic sau post-transplant hepatic

Profilul de siguranță al ledipasvirului/sofosbuvirului, administrate împreună cu ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni la adulți cu boală hepatică decompensată și/sau la adulți post-transplant hepatic a fost evaluat în două studii clinice în regim deschis (SOLAR-1 și SOLAR-2). Nu au fost identificate reacții adverse noi la medicament la pacienții cu ciroză hepatică decompensată și/sau la pacienții post-transplant cărora li s-a administrat ledipasvir/sofosbuvir cu ribavirină. Deși evenimentele adverse, inclusiv evenimente adverse grave, au apărut mai frecvent în acest studiu comparativ cu studiile care au exclus pacienții cu boală hepatică decompensată și/sau pacienții post-transplant hepatic, evenimentele adverse observate au fost cele anticipate să apară ca sechele clinice ale bolii hepatice avansate și/sau ale transplantului sau au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al ribavirinei (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind acest studiu).

La 39% și, respectiv, 13% dintre pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir împreună cu ribavirină au apărut scăderi ale hemoglobinei la valori < 10 g/dl și, respectiv, < 8,5 g/dl în cursul tratamentului.

Administrarea de ribavirină a fost întreruptă la 15% dintre pacienți.

La 7% dintre pacienții cu transplant hepatic au fost modificate medicamentele imunosupresoare.

Tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir a fost administrat timp de 12 săptămâni la 18 pacienți cu HCC de genotip 1 și insuficiență renală severă, în cadrul unui studiu efectuat în regim deschis (Studiul 0154).

În acest set limitat de date referitoare la siguranța clinică, frecvența cu care s-au înregistrat evenimentele adverse nu a fost în mod clar crescută față de cea preconizată la pacienții cu insuficiență renală severă.

Siguranța Harvoni a fost evaluată în cadrul unui studiu necontrolat cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 95 de pacienți cu IRST, care necesitau dializă (Studiul 4063). În acest context, expunerea la metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului este crescută de 20 de ori, depășind nivelurile la care au fost observate reacții adverse în studiile preclinice. În acest set limitat de date referitoare la siguranța clinică, frecvența cu care s-au înregistrat evenimente adverse și decese nu a fost în mod clar crescută față de cea preconizată la pacienții cu IRST.

Siguranța și eficacitatea Harvoni la copiii cu vârsta de 3 ani și peste se bazează pe datele dintr-un studiu clinic deschis, de fază 2 (Studiul 1116), în care au fost înscriși 226 de pacienți care au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 sau 24 săptămâni sau cu ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirină timp de 24 săptămâni. Reacțiile adverse observate au fost în conformitate cu cele observate în studiile clinice cu ledipasvir/sofosbuvir la adulți (vezi Tabelul 7).

Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când Harvoni se utilizează cu amiodarona și/sau alte medicamente care scad frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Afecțiuni cutanate

Cu frecvență necunoscută: sindromul Stevens-Johnson

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Dozele maxime documentate pentru ledipasvir și sofosbuvir au fost de 120 mg de două ori pe zi timp de 10 zile și respectiv o doză unică de 1200 mg. În studiile respective efectuate la voluntari sănătoși, nu s-au observat efecte imprevizibile la aceste valori ale dozelor, iar reacțiile adverse au fost similare din punct de vedere al frecvenței și severității cu cele raportate pentru grupurile de tratament cu placebo. Nu se cunosc efectele unor doze mai mari.

Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Harvoni. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate. Tratamentul supradozajului cu

Harvoni constă din măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Este puțin probabil ca hemodializa să poată elimina în mod semnificativ ledipasvirul, deoarece ledipasvirul se leagă extensiv de proteinele plasmatice.

Hemodializa poate elimina în mod eficient metabolitul circulant principal al sofosbuvirului,

GS-331007, cu o rată de eliminare de 53%.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP51

Ledipasvirul este un inhibitor al VHC, care țintește proteina NS5A a VHC, care prezintă un rol esențial atât pentru replicarea ARN-ului, cât și pentru formarea virionilor VHC. Confirmarea biochimică a inhibării NS5A de către ledipasvir nu este posibilă în prezent, deoarece NS5A nu are nicio funcție enzimatică. Studiile in vitro privind selecția rezistenței și rezistența încrucișată evidențiază faptul că ledipasvirul țintește NS5A ca mod de acțiune.

Sofosbuvirul este un inhibitor pan-genotopic al ARN-polimerazei NS5B, polimerază dependentă de

ARN-ul VHC, care prezintă un rol esențial în replicarea virală. Sofosbuvirul este un promedicament nucleotidic metabolizat intracelular, cu formarea analogului trifosfat al uridinei (GS-461203), activ din punct de vedere farmacologic, care poate fi încorporat în ARN VHC prin acțiunea polimerazei NS5B, unde determină întreruperea sintezei lanțului. GS-461203 (metabolitul activ al sofosbuvirului) nu este nici inhibitor al ADN- sau ARN-polimerazelor umane și nici inhibitor al ARN-polimerazei mitocondriale.

Valorile CE50 a ledipasvirului și sofosbuvirului împotriva repliconilor cu lungime completă sau chimerici care codifică secvențe NS5A și NS5B din izolatele clinice sunt detaliate în Tabelul 8.

Prezența serului uman în concentrație de 40% nu a avut niciun efect asupra activității anti-VHC a sofosbuvirului, dar a determinat scăderea de 12 ori a activității anti-VHC a ledipasvirului împotriva repliconilor VHC de genotip 1.

Tabelul 8: Activitatea ledipasvirului și sofosbuvirului împotriva repliconilor chimerici

Genotipul Activitatea ledipasvirului(CE50, nM) Activitatea sofosbuvirului(CE50, nM) repliconilor Repliconi stabili Repliconi Repliconi stabili Repliconi tranzitorii NS5A tranzitorii NS5B

Mediana Mediana (interval)a (interval)a

Genotip 1a 0,03,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128)

Genotip 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170)

Genotip 2a 21-249 - 50 29 (14-81)

Genotip 2b 16-530b - 15b -

Genotip 3a 168 - 50 81 (24-181)

Genotip 4a 0,39 - 40 -

Genotip 4d 0,60 - - -

Genotip 5a 0,15b - 15b -

Genotip 6a 1,1b - 14b -

Genotip 6e 264b - - - a Repliconi tranzitorii purtători ai NS5A sau NS5B din izolatele pacienților. b Pentru testarea ledipasvirului s-au utilizat repliconi chimerici purtători ai genelor NS5A din genotipurile 2b, 5a, 6a și 6e, iar pentru testarea sofosbuvirului s-au utilizat repliconi chimerici purtători ai genelor NS5B din genotipurile 2b, 5a sau 6a.

În culturi de celule

În culturi de celule, pentru genotipurile 1a și 1b s-a observat apariția repliconilor VHC prezentând sensibilitate redusă la ledipasvir. Sensibilitatea redusă la ledipasvir a fost asociată cu substituția primară Y93H la nivelul NS5A la genotipurile 1a și 1b. În plus, la repliconii de genotip 1a a apărut o substituție Q30E. Mutageneza dependentă de situs la nivelul VAR ale NS5A a evidențiat faptul că substituțiile care determină un nivel de modificare > 100 și ≤ 1000 a sensibilității la ledipasvir sunt

Q30H/R, L31I/M/V, P32L și Y93T la genotipul 1a și P58D și Y93S la genotipul 1b; iar substituțiile care determină un nivel de modificare > 1000 sunt M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S la genotipul 1a și A92K și Y93H la genotipul 1b.

În culturi de celule, pentru multiple genotipuri, incluzând 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a și 6a, s-a observat apariția repliconilor VHC prezentând sensibilitate redusă la sofosbuvir. Sensibilitatea redusă la sofosbuvir a fost asociată cu substituția primară S282T la nivelul NS5B la toate genotipurile de repliconi examinate. Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituției S282T în repliconi de 8 genotipuri diferite a fost asociată cu o sensibilitate la sofosbuvir de 2 până la 18 ori mai redusă și a diminuat capacitatea de replicare virală cu 89% până la 99%, comparativ cu tipul sălbatic corespunzător.

În studii clinice - Adulți - Genotip 1

Pentru o analiză coroborată privind pacienții cărora li s-a administrat ledipasvir/sofosbuvir în studiile de fază 3 (ION-3, ION-1 și ION-2), 37 pacienți (29 cu genotip 1a și 8 cu genotip 1b) au putut fi incluși în analiza privind rezistența, întrucât au prezentat eșec virusologic sau au întrerupt precoce administrarea medicamentului de studiu și au prezentat o concentrație ARN VHC > 1000 UI/ml. După inițierea tratamentului, au fost disponibile date de secvențiere detaliată (valoarea limită pentru test 1%) privind NS5A și NS5B pentru 37/37 și respectiv 36/37 pacienți.

S-au observat variante asociate cu rezistența (VAR) ale NS5A la izolatele recoltate după inițierea tratamentului, provenite de la 29/37 pacienți (22/29 genotip 1a și 7/8 genotip 1b) la care nu s-a obținut un răspuns virusologic susținut (RVS). Din cei 29 pacienți cu genotip 1a care au îndeplinit criteriile pentru testarea rezistenței, 22/29 (76%) dintre pacienți prezentau una sau mai multe VAR ale NS5A în pozițiile K24, M28, Q30, L31, S38 și Y93 la momentul eșecului virusologic, iar la ceilalți 7/29 pacienți nu s-a detectat nicio VAR a NS5A la momentul eșecului virusologic. Variantele cele mai frecvente au fost Q30R, Y93H și L31M. Din cei 8 pacienți cu genotip 1b care au îndeplinit criteriile pentru testarea rezistenței, 7/8 (88%) prezentau una sau mai multe VAR ale NS5A în pozițiile L31 și

Y93 la momentul eșecului virusologic, iar 1/8 pacienți nu prezentat nicio VAR a NS5A la momentul eșecului virusologic. Varianta cea mai frecventă a fost Y93H. Din cei 8 pacienți care nu prezentau nicio VAR a NS5A la momentul eșecului virusologic, 7 pacienți au fost tratați timp de 8 săptămâni (n = 3 cu ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină) și 1 pacient a fost tratat cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni. În analizele fenotipice, izolatele recoltate după inițierea tratamentului de la pacienții care prezentau VAR ale NS5A la momentul eșecului virusologic au prezentat o valoare de 20 până la cel puțin 243 ori mai mare (cea mai mare doză testată) de sensibilitate redusă la ledipasvir. Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituției Y93H în repliconi de genotip 1a și 1b, precum și substituția Q30R și L31M la genotipul 1a a fost asociată cu niveluri crescute de sensibilitate redusă la ledipasvir (nivelul de modificare a CE50 variind între valori de 544 ori până la 1677 ori mai mari).

În rândul pacienților post-transplant cu boală hepatică compensată sau al pacienților cu boală hepatică decompensată pre- sau post-transplant (studiile SOLAR-1 și SOLAR-2), recăderea a fost asociată cu detectarea unuia sau mai multora dintre următoarele VAR ale NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K,

L31V, H58D și Y93H/C la 12/14 pacienți cu genotipul 1a, și L31M, Y93H/N la 6/6 pacienți cu genotipul 1b.

Substituția E237G a NS5B a fost detectată la 3 pacienți (1 cu genotipul 1b și 2 cu genotipul 1a) în studiile de fază 3 (ION-3, ION-1 și ION-2) și la 3 pacienți cu infecție cu genotipul 1a în studiile

SOLAR-1 și SOLAR-2 la momentul recăderii. Substituția E237G a prezentat o reducere de 1,3 ori a susceptibilității la sofosbuvir în testul cu repliconi ai genotipului 1a. Semnificația clinică a acestei substituții nu este cunoscută în prezent.

Substituția S282T a NS5B, asociată cu rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată la niciun izolat asociat cu eșecul virusologic din studiile de fază 3. Cu toate acestea, a fost detectată substituția S282T a NS5B asociată cu substituțiile L31M, Y93H și Q30L ale NS5A la un pacient, la momentul eșecului virusologic, după tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir cu durata de 8 săptămâni în cadrul unui studiu de fază 2, (LONESTAR). Acest pacient a fost retratat ulterior cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 24 săptămâni și s-a obținut RVS după repetarea tratamentului.

În studiul SIRIUS (vezi pct. 'Eficacitate și siguranță clinică” de mai jos) 5 pacienți cu infecție cu genotip 1 au prezentat recădere după tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir, cu sau fără ribavirină. VAR ale NS5A au fost observate la momentul recăderii la 5/5 pacienți (pentru genotipul 1a: Q30R/H +

L31M/V [n = 1] și Q30R [n = 1]; pentru genotipul 1b: Y93H [n = 3]).

În studii clinice - Adulți - Genotip 2, 3, 4, 5 și 6

VAR ale NS5A: Niciun pacient cu infecție cu genotip 2 nu a prezentat recădere în studiul clinic și, prin urmare, nu există date cu privire la VAR ale NS5A la momentul eșecului virusologic.

La pacienții cu infecție cu genotip 3 care au prezentat eșec virusologic, apariția VAR ale NS5A (inclusiv înmulțirea VAR prezente inițial) nu a fost în general detectată la momentul eșecului virusologic (n = 17).

În cazul infecției cu genotip 4, 5 și 6, a fost evaluat numai un număr scăzut de pacienți (un total de 5 pacienți cu eșec virusologic). Substituția Y93C a NS5A a apărut la nivelul VHC (genotip 4) la 1 pacient, iar VAR ale NS5A prezente inițial au fost observate la momentul eșecului virusologic la toți pacienții. În cadrul studiului SOLAR-2, un pacient cu genotipul 4d a manifestat substituție E237G a

NS5B la momentul recăderii. Semnificația clinică a acestei substituții nu este cunoscută în prezent.

VAR ale NS5B: Substituția S282T a NS5B a apărut la nivelul VHC la 1/17 pacienți cu VHC de genotip 3 prezentând eșec virusologic și la nivelul VHC la 1/3, 1/1 și, respectiv, 1/1 pacienți cu VHC de genotip 4, 5 și 6 prezentând eșec virusologic.

Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența, asupra rezultatelor tratamentului

Adulți - Genotip 1

S-au efectuat analize pentru explorarea asocierii dintre VAR inițiale preexistente ale NS5A și rezultatele tratamentului. În cadrul analizei datelor coroborate din studiile de fază 3, 16% dintre pacienți prezentau VAR ale NS5A identificate prin secvențiere populațională sau secvențiere detaliată, indiferent de subtip. VAR inițiale ale NS5A au fost suprareprezentate la pacienții cu recădere în studiile de fază 3 (vezi 'Eficacitate și siguranță clinică”).

În urma tratamentului de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir (fără ribavirină) la pacienții tratați anterior (grupul 1 din studiul ION-2), s-a obținut RVS la 4/4 pacienți cu VAR inițiale ale NS5A care determină un nivel de modificare la ledipasvir ≤ 100. Pentru același grup de tratament, pacienții cu

VAR inițiale ale NS5A care determină un nivel de modificare > 100, au apărut recăderi la 4/13 (31%), comparativ cu 3/95 (3%) la cei fără nicio VAR inițială sau VAR care determină un nivel de modificare ≤ 100.

În urma tratamentului de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și cu ribavirină la pacienții cu ciroză hepatică compensată, tratați anterior (SIRIUS, n = 77), s-a obținut RVS12 la 8/8 pacienți cu VAR inițiale ale NS5A care determină o scădere a sensibilității la ledipasvir > 100 de ori.

În rândul pacienților post-transplant cu boală hepatică compensată (studiile SOLAR-1 și SOLAR-2), nu a apărut nicio recădere la pacienții cu VAR inițiale ale NS5A (n = 23) după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină. În rândul pacienților cu boală hepatică decompensată (pre- și post-transplant), 4/16 (25%) pacienți cu VAR ale NS5A conferind o rezistență de > 100 ori au înregistrat recădere după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină comparativ cu 7/120 (6%) dintre aceia care nu aveau deloc VAR inițiale ale NS5A sau VAR care confereau modificare multiplă ≤ 100.

Grupul de VAR ale NS5A care determină modificarea > 100 ori și care a fost observat la pacienți a fost format din substituțiile următoare ale genotipului 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D,

Y93H/N/C) sau ale genotipului 1b (Y93H). Proporția acestor VAR inițiale ale NS5A observată la secvențierea detaliată a variat de la foarte scăzută (valoare limită pentru test = 1%) la crescută (partea principală a grupei de probe plasmatice).

Substituția S282T, asociată cu rezistența la sofosbuvir, nu a fost detectată în secvența NS5B inițială a niciunui pacient în studiile de fază 3 prin secvențiere populațională sau secvențiere detaliată. S-a obținut RVS la toți cei 24 pacienți (n = 20 cu L159F+C316N; n = 1 cu L159F și n = 3 cu N142T) care prezentau variante inițiale asociate cu rezistența la inhibitorii nucleozidici ai NS5B.

Adulți - Genotip 2, 3, 4, 5 și 6

Din cauza numărului scăzut de pacienți din studii, impactul VAR inițiale ale NS5A asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu HCC cu VHC de genotip 2, 3, 4, 5 sau 6 nu a fost complet evaluat. Nu s-au observat diferențe majore privind rezultatele în funcție de prezența sau absența VAR inițiale ale

NS5A.

Prezența de NS5A înainte de tratament și/sau VAR ale NS5B nu au afectat rezultatul tratamentului, deoarece toți subiecții cu VAR înainte de tratament au obținut RVS12 și RVS24. Un subiect în vârstă de 8 ani infectat cu VHC de genotip 1a care nu a reușit să obțină RVS12 nu a avut niciun VAR inhibitor de nucleodizic al NS5A sau NS5B la momentul inițial al studiului și Y93H VAR NS5A emergent la momentul recăderii.

Ledipasvirul a fost în totalitate activ împotriva substituției S282T a NS5B asociată cu rezistența la sofosbuvir și toate substituțiile la nivelul NS5A asociate cu rezistența ledipasvir și-au menținut sensibilitatea completă la sofosbuvir. Atât sofosbuvirul, cât și ledipasvirul au fost în totalitate activi împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la alte clase de medicamente antivirale cu acțiune directă, cu mecanisme de acțiune diferite, cum sunt inhibitorii non-nucleozidici ai NS5B și inhibitorii proteazei NS3. Substituțiile NS5A care conferă rezistență la ledipasvir pot reduce activitatea antivirală a altor inhibitori ai NS5A.

Eficacitatea tratamentului cu ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] a fost evaluată în trei studii de fază 3, în regim deschis, cu date disponibile pentru un total de 1950 pacienți cu HCC cu VHC de genotip 1.

Cele trei studii de fază 3 au inclus un studiu efectuat la pacienți care nu prezentau ciroză hepatică, netratați anterior (ION-3), un studiu efectuat la pacienți cirotici și care nu prezentau ciroză hepatică, netratați anterior (ION-1) și un studiu efectuat la pacienți cirotici și care nu prezentau ciroză hepatică, la care tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon, inclusiv scheme conținând un inhibitor al proteazei VHC, a înregistrat un eșec (ION-2). Pacienții din aceste studii aveau boală hepatică compensată. Toate cele trei studii de fază 3 au evaluat eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului cu sau fără ribavirină.

Durata tratamentului a fost fixă în fiecare studiu. Concentrațiile plasmatice de ARN VHC au fost măsurate în studiile clinice utilizând testul VHC COBAS TaqMan (versiunea 2.0), indicat a se utiliza împreună cu sistemul 'High Pure System”. Testul a avut o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 25 UI/ml. RVS a reprezentat criteriul final principal de evaluare pentru determinarea ratei de vindecare a infecției cu VHC; răspunsul a fost definit ca atingerea unei valori a ARN VHC mai mică decât LIC la 12 săptămâni după încetarea tratamentului.

Adulți netratați anterior, fără ciroză hepatică - ION-3 (studiul 0108) - Genotip 1

ION-3 a evaluat tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină și tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir la pacienți care nu prezentau ciroză hepatică, netratați anterior, cu HCC cu VHC de genotip 1. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1:1 într-unul dintre cele trei grupuri de tratament și stratificați în funcție de genotipul VHC (genotip 1a comparativ cu 1b).

Tabelul 9: Caracteristicile demografice și de la momentul inițial în studiul ION-3

Distribuția pacienților LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF TOTAL 8 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni (n = 215) (n = 216) (n = 216) (n = 647)

Vârsta (ani): mediana (interval) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75)

Sexul masculin 60% (130) 54% (117) 59% (128) 58% (375)

Distribuția pacienților LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF TOTAL 8 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni (n = 215) (n = 216) (n = 216) (n = 647)

Rasa: Neagră/ Afroamericană 21% (45) 17% (36) 19% (42) 19% (123) Albă 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507)

Genotip 1a 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515)a

Genotip IL28CC 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172)

Scor Metavir determinat prin FibroTestb F0-F1 33% (72) 38% (81) 33% (72) 35% (225) F2 30% (65) 28% (61) 30% (65) 30% (191) F3-F4 36% (77) 33% (71) 37% (79) 35% (227) Neinterpretabil < 1% (1) 1% (3) 0% (0) < 1% (4) a Un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 8 săptămâni nu avea un subtip confirmat al genotipului 1. b Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 10: Ratele de răspuns în studiul ION-3 LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF 8 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni (n = 215) (n = 216) (n = 216)

RVS 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216)

Rezultate pentru pacienții fără RVS Eșec virusologic sub tratament 0/215 0/216 0/216 Recăderea 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) Alteleb < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216)

Genotip Genotip 1a 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) Genotip 1b 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

b Categoria 'Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS și care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria 'eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).

Tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină a demonstrat non-inferioritate față de tratamentul de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu ribavirină (diferența între tratamente 0,9%; interval de încredere 95%: -3,9% până la 5,7%) și tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir (diferența între tratamente -2,3%; interval de încredere 97,5%: -7,2% până la 3,6%). În rândul pacienților cu o valoare inițială a ARN VHC < 6 milioane UI/ml, RVS a fost de 97% (119/123) pentru tratamentul timp de 8 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și 96% (126/131) pentru tratamentul timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir.

Tabelul 11: Ratele de recădere în funcție de caracteristicile de la momentul inițial în studiul

ION-3, grupa de pacienți cu eșec virusulogic* LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF 8 săptămâni 8 săptămâni 12 săptămâni (n = 213) (n = 210) (n = 211)

Sex Masculin 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Feminin 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84)

Genotip IL28 CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Non-CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157)

Valoarea inițială a ARN VHCa Valoarea ARN VHC < 6 milioane UI/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) Valoarea ARN VHC ≥ 6 milioane UI/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

* Pacienții pierduți din urmărire sau care și-au retras consimțământul au fost excluși. a Valorile ARN VHC au fost determinate prin testul TaqMan Roche, valoarea ARN VHC pentru un pacient poate varia de la o vizită la alta.

Adulți netratați anterior, cu sau fără ciroză hepatică - ION-1 (studiul 0102) - Genotip 1

ION-1 a fost un studiu randomizat, în regim deschis, care a evaluat tratamentul timp de 12 și 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină la 865 pacienți netratați anterior, cu HCC cu VHC de genotip 1, incluzându-i pe cei cu ciroză hepatică (randomizați în raport de 1:1:1:1).

Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența sau absența cirozei și genotipul VHC (1a comparativ cu 1b).

Tabelul 12: Caracteristicile demografice și de la momentul inițial în studiul ION-1

Distribuția pacienților LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ TOTAL 12 săptămâni RBV 24 săptăm RBV (n = 214) 12 săptămâ âni 24 săptămâ (n = 865) ni (n = 217) ni (n = 217) (n = 217)

Vârsta (ani): mediana 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80) (interval)

Sexul masculin 59% (127) 59% (128) 64% (139) 55% (119) 59% (513)

Rasa: Neagră/ Afroamericană 11% (24) 12% (26) 15% (32) 12% (26) 12% (108) Albă 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735)

Genotip 1aa 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582)

Genotip IL28CC 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256)

Scor Metavir determinat prin FibroTestb F0-F7% (57) 26% (56) 29% (62) 30% (66) 28% (241) F2 26% (56) 25% (55) 22% (47) 28% (60) 25% (218) F3-F4 47% (100) 48% (104) 49% (107) 42% (91) 46% (402) Neinterpretabil < 1% (1) 1% (2) < 1% (1) 0% (0) < 1% (4) a Doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 12 săptămâni, un pacient din grupul de tratament cu

LDV/SOF+RBV timp de 12 săptămâni, doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 24 săptămâni și doi pacienți din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni nu aveau un subtip confirmat al genotipului 1.

b Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 13: Ratele de răspuns în studiul ION-1 LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni 24 săptămâni (n = 214) (n = 217) (n = 217) (n = 217)

RVS 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217)

Rezultate pentru pacienții fără RVS Eșec virusologic sub 0/213a 0/217 < 1% (1/217) 0/216 tratament Recădereb < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 Altelec < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217)

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate

Genotip Genotip 1a 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) Genotip 1b 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72)

Ciroză hepaticăd Nu 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Da 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a Un pacient a fost exclus din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 12 săptămâni și un pacient a fost exclus din grupul de tratament cu LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni, deoarece ambii pacienți prezentau infecție cu HCC de genotip 4.

b Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

c Categoria 'Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS și care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria 'eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).

d Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup.

Adulți tratați anterior, cu sau fără ciroză hepatică- ION 2 (studiul 0109) - Genotip 1

ION-2 a fost un studiu randomizat, în regim deschis, care a evaluat tratamentul de 12 și 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină (randomizați în raport de 1:1:1:1) la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 1, cu sau fără ciroză hepatică, la care tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon, inclusiv scheme conținând un inhibitor al proteazei VHC, a înregistrat un eșec.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența sau absența cirozei, genotipul VHC (1a comparativ cu 1b) și răspunsul la tratamentul anterior pentru VHC (recădere/suprainfecție comparativ cu absența răspunsului).

Tabelul 14: Caracteristici demografice și de la momentul inițial în studiul ION-2

Distribuția LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ TOTAL pacienților 12 săptămâni RBV 24 săptămâni RBV (n = 109) 12 săptămâni (n = 109) 24 săptămâni (n = 440) (n = 111) (n = 111)

Vârsta (ani): mediana 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75) (interval)

Sexul masculin 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287)

Rasa: Neagră/ 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77)

Afroamericană Albă 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358)

Genotip 1a 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347)

Tratament anterior pentru VHC PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207)a Inhibitor al 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231)a proteazei VHC +

PEG-IFN+RBV

Genotip IL28CC 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55)

Scor Metavir determinat prin FibroTestb F0-F4% (15) 10% (11) 12% (13) 16% (18) 13% (57) F2 28% (31) 26% (29) 28% (31) 30% (33) 28% (124) F3-F4 58% (63) 64% (71) 58% (63) 54% (60) 58% (257) Neinterpretabil 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2) a La un pacient din grupul de tratament cu LDV/SOF timp de 24 săptămâni și un pacient din grupul de tratament cu

LDV/SOF+RBV timp de 24 săptămâni tratamentul anterior cu o schemă pe bază de interferon non-pegilat a înregistrat un eșec.

b Rezultatele non-absente la FibroTest au fost distribuite pe scoruri Metavir conform următoarelor: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelul 15: Ratele de răspuns în studiul ION-2 LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni 24 săptămâni (n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

RVS 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111)

Rezultate pentru pacienții fără RVS Eșec virusologic sub 0/109 0/11/109 < 1% (1/111) tratament Recăderea 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 Alteleb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate

Genotip Genotip 1a 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) Genotip 1b 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23)

Ciroză hepatică Nu 95% (83/87) 100% (88/88)c 99% (85/86)c 99% (88/89) Dad 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni 24 săptămâni (n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

Tratament anterior pentru VHC PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) Inhibitor al proteazei 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51)

VHC + PEG-IFN+RBV a Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

b. Categoria 'Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS și care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria 'eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).

c. Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup.

d. Scor Metavir = 4 sau scor Ishak ≥ 5 în funcție de biopsia hepatică sau scor FibroTest > 0,75 și (APRI) > 2.

Tabelul 16 prezintă ratele de recădere în cazul schemelor de tratament timp de 12 săptămâni (cu sau fără ribavirină) pentru subgrupurile selectate (vezi și pct. anterior 'Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența, asupra rezultatelor tratamentului”). La pacienții care nu prezentau ciroză hepatică, recăderile au apărut numai în prezența VAR inițiale ale NS5A și în timpul terapiei cu ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină. La pacienții cirotici, recăderile au apărut în cazul ambelor scheme, precum și în absența și în prezența VAR inițiale ale NS5A.

Tabelul 16: Ratele de recădere pentru subgrupurile selectate, în studiul ION-2 LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV 12 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni 24 săptămâni (n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

Număr de pacienți care au răspuns 108 1109 110 la tratament, la sfârșitul tratamentului

Ciroză hepatică Nu 5% (4/86)a 0% (0/88)b 0% (0/86)b 0% (0/88) Da 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22)

Prezența substituțiilor NS5A asociate cu rezistența la momentul inițialc Nu 3% (3/91)d 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)f Da 24% (4/17)e 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a Acești 4 pacienți care nu prezentau ciroză hepatică cu recădere prezentau toți la momentul inițial polimorfisme ale NS5A asociate cu rezistența.

b Pacienții cu status al cirozei absent au fost excluși din această analiză de subgrup. c Analiza (prin secvențiere detaliată) a inclus polimorfismele NS5A asociate cu rezistența care determinau o modificare > 2,5 ori a EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T și

Y93C/F/H/N/S pentru infecția cu VHC de genotip 1a și L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K și Y93C/H/N/S pentru infecția cu VHC de genotip 1b).

d 3/3 dintre acești pacienți aveau ciroză hepatică. e 0/4 dintre acești pacienți aveau ciroză hepatică. f Pentru un pacient la care s-a obținut o viremie < LIC la sfârșitul tratamentului nu existau date de la momentul inițial pentru NS5A și a fost exclus din analiză.

Adulți cu ciroză hepatică tratați anterior - SIRIUS - Genotip 1

SIRIUS a inclus pacienți cu ciroză hepatică compensată la care atât primul tratament cu interferon pegilat (PEG-INF) + ribavirină, cât și tratamentul ulterior cu interferon pegilat + ribavirină + un inhibitor al proteazei NS3/4A au înregistrat eșec terapeutic. Ciroza hepatică a fost determinată prin biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) sau FibroTest > 0,75 și un indice al raportului AST: trombocite (APRI) > 2.

Studiul (în regim dublu-orb și placebo controlat) a evaluat 24 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir (și un placebo în loc de ribavirină) comparativ cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină. Pacienților din al doilea grup de tratament li s-a administrat placebo (în loc de ledipasvir/sofosbuvir și de ribavirină) în primele 12 săptămâni, urmat de tratamentul activ, în regim dublu-orb, în următoarele 12 săptămâni. Pacienții au fost stratificați în funcție de genotipul

VHC (1a comparativ cu 1b) și de răspunsul la tratamentul anterior (dacă s-a obținut ARN VHC < LIC).

Caracteristicile demografice și de la momentul inițial au fost similare în cele două grupuri de tratament. Valoarea mediană a vârstei a fost de 56 ani (interval:23 până la 77); 74% dintre pacienți erau bărbați; 97% aparțineau rasei albe; 63% prezentau infecție cu VHC de genotip 1a; 94% prezentau alele non-CC (CT sau TT) pentru gena IL28B.

Unul dintre cei 155 pacienți înrolați a întrerupt tratamentul în timp ce i se administra placebo. Dintre cei 154 pacienți rămași, un total de 149 au obținut RVS12 în cele două grupuri de tratament; 96% (74/77) dintre pacienții din grupul de tratament de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină și 97% (75/77) dintre pacienții din grupul de tratament de 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir. Toți cei 5 pacienți care nu au obținut RVS12 au prezentat recădere, după răspunsul înregistrat la sfârșitul tratamentului (vezi pct. 'Rezistența” - 'În studii clinice” de mai sus).

Adulți tratați anterior, la care tratamentul cu sofosbuvir + ribavirină ± PEG-IFN a înregistrat eșec

Eficacitatea ledipasvir/sofosbuvir la pacienții la care la tratamentul anterior cu sofosbuvir + ribavirină ± PEG-IFN a înregistrat un eșec este susținută de datele din două studii clinice. În studiul 1118, 44 pacienți cu infecție cu VHC de genotip 1, inclusiv 12 pacienți cirotici, la care tratamentul anterior cu sofosbuvir + ribavirină + PEG-INF sau cu sofosbuvir + ribavirină a înregistrat eșec, au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni; RVS a fost de 100% (44/44). În studiul

ION-4 au fost înrolați 13 pacienți cu infecție concomitentă cu VHC de genotip 1/HIV-1, inclusiv 1 pacient cirotic, la care tratamentul cu sofosbuvir + ribavirină a înregistrat eșec; RVS a fost de 100% (13/13) după 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir.

Adulți cu infecție concomitentă VHC/HIV - ION-4

ION-4 a fost un studiu clinic în regim deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea a 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/ sofosbuvir fără ribavirină la pacienți cu HCC cu VHC de genotip 1 sau 4, netratați sau tratați anterior, și prezentând infecție concomitentă cu HIV-1. Pacienții tratați anterior au înregistrat eșec la tratamentul anterior cu PEG-INF + ribavirină ± un inhibitor al proteazei VHC sau cu sofosbuvir + ribavirină ± PEG-IFN. Pacienții se aflau sub tratament antiretroviral stabil pentru HIV-1 care includea emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil, administrate împreună cu efavirenz, rilpivirină sau raltegravir.

Valoarea mediană a vârstei a fost de 52 ani (interval: 26 până la 72); 82% dintre pacienți erau bărbați; 61% aparțineau rasei albe; 34% aparțineau rasei negre; 75% prezentau infecție cu VHC de genotip 1a; 2% prezentau infecție cu VHC de genotip 4; 76% prezentau alele non-CC (CT sau TT) pentru gena

IL28B; 20% prezentau ciroză hepatică compensată. 55% dintre pacienți fuseseră tratați anterior.

Tabelul 17: Ratele de răspuns în studiul ION-4.

LDV/SOF 12 săptămâni (n = 335)

RVS 96% (321/335)a

Rezultate pentru pacienții fără RVS Eșec virusologic sub tratament < 1% (2/335) Recădereb 3% (10/333) Altelec < 1% (2/335)

Ratele de RVS pentru subgrupurile selectate Pacienți cu ciroză hepatică 94% (63/67) Pacienți cu ciroză hepatică tratați anterior 98% (46/47) a Au fost înrolați în studiu 8 pacienți cu infecție cu VHC de genotip 4, 8/8 obținând RVS12. b Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament. c Categoria 'Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS și care nu au îndeplinit criteriile pentru categoria 'eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).

Adulți cu infecție concomitentă VHC/HIV - ERADICATE

ERADICATE a fost un studiu în regim deschis, de evaluare a tratamentului timp de 12 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir la 50 pacienți cu HCC de genotip 1, cu infecție concomitentă cu HIV. Toți pacienții erau netratați anterior împotriva VHC, fără ciroză hepatică, 26% (13/50) dintre pacienți erau netratați anterior cu medicamente antiretrovirale împotriva HIV, iar 74% (37/50) dintre pacienți erau tratați concomitent cu medicamente antiretrovirale împotriva HIV. La momentul analizei intermediare, 40 pacienți erau la 12 săptămâni post-tratament, iar RVS12 era de 98% (39/40).

Pacienți în așteptarea transplantului hepatic și post-transplant hepatic - SOLAR-1 și SOLAR-2

SOLAR-1 și SOLAR-2 au fost două studii clinice în regim deschis, care au evaluat tratamentul cu durata de 12 și 24 săptămâni cu ledipasvir/sofosbuvir în asociere cu ribavirină la pacienții cu infecție

VHC cu genotipul 1 și 4, care au fost supuși transplantului hepatic și/sau care aveau boală hepatică decompensată. Cele două studii au fost identice din punct de vedere al protocolului studiului. Pacienții au fost înrolați într-unul dintre cele șapte grupuri pe baza statusului transplantului hepatic și severității insuficienței hepatice (vezi Tabelul 18). Pacienții cu un scor CPT >12 au fost excluși. În cadrul fiecărui grup, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 sau 24 săptămâni.

Caracteristicile demografice și cele inițiale au fost echilibrate între grupurile de tratament. Dintre cei 670 de pacienți tratați, vârsta mediană a fost 59 ani (interval: 21 până la 81 ani); 77% din pacienți au fost bărbați; 91% erau albi; indicele de masă corporală mediu a fost 28 kg/m2 (interval: 18 până la 49 kg/m2); 94% și 6% aveau infecție VHC cu genotipul 1 și, respectiv, 4; 78% din pacienți înregistraseră eșec cu o terapie VHC anterioară. Dintre pacienții care aveau ciroză hepatică decompensată (pre- sau post-transplant), 64% și 36% aveau clasa B și, respectiv, C conform clasificării CPT la selecție, 24% aveau un scor MELD (Model for End-stage Liver Disease) inițial mai mare de 15.

Tabelul 18: Ratele de răspuns combinate (RVS12) în studiile SOLAR-1 și SOLAR-2 LDV/SOF+RBV LDV/SOF+RBV 12 săptămâni 24 săptămâni (n = 307)a,b (n = 307)a,b RVS RVS

Pre-transplant

Clasa B CPT 87% (45/52) 92% (46/50)

Clasa C CPT 88% (35/40) 83% (38/46)

Post-transplant

Scor Metavir F0-F3 95% (94/99) 99% (99/100)

Clasa A CPTc 98% (55/56) 96% (51/53)

Clasa B CPTc 89% (41/46) 96% (43/45)

Clasa C CPTc 57% (4/7) 78% (7/9)

HCF 100% (7/7) 100% (4/4) a Doisprezece pacienți care au efectuat transplant înainte de Săptămâna 12 post-tratament cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare înainte de transplant au fost excluși.

b Doi pacienți care nu aveau ciroză hepatică decompensată și cărora nu li s-a efectuat transplant hepatic au fost excluși din cauză că nu au întrunit criteriile de includere pentru niciunul dintre grupurile de tratament.

c CPT = Child-Pugh-Turcotte, HCF = hepatită colestatică fibrozantă. Clasa A CPT = scor CPT 5-6 (ciroză hepatică compensată), clasa B CPT = scor CPT 7-9 (ciroză hepatică decompensată); clasa C CPT = scor CPT 10-12 (ciroză hepatică decompensată).

La patruzeci de pacienți cu HCC cu genotipul 4 înrolați în studiile SOLAR-1 și SOLAR-2, RVS 12 a fost de 92% (11/12) și 100% (10/10) la pacienții post-transplant fără ciroză hepatică decompensată și de 60% (6/10) și 75% (6/8) la pacienții cu ciroză hepatică decompensată (pre- și post-transplant hepatic) tratați timp de 12 sau, respectiv, 24 săptămâni. Dintre cei 7 pacienți care nu au obținut

RVS 12, 3 au înregistrat recădere, toți au avut ciroză hepatică decompensată și au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni.

Modificările scorului MELD și CPT față de momentul inițial în Săptămâna 12 post-tratament au fost analizate pentru toți pacienții cu ciroză hepatică decompensată (pre- sau post-transplant) care au obținut RVS 12 și pentru care erau disponibile date (n = 123) pentru evaluarea efectului RVS 12 asupra funcției hepatice.

Modificări ale scorurilor MELD: Dintre cei care au obținut RVS 12 cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină, 57% (70/123) și 19% (23/123) au avut o îmbunătățire sau, respectiv, nicio modificare a scorului MELD față de momentul inițial în săptămâna 12 post-tratament; din 32 de pacienți al căror scor MELD era ≥15 la momentul inițial, 59% (19/32) aveau un scor MELD < 15 în săptămâna 12 post-tratament. Ameliorarea scorului MELD observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale.

Modificări ale scorurilor și clasei CPT: Dintre cei care au obținut RVS 12 cu 12 săptămâni de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir și ribavirină, 60% (74/123) și 34% (42/123) au avut o îmbunătățire sau, respectiv, nicio modificare a scorurilor CPT față de momentul inițial în săptămâna 12 post-tratament; din 32 de pacienți care aveau ciroză hepatică de clasă C CPT la momentul inițial, 53% (17/32) aveau ciroză hepatică de clasă B CPT în săptămâna 12 post-tratament; din cei 88 de pacienți care aveau ciroză hepatică de clasă B CPT la momentul inițial, 25% (22/88) aveau ciroză hepatică de clasă A CPT în săptămâna 12 post-tratament. Ameliorarea scorului CPT observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale și ale albuminei.

Eficacitate și siguranță clinică la genotipul 2, 3, 4, 5 și 6 (vezi și pct. 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir a fost evaluat pentru tratamentul infecției cu VHC de alte genotipuri decât 1 în studii mici de fază 2, prezentate mai jos.

În studiile clinice au fost înrolați pacienți cu sau fără ciroză hepatică, netratați anterior sau cu eșec al tratamentului anterior după terapia cu PEG-IFN+ribavirină +/- un inhibitor al proteazei VHC.

Pentru infecția cu genotip 2, 4, 5 și 6, tratamentul a constat din ledipasvir/sofosbuvir fără ribavirină, administrate timp de 12 săptămâni (Tabelul 19). Pentru infecția cu genotip 3, s-au administrat ledipasvir/sofosbuvir cu sau fără ribavirină, de asemenea timp de 12 săptămâni (Tabelul 20).

Tabelul 19: Ratele de răspuns (RVS12) la ledipasvir/sofosbuvir administrate timp de 12 săptămâni la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 2, 4, 5 și 6

Studiu GT n TAa RVS12 Recădereb

Global Ciroză hepatică

Studiul 1468 (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25)

Studiul 1119 4 44 50% (22/44) 93% (41/44) 100% (10/10) 7% (3/44)

Studiul 1119 5 41 49% (20/41) 93% (38/41) 89% (8/9) 5% (2/40)

Studiul 0122 (ELECTRON-2) 6 25 0% (0/25) 96% (24/25) 100% (2/2) 4% (1/25) a TA: numărul de pacienți tratați anterior. b Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

Tabelul 20: Ratele de răspuns (RVS12) la pacienți cu infecție cu genotip 3 (ELECTRON-2) LDV/SOF+RBV LDV/SOF 12 săptămâni 12 săptămâni RVS Recăderea RVS Recăderea

Netratați anterior 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24)

Pacienți fără ciroză 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20) hepatică

Pacienți cu ciroză hepatică 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4) LDV/SOF+RBV LDV/SOF 12 săptămâni 12 săptămâni RVS Recăderea RVS Recăderea

Tratați anterior 82% (41/50) 16% (8/49) NS NS

Pacienți fără ciroză 89% (25/28) 7% (2/27) NS NS hepatică

Pacienți cu ciroză hepatică 73% (16/22) 27% (6/22) NS NS

NS: nu a fost studiat. a Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de pacienți cu o valoare a

ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.

Studiul 0154 a fost un studiu clinic în regim deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea ledipasvirului/sofosbuvirului după 12 săptămâni de tratament la 18 pacienți infectați cu VHC genotipul 1, cu insuficiență renală severă care nu necesitau dializă. La momentul inițial al studiului, doi pacienți aveau ciroză hepatică, iar media ReFG era de 24,9 ml/minut (intervalul de referință fiind între 9,0 și 39,6). RVS12 a fost obținut la 18/18 pacienți.

Studiul 4063 a fost un studiu clinic în regim deschis, cu trei brațe, care a evaluat tratamentul cu ledipasvir/sofosbuvir administrat timp de 8, 12 și 24 de săptămâni la un total de 95 de pacienți cu HCC genotipul 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) sau 6 (2%) și IRST care necesita dializă: 45 de pacienți infectați cu VHC genotipul 1, netratați anterior, fără ciroză hepatică, au primit ledipasvir/sofosbuvir timp de 8 săptămâni; 31 de pacienți infectați cu VHC genotipul 1, tratați anterior, și pacienți infectați cu VHC genotipul 2, 5 și 6, netratați anterior sau tratați anterior, fără ciroză hepatică, au primit ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni; iar 19 pacienți infectați cu VHC genotipul 1, 2 și 4, cu ciroză hepatică compensată, au primit ledipasvir/sofosbuvir timp de 24 de săptămâni. Din totalul de 95 de pacienți, la momentul inițial al studiului, 20% dintre pacienți prezentau ciroză hepatică, 22% fuseseră tratați anterior, 21% primiseră un transplant renal, 92% beneficiau de hemodializă, iar 8% primeau dializă peritoneală; durata medie a timpului de dializă a fost 11,5 ani (intervalul de referință fiind între 0,2 și 43,0 ani). Ratele RVS pentru grupele de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 8, 12 și 24 de săptămâni au fost 93% (42/45), 100% (31/31) și, respectiv, 79% (15/19). Din cei șapte pacienți care nu au obținut RVS12, niciunul nu a prezentat eșec virusologic sau recăderea bolii.

Eficacitatea ledipasvir/sofosbuvir la pacienții cu vârsta de 3 ani și peste infectați cu VHC a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic deschis, de fază 2, în care au fost înscriși 226 de pacienți: 221 de pacienți cu hepatită C cronică de genotip 1, 2 pacienți cu genotip 3 și 3 pacienți cu genotip 4 (Studiul 1116) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani:

Ledipasvir/sofosbuvir a fost evaluat pe 100 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani infectați cu VHC de genotip 1. Un total de 80 de pacienți (n=80) nu au fost tratați anterior, iar 20 de pacienți (n=20) au fost tratați anterior. Toți pacienții au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni.

Datele demografice și parametrii la momentul inițial au fost echilibrați la pacienții netratați și cei tratați anterior. Vârsta mediană a fost de 15 ani (intervalul: între 12 și 17 ani); 63% dintre pacienți au fost de sex feminin; 91% au fost caucazieni, 7% au fost negroizi, iar 2% au fost asiatici; 13% au fost hispanici/latinoamericani; greutatea medie a fost de 61,3 kg (intervalul: între 33,0 și 126,0 kg); 55% dintre pacienți au avut valori ale ARN VHC la momentul inițial mai mari sau egale cu 800.000 UI/ml; 81% erau diagnosticați cu infecții cu VHC de genotip 1a, iar 1 pacient care nu a fost tratat anterior era cunoscut cu ciroză hepatică. Majoritatea pacienților (84%) au fost infectați prin transmisie verticală.

Procentul RVS12 global a fost de 98% (98% [78/80] la pacienții netratați anterior și de 100% [20/20] la pacienții tratați anterior). Un total de 2 din 100 de pacienți (2%), ambii netratați anterior, nu au atins

RVS12 (din cauza pierderii din urmărire). Niciun pacient nu a manifestat eșec virusologic.

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani:

Ledipasvir/sofosbuvir a fost evaluat pe 92 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani infectați cu

VHC de genotip 1, 3 sau 4. Un total de 72 de pacienți (78%) nu au fost tratați anterior, iar 20 de pacienți (22%) au fost tratați anterior. Optzeci și nouă dintre pacienți (87 de pacienți infectați cu VHC de genotip 1 și 2 pacienți infectați cu VHC de genotip 4) au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni, 1 pacient infectat cu VHC de genotip 1 și ciroză hepatică, care a fost tratat anterior, a fost tratat cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 24 de săptămâni și 2 pacienți infectați cu VHC de genotip 3, care au fost tratați anterior, au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirină timp de 24 de săptămâni.

Vârsta mediană a fost de 9 ani (intervalul: între 6 și 11 ani); 59% dintre pacienți au fost de sex masculin; 79% au fost caucazieni, 8% au fost de rasă neagră, iar 5% au fost asiatici; 10% au fost hispanici/latinoamericani; greutatea medie a fost de 32,8 kg (intervalul: între 17,5 și 76,4 kg); 59% dintre pacienți au avut valori ale ARN VHC la momentul inițial mai mari sau egale cu 800000 UI/ml; 84% erau diagnosticați cu infecții cu VHC de genotip 1a, iar 2 pacienți (1 netratat anterior și 1 tratat anterior) aveau ciroză hepatică. Majoritatea pacienților (97%) au fost infectați prin transmisie verticală.

Procentul RVS global a fost de 99% (99% [88/89], 100% [1/1] și 100% [2/2] dintre pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni, cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 24 de săptămâni și, respectiv, cu ledipasvir/sofosbuvir plus ribavirină timp de 24 de săptămâni). Pacientul netratat anterior, infectat cu VHC de genotip 1 și ciroză hepatică, care a fost tratat cu Harvoni timp de 12 săptămâni, nu a obținut RVS12 și a înregistrat recădere.

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 și < 6 ani:

Ledipasvir/sofosbuvir a fost evaluat pe 34 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 și < 6 ani infectați cu

VHC de genotip 1 (n = 33) sau 4 (n = 1). Toți pacienții au fost netratați anterior și au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni. Vârsta mediană a fost de 5 ani (intervalul: între 3 și 5 ani); 71% dintre pacienți au fost de sex feminin; 79% au fost caucazieni, 3% au fost de rasă neagră, iar 6% au fost asiatici; 18% au fost hispanici/latinoamericani; greutatea medie a fost de 19,2 kg (intervalul: între 10,7 și 33,6 kg); 56% dintre pacienți au avut valori ale ARN VHC la momentul inițial mai mari sau egale cu 800.000 UI/ml; 82% erau diagnosticați cu infecții cu VHC de genotip 1a; niciun pacient nu suferea de ciroză hepatică. Toți pacienții (100%) au fost infectați prin transmisie verticală.

Procentul RVS global a fost de 97% (97% [32/33] la pacienții injectați cu VHC de genotip 1 și de 100% [1/1] la pacienții infectați cu VHC de genotip 4). Un pacient care a întrerupt tratamentul de studiu mai devreme, după cinci zile, din cauza gustului anormal a medicamentului, nu a obținut RVS.

În urma administrării orale a ledipasvirului/sofosbuvirului la pacienți cu infecție cu VHC, concentrația plasmatică maximă mediană de ledipasvir a fost atinsă la 4,0 ore de la administrarea dozei.

Sofosbuvirul a fost absorbit rapid, iar concentrațiile plasmatice maxime mediane au fost atinse după aproximativ 1 oră de la administrarea dozei. Concentrația plasmatică maximă mediană de GS-331007 a fost atinsă la 4 ore de la administrarea dozei.

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională la pacienți cu infecție cu VHC, media geometrică a

ASC0-24 la starea de echilibru pentru ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) și GS-331007 (n = 2113) a fost de 7290, 1320 și respectiv 12000 ng*ore/ml. Cmax la starea de echilibru pentru ledipasvir, sofosbuvir și GS-331007 a fost de 323, 618 și respectiv 707 ng/ml. ASC0-24 și Cmax pentru sofosbuvir și GS-331007 au fost similare la subiecții adulți sănătoși și la pacienții cu infecție cu VHC.

Comparativ cu subiecții sănătoși (n = 191), ASC0-24 și Cmax pentru ledipasvir au fost cu 24% mai scăzute și, respectiv, cu 32% mai scăzute la pacienții cu infecție cu VHC. ASC pentru ledipasvir este proporțională cu doza în intervalul de dozare cuprins între 3 și 100 mg. ASC pentru sofosbuvir și

GS-331007 sunt aproximativ proporționale cu doza, pentru dozele cuprinse între 200 mg și 400 mg.

Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea unei doze unice de ledipasvir/sofosbuvir cu o masă cu conținut lipidic moderat sau cu conținut lipidic ridicat a determinat creșterea ASC0-inf pentru sofosbuvir de aproximativ 2 ori, dar nu a afectat semnificativ Cmax pentru sofosbuvir.

Expunerea la GS-331007 și ledipasvir nu a fost modificată în prezența niciunui tip de masă. Harvoni poate fi administrat indiferent de consumul de alimente.

Ledipasvirul se leagă în proporție de > 99,8% de proteinele plasmatice umane. După administrarea unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir la subiecți sănătoși, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [14C] a fost cuprins între 0,51 și 0,66.

Sofosbuvirul se leagă în proporție de aproximativ 61-65% de proteinele plasmatice umane, legarea fiind independentă de concentrația de medicament, pentru doze cuprinse între 1 μg/ml și 20 μg/ml.

Legarea GS-331007 de proteine a fost minimă în plasma umană. După administrarea unei doze unice de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la subiecți sănătoși, raportul sânge-plasmă pentru radioactivitatea [14C] a fost de aproximativ 0,7.

In vitro nu s-a observat niciun nivel detectabil de metabolizare a ledipasvirului de către enzimele umane CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4. S-au observat dovezi ale metabolizării oxidative lente prin intermediul unui mecanism necunoscut. După administrarea unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir, expunerea sistemică se datorează aproape exclusiv medicamentului sub formă nemodificată (> 98%). Ledipasvirul sub formă nemodificată reprezintă, de asemenea, categoria principală prezentă în materiile fecale.

Sofosbuvirul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, cu formarea analogului nucleozidic trifosfat

GS-461203, activ din punct de vedere farmacologic. Metabolitul activ nu este detectat. Căile de activare metabolică implică succesiv hidroliza carboxilesterului, catalizată de catepsina A sau carboxilesteraza 1 umane, și scindarea fosforamidatului de către proteina 1 conținând triada histidinică, care se leagă de nucleotide, urmate de fosforilare pe calea de biosinteză a nucleotidelor pirimidinice. Defosforilarea determină formarea metabolitului nucleozidic GS-331007, care nu poate fi refosforilat în mod eficient și care nu are activitate anti-VHC in vitro. În cadrul ledipasvirului/sofosbuvirului, GS-331007 este răspunzător pentru aproximativ 85% din expunerea sistemică totală.

În urma administrării unei doze unice de 90 mg de [14C]-ledipasvir administrată oral, radioactivitatea [14C] recuperată, în medie, în total, în materiile fecale și în urină a fost de 87%, cea mai mare parte a dozei radioactive fiind recuperată în materiile fecale (86%). Ledipasvirul sub formă nemodificată excretat în materiile fecale a reprezentat o medie de 70% din doza administrată, iar metabolitul oxidativ M19 a reprezentat 2,2% din doză. Aceste date sugerează că excreția biliară a ledipasvirului sub formă nemodificată reprezintă o cale majoră de eliminare, excreția renală reprezentând o cale minoră (aproximativ 1%). Timpul median de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru ledipasvir la voluntari sănătoși în urma administrării ledipasvirului/sofosbuvirului în condiții de repaus alimentar a fost de 47 ore.

În urma administrării unei doze unice de 400 mg de [14C]-sofosbuvir administrate oral, în medie peste 92% din doză a fost recuperată în total, aproximativ 80%, 14% și 2,5% fiind regăsită în urină, materii fecale și, respectiv, aer expirat. Cea mai mare parte a dozei de sofosbuvir recuperate în urină a fost sub formă de GS-331007 (78%) și 3,5% sub formă de sofosbuvir. Aceste date indică faptul că eliminarea pe cale renală reprezintă calea majoră de eliminare a GS-331007, o mare parte fiind secretată în mod activ. Timpul median de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru sofosbuvir și GS-331007 în urma administrării ledipasvirului/sofosbuvirului a fost de aproximativ 0,5 și, respectiv, 27 ore.

Nici ledipasvirul, nici sofosbuvirul nu sunt substraturi ale proteinelor transportoare de captare hepatică, transportorului de cationi organici (OCT) 1, polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 sau OATP1B3. GS-331007 nu este un substrat al proteinelor transportoare renale transportorul de anioni organici (OAT) 1 sau OAT3, sau OCT2.

Potențialul in vitro pentru ledipasvir/sofosbuvir de a influența alte medicamente

La concentrațiile atinse în utilizarea clinică, ledipasvirul nu este un inhibitor al transportorilor hepatici, inclusiv OATP 1B1 sau 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, al transportorului de expulzare a compușilor toxici și medicamentelor multiple (MATE) 1, al proteinei transportoare responsabile de rezistența multiplă la medicamente (MRP) 2 sau MRP4. Sofosbuvirul și GS-331007 nu sunt inhibitori ai proteinelor transportoare de medicamente gp-P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,

OCT1, iar GS-331007 nu este un inhibitor al OAT1, OCT2 și MATE1.

Sofosbuvirul și GS-331007 nu sunt inhibitori sau inductori ai enzimelor CYP sau uridin-difosfat-glucuronosiltransferază (UGT) 1A1.

Rasă și sex

Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, dependente de rasă, pentru ledipasvir, sofosbuvir sau GS-331007. Nu s-au identificat diferențe farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic, dependente de sex, pentru sofosbuvir sau GS-331007. Valorile ASC și Cmax pentru ledipasvir au fost cu 77% și respectiv 58% mai mari la femei decât la bărbați; cu toate acestea, relația dintre sex și expunerile la ledipasvir nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Analiza de farmacocinetică populațională la pacienții cu infecție cu VHC a evidențiat faptul că vârsta nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ledipasvir, sofosbuvir sau

GS-331007, pentru vârste cuprinse între 18 și 80 ani. Studiile clinice cu ledipasvir/sofosbuvir au inclus 235 pacienți (8,6% din numărul total de pacienți) cu vârsta de 65 ani și peste.

Tabelul 21 prezintă în sumar efectul prezenței a diferite grade de insuficiență renală (IR) asupra expunerii la componentele Harvoni, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală, conform precizărilor din textul de mai jos.

Tabelul 21: Efectul prezenței a diferite grade de insuficiență renală (IR) asupra expunerii (ASC) la sofosbuvir, GS-331007 și ledipasvir, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală Subiecți neinfectați cu VHC Subiecți infectați cu

VHC

IR ușoară IR moderată IR severă IRST care necesită IR severă IRST care (ReFG ≥50 (ReFG ≥30 și (ReFG dializă (ReFG necesită și <80 ml/ <50 ml/ <30 ml/ Doza cu Doza la <30 ml/min dializă minut/ minut/ minut/ 1 oră 1 oră/1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) înainte de după 1,73 m2) dializă dializă

Sofosbuvir ↑de 1,6 ori ↑de 2,1 ori ↑de 2,7 ori ↑de 1,3 ori ↑de 1,6 ori ↑de ~2 ori ↑de 1,9 ori

GS-331007 ↑de 1,6 ori ↑de 1,9 ori ↑de 5,5 ori ↑de ↑de ↑de ~6 ori ↑de 23 ori ≥10 ori ≥20 de ori

Ledipasvir - - ↔ - - - ↑de 1,6 ori ↔ indică faptul că nu s-a înregistrat nicio modificare clinic relevantă în ceea ce privește expunerea la ledipasvir.

Farmacocinetica ledipasvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 90 mg de ledipasvir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, cu insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut pe baza Cockcroft-Gault, valoarea mediană a ClCr [interval] 22 [17-29] ml/minut).

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată prin administrarea unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir la pacienți adulți neinfectați cu VHC, prezentând insuficiență renală ușoară (ReFG ≥ 50 și < 80 ml/minut și 1,73m2), moderată (ReFG ≥ 30 și < 50 ml/minut și 1,73m2) sau severă (ReFG < 30 ml/minut și 1,73 m2) și la pacienți cu IRST, care necesită hemodializă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (ReFG > 80 ml/minut și 1,73 m2). GS-331007 este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extracție de aproximativ 53%. În urma administrării unei doze unice de 400 mg de sofosbuvir, o ședință de hemodializă cu o durată de 4 ore a determinat eliminarea a aproximativ 18% din doza de sofosbuvir administrată.

La pacienții adulți infectați cu VHC cu insuficiență renală severă, care au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni (n=18), profilul farmacocinetic al ledipasvirului, sofosbuvirului și GS-331007 a fost în concordanță cu cel observat în cazul pacienților cu insuficiență renală severă neinfectați cu VHC.

Farmacocinetica ledipasvirului, sofosbuvirului și GS-331007 a fost studiată la pacienți adulți infectați cu VHC, prezentând IRST ce necesită dializă, care au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir (n=94) timp de 8, 12 sau 24 de săptămâni, comparativ cu pacienți neafectați de insuficiență renală, în cadrul studiilor de fază 2/3 cu ledipasvir/sofosbuvir.

Farmacocinetica ledipasvirului a fost studiată după administrarea unei doze unice de 90 mg ledipasvir la pacienți adulți infectați cu VHC, prezentând insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării CPT). Expunerea plasmatică la ledipasvir (ASCinf) a fost similară la pacienții cu insuficiență hepatică severă și la pacienții de control cu funcție hepatică normală. Analiza farmacocinetică populațională efectuată la pacienți adulți infectați cu VHC a indicat faptul că prezența cirozei (inclusiv a cirozei decompensate) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ledipasvir.

Farmacocinetica sofosbuvirului a fost studiată după administrarea timp de 7 zile a unei doze de 400 mg sofosbuvir la pacienți adulți infectați cu VHC, prezentând insuficiență hepatică moderată și severă (clasele B și C conform clasificării CPT). Comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală, valorile ASC0-24 pentru sofosbuvir au fost cu 126% și 143% mai mari în cazul insuficienței hepatice moderate și severe, iar cele pentru GS-331007 au fost cu 18% și, respectiv, 9% mai mari. Analiza farmacocinetică populațională efectuată la pacienți infectați cu VHC a indicat faptul că prezența cirozei (inclusiv a cirozei decompensate) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la sofosbuvir și GS-331007.

Greutatea corporală nu a avut un efect semnificativ asupra expunerii la sofosbuvir, conform unei analize farmacocinetice populaționale. Expunerea la ledipasvir scade pe măsură ce greutatea corporală crește, dar se consideră că efectul nu este relevant din punct de vedere clinic.

Expunerile la ledipasvir, sofosbuvir și GS-331007 la copiii cu vârsta de 3 ani și peste au fost similare cu cele ale adulților din cadrul studiilor de fază 2/3, cărora le-a fost administrat ledipasvir/sofosbuvir.

Valorile intervalului de încredere de 90% pentru raportul mediilor geometrice, determinate prin metoda celor mai mici pătrate pentru toți parametrii PK de interes au fost cuprinse în limitele de similaritate predefinite de mai puțin de 2 ori (50% până la 200%) cu excepția ledipasvirului Ctau la copii și adolescenți de 12 ani și peste care a fost cu 84% mai mare (90%CI: 168% până la 203%) și nu a fost considerat relevant clinic.

Farmacocinetica ledipasvirului, sofosbuvirului și a GS-331007 nu a fost stabilită la copii cu vârsta < 3 ani (vezi pct. 4.2).

Ledipasvir

În studiile efectuate cu ledipasvir la șobolani și câini nu s-au identificat organe țintă pentru toxicitate la expuneri cu valori ale ASC de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

Ledipasvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, și testul micronucleilor, efectuat in vivo la șobolani.

Ledipasvirul nu a fost carcinogen în studiile privind carcinogenitatea cu durata de 26 de săptămâni efectuate la șoarece transgenic rasH2 și la șobolan cu vârsta de 2 ani, la expuneri de până la 26 de ori mai mari la șoarece și de până la 8 ori mai mari la șobolan decât expunerea la om.

Ledipasvirul nu a avut nicio reacție adversă asupra împerecherii și fertilității. La femelele de șobolan, numărul mediu de corpi luteali și situsuri de implantare a fost ușor scăzut la expuneri maternale de 6 ori mai mari decât expunerea la om la doza clinică recomandată. La valoarea la care nu s-au observat efecte, valoarea ASC a expunerii la ledipasvir a fost de aproximativ 7 ori și 3 ori mai mare la masculi și respectiv la femele decât expunerea la om la doza clinică recomandată.

În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate cu ledipasvir nu s-au observat efecte teratogene la șobolani și la iepuri.

Într-un studiu prenatal și postnatal la șobolani, la doza maternă toxică, dezvoltarea puilor de șobolan a prezentat valori medii scăzute ale greutății și ale câștigului ponderal la expunerea in utero (prin administrarea la femelele gestante) și în timpul alăptării (prin laptele matern) la o expunere maternă de 4 ori mai mare decât expunerea la om la doza clinică recomandată. Nu au existat efecte asupra supraviețuirii, dezvoltării fizice și comportamentale și a performanței reproductive ale puilor, la expuneri materne similare cu expunerea la om la doza clinică recomandată.

La administrarea la femelele de șobolani care alăptau, ledipasvirul a fost detectat în plasma șobolanilor hrăniți cu lapte matern, probabil din cauza excretării ledipasvirului în lapte.

Studiile de evaluare a riscurilor de mediu au arătat că ledipasvirul are potențialul de a fi foarte persistent și foarte bioacumulativ (fPfB) în mediu (vezi pct. 6.6).

Sofosbuvir

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la șobolani și câini, dozele mari de amestec diastereoisomeric 1:1 au determinat efecte adverse hepatice (la câini) și cardiace (la șobolani) și reacții gastro-intestinale (la câini). În studiile efectuate la rozătoare, expunerea la sofosbuvir nu a putut fi determinată, probabil din cauza activității crescute a esterazei; cu toate acestea, în cazul administrării unor doze la care apar efecte adverse, expunerea la metabolitul principal GS-331007 a fost de 16 ori mai mare (la șobolani) și de 71 ori mai mare (la câini) decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir. În studiile privind toxicitatea cronică, nu au fost observate modificări hepatice sau cardiace la expuneri de 5 ori mai mari (la șobolani) și de 16 ori mai mari (la câini) decât expunerea clinică. În studiile privind carcinogenitatea, cu durata de 2 ani, nu au fost observate modificări hepatice sau cardiace la expuneri de 17 ori mai mari (la șoareci) și de 9 ori mai mari (la șobolani) decât expunerea clinică.

Sofosbuvirul nu a prezentat efecte genotoxice în testele efectuate in vitro sau in vivo, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale, efectuate cu limfocite din sângele periferic uman, și testul micronucleilor, efectuat in vivo la șoareci.

Studiile privind carcinogenitatea, efectuate la șoareci și șobolani, nu au evidențiat existența unui efect carcinogen al sofosbuvirului, la administrarea în doze de până la 600 mg/kg și zi la șoareci și de până la 750 mg/kg și zi la șobolani. Expunerea la GS-331007 în aceste studii a fost de până la 17 ori mai mare (la șoareci) și de 9 ori mai mare (la șobolani) decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir.

Sofosbuvirul nu a afectat viabilitatea embrio-fetală sau fertilitatea la șobolani și nu a prezentat efecte teratogene în studiile privind dezvoltarea, efectuate la șobolani și iepuri. Nu au fost observate efecte adverse asupra comportamentului, reproducerii sau dezvoltării puilor la șobolani. În studiile la iepuri, expunerea la sofosbuvir a fost de 6 ori mai mare decât expunerea clinică preconizată. În studiile la șobolani, expunerea la sofosbuvir nu a putut fi determinată, însă valorile limită pentru expunerea la metabolitul principal identificat la om au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât expunerea clinică corespunzătoare unei doze de 400 mg sofosbuvir.

Substanțele derivate din sofosbuvir au traversat bariera fetoplacentară, la femelele de șobolan gestante, și au fost detectați în laptele femelelor lactante de șobolan.

Copovidonă

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic hidrolizat parțial

Dioxid de titan

Macrogol

Talc

Lac de aluminiu galben amurg FCF (E110) (numai Harvoni 90 mg/400 mg comprimate filmate)

Nu este cazul.

6 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Comprimatele de Harvoni sunt furnizate în flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzute cu un sistem de închidere securizat pentru copii, conținând 28 comprimate filmate, un gel desicant de siliciu și un tampon de vată sintetică (poliester).

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

* cutii conținând 1 flacon cu 28 comprimate filmate

* și doar pentru comprimatele de 90 mg/400 mg; cutii conținând 84 (3 flacoane cu 28) de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

EU/1/14/958/003

Data primei autorizări: 17 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 01 august 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu