HARVONI 90mg / 400mg filmtabletten merkblatt medikamente

Harvoni 90 mg/400 mg Filmtabletten

Harvoni 45 mg/200 mg Filmtabletten

Harvoni 90 mg/400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir.

Jede Filmtablette enthält 157 mg Lactose (als Monohydrat) und 47 Mikrogramm Gelborange S.

Harvoni 45 mg/200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Ledipasvir und 200 mg Sofosbuvir.

Jede Filmtablette enthält 78 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Harvoni 90 mg/400 mg Filmtabletten

Orange, rautenförmige Filmtablette mit den ungefähren Abmessungen 19 mm x 10 mm, mit der

Prägung 'GSI“ auf der einen Seite der Tablette und '7985“ auf der anderen Seite.

Harvoni 45 mg/200 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtablette mit den ungefähren Abmessungen 14 mm x 7 mm, mit der Prägung'GSI“ auf der einen Seite der Tablette und 'HRV“ auf der anderen Seite.

Harvoni wird bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren zur

Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) angewendet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Zur spezifischen Aktivität gegen die verschiedenen Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV) siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung mit Harvoni sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der

Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Die empfohlene Dosis von Harvoni bei Erwachsenen beträgt 90 mg/400 mg einmal täglich,unabhängig von einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren istvom Gewicht abhängig (wie in Tabelle 2 angegeben) und kann unabhängig von einer Mahlzeiteingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren, die

Schwierigkeiten haben, Filmtabletten zu schlucken, steht eine Granulatformulierung von Harvoni zur

Verfügung. Siehe Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) von Harvoni33,75 mg/150 mg oder 45 mg/200 mg Granulat.

Tabelle 1: Empfohlene Dauer der Behandlung mit Harvoni und empfohlene kombinierte

Anwendung mit Ribavirin bei bestimmten Subgruppen

Patientengruppe Behandlung und Dauer(einschließlich Patienten mit

HIV-Koinfektion)

Erwachsene Patienten und Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahrena mit CHC vom Genotyp 1,4, 5 oder 6

Patienten ohne Zirrhose Harvoni für 12 Wochen.

- Harvoni kann für 8 Wochen bei therapienaiven Patientenmit einer Infektion vom Genotyp 1 in Betracht gezogenwerden (siehe Abschnitt 5.1, ION-3-Studie).

Patienten mit kompensierter Zirrhose Harvoni + Ribavirinb,c für 12 Wochenoder

Harvoni (ohne Ribavirin) für 24 Wochen.

- Harvoni (ohne Ribavirin) kann für 12 Wochen bei Patientenmit einem geringen Risiko einer klinischen

Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine

Wiederbehandlung haben, in Betracht gezogen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Patienten nach Lebertransplantation ohne Harvoni + Ribavirinb,c für 12 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose - Harvoni (ohne Ribavirin) kann für 12 Wochen (bei

Patienten ohne Zirrhose) oder 24 Wochen (bei Patienten mit

Zirrhose) Patienten in Betracht gezogen werden, für die

Ribavirin nicht in Frage kommt oder bei denen eine

Ribavirin-Unverträglichkeit besteht.

Patienten mit dekompensierter Zirrhose Harvoni + Ribavirind für 12 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).unabhängig vom Transplantationsstatus - Harvoni (ohne Ribavirin) kann für 24 Wochen bei Patientenin Betracht gezogen werden, für die Ribavirin nicht in Fragekommt oder bei denen eine Ribavirin-Unverträglichkeitbesteht.

Erwachsene Patienten und Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren mit CHC vom Genotyp 3

Patienten mit kompensierter Zirrhose Harvoni + Ribavirina für 24 Wochen (siehe Abschnitte 4.4 undund/oder Versagen einer vorherigen 5.1).

Behandlunga Siehe Tabelle 2 für gewichtsabhängige Dosierungsempfehlungen zu Harvoni für Kinder und Jugendliche ab einem Altervon 3 Jahren.

b Erwachsene: Gewichtsabhängig Ribavirin (< 75 kg = 1.000 mg und ≥ 75 kg = 1.200 mg), oral anzuwenden in zwei

Teildosen jeweils zusammen mit einer Mahlzeit.

c Kinder und Jugendliche: Dosisempfehlungen zu Ribavirin siehe Tabelle 4 unten.d Dosisempfehlungen zu Ribavirin für erwachsene Patienten mit dekompensierter Zirrhose siehe Tabelle 3 unten.

Tabelle 2: Dosierung von Harvoni Tabletten* für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von3 Jahren

Körpergewicht (kg) Dosierung von Harvoni Tabletten Tägliche Dosis

Ledipasvir/Sofosbuvir≥ 35 eine Tablette mit 90 mg/400 mg 90 mg/400 mg/Tageinmal täglichoderzwei Tabletten mit 45 mg/200 mgeinmal täglich17 bis < 35 eine Tablette mit 45 mg/200 mg 45 mg/200 mg/Tageinmal täglich

* Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit CHC ab einem Alter von 3 Jahren ist Harvoni auch als Granulaterhältlich (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten, die < 17 kg wiegen, wird die Einnahme von Tabletten nicht empfohlen.

Für Harvoni 33,75 mg/150 mg oder 45 mg/200 mg Granulat siehe Fachinformation.

Tabelle 3: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung von Harvoni bei erwachsenen

Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Patient Ribavirin-Dosis*

Child-Pugh-Turcotte(CPT)-Klasse-B-Zirrhose 1.000 mg täglich bei Patienten mit einem Gewicht vonvor Transplantation < 75 kg und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewichtvon ≥ 75 kg

CPT-Klasse-C-Zirrhose vor Transplantation Anfangsdosis 600 mg, die auf maximal 1.000/1.200 mg(1.000 mg bei Patienten mit einem Gewicht von < 75 kg

CPT-Klasse-B- oder -C-Zirrhose nach und 1.200 mg bei Patienten mit einem Gewicht von

Transplantation ≥ 75 kg) erhöht werden kann, wenn sie gut vertragen wird.

Wenn die Anfangsdosis nicht gut vertragen wird, sollte die

Dosis je nach klinischer Situation aufgrund der

Hämoglobinkonzentration reduziert werden.

* Wenn aus Gründen der Verträglichkeit keine normalisiertere Ribavirin-Dosis (entsprechend Gewicht und

Nierenfunktion) erreicht werden kann, sollten 24 Wochen mit Harvoni + Ribavirin in Erwägung gezogen werden, um das

Relapse-Risiko zu verringern.

Für die Anwendung von Ribavirin in Kombination mit Harvoni bei Erwachsenen siehe auch die

Fachinformation von Ribavirin.

Bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren wird folgende Ribavirin-Dosis empfohlen,wobei Ribavirin in zwei Tagesdosen aufgeteilt und jeweils zusammen mit einer Mahlzeiteingenommen wird:

Tabelle 4: Anleitung zur Dosierung von Ribavirin bei Anwendung in Kombination mit Harvonibei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 3 Jahren

Körpergewicht kg Ribavirin-Dosis*< 47 15 mg/kg/Tag47-49 600 mg/Tag50-65 800 mg/Tag66-74 1.000 mg/Tag> oder = 75 1.200 mg/Tag

* Die tägliche Dosierung von Ribavirin ist gewichtsabhängig und erfolgt als Einnahme von zwei Teildosen jeweilszusammen mit einer Mahlzeit.

Dosisanpassungen von Ribavirin bei Erwachsenen mit Tagesdosen von 1.000-1.200 mg

Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet und bei einem Patienten tritt eineschwerwiegende Nebenwirkung auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollteggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungabgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 5 enthält Richtlinien zu

Dosisanpassungen und zum Absetzen entsprechend der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen

Status des Patienten.

Tabelle 5: Richtlinie zur Dosisanpassung von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung von

Harvoni in Erwachsenen

Laborwerte Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag Ribavirin absetzen, wenn:reduzieren, wenn:

Hämoglobinkonzentration bei < 10 g/dl < 8,5 g/dl

Patienten ohne Herzerkrankung

Hämoglobinkonzentration bei Abnahme der < 12 g/dl trotz 4-wöchiger

Patienten mit stabiler Hämoglobinkonzentration um Behandlung mit reduzierter Dosis

Herzerkrankung in der Anamnese ≥ 2 g/dl im Laufe einer4-wöchigen Behandlung

Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von Laborwerten, die außerhalb des Normbereichesliegen, oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Behandlung mit Ribavirin mit einer

Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Eswird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1.000 mg bis1.200 mg täglich) zu steigern.

Kinder und Jugendliche im Alter von < 3 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 3 Jahrenist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme sollten die Patienten eine zusätzliche Tabletteeinnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche

Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholenund dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der vorgesehene

Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten unddie folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte

Menge auf einmal einzunehmen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Harvoni erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz(ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen

Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten

Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir wurde bei Patientenmit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) im Ganzen zu schlucken, unabhängig von einer

Mahlzeit. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtabletten weder zu zerkauennoch zu zerkleinern (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung zusammen mit starken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(P-gp)-Induktoren im Darm sind (Carbamazepin,

Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut). Die gleichzeitige Anwendungführt zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir und könnte zueinem Verlust der Wirksamkeit von Harvoni führen (siehe Abschnitt 4.5).

Harvoni sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvirenthalten.

Genotyp-spezifische Aktivität

Zu den empfohlenen Behandlungsregimen bei verschiedenen HCV-Genotypen, siehe Abschnitt 4.2.

Zur genotyp-spezifischen virologischen und klinischen Aktivität, siehe Abschnitt 5.1.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Harvoni bei Erwachsenen miteiner Genotyp 3-HCV-Infektion unterstützen (siehe Abschnitt 5.1). Die relative Wirksamkeit eines12-wöchigen Behandlungsregimes mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin, verglichen mit einem24-wöchigen Behandlungsregime mit Sofosbuvir + Ribavirin, wurde nicht untersucht. Einekonservative Behandlungsdauer über 24 Wochen wird bei allen vorbehandelten Genotyp-3-Patientenund bei den therapienaiven Genotyp-3-Patienten mit Zirrhose empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Genotyp-3-Infektionen ist die Anwendung von Harvoni (immer in Kombination mit Ribavirin) nur bei

Patienten mit einem hohen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression und ohne alternative

Behandlungsoptionen in Betracht zu ziehen.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Harvoni bei Erwachsenen miteiner Genotyp 2- und Genotyp 6-HCV-Infektion unterstützen (siehe Abschnitt 5.1).

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von

Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im

Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle miteiner längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung,beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Harvoni behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative

Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dasssich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären

Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante odereigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochenerfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in denvorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Harvoni eingeleitetwerden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, solltenhinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesenwerden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikationvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Ein

HBV-Screening sollte bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nachden aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Behandlung von Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber direkt wirkenden antiviralen Mittelngegen HCV

Bei Patienten mit Versagen einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ist in den meisten Fällen eine

Selektion von NS5A-Resistenzmutationen zu beobachten, die die Empfindlichkeit gegenüber

Ledipasvir erheblich reduzieren (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass sichsolche NS5A-Mutationen in der langfristigen Nachbeobachtung nicht zurückbilden. Für Patienten mit

Versagen einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir liegen derzeit keine Daten vor, die die

Wirksamkeit einer Wiederbehandlung mit einem nachfolgenden Behandlungsregime, das einen

NS5A-Inhibitor enthält, unterstützen. Ebenso liegen derzeit keine Daten vor, die die Wirksamkeit von

NS3/4A-Proteaseinhibitoren bei Patienten unterstützen, bei denen eine vorherige Therapie, die einen

NS3/4A-Proteaseinhibitor enthielt, versagt hat. Solche Patienten könnten daher für die Behandlung der

HCV-Infektion auf andere Arzneimittelklassen angewiesen sein. Daher sollte bei Patienten mitungewissen nachfolgenden Optionen für eine Wiederbehandlung eine längere Behandlung in Betrachtgezogen werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte

Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden,wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und5.2). Bei Anwendung von Harvoni in Kombination mit Ribavirin siehe auch Fachinformation von

Ribavirin hinsichtlich Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min (siehe

Abschnitt 5.2).

Erwachsene mit dekompensierter Zirrhose und/oder Erwachsene vor oder nach einer

Lebertransplantation

Die Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder voroder nach einer Lebertransplantation mit einer Genotyp 5- und Genotyp 6-HCV-Infektion wurde nichtuntersucht. Die Behandlung mit Harvoni sollte sich an der Beurteilung des potentiellen Nutzens undder potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren.

Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B. Oxcarbazepin), können zuverringerten Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch dietherapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Harvoni wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Harvoni wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, vor allem wenn es im Rahmeneines HIV-Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen

Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird. Die Sicherheit von

Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und einempharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen. Die potentiellen Risiken und der potentielle

Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit der Fixkombinationstablette, die

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, oder

Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B.

Atazanavir oder Darunavir) sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einemerhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumaratund einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf Tenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe

Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Anwendung zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) kann zueiner signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was das Risiko einer Myopathieund einer Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Harvoni wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 3 Jahren empfohlen,da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe nicht erwiesen ist.

Harvoni enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Es enthält außerdem Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, kann es während der Behandlung mit Harvoni zu allen

Wechselwirkungen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe festgestellt wurden.

Potentielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel

Ledipasvir ist ein In-vitro-Inhibitor des Wirkstofftransporters P-gp und des Breast Cancer Resistance

Proteins (BCRP) und kann die intestinale Resorption gleichzeitig angewendeter Substrate dieser

Transporter erhöhen.

Potentielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Harvoni

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des BCRP, GS-331007dagegen nicht.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren sind (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin,

Rifabutin und Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von

Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Ledipasvir/Sofosbuvirvermindert wird. Die Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Harvoni ist daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3). Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren im Darm sind (z. B.

Oxcarbazepin), können zu verringerten Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen,wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendungsolcher Arzneimittel zusammen mit Harvoni wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Diegleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P-gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstiegder Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem

Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; Harvoni kann gleichzeitig mit P-gp-und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit

Ledipasvir/Sofosbuvir, die über CYP450- oder UGT1A1-Enzyme vermittelt werden, sind nicht zuerwarten.

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Harvoni verändern kann, wird eineengmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Auswirkungen einer DAA-Therapie auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die von der Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktionwährend der DAA-Therapie aufgrund der Clearance des Hepatitis-C-Virus beeinflusst werden.

Wechselwirkungen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Tabelle 6 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potentiell klinisch bedeutsamen

Wechselwirkungen (wobei das 90 %-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen

Mittelwerte [GLSM, geometric least-squares mean] innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓]des vorbestimmten Äquivalenzbereichs lag). Bei den beschriebenen Wechselwirkungen handelt essich entweder um solche, die in Studien mit Ledipasvir/Sofosbuvir oder mit Ledipasvir und Sofosbuvirals Einzelwirkstoffe beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Wechselwirkungen, die unter

Ledipasvir/Sofosbuvir auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 6: Wechselwirkungen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

Die Löslichkeit von Ledipasvir vermindert sichmit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass

Arzneimittel, die den gastrischen pH-Werterhöhen, die Konzentration von Ledipasvirverringern.

Antazidaz. B. Aluminium- oder Wechselwirkungen nicht Es wird empfohlen, zwischen der Einnahme von

Magnesiumhydroxid; untersucht. Antazida und Harvoni einen zeitlichen Abstand

Kalziumkarbonat Erwartung: von 4 Stunden einzuhalten.

↓ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007(Erhöhung des gastrischenpH-Wertes)

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin Ledipasvir H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig(40-mg-Einzeldosis)/ ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) mit oder zeitversetzt zu Harvoni angewendet

Ledipasvir ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit(90-mg-Einzeldosis)c/ Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare

Sofosbuvir Sofosbuvir Dosis nicht übersteigt.(400-mg-Einzeldosis)c, d ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

Gleichzeitig mit Harvoniangewendetes Famotidind GS-331007↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

Cimetidine

Nizatidine (Erhöhung des gastrischen

Ranitidine pH-Wertes)

Famotidin Ledipasvir(40-mg-Einzeldosis)/ ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

Ledipasvir ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)(90-mg-Einzeldosis)c/

Sofosbuvir Sofosbuvir(400-mg-Einzeldosis)c, d ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)12 Stunden vor Harvoniangewendetes Famotidind GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)(Erhöhung des gastrischenpH-Wertes)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol Ledipasvir Protonenpumpeninhibitoren in Dosen, die mit(20 mg einmal täglich)/ ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, können

Ledipasvir ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) gleichzeitig mit Harvoni eingenommen werden.(90-mg-Einzeldosis)c/ Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht vor

Sofosbuvir Sofosbuvir Harvoni eingenommen werden.(400-mg-Einzeldosis)c ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

Gleichzeitig mit Harvoniangewendetes Omeprazol GS-331007↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

Lansoprazole ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

Rabeprazole

Pantoprazole (Erhöhung des gastrischen

Esomeprazole pH-Wertes)

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Die Wirkung auf die Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron

Amiodaron-, Sofosbuvir- und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann eineund schwere symptomatische Bradykardie bewirken.

Ledipasvir-Konzentration Nur anwenden, wenn keine alternativeist nicht bekannt. Behandlung verfügbar ist. Bei gleichzeitiger

Anwendung dieses Arzneimittels mit Harvoniwird eine engmaschige Überwachung empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Digoxin Wechselwirkungen nicht Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni unduntersucht. Digoxin kann zu einem Anstieg der

Erwartung: Konzentration von Digoxin führen. Bei↑ Digoxin gleichzeitiger Anwendung mit Harvoni ist↔ Ledipasvir Vorsicht geboten und es wird eine Überwachung↔ Sofosbuvir der therapeutischen Konzentration von Digoxin↔ GS-331007 empfohlen.

(Hemmung des P-gp)

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat Wechselwirkungen nicht Bei gleichzeitiger Anwendung vonuntersucht. Dabigatranetexilat und Harvoni wird eine

Erwartung: klinische Überwachung auf Anzeichen von↑ Dabigatran Blutungen und Anämie empfohlen. Ein↔ Ledipasvir Blutgerinnungstest hilft bei der Identifizierung↔ Sofosbuvir von Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko↔ GS-331007 aufgrund einer gesteigerten

Dabigatran-Exposition.(Hemmung des P-gp)

Vitamin-K-Antagonisten Wechselwirkungen nicht Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertsuntersucht. wird mit allen Vitamin-K-Antagonistenempfohlen. Dies ist durch Veränderungen der

Leberfunktionen während der Behandlung mit

Harvoni begründet.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Harvoni zusammen mit

Phenytoin untersucht. Phenobarbital und Phenytoin ist kontraindiziert

Erwartung: (siehe Abschnitt 4.3).↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Induktion des P-gp)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Carbamazepin Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Harvoni zusammen mituntersucht. Carbamazepin ist kontraindiziert (siehe

Erwartung: Abschnitt 4.3).↓ Ledipasvir

Beobachtet:

Sofosbuvir↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)

Cmin (NA)(Induktion des P-gp)

Oxcarbazepin Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Harvoni und Oxcarbazepin zu

Erwartung: einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir↓ Ledipasvir und Sofosbuvir und somit zu einer verminderten↓ Sofosbuvir therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine↔ GS-331007 gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).(Induktion des P-gp)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin (600 mg einmal Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Harvoni zusammen mittäglich)/ Ledipasvir untersucht. Rifampicin ist kontraindiziert (siehe(90-mg-Einzeldosis)d Erwartung: Abschnitt 4.3).

Rifampicin↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin

Beobachtet:

Ledipasvir↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)(Induktion des P-gp)

Rifampicin (600 mg einmal Wechselwirkungen nichttäglich)/ Sofosbuvir untersucht.(400-mg-Einzeldosis)d Erwartung:

Rifampicin↔ Cmax↔ AUC↔ Cmin

Beobachtet:

Sofosbuvir↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

GS-331007↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)(Induktion des P-gp)

Rifabutin Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Harvoni zusammen mituntersucht. Rifabutin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erwartung:↓ Ledipasvir

Beobachtet:

Sofosbuvir↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)

Cmin (NA)

GS-331007↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)

Cmin (NA)(Induktion des P-gp)

Rifapentin Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Harvoni und Rifapentin zu einer

Erwartung: niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und↓ Ledipasvir Sofosbuvir und somit zu einer verminderten↓ Sofosbuvir therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine↔ GS-331007 gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.(Induktion des P-gp)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam (2,5-mg- Beobachtet: Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder

Einzeldosis)/ Midazolam Midazolam erforderlich.

Ledipasvir(90-mg- ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)

Einzeldosis) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)(Hemmung des CYP3A)

Midazolam

Ledipasvir (90 mg einmal ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)täglich) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)(Induktion des CYP3A)

Erwartung:↔ Sofosbuvir↔ GS-331007

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Efavirenz/ Emtricitabin/ Efavirenz Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder

Tenofovirdisoproxilfumarat ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) Efavirenz/ Emtricitabin/(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.einmal täglich)/ Ledipasvir ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)(90 mg einmal täglich)c/

Sofosbuvir (400 mg einmal Emtricitabintäglich)c, d ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

Tenofovir↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

Ledipasvir↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

Sofosbuvir↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

GS-331007↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Emtricitabin/ Rilpivirin/ Emtricitabin Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder

Tenofovirdisoproxilfumarat ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) Emtricitabin/ Rilpivirin/(200 mg/ 25 mg/ 300 mg ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.einmal täglich)/ Ledipasvir ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)(90 mg einmal täglich)c/

Sofosbuvir (400 mg einmal Rilpivirintäglich)c, d ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

Tenofovir↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

Ledipasvir↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

Sofosbuvir↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

GS-331007↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Abacavir/ Lamivudin Abacavir Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder(600 mg/ 300 mg einmal ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) Abacavir/ Lamivudin erforderlich.täglich)/ Ledipasvir (90 mg ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)einmal täglich)c/ Sofosbuvir(400 mg einmal täglich)c, d Lamivudin↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

Ledipasvir↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

Sofosbuvir↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

GS-331007↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir, geboostert durch Atazanavir Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder

Ritonavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) (durch Ritonavir geboostertem) Atazanavir(300 mg/ 100 mg einmal ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) erforderlich.täglich)/ Ledipasvir (90 mg ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)einmal täglich)c/ Sofosbuvir Zur Kombination von Tenofovir/Emtricitabin +(400 mg einmal täglich)c, d Ledipasvir Atazanavir/Ritonavir siehe unten.

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

Sofosbuvir↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

GS-331007↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Atazanavir, geboostert durch Atazanavir Bei Anwendung mit Tenofovirdisoproxilfumarat

Ritonavir (300 mg/ 100 mg ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) in Kombination mit Atazanavir/Ritonavireinmal täglich) + ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) bewirkte Harvoni einen Anstieg der

Emtricitabin/ ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Konzentration von Tenofovir.

Tenofovirdisoproxilfumarat(200 mg/ 300 mg einmal Ritonavir Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarattäglich)/ Ledipasvir (90 mg ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni undeinmal täglich)c/ Sofosbuvir ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) einem pharmakokinetischen Verstärker (z. B.(400 mg einmal täglich)c, d ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Ritonavir oder Cobicistat) ist nicht erwiesen.

Gleichzeitig angewendetf Emtricitabin Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) häufiger Überwachung der Nierenfunktion↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) angewendet werden, wenn keine anderen↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen(siehe Abschnitt 4.4).

Tenofovir↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) Die Konzentrationen von Atazanavir sind↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ebenfalls erhöht, verbunden mit einem Risiko für↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) erhöhte Bilirubin-Spiegel/Ikterus. Dieses Risikoist noch höher, wenn im Rahmen der

Ledipasvir HCV-Behandlung Ribavirin angewendet wird.↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

Sofosbuvir↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

GS-331007↑ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Darunavir, geboostert durch Darunavir Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder

Ritonavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) (durch Ritonavir geboostertem) Darunavir(800 mg/ 100 mg einmal ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) erforderlich.täglich)/ Ledipasvir (90 mg ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)einmal täglich)d Zur Kombination von Tenofovir/Emtricitabin +

Ledipasvir Darunavir/Ritonavir siehe unten.↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Darunavir, geboostert durch Darunavir

Ritonavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)(800 mg/ 100 mg einmal ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)täglich)/ Sofosbuvir (400 mg ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)einmal täglich)

Sofosbuvir↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Darunavir, geboostert durch Darunavir Bei Anwendung mit Darunavir/Ritonavir in

Ritonavir (800 mg/ 100 mg ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarateinmal täglich) + ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) bewirkte Harvoni einen Anstieg der

Emtricitabin/ ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Konzentration von Tenofovir.

Tenofovirdisoproxilfumarat(200 mg/ 300 mg einmal Ritonavir Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarattäglich)/ Ledipasvir (90 mg ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni undeinmal täglich)c/ Sofosbuvir ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) einem pharmakokinetischen Verstärker (z. B.(400 mg einmal täglich)c, d ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Ritonavir oder Cobicistat) ist nicht erwiesen.

Gleichzeitig angewendetf Emtricitabin Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) häufiger Überwachung der Nierenfunktion↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) angewendet werden, wenn keine anderen↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen(siehe Abschnitt 4.4).

Tenofovir↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

Ledipasvir↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

Sofosbuvir↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

GS-331007↑ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)↑ AUC 1,20 (1,16; 1,24)↑ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Lopinavir, geboostert durch Wechselwirkungen nicht Bei Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir in

Ritonavir + Emtricitabin/ untersucht. Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat ist

Tenofovirdisoproxilfumarat Erwartung: zu erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der↑ Lopinavir Konzentration von Tenofovir bewirkt.↑ Ritonavir

Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat↔ Emtricitabin im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und↑ Tenofovir einem pharmakokinetischen Verstärker (z. B.

Ritonavir oder Cobicistat) ist nicht erwiesen.↑ Ledipasvir↔ Sofosbuvir Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter↔ GS-331007 häufiger Überwachung der Nierenfunktionangewendet werden, wenn keine anderen

Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen(siehe Abschnitt 4.4).

Tipranavir, geboostert durch Wechselwirkungen nicht Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige

Ritonavir untersucht. Anwendung von Harvoni und (durch Ritonavir

Erwartung: geboostertem) Tipranavir zu einer niedrigeren↓ Ledipasvir Konzentration von Ledipasvir und somit zu einer↓ Sofosbuvir verminderten therapeutischen Wirkung von↔ GS-331007 Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendungwird nicht empfohlen.(Induktion des P-gp)

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravir Raltegravir Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oder(400 mg zweimal täglich)/ ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) Raltegravir erforderlich.

Ledipasvir (90 mg einmal ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)täglich)d ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

Ledipasvir↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Raltegravir Raltegravir(400 mg zweimal täglich)/ ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

Sofosbuvir (400 mg einmal ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)täglich)d ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

Sofosbuvir↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

GS-331007↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Elvitegravir/ Cobicistat/ Wechselwirkungen nicht Bei Anwendung mit Elvitegravir/ Cobicistat/

Emtricitabin/ untersucht. Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat ist zu

Tenofovirdisoproxilfumarat Erwartung: erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ ↔ Emtricitabin Konzentration von Tenofovir bewirkt.300 mg einmal täglich)/ ↑ Tenofovir

Ledipasvir (90 mg einmal Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarattäglich)c/ Sofosbuvir (400 mg Beobachtet: im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni undeinmal täglich)c Elvitegravir einem pharmakokinetischen Verstärker (z. B.

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) Ritonavir oder Cobicistat) ist nicht erwiesen.↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Die Kombination sollte mit Vorsicht und unterhäufiger Überwachung der Nierenfunktion

Cobicistat angewendet werden, wenn keine anderen↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) (siehe Abschnitt 4.4).↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

Ledipasvir↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

Sofosbuvir↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

GS-331007↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Dolutegravir Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.untersucht.

Erwartung:↔ Dolutegravir↔ Ledipasvir↔ Sofosbuvir↔ GS-331007

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Wechselwirkungen nicht Die Anwendung von Harvoni zusammen mituntersucht. Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Erwartung: Abschnitt 4.3).↓ Ledipasvir↓ Sofosbuvir↔ GS-331007(Induktion des P-gp)

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Rosuvastating ↑ Rosuvastatin Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni und

Rosuvastatin kann zu einer signifikanten(Hemmung der Erhöhung der Konzentration von Rosuvastatin

Wirkstofftransporter OATP (mehrfache Erhöhung der AUC) führen, was mitund BCRP) einem erhöhten Risiko einer Myopathieeinschließlich Rhabdomyolyse einhergeht. Diegleichzeitige Anwendung von Harvoni und

Rosuvastatin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Pravastating ↑ Pravastatin Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni und

Pravastatin kann zu einer signifikanten Erhöhungder Konzentration von Pravastatin führen, wasmit einem erhöhten Risiko einer Myopathieeinhergeht. Eine klinische und biochemische

Überwachung dieser Patienten wird empfohlen;eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere Statine Erwartung: Wechselwirkungen mit anderen↑ Statine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können nichtausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit Harvoni sollte die Gabe einerreduzierten Statin-Dosis in Betracht gezogenwerden, sowie eine sorgfältige Überwachung auf

Nebenwirkungen des Statins erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oderuntersucht. Methadon erforderlich.

Erwartung:↔ Ledipasvir

Methadon R-Methadon(Methadon-Erhaltungstherapie ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)[30 bis 130 mg/täglich])/ ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

Sofosbuvir (400 mg einmal ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)täglich)d

S-Methadon↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

Sofosbuvir↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

GS-331007↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporing Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oderuntersucht. Ciclosporin bei der Einleitung der gleichzeitigen

Erwartung: Anwendung erforderlich. Danach kann eine↑ Ledipasvir engmaschige Überwachung und eine potenzielle↔ Ciclosporin Dosisanpassung von Ciclosporin erforderlich

Ciclosporin Ciclosporin sein.(600-mg-Einzeldosis)/ ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

Sofosbuvir ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)(400-mg-Einzeldosis)h

Sofosbuvir↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

GS-331007↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung hinsichtlich der gleichzeitigentherapeutischer Anwendung Wirkstoffkonzentration. Anwendung mit Harvoni

Mittleres Verhältnis(90 %-Konfidenzintervall)der AUC, Cmax, Cmina,b

Tacrolimus Wechselwirkungen nicht Es ist keine Dosisanpassung von Harvoni oderuntersucht. Tacrolimus bei der Einleitung der gleichzeitigen

Erwartung: Anwendung erforderlich. Danach kann eine↔ Ledipasvir engmaschige Überwachung und eine potenzielle

Tacrolimus Tacrolimus Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich sein.(5-mg-Einzeldosis)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

Sofosbuvir ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)(400-mg-Einzeldosis)h

Sofosbuvir↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

GS-331007↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/ Ethinylestradiol Norelgestromin Es ist keine Dosisanpassung oraler Kontrazeptiva(Norgestimat 0,180 mg/ ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) erforderlich.0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

Ethinylestradiol 0,025 mg)/ ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

Ledipasvir (90 mg einmaltäglich)d Norgestrel↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

Ethinylestradiol↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Norgestimat/ Ethinylestradiol Norelgestromin(Norgestimat 0,180 mg/ ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

Ethinylestradiol 0,025 mg)/ ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

Sofosbuvir (400 mg einmaltäglich)d Norgestrel↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

Ethinylestradiol↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)a Mittleres Verhältnis (90 %-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den zuuntersuchenden Wirkstoffen (ein Wirkstoff allein oder beide in Kombination) angewendet wurden. Kein Effekt = 1,00.

b Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.c Angewendet als Harvoni.d Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70-143 %.e Dies sind Wirkstoffe einer Arzneimittelgruppe, in der ähnliche Wechselwirkungen vorhergesagt werden konnten.f Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) von Atazanavir/Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumaratoder Darunavir/Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und Harvoni führte zu vergleichbaren Ergebnissen.g Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Wirkstoffedurchgeführt.h Bioäquivalenz-/Äquivalenzbereich 80-125 %.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden,dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaftvermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogeneund/oder embryozide Wirkungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche

Partner müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und für den in der

Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Therapieende anwenden. Für weitere

Informationen siehe Fachinformation von Ribavirin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in

Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine signifikanten

Wirkungen von Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die fetale Entwicklung beobachtet. Es war jedochnicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zurmenschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Harvoni während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Ledipasvir oder Sofosbuvir und dessen Metabolite in die Muttermilchübergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Ledipasvir und

Metabolite von Sofosbuvir in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Harvoni währendder Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Harvoni auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen von

Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die Fertilität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Harvoni und Ribavirin gelten die Gegenanzeigen hinsichtlich der

Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Fachinformationvon Ribavirin).

Harvoni (allein oder in Kombination mit Ribavirin) hat keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch solltendie Patienten darauf hingewiesen werden, dass Erschöpfung bei Patienten unter Ledipasvir/Sofosbuvirhäufiger auftrat als unter Placebo.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil bei Erwachsenen

Die Beurteilung der Sicherheit von Harvoni beruhte hauptsächlich auf gepoolten Daten aus klinischen

Phase-3-Studien ohne Kontrolle mit 1.952 Patienten, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Harvoni behandeltwurden, einschließlich 872 Patienten, die Harvoni in Kombination mit Ribavirin erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaftabsetzten, betrug 0 %, < 1 % bzw. 1 % der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit

Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden, sowie < 1 %, 0 % bzw. 2 % der Patienten, die 8, 12 bzw.24 Wochen lang eine Kombinationstherapie aus Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin erhielten.

In klinischen Studien traten Erschöpfung und Kopfschmerzen bei Patienten unter

Ledipasvir/Sofosbuvir häufiger auf als unter Placebo. Bei Anwendung von Ledipasvir/Sofosbuvir mit

Ribavirin stimmten die häufigsten Nebenwirkungen einer Ledipasvir/Sofosbuvir +

Ribavirin-Kombinationstherapie mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin überein, ohnedass es zu einer Zunahme von Häufigkeit oder Schweregrad der erwarteten Nebenwirkungen kam.

Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt (Tabelle 7). Die

Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 7: Nebenwirkungen, die im Rahmen einer Harvoni-Behandlung festgestellt wurden

Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Hautausschlag

Nicht bekannt Angioödem

Allgemeine Erkrankungen:

Sehr häufig Erschöpfung

Erwachsene mit dekompensierter Zirrhose und/oder Erwachsene vor oder nach einer

Lebertransplantation

Das Sicherheitsprofil von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei

Erwachsenen mit dekompensierter Lebererkrankung und/oder nach einer Lebertransplantation wurdein zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2) untersucht. Bei Patienten mit dekompensierter

Zirrhose und/oder nach einer Lebertransplantation, die Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin erhielten,wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet. Auch wenn in dieser Studie unerwünschte

Ereignisse, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, häufiger auftraten im Vergleichzu Studien, an denen keine dekompensierten Patienten und/oder Patienten mit bereits erfolgter

Lebertransplantation teilnahmen, stimmten die beobachteten unerwünschten Ereignisse mit denjenigenüberein, die im Rahmen des klinischen Bildes bei fortgeschrittener Lebererkrankung und/oder

Transplantation zu erwarten waren oder stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirinüberein (siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten zur Studie).

Während der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin sank die Hämoglobinkonzentrationbei 39 % der Patienten auf < 10 g/dl bzw. bei 13 % auf < 8,5 g/dl. Ribavirin wurde von 15 % der

Patienten abgesetzt.

Bei 7 % der Patienten mit Lebertransplantat kam es zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven

In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei 18 Patientenmit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. In diesem begrenztenklinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht deutlich höher alsder erwartete Wert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

In einer 12-wöchigen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4063) wurde die Sicherheit von Harvoni bei95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüberdem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen,bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenztenklinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nichtdeutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von3 Jahren beruht auf Daten aus einer offenen klinischen Phase-2-Studie (Studie 1116), in die226 Patienten eingeschlossen wurden, die 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir oder24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir plus Ribavirin behandelt wurden. Die beobachteten

Nebenwirkungen entsprechen denen, die bei klinischen Studien zu Ledipasvir/Sofosbuvir bei

Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 7).

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Harvoni zusammenmit Amiodaron und/oder Arzneimitteln, die die Herzfrequenz senken, beobachtet (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten dokumentierten Dosen von Ledipasvir und Sofosbuvir waren 120 mg zweimal täglichüber 10 Tage bzw. eine Einzeldosis von 1.200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurdenbei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in

Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden.

Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Harvoni. Bei einer Überdosierung mussder Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierungmit Harvoni umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der

Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Hämodialyse führtwahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Ledipasvir, da Ledipasvir in hohem Maßan Plasmaproteine gebunden ist. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kannmittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53 % wirksam entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkendes antivirales Mittel, ATC-Code: J05AP51

Ledipasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die

RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Eine biochemische

Bestätigung der NS5A-Hemmung durch Ledipasvir ist derzeit nicht möglich, da NS5A keineenzymatische Funktion besitzt. In-vitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deutendarauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für den Wirkungsmechanismus von Ledipasvir darstellt.

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV,die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nachintrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat(GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruchführt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder

RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Die EC50-Werte von Ledipasvir und Sofosbuvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5A-und NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Die Zugabe von40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV,verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Ledipasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a umdas 12-Fache.

Tabelle 8: Aktivität von Ledipasvir und Sofosbuvir gegen chimäre Replikons

Replikon-Genotyp Aktivität von Ledipasvir (EC50, nM) Aktivität von Sofosbuvir (EC50, nM)

Stabile Replikons Transiente Stabile Replikons Transiente

NS5A-Replikons NS5B-Replikons

Median (Bereich)a Median (Bereich)a

Genotyp 1a 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128)

Genotyp 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170)

Genotyp 2a 21-249 - 50 29 (14-81)

Genotyp 2b 16-530b - 15b -

Genotyp 3a 168 - 50 81 (24-181)

Genotyp 4a 0,39 - 40 -

Genotyp 4d 0,60 - - -

Genotyp 5a 0,15b - 15b -

Genotyp 6a 1,1b - 14b -

Genotyp 6e 264b - - -a Transiente Replikons, die NS5A- oder NS5B-Gene trugen, aus Patientenisolaten.b Die chimären Replikons, die NS5A-Gene der Genotypen 2b, 5a, 6a und 6e trugen, wurden für die Untersuchung von

Ledipasvir verwendet, während die chimären Replikons, die NS5B-Gene der Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, für die

Untersuchung von Sofosbuvir verwendet wurden.

In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeitgegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war beim

Genotyp 1a und 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickeltesich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Die gezielte Mutagenese von

NS5A-RAV zeigte Folgendes: Substitutionen, die zu einer > 100-fachen und ≤ 1.000-fachen

Änderung der Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir führten, sind Q30H/R, L31I/M/V, P32L und

Y93T für Genotyp 1a sowie P58D und Y93S für Genotyp 1b; Substitutionen, die zu einer> 1.000-fachen Änderung führten, sind M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S für Genotyp 1asowie A92K und Y93H für Genotyp 1b.

In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschließlich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeitgegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären

NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikonsvon 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir undeiner Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89 % bis 99 % im Vergleich zumentsprechenden Wildtyp.

In klinischen Studien - Erwachsene mit Genotyp 1

In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir in Phase-3-Studien (ION-3,

ION-1 und ION-2) erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrundeines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs und einer

HCV-RNA-Konzentration > 1.000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und

NS5B-Tiefensequenzierungsdaten (Assay-Cutoff: 1 %) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw.36/37 Patienten vor.

Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von29/37 Patienten (22/29 mit Genotyp 1a und 7/8 mit Genotyp 1b) beobachtet, die kein anhaltendesvirologisches Ansprechen (SVR, sustained virologic response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit

Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagensbei 22/29 Patienten (76 %) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31,

S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAVaufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit

Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, wiesen zum Zeitpunkt des Versagens7/8 Patienten (88 %) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen L31 und Y93 auf, während bei1/8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A-RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war

Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV vorlagen,erhielten 7 Patienten eine 8-wöchige Behandlung (n = 3 mit Ledipasvir/Sofosbuvir; n = 4 mit

Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin) und 1 Patient eine 12-wöchige Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir. In Phänotyp-Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten

Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV aufwiesen, eine 20- bismindestens 243-fach (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir.

Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R- und

L31M-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber

Ledipasvir (Änderung des EC50-Wertes um das 544- bis 1.677-fache).

Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation oder Patienten mitdekompensierter Lebererkrankung entweder vor oder nach Transplantation (SOLAR-1- und

SOLAR-2-Studien) war ein Relapse assoziiert mit dem Nachweis einer oder mehrerer NS5A RAVs:

K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D und Y93H/C bei 12/14 Patienten mit Genotyp 1a und L31M,

Y93H/N bei 6/6 Patienten mit Genotyp 1b.

Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Relapses in 3 Patienten (1 Genotyp 1b und2 Genotypen 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 3 Patienten mit

Genotyp 1a eine Infektion in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien detektiert. Die

E237G-Substitution zeigte eine 1,3-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im

Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.

Die mit einer Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B wurde in den

Phase-3-Studien in keinem Isolat von Patienten mit virologischem Versagen gefunden. Jedoch wurdedie NS5B-S282T-Substitution in Kombination mit den NS5A-Substitutionen L31M, Y93H und Q30Lbei einem Patienten festgestellt, bei dem es in einer Phase-2-Studie (LONESTAR) nach 8-wöchiger

Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir zu virologischem Versagen gekommen war. Dieser Patientwurde anschließend erneut mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 24 Wochen behandelt, wobeinach der erneuten Behandlung eine SVR erreicht wurde.

In der SIRIUS-Studie (siehe 'Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“ weiter unten) kam es bei5 Patienten mit einer Genotyp 1-Infektion nach der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oderohne Ribavirin zu einem Relapse. NS5A-RAV wurden bei 5/5 Patienten beim Relapse gefunden (für

Genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] und Q30R [n = 1]; für Genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

In klinischen Studien - Erwachsene mit Genotyp 2, 3, 4, 5 und 6

NS5A-RAV: In der klinischen Studie kam es bei keinem der Patienten mit einer Genotyp 2-Infektionzu einem Relapse, daher liegen keine Daten zu NS5A-RAV zum Zeitpunkt des virologischen

Versagens vor.

Bei Patienten mit einer Genotyp 3-Infektion und virologischem Versagen wurden zum Zeitpunkt des

Versagens in der Regel keine NS5A-RAV (einschließlich einer Anreicherung von zu Studienbeginnvorliegender RAV) festgestellt (n = 17).

Es wurden nur wenige Patienten mit einer Genotyp 4-, 5- und 6-Infektion untersucht (insgesamt5 Patienten mit virologischem Versagen). Bei einem Patienten trat die NS5A-Substitution Y93C im

HCV auf (Genotyp 4), während bei allen Patienten zum Zeitpunkt des Versagens zu Studienbeginnvorliegende NS5A-RAV beobachtet wurden. In der SOLAR-2-Studie entwickelte ein Patient mit

Genotyp 4d eine NS5B-Substitution E237G zum Zeitpunkt des Relapses. Die klinische Relevanzdieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.

NS5B-RAV: Die NS5B-Substitution S282T trat im HCV von 1 von 17 Patienten mit einer

Genotyp 3-Infektion und virologischem Versagen auf, sowie im HCV von 1/3, 1/1 und 1/1 Patientenmit einer Genotyp 4-, 5- bzw. 6-Infektion und virologischem Versagen.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das

Behandlungsergebnis

Erwachsene mit Genotyp 1

Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu

Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten

Analyse der Phase-3-Studien wiesen 16 % der Patienten zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf, dieunabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei

Patienten, bei denen es in den Phase-3-Studien zu einem Relapse kam, waren zu Studienbeginn

NS5A-RAV überrepräsentiert (siehe 'Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“).

Nach einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir (ohne Ribavirin) bei vorbehandelten

Patienten (Gruppe 1 der ION-2-Studie) erreichten 4/4 Patienten mit einer NS5A-RAV zu

Studienbeginn, die zu einer Änderung der Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir um das ≤ 100-facheführt, eine SVR. In der gleichen Behandlungsgruppe kam es bei Patienten mit einer NS5A-RAV zu

Studienbeginn, die zu einer Änderung um das > 100-fache führt, bei 4/13 (31 %) Patienten zu einem

Relapse, verglichen mit 3/95 (3 %) bei Patienten ohne jegliche RAV zu Studienbeginn bzw. mit einer

RAV zu Studienbeginn, die zu einer Änderung um das ≤ 100-fache führt.

Nach einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin bei vorbehandelten

Patienten mit kompensierter Zirrhose (SIRIUS, n = 77) erreichten 8/8 Patienten mit einer NS5A-RAVzu Studienbeginn, die zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir um das > 100-facheführt, eine SVR12.

Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation (SOLAR-1- und

SOLAR-2-Studien) und mit NS5A-RAVs zu Studienbeginn (n = 23), trat nach 12-wöchiger

Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin kein Relapse auf. Bei Patienten mitdekompensierter Lebererkrankung (vor und nach Transplantation) kam es bei 4/16 (25 %) Patientenmit NS5A-RAVs, die eine > 100-fache Resistenz vermitteln, nach 12-wöchiger Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin zu einem Relapse. Im Vergleich dazu kam es bei 7/120 (6 %)

Patienten, die zu Studienbeginn keine NS5A-RAVs oder RAVs aufwiesen, die eine ≤ 100-fache

Resistenz vermitteln, zu einem Relapse.

Die Gruppe von NS5A-RAV, die eine > 100-fache Veränderung bewirkte und bei Patientenfestgestellt wurde, umfasste Substitutionen in Genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D,

Y93H/N/C) oder in Genotyp 1b (Y93H). Der Anteil dieser NS5A-RAV, die zu Studienbeginn mittels

Tiefensequenzierung beobachtet wurden, variierte von sehr niedrig (Assay-Cutoff: 1 %) bis hoch(Hauptanteil der Population im Plasma).

Mittels Populations- oder Tiefensequenzierung wurde in den Phase-3-Studien zu Studienbeginn beikeinem Patienten in der NS5B-Sequenz die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282Tgefunden. Eine SVR wurde bei allen 24 Patienten erreicht (n = 20 mit L159F+C316N; n = 1 mit

L159F; n = 3 mit N142T), bei denen zu Studienbeginn mit Resistenz gegen

NS5B-Nukleosidinhibitoren assoziierte Varianten vorlagen.

Erwachsene mit Genotyp 2, 3, 4, 5 und 6

Aufgrund des begrenzten Umfangs der Studien wurde der Einfluss von NS5A-RAV zu Studienbeginnauf das Behandlungsergebnis bei Patienten mit CHC vom Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 nicht vollständiguntersucht. Für das Vorliegen versus Fehlen von NS5A-RAV zu Studienbeginn wurden keinewesentlichen Unterschiede in Bezug auf das Behandlungsergebnis beobachtet.

Das Vorhandensein von NS5A- und/oder NS5B-RAVs vor der Behandlung hatte keine Auswirkungenauf das Behandlungsergebnis, da alle Studienteilnehmer mit RAVs vor der Behandlung, SVR12 und

SVR24 erreichten. Ein 8-jähriger Studienteilnehmer mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a, derkeine SVR12 erreichte, hatte zu Studienbeginn keine NS5A- oder NS5B-Nukleosidinhibitor-RAVsund hatte beim Relapse eine neu aufgetretene NS5A-RAV Y93H.

Ledipasvir war uneingeschränkt aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution

S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5Auneingeschränkt empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvirzeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere direkt wirkende antivirale Mittel mitunterschiedlichen Wirkmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und

NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. NS5A-Substitutionen, die eine

Resistenz gegen Ledipasvir bewirken, können die antivirale Aktivität anderer NS5A-Inhibitorenreduzieren.

Die Wirksamkeit von Ledipasvir [LDV]/Sofosbuvir [SOF] wurde in drei offenen Phase-3-Studien mitden verfügbaren Daten von insgesamt 1.950 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei

Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine

Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie anzirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten mit Versagen einer vorherigen Interferon-haltigen

Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten indiesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die

Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin untersucht.

In jeder Studie war die Behandlungsdauer vorgegeben. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurdenin den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem'High Pure System“ gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification)des Tests lag bei 25 I.E./ml. Die SVR war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsratebestimmt wurde, und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochennach Behandlungsende.

Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose - ION-3 (Studie 0108) - Genotyp 1

In der ION-3-Studie wurden eine 8-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne

Ribavirin sowie eine 12-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei therapienaiven, nichtzirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Die Patienten wurden per

Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer der drei Behandlungsgruppen zugeteilt und nach

HCV-Genotyp (1a versus 1b) stratifiziert.

Tabelle 9: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-3-Studie

Patientendisposition LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF INSGESAMT8 Wochen 8 Wochen 12 Wochen(n = 215) (n = 216) (n = 216) (n = 647)

Alter (Jahre): Median (Bereich) 53 (22-75) 51 (21-71) 53 (20-71) 52 (20-75)

Männliches Geschlecht 60 % (130) 54 % (117) 59 % (128) 58 % (375)

Ethnische Zugehörigkeit: 21 % (45) 17 % (36) 19 % (42) 19 % (123)

Schwarz/ Afroamerikanisch

Weiß 76 % (164) 81 % (176) 77 % (167) 78 % (507)

Genotyp 1a 80 % (171) 80 % (172) 80 % (172) 80 % (515)a

IL28CC-Genotyp 26 % (56) 28 % (60) 26 % (56) 27 % (172)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb

F0-F1 33 % (72) 38 % (81) 33 % (72) 35 % (225)

F2 30 % (65) 28 % (61) 30 % (65) 30 % (191)

F3-F4 36 % (77) 33 % (71) 37 % (79) 35 % (227)

Nicht auswertbar < 1 % (1) 1 % (3) 0 % (0) < 1 % (4)a Ein Patient in der Gruppe der 8-wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp-1-Subtyp.b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse wurden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelle 10: Ansprechraten in der ION-3-Studie

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF8 Wochen 8 Wochen 12 Wochen(n = 215) (n = 216) (n = 216)

SVR 94 % (202/215) 93 % (201/216) 96 % (208/216)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen 0/215 0/216 0/216während der Behandlung

Relapsea 5 % (11/215) 4 % (9/214) 1 % (3/216)

Sonstigesb < 1 % (2/215) 3 % (6/216) 2 % (5/216)

Genotyp

Genotyp 1a 93 % (159/171) 92 % (159/172) 96 % (165/172)

Genotyp 1b 98 % (42/43) 95 % (42/44) 98 % (43/44)a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten(z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Die 8-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ohne Ribavirin war der 8-wöchigen

Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin (Behandlungsunterschied 0,9 %;95 %-Konfidenzintervall: -3,9 % bis 5,7 %) sowie der 12-wöchigen Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir (Behandlungsunterschied -2,3 %; 97,5 %-Konfidenzintervall: -7,2 % bis 3,6 %)nicht unterlegen. Bei Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < 6 Millionen I.E./ml zu

Studienbeginn betrug die SVR 97 % (119/123) nach 8-wöchiger Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir und 96 % (126/131) nach 12-wöchiger Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir.

Tabelle 11: Relapseraten nach Werten zu Studienbeginn in der ION-3-Studie, Patientengruppemit virologischem Versagen*

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF8 Wochen 8 Wochen 12 Wochen(n = 213) (n = 210) (n = 211)

Männlich 8 % (10/129) 7 % (8/114) 2 % (3/127)

Weiblich 1 % (1/84) 1 % (1/96) 0 % (0/84)

IL28-Genotyp

CC 4 % (2/56) 0 % (0/57) 0 % (0/54)

Non-CC 6 % (9/157) 6 % (9/153) 2 % (3/157)

HCV-RNA zu Studienbeginna

HCV-RNA < 6 Millionen I.E./ml 2 % (2/121) 2 % (3/136) 2 % (2/128)

HCV-RNA ≥ 6 Millionen I.E./ml 10 % (9/92) 8 % (6/74) 1 % (1/83)

* Ohne Patienten, die für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar waren oder ihre Einwilligung widerrufen haben.a HCV-RNA-Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV-RNA-Wert eines Patienten kann beijeder Visite variieren.

Therapienaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose - ION-1 (Studie 0102) - Genotyp 1

Bei der ION-1-Studie handelte es sich um eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12-bzw. 24-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin bei865 therapienaiven Patienten mit CHC vom Genotyp 1 einschließlich Patienten mit Zirrhose(1:1:1:1-Randomisierung). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Fehleneiner Zirrhose sowie nach HCV-Genotyp (1a versus 1b).

Tabelle 12: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-1-Studie

Patientendisposition LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ INSGESAMT12 Wochen RBV 24 Woche RBV(n = 214) 12 Wochen n 24 Wochen (n = 865)(n = 217) (n = 217) (n = 217)

Alter (Jahre): Median 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80)(Bereich)

Männliches Geschlecht 59 % (127) 59 % (128) 64 % (139) 55 % (119) 59 % (513)

Ethnische Zugehörigkeit: 11 % (24) 12 % (26) 15 % (32) 12 % (26) 12 % (108)

Schwarz/

Afroamerikanisch

Weiß 87 % (187) 87 % (188) 82 % (177) 84 % (183) 85 % (735)

Genotyp 1aa 68 % (145) 68 % (148) 67 % (146) 66 % (143) 67 % (582)

IL28CC-Genotyp 26 % (55) 35 % (76) 24 % (52) 34 % (73) 30 % (256)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb

F0-F1 27 % (57) 26 % (56) 29 % (62) 30 % (66) 28 % (241)

F2 26 % (56) 25 % (55) 22 % (47) 28 % (60) 25 % (218)

F3-F4 47 % (100) 48 % (104) 49 % (107) 42 % (91) 46 % (402)

Nicht auswertbar < 1 % (1) 1 % (2) < 1 % (1) 0 % (0) < 1 % (4)a Zwei Patienten in der Gruppe der 12-wöchigen LDV/SOF-Behandlung, ein Patient in der Gruppe der 12-wöchigen

LDV/SOF+RBV-Behandlung, zwei Patienten in der Gruppe der 24-wöchigen LDV/SOF-Behandlung und zwei Patientenin der Gruppe der 24-wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp-1-Subtyp.

b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse wurden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelle 13: Ansprechraten in der ION-1-Studie

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 24 Wochen(n = 214) (n = 217) (n = 217) (n = 217)

SVR 99 % (210/213) 97 % (211/217) 98 % 99 % (215/217)(213/217)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen 0/213a 0/217 < 1 % (1/217) 0/216während der Behandlung

Relapseb < 1 % (1/212) 0/217 < 1 % (1/215) 0/216

Sonstigesc < 1 % (2/213) 3 % (6/217) < 1 % (2/217) < 1 % (2/217)

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a 98 % (142/145) 97 % (143/148) 99 % 99 % (141/143)(144/146)

Genotyp 1b 100 % (67/67) 99 % (67/68) 97 % (67/69) 100 % (72/72)

Zirrhosed

Nein 99 % (176/177) 97 % (177/183) 98 % 99 % (178/180)(181/184)

Ja 94 % (32/34) 100 % (33/33) 97 % (32/33) 100 % (36/36)a Jeweils ein Patient wurde aus der Gruppe der 12-wöchigen LDV/SOF-Behandlung bzw. aus der Gruppe der 24-wöchigen

LDV/SOF+RBV-Behandlung ausgeschlossen, da beide Patienten mit CHC vom Genotyp 4 infiziert waren.b Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.c 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten(z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).d Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.

Vorbehandelte Erwachsene mit oder ohne Zirrhose - ION-2 (Studie 0109) - Genotyp 1

ION-2 war eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12- bzw. 24-wöchigen Behandlungmit Ledipasvir/Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin (1:1:1:1-Randomisierung) bei Patienten mit

Genotyp 1-HCV-Infektion mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen Interferon-haltigen

Therapie, einschließlich Behandlungsregimen mit einem HCV-Proteaseinhibitor. Die Randomisierungerfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Fehlen einer Zirrhose, nach HCV-Genotyp (1a versus 1b)sowie nach dem Ansprechen auf die vorherige HCV-Therapie (Relapse/Breakthrough versus kein

Ansprechen [Non-Response]).

Tabelle 14: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-2-Studie

Patientendisposition LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ INSGESAMT12 Wochen RBV 24 Wochen RBV(n = 109) 12 Wochen (n = 109) 24 Wochen (n = 440)(n = 111) (n = 111)

Alter (Jahre): Median 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75)(Bereich)

Männliches Geschlecht 68 % (74) 64 % (71) 68 % (74) 61 % (68) 65 % (287)

Ethnische Zugehörigkeit: 22 % (24) 14 % (16) 16 % (17) 18 % (20) 18 % (77)

Schwarz/

Afroamerikanisch

Weiß 77 % (84) 85 % (94) 83 % (91) 80 % (89) 81 % (358)

Genotyp 1a 79 % (86) 79 % (88) 78 % (85) 79 % (88) 79 % (347)

Vorherige HCV-Therapie

PEG-IFN+RBV 39 % (43) 42 % (47) 53 % (58) 53 % (59) 47 % (207)a

HCV-Proteaseinhibit 61 % (66) 58 % (64) 46 % (50) 46 % (51) 53 % (231)aor + PEG-IFN+RBV

IL28CC-Genotyp 9 % (10) 10 % (11) 14 % (16) 16 % (18) 13 % (55)

Durch FibroTest bestimmter Metavir-Scoreb

F0-F1 14 % (15) 10 % (11) 12 % (13) 16 % (18) 13 % (57)

F2 28 % (31) 26 % (29) 28 % (31) 30 % (33) 28 % (124)

F3-F4 58 % (63) 64 % (71) 58 % (63) 54 % (60) 58 % (257)

Nicht auswertbar 0 % (0) 0 % (0) 2 % (2) 0 % (0) < 1 % (2)a Bei einem Patienten in der Gruppe der 24-wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24-wöchigen

LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Behandlung mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse wurden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;0,59-1,00 = F3-F4.

Tabelle 15: Ansprechraten in der ION-2-Studie

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 24 Wochen(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

SVR 94 % (102/109) 96 % (107/111) 99 % (108/109) 99 % (110/111)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen 0/109 0/111 0/109 < 1 % (1/111)während der Behandlung

Relapsea 6 % (7/108) 4 % (4/111) 0/109 0/110

Sonstigesb 0/109 0/111 < 1 % (1/109) 0/111

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Genotyp

Genotyp 1a 95 % (82/86) 95 % (84/88) 99 % (84/85) 99 % (87/88)

Genotyp 1b 87 % (20/23) 100 % (23/23) 100 % (24/24) 100 % (23/23)

Zirrhose

Nein 95 % (83/87) 100 % (88/88)c 99 % (85/86)c 99 % (88/89)

Jad 86 % (19/22) 82 % (18/22) 100 % (22/22) 100 % (22/22)

Vorherige HCV-Therapie

PEG-IFN+RBV 93 % (40/43) 96 % (45/47) 100 % (58/58) 98 % (58/59)

HCV-Proteaseinhibitor + 94 % (62/66) 97 % (62/64) 98 % (49/50) 100 % (51/51)

PEG-IFN+RBVa Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.b 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten(z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).c Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.d Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥ 5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest-Score von > 0,75 und (APRI) von > 2.

Tabelle 16 zeigt die Relapseraten ausgewählter Subgruppen nach 12-wöchigem Behandlungsregime(mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt 'Auswirkung von mit Resistenzassoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis“). Bei nicht zirrhotischen

Patienten traten Relapse nur bei Anwesenheit von NS5A-RAV zu Studienbeginn und während der

Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Relapse beibeiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A-RAV zu Studienbeginn auf.

Tabelle 16: Relapseraten ausgewählter Subgruppen in der ION-2-Studie

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 24 Wochen(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

Anzahl der Responder am Ende 108 111 109 110der Behandlung

Zirrhose

Nein 5 % (4/86)a 0 % (0/88)b 0 % (0/86)b 0 % (0/88)

Ja 14 % (3/22) 18 % (4/22) 0 % (0/22) 0 % (0/22)

Vorliegen Resistenz assoziierter NS5A-Substitutionen zu Studienbeginnc

Nein 3 % (3/91)d 2 % (2/94) 0 % (0/96) 0 % (0/95)f

Ja 24 % (4/17)e 12 % (2/17) 0 % (0/13) 0 % (0/14)a Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Relapse wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen zu

Studienbeginn auf.b Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.c Analysen (mittels Tiefensequenzierung) schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen ein, die eine> 2,5-fache Änderung des EC50-Wertes bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L,

S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D,

A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).

d 3/3 dieser Patienten hatten eine Zirrhose.e 0/4 dieser Patienten hatten eine Zirrhose.f Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A-Daten zu

Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.

Vorbehandelte Erwachsene mit Zirrhose - SIRIUS - Genotyp 1

SIRIUS schloss Patienten mit kompensierter Zirrhose ein, bei denen eine erste Behandlung mitpegyliertem Interferon (PEG-IFN) + Ribavirin und danach ein Behandlungsregime bestehend auseinem pegylierten Interferon + Ribavirin + einem NS3/4A-Proteaseinhibitor versagte. Die

Bestimmung der Zirrhose erfolgte durch Biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) oder FibroTest > 0,75 undeinem AST/Thrombozyten-Ratio-Index (APRI) von > 2.

Die Studie (doppelblind und placebokontrolliert) untersuchte eine 24-wöchige Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir (mit Ribavirin-Placebo) versus eine 12-wöchige Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin. Patienten der letzteren Behandlungsgruppe erhielten währendder ersten 12 Wochen Placebo (anstelle von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin), gefolgt von einerverblindeten aktiven Therapie während der anschließenden 12 Wochen. Patienten wurden stratifiziertnach HCV-Genotyp (1a versus 1b) und vorherigem Ansprechen auf die Behandlung (ob eine

HCV-RNA < LLOQ erreicht worden war).

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter lag bei 56 Jahren (Bereich: 23 bis 77); 74 %der Patienten waren männlich; 97 % waren weiß; 63 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a;94 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT).

Von den 155 aufgenommenen Patienten setzte 1 Patient, während er Placebo erhielt, die Behandlungab. Von den übrigen 154 Patienten erreichten insgesamt 149 in beiden Behandlungsgruppen eine

SVR12; 96 % (74/77) der Patienten der Ledipasvir/Sofosbuvir-Gruppe mit Ribavirin über 12 Wochenund 97 % (75/77) der Patienten der Ledipasvir/Sofosbuvir-Gruppe über 24 Wochen. Bei allen5 Patienten, die keine SVR12 erreichten, kam es zu einem Relapse nachdem ein Ansprechen am Endeder Behandlung erreicht worden war (siehe Abschnitt 'Resistenz“ - 'In klinischen Studien“ weiteroben).

Vorbehandelte Erwachsene mit Versagen einer Behandlung mit Sofosbuvir + Ribavirin ± PEG-IFN

Die Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir bei Patienten mit Versagen einer Behandlung mit

Sofosbuvir + Ribavirin ± PEG-IFN ist in zwei klinischen Studien belegt worden. In Studie 1118wurden 44 Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1, darunter 12 zirrhotische Patienten, bei denenzuvor eine Behandlung mit Sofosbuvir + Ribavirin + PEG-IFN oder mit Sofosbuvir + Ribavirinversagt hatte, 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt. Die SVR lag bei100 % (44/44). In der Studie ION-4 wurden 13 Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion vom

Genotyp 1, darunter 1 zirrhotischer Patient, bei denen zuvor ein Behandlungsregime mit

Sofosbuvir + Ribavirin versagt hatte, aufgenommen. Die SVR nach 12 Wochen Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir lag bei 100 % (13/13).

Erwachsene mit HCV/HIV-Koinfektion - ION-4

ION-4 war eine offene klinische Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit einer12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ohne Ribavirin bei HCV-therapienaiven und

- vorbehandelten Patienten mit CHC vom Genotyp 1 oder 4 und einer Koinfektion mit HIV-1. Bei denvorbehandelten Patienten hatte die vorherige Behandlung mit PEG-IFN + Ribavirin ± einem

HCV-Proteaseinhibitor oder Sofosbuvir + Ribavirin ± PEG-IFN versagt. Patienten waren auf einerstabilen antiretroviralen HIV-1-Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat beigleichzeitiger Gabe von Efavirenz, Rilpivirin oder Raltegravir.

Das mediane Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 26 bis 72); 82 % der Patienten waren männlich, 61 %waren weiß; 34 % waren schwarz; 75 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; 2 % hatten eine

Infektion vom Genotyp 4; 76 % hatten Non-CC IL28B-Allele (CT oder TT) und 20 % hatten einekompensierte Zirrhose. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patienten waren vorbehandelt.

Tabelle 17: Ansprechraten in der ION-4-Studie

LDV/SOF12 Wochen(n = 335)

SVR 96 % (321/335)a

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung < 1 % (2/335)

Relapseb 3 % (10/333)

Sonstigesc < 1 % (2/335)

SVR-Raten ausgewählter Subgruppen

Patienten mit Zirrhose 94 % (63/67)

Vorbehandelte Patienten mit Zirrhose 98 % (46/47)a 8 Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4 wurden in die Studie aufgenommen, 8/8 erreichten SVR12.b Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.c 'Sonstiges“ umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten(z. B. für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar).

Erwachsene mit HCV/HIV-Koinfektion - ERADICATE

ERADICATE war eine offene Studie zur Beurteilung einer 12-wöchigen Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir bei 50 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und einer Koinfektion mit HIV. Alle

Patienten waren hinsichtlich einer HCV-Behandlung therapienaiv und hatten keine Zirrhose, 26 %(13/50) der Patienten waren hinsichtlich einer antiretroviralen HIV-Behandlung therapienaiv und 74 %(37/50) der Patienten erhielten gleichzeitig eine antiretrovirale HIV-Therapie. Zum Zeitpunkt der

Zwischenanalyse hatten 40 Patienten die 12. Woche nach Ende der Behandlung erreicht und die

SVR12-Rate betrug 98 % (39/40).

Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation - SOLAR-1 und SOLAR-2

SOLAR-1 und SOLAR-2 waren zwei offene klinische Studien, in denen eine 12- und 24-wöchige

Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter

Lebererkrankung untersucht wurde. Das Studiendesign war in beiden Studien identisch. Die Patientenwurden je nach Lebertransplantationsstatus und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (siehe

Tabelle 18) einer von sieben Gruppen zugewiesen. Patienten mit einem CPT-Score > 12 wurdenausgeschlossen. In jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 in die Behandlungmit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen randomisiert.

Die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte waren über die Behandlungsgruppenhinweg ausgewogen. Das mediane Alter der 670 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 21bis 81 Jahre); 77 % der Patienten waren männlich; 91 % waren Weiße; der mittlere BMI (Body Mass

Index) betrug 28 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); 94 % bzw. 6 % hatten eine HCV-Infektion vom

Genotyp 1 bzw. 4; bei 78 % hatte eine vorherige HCV-Therapie versagt. 64 % bzw. 36 % der

Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) gehörten zur CPT-Klasse Bund C beim Screening, 24 % hatten einen MELD (Model for End Stage Liver Disease)-Score vonüber 15.

Tabelle 18: Kombinierte Ansprechraten (SVR12) in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien

LDV/SOF+RBV LDV/SOF+RBV12 Wochen 24 Wochen(n = 307)a,b (n = 307)a,b

SVR SVR

Vor Transplantation

CPT B 87 % (45/52) 92 % (46/50)

CPT C 88 % (35/40) 83 % (38/46)

Nach Transplantation

Metavir-Score 95 % (94/99) 99 % (99/100)

F0-F3

CPT Ac 98 % (55/56) 96 % (51/53)

CPT Bc 89 % (41/46) 96 % (43/45)

CPT Cc 57 % (4/7) 78 % (7/9)

FCH 100 % (7/7) 100 % (4/4)a Zwölf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende transplantiert wurden und eine HCV-RNA < LLOQ bei derletzten Messung vor Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.

b Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch nicht transplantiert wurden, wurden ausgeschlossen,weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.

c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert),

CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).

Vierzig Patienten mit CHC vom Genotyp 4 wurden in die SOLAR-1 und SOLAR-2-Studienaufgenommen. Eine SVR12 erreichten 92 % (11/12) bzw. 100 % (10/10) der transplantierten Patientenohne dekompensierte Zirrhose und 60 % (6/10) bzw. 75 % (6/8) der Patienten mit dekompensierter

Zirrhose (vor und nach Transplantation), die 12 bzw. 24 Wochen behandelt wurden. Von den7 Patienten, die keine SVR12 erreichten, hatten 3 einen Relapse, alle diese Patienten wiesen einedekompensierte Zirrhose auf und wurden 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirinbehandelt.

Die Änderungen der MELD- und CPT-Scores ab Studienbeginn bis Woche 12 nach Behandlungsendewurden für alle Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation), die eine

SVR12 erreichten und für die Daten zur Beurteilung der Auswirkungen von SVR12 auf die

Leberfunktion vorlagen (n = 123), analysiert.

Änderung des MELD-Scores: Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung mit

Ledipasvir/Sobosbuvir + Ribavirin eine SVR12 erreichten, kam es bei 57 % (70/123) bzw. 19 %(23/123) ab Studienbeginn bis Woche 12 nach Behandlungsende zu einer Verbesserung bzw. keiner

Änderung des MELD-Scores; von den 32 Patienten, deren MELD-Score bei Studienbeginn ≥ 15 war,hatten 59 % (19/32) einen MELD-Score < 15 in Woche 12 nach Behandlungsende. Die beobachteten

Verbesserungen der MELD-Scores waren überwiegend auf Verbesserungen des Gesamt-Bilirubinszurückzuführen.

Änderung des CPT-Scores und der CPT-Klasse: Von den Patienten, die nach 12 Wochen Behandlungmit Ledipasvir/Sobosbuvir mit Ribavirin eine SVR12 erreichten, kam es bei 60 % (74/123) bzw. 34 %(42/123) zu einer Verbesserung bzw. keiner Änderung des CPT-Scores von Studienbeginn bis

Woche 12 nach Behandlungsende; von den 32 Patienten mit CPT-C-Zirrhose bei Studienbeginnwiesen 53 % (17/32) eine CPT-B-Zirrhose in Woche 12 nach Behandlungsende auf; von den88 Patienten mit CPT-B-Zirrhose bei Studienbeginn wiesen 25 % (22/88) eine CPT-A-Zirrhose in

Woche 12 nach Behandlungsende auf. Die beobachteten Verbesserungen der CPT-Scores warenüberwiegend auf Verbesserungen des Gesamt-Bilirubins und -Albumins zurückzuführen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Genotyp 2, 3, 4, 5 und 6 (siehe auch Abschnitt 4.4)

In kleinen Phase-2-Studien wurde Ledipasvir/Sofosbuvir zur Behandlung einer Infektion mit einemanderen Genotyp als 1 untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst.

In die klinischen Studien wurden Patienten mit oder ohne Zirrhose aufgenommen, die entwedertherapienaiv waren oder bei denen im Rahmen einer Therapie mit PEG-IFN + Ribavirin ± einem

HCV-Proteaseinhibitor eine vorherige Behandlung versagt hatte.

Bei Infektionen vom Genotyp 2, 4, 5 und 6 bestand die Therapie aus Ledipasvir/Sofosbuvir ohne

Ribavirin für 12 Wochen (Tabelle 19). Bei Infektionen vom Genotyp 3 wurde Ledipasvir/Sofosbuvirmit oder ohne Ribavirin ebenfalls für 12 Wochen gegeben (Tabelle 20).

Tabelle 19: Ansprechraten (SVR12) unter Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patientenmit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 und 6

Studie GT n VBa SVR12 Relapseb

Gesamt Zirrhose

Studie 1468 (LEPTON) 2 26 19 % (5/26) 96 % (25/26) 100 % (2/2) 0 % (0/25)

Studie 1119 4 44 50 % (22/44) 93 % (41/44) 100 % (10/10) 7 % (3/44)

Studie 1119 5 41 49 % (20/41) 93 % (38/41) 89 % (8/9) 5 % (2/40)

Studie 0122 (ELECTRON-2) 6 25 0 % (0/25) 96 % (24/25) 100 % (2/2) 4 % (1/25)a VB: Anzahl vorbehandelter Patienten.b Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

Tabelle 20: Ansprechraten (SVR12) bei Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3(ELECTRON-2)

LDV/SOF+RBV LDV/SOF12 Wochen 12 Wochen

SVR Relapsea SVR Relapsea

Therapienaiv 100 % (26/26) 0 % (0/26) 64 % (16/25) 33 % (8/24)

Patienten ohne Zirrhose 100 % (20/20) 0 % (0/21) 71 % (15/21) 25 % (5/20)

Patienten mit Zirrhose 100 % (6/6) 0 % (0/5) 25 % (1/4) 75 % (3/4)

Vorbehandelt 82 % (41/50) 16 % (8/49) n. u. n. u.

Patienten ohne Zirrhose 89 % (25/28) 7 % (2/27) n. u. n. u.

Patienten mit Zirrhose 73 % (16/22) 27 % (6/22) n. u. n. u.

n. u.: nicht untersucht.a Die Grundlage für die Berechnung der Relapserate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration< LLOQ bei der letzten HCV-RNA-Bestimmung während der Therapie.

Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 nicht dialysepflichtigen Patienten mit

Genotyp 1-HCV-Infektion mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht wurden. Zu Studienbeginnhatten zwei Patienten eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0-39,6).

Eine SVR12 wurde bei 18/18 Patienten erreicht.

Studie 4063 war eine offene dreiarmige klinische Studie, in der die 8-, 12- und 24-wöchige

Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei insgesamt 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD und

CHC vom Genotyp 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) oder 6 (2 %) untersucht wurde:45 therapienaive Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion ohne Zirrhose erhielten für 8 Wochen

Ledipasvir/Sofosbuvir; 31 vorbehandelte Patienten mit Genotyp 1-HCV-Infektion und therapienaiveoder vorbehandelte Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 5 und 6 ohne Zirrhose erhielten für12 Wochen Ledipasvir/Sofosbuvir; und 19 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, und 4 mitkompensierter Zirrhose erhielten für 24 Wochen Ledipasvir/Sofosbuvir. Von den insgesamt95 Patienten hatten zu Studienbeginn 20 % eine Zirrhose, 22 % waren vorbehandelt, 21 % hatten eine

Nierentransplantation erhalten, 92 % wurden mit Hämodialyse und 8 % mit Peritonealdialysebehandelt; die mittlere Dauer der Dialysebehandlung betrug 11,5 Jahre (Bereich: 0,2 bis 43,0 Jahre).

Die SVR-Raten für die Behandlungsgruppen mit 8-, 12- und 24-wöchiger Behandlung mit

Ledipasvir/Sofosbuvir waren 93 % (42/45), 100 % (31/31) bzw. 79 % (15/19). Bei keinem dersieben Patienten, die keine SVR12 erreichten, trat ein virologisches Versagen oder ein Relapse auf.

Die Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir bei HCV-infizierten Patienten ab einem Alter von3 Jahren wurde in einer offenen klinischen Phase-2-Studie untersucht, in die 226 Patientenaufgenommen wurden: 221 Patienten mit CHC vom Genotyp 1, zwei Patienten mit CHC vom

Genotyp 3 und drei Patienten mit CHC vom Genotyp 4 (Studie 1116) (siehe Abschnitt 4.2 für

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren:

Ledipasvir/Sofosbuvir wurde bei 100 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1 untersucht. Insgesamt 80 Patienten (n = 80) waren therapienaiv,während 20 Patienten (n = 20) vorbehandelt waren. Alle Patienten wurden für 12 Wochen mit

Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt.

Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn waren zwischen den zwei

Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 63 % der

Patienten waren weiblich; 91 % waren Weiße, 7 % waren Farbige und 2 % waren Asiaten; 13 %waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 61,3 kg (Bereich: 33,0 bis126,0 kg); bei 55 % waren die HCV-RNA-Werte bei Studienbeginn größer als bzw. gleich800.000 I.E./ml; 81 % wiesen eine Infektion mit HCV-Genotyp 1a auf; und bei 1 Patienten, dertherapienaiv war, lag eine bekannte Zirrhose vor. Der Großteil der Patienten (84 %) war durchvertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR12-Rate lag bei insgesamt 98 % (98 % [78/80] bei therapienaiven Patienten und 100 %[20/20] bei vorbehandelten Patienten). Insgesamt 2 von 100 Patienten (2 %), beide therapienaiv,erreichten keine SVR12 (da sie für die Nachbeobachtung nicht mehr verfügbar waren). Bei keinem

Patienten trat ein virologisches Versagen auf.

Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren:

Ledipasvir/Sofosbuvir wurde bei 92 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1, 3 oder 4 untersucht. Insgesamt 72 Patienten (78 %) waren therapienaiv und20 Patienten (22 %) waren vorbehandelt. Neunundachtzig der Patienten (87 Patienten mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1 und zwei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4) wurdenfür 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt. Ein vorbehandelter Patient mit einer

HCV-Infektion vom Genotyp 1 und Zirrhose wurde für 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvirbehandelt, und zwei vorbehandelte Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 wurden für24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir plus Ribavirin behandelt.

Das mediane Alter lag bei 9 Jahren (Bereich: 6 bis 11); 59 % der Patienten waren männlich; 79 %waren Weiße, 8 % waren Farbige und 5 % waren Asiaten; 10 % waren

Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 32,8 kg (Bereich: 17,5 bis76,4 kg); bei 59 % waren die HCV-RNA-Werte bei Studienbeginn größer als oder gleich800.000 I.E./ml; 84 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; bei zwei Patienten(einer therapienaiv, einer vorbehandelt) lag eine bekannte Zirrhose vor. Der Großteil der Patienten(97 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.

Die SVR-Rate lag bei insgesamt 99 % (99 % [88/89], 100 % [1/1] bzw. 100 % [2/2] bei Patienten, diejeweils für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, für 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir und für24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir plus Ribavirin behandelt wurden). Der eine therapienaive

Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und Zirrhose, der für 12 Wochen mit Harvonibehandelt wurde, erreichte keine SVR12 und erlitt einen Relapse.

Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren:

Ledipasvir/Sofosbuvir wurde bei 34 Patienten im Alter von 3 bis < 6 Jahren mit einer HCV-Infektionvom Genotyp 1 (n = 33) oder 4 (n = 1) untersucht. Alle Patienten waren therapienaiv und wurden für12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt. Das mediane Alter lag bei 5 Jahren (Bereich:3 bis 5); 71 % der Patienten waren weiblich; 79 % waren Weiße, 3 % waren Farbige und 6 % waren

Asiaten; 18 % waren Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner; das mittlere Gewicht betrug 19,2 kg(Bereich: 10,7 bis 33,6 kg); bei 56 % waren die HCV-RNA-Werte bei Studienbeginn größer als odergleich 800.000 I.E./ml; 82 % hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a; bei keinen Patienten lageine bekannte Zirrhose vor. Alle Patienten (100 %) waren durch vertikale Übertragung infiziertworden.

Die SVR-Rate lag bei insgesamt 97 % (97 % [32/33] bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom

Genotyp 1 und 100 % [1/1] bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 4). Ein Patient, derdie Studienbehandlung nach fünf Tagen aufgrund eines abnormalen Geschmacks des Arzneimittelsabbrach, erreichte keine SVR.

Nach Einnahme von Ledipasvir/Sofosbuvir von Patienten mit HCV-Infektion wurde die mediane

Spitzen-Plasmakonzentration von Ledipasvir 4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Sofosbuvirwurde rasch resorbiert und die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden ~ 1 Stunde nach

Verabreichung erreicht. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stundennach Verabreichung verzeichnet.

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen diegeometrischen Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Ledipasvir (n = 2.113), Sofosbuvir(n = 1.542) und GS-331007 (n = 2.113) 7.290, 1.320 bzw. 12.000 ng*h/ml. Die Cmax im Steady-Statevon Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmaxvon Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit

HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC0-24 und

Cmax von Ledipasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 24 % bzw. 32 % niedriger. Die AUC von

Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Die AUC von

Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur

Dosis.

Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von

Ledipasvir/Sofosbuvir mit einer moderat fetthaltigen oder einer fettreichen Mahlzeit die AUC0-inf von

Sofosbuvir um ungefähr das 2-fache, während es auf die Cmax von Sofosbuvir keine signifikante

Auswirkung hatte. Die GS-331007- und Ledipasvir-Exposition wurde durch keine der beiden

Mahlzeittypen verändert. Harvoni kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Ledipasvir wird im humanen Plasma zu > 99,8 % an Proteine gebunden. Nach Anwendung einer

Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir an gesunden Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der[14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,51 bis 0,66.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im

Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die

Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer

Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnisder [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.

In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humanes CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsameoxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor. Nach Verabreichung einer

Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir war die systemische Exposition nahezu ausschließlich auf die

Muttersubstanz zurückzuführen (> 98 %). Zudem wird im Stuhl hauptsächlich unverändertes

Ledipasvir wiedergefunden.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame

Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der aktive Metabolit kann nichtbestimmt werden. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der

Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A oder die Carboxylesterase 1, sowiedie Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1, gefolgtvon der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierungführt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten 331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kannund in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. In Bezug auf Ledipasvir/Sofosbuvir macht GS-331007ungefähr 85 % der systemischen Gesamtexposition aus.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt87 % der [14C]-Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Großteil derradioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86 %). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhlausgeschieden wurde, war im Mittel für 70 % der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2 %der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 zurückzuführen sind. Diese Daten deuten auf diebiliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während dierenale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1 %). Die mediane terminale

Halbwertszeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Anwendung von Ledipasvir/Sofosbuvirim Nüchternzustand betrug 47 Stunden.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamtmehr als 92 % der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 % inder ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen

Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefundenwurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für

GS-331007 darstellt, wobei ein großer Teil aktiv sezerniert wird. Nach Anwendung von

Ledipasvir/Sofosbuvir betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden,während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.

Weder Ledipasvir noch Sofosbuvir sind Substrate für die hepatischen Uptake-Transporter, denorganischen Kationentransporter (OCT) 1, die Organo-Anion-Transporter (organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1 oder OATP1B3. GS-331007 ist kein Substrat für renale Transporter,einschließlich Organo-Anion-Transporter (organic anion transporter, OAT) 1, OAT3 oder OCT2.

Potentielle Auswirkungen von Ledipasvir/Sofosbuvir auf andere Arzneimittel in vitro

In den klinisch erreichten Konzentrationen ist Ledipasvir kein Inhibitor hepatischer Transportereinschließlich OATP 1B1 oder 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3,

Multidrug-and-Toxic-Compound-Extrusion-(MATE)-1-Transporter, Multidrug-Resistance-Protein(MRP) 2 oder MRP4. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter

P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von

OAT1, OCT2 und MATE1.

Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP- oder

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)-1A1-Enzymen.

Für Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Für Sofosbuvir oder GS-331007wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechtesfestgestellt. Die AUC und Cmax von Ledipasvir waren bei Frauen um 77 % bzw. 58 % höher als bei

Männern. Jedoch wurde der Zusammenhang zwischen Geschlecht und den Ledipasvir-Expositionennicht als klinisch relevant betrachtet.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter imuntersuchten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Ledipasvir-, Sofosbuvir- oder die GS-331007-Exposition hatte. Klinische Studien mit

Ledipasvir/Sofosbuvir umfassten 235 Patienten (8,6 % der Gesamtzahl aller Patienten) mit einem

Alter von mindestens 65 Jahren.

Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung(Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber den Komponenten von Harvoni im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 21 angegeben.

Tabelle 21: Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung auf die

Exposition (AUC) gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 und Ledipasvir im Vergleich zu Patientenmit normaler Nierenfunktion

HCV-negative Patienten HCV-infizierte

Patienten

Leichte RI Mittelgradige Schwere RI Dialysepflichtige Schwere Dialyse-(eGFR RI (eGFR ESRD RI pflichtige≥ 50 und (eGFR ≥ 30 < 30 ml/ Dosisgabe Dosisgabe (eGFR ESRD< 80 ml/ und < 50 ml/ min/ 1 Std. vor 1 Std. < 30 ml/min/ min/ 1,73 m2) Dialyse nach min/1,73 m2) 1,73 m2) Dialyse 1,73 m2)

Sofosbuvir 1,6-fach↑ 2,1-fach↑ 2,7-fach↑ 1,3-fach↑ 1,6-fach↑ ~2-fach↑ 1,9-fach↑

GS-331007 1,6-fach↑ 1,9-fach↑ 5,5-fach↑ ≥ 10-fach ≥ 20-fach ~6-fach↑ 23-fach↑↑ ↑

Ledipasvir - - ↔ - - - 1,6-fach↑↔ weist auf keine klinisch relevante Veränderung der Exposition gegenüber Ledipasvir hin.

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault, Medianwert [Bereich] CrCl22 [17-29] ml/min) nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit leichter(eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oderschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen

Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wird durch

Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach

Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur

Entfernung von 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.

Bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die 12 Wochen mit

Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden (n = 18), war die Pharmakokinetik von Ledipasvir,

Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mit der von HCV-negativen Patienten mit schwerer

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde in den Phase-2/3-Studien zu

Ledipasvir/Sofosbuvir bei dialysepflichtigen HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit ESRD(n = 94), die für 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden, untersucht undmit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen.

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die

Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion (Kontrolle) vergleichbar. Einepopulationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter erwachsener Patienten deutete darauf hin,dass die Ledipasvir-Exposition durch eine Zirrhose (einschließlich dekompensierter Zirrhose) klinischnicht nennenswert beeinflusst wird.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendungvon 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die

AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei schwerer

Leberfunktionsstörung um 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18 % bzw. 9 %höher ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV-infizierter Patienten deutete daraufhin, dass die Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition durch eine Zirrhose (einschließlichdekompensierter Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht keine signifikante

Auswirkung auf die Sofosbuvir-Exposition. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die

Ledipasvir-Exposition, allerdings wird die Auswirkung nicht als klinisch relevant betrachtet.

Die Ledipasvir-, Sofosbuvir- und GS-331007-Exposition von Kindern und Jugendlichen ab einem

Alter von 3 Jahren war jeweils mit der von Erwachsenen in Phase-2-/3-Studien nach Verabreichungvon Ledipasvir/Sofosbuvir. Das 90 %-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen

Mittelwerte aller untersuchten PK-Parameter lagen innerhalb des vorbestimmten Äquivalenzbereichsmit weniger als dem 2-fachen (50 % bis 200 %) mit Ausnahme von Ledipasvir Ctau, das in Kindernund Jugendlichen ab 12 Jahren um 84 % (90 % KI: 168 % bis 203 %) höher war und nicht als klinischrelevant erachtet wurde.

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern im Alter< 3 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ledipasvir

In Studien an Ratten und Hunden mit Ledipasvir wurden bei Expositionen auf Basis der AUC, dieetwa dem 7-fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine

Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests zeigte Ledipasvir keine Genotoxizität.

In der 26-wöchigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und der 2-jährigen Studie an Ratten zur

Kanzerogenität mit Expositionen, die dem bis zu 26-fachen der Humanexposition bei Mäusen und biszu 8-fachen der Humanexposition bei Ratten entsprachen, zeigte Ledipasvir keine Kanzerogenität.

Ledipasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei weiblichen Ratten kames unter maternalen Expositionen, die dem 6-fachen der Humanexposition bei der empfohlenenklinischen Dosis entsprachen, zu einer geringfügigen Verminderung der mittleren Anzahl der Corporalutea und Implantationen. Die Ledipasvir-Exposition auf Basis der AUC entsprach beim 'no observedeffect levels“ (NOEL) etwa dem 7-fachen (männliche Tiere) bzw. dem 3-fachen (weibliche Tiere) der

Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.

In Studien zur Entwicklungstoxizität von Ledipasvir an Ratten und Kaninchen wurden keineteratogenen Wirkungen festgestellt.

In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten zeigten sich in maternal toxischen Dosierungen bei densich entwickelnden Nachkommen mittlere Gewichtsabnahmen und geringere Zunahmen des

Körpergewichtes, nachdem diese in utero (über die Behandlung der Muttertiere) und während der

Laktation (über die Milch) einer maternalen Exposition entsprechend dem 4-fachen der

Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis ausgesetzt waren. Bei maternalen

Expositionen, die der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis vergleichbar waren,wurden keine Auswirkungen auf das Überleben, die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklungsowie auf die Reproduktionsleistung der Nachkommen beobachtet.

Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurde Ledipasvir im Plasma der gesäugten Rattennachgewiesen, vermutlich weil Ledipasvir in die Milch übergeht.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt zeigten, dass Ledipasvir über das Potenzialverfügt, in der Umwelt sehr persistent und sehr bioakkumulativ (vPvB) zu sein (siehe Abschnitt 6.6.).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratte und Hunde führten hohe Dosen der

Diastereomeren-Mischung (1:1) zu unerwünschten Effekten auf Leber (Hund) und Herz (Ratte) sowiezu gastrointestinalen Störungen (Hund). Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudiennicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem

Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei Dosen, die unerwünschte Wirkungen verursachen, umdas 16-fache (Ratte) bzw. um das 71-fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg

Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität bei Expositionen, die 5-fach (Ratte) bzw. 16-fach(Hund) höher als die klinische Exposition waren, wurden keine Befunde an Leber oder Herzfestgestellt. In den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Expositionen, die 17-fach (Maus) bzw.9-fach (Ratte) höher als die klinische Exposition waren, wurden keine Befunde an Leber oder Herzbeobachtet.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests zeigte Sofosbuvir keine Genotoxizität.

Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes

Potential von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Maus) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratte).

Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien bis zu 17-fach (Maus) bzw. 9-fach (Ratte) höher alsdie klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.

Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die embryofetale Lebensfähigkeit oder die Fertilität von

Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Eswurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der

Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition6-fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Studien an Ratten konnte die

Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden, der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigstenmenschlichen Metaboliten war jedoch ungefähr 5-fach höher als die klinische Exposition bei 400 mg

Von Sofosbuvir abgeleitete Substanzen sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen beilaktierenden Ratten in die Milch über.

Copovidon

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol), teilweise hydrolysiert

Titandioxid

Macrogol 3350

Talkum

Gelborange S (E110) (nur Harvoni 90 mg/400 mg Filmtablette)

Nicht zutreffend.

6 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Harvoni Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einemkindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit einem Silicagel-Trockenmittelund Polyester-Füllmaterial geliefert.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar:

* Umkartons mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten

* und nur für die 90 mg/400 mg Filmtabletten; Umkartons mit 84 Filmtabletten (3 Flaschen zu je28 Filmtabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Diese Arzneimittel kann eine Gefahr für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

EU/1/14/958/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. August 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.