GIVLAARI 189mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Givlaari 189 mg/ml soluție injectabilă.

Fiecare ml de soluție conține givosiran sodic, echivalent cu givosiran 189 mg.

Fiecare flacon conține givosiran 189 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție limpede, de la incoloră la galbenă (pH de aproximativ 7,0, osmolalitate: 275 - 295 mOsm/kg).

Givlaari este indicat pentru tratamentul porfiriei hepatice acute (PHA) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

Terapia trebuie inițiată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a porfiriei.

Doza recomandată de Givlaari este de 2,5 mg/kg o dată pe lună, administrată prin injecție subcutanată.

Doza se bazează pe greutatea corporală efectivă.

Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează:

Greutatea corporală a pacientului (kg) × doza (2,5 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată.

Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrația flaconului (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.

Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică trebuie reluată conform utilizării la intervale lunare, după administrarea dozei omise.

Modificarea dozei în caz de reacții adverse

La pacienții cu creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic, care au întrerupt administrarea dozei și care prezintă o îmbunătățire ulterioară a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi avută în vedere o reluare a terapiei cu doza de 1,25 mg/kg, administrată o dată pe lună (vezi pct. 4.4 și pct. 4.8).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta > 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤1 × limita superioară a valorilor normale (LSN) și concentrație plasmatică a aspartat aminotransferazei (AST) >1 × LSN sau bilirubinemie >1 × LSN până la 1,5 × LSN). Givlaari nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata estimată de filtrare glomerulară [GFRe] ≥15 până la <90 ml/min /1,73 m²). Givlaari nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții dializați(vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta ≥12 până la <18 ani (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Givlaari la copii cu vârsta <12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Doar pentru administrare subcutanată.

Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon destinat unei singure utilizări.

* Volumul necesar de Givlaari trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate.

* Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dacă doza este mai mare de 1 ml, este necesar mai mult de un flacon.

* Dozele care necesită mai mult de 1,5 ml trebuie administrate sub formă de mai multe injecții (doza lunară totală împărțită în mod egal între seringi, cu fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului de injectare din cauza volumului injecției.

* Acest medicament trebuie injectat subcutanat la nivelul abdomenului; locurile alternative de injectare includ coapsa sau partea superioară a brațului.

* Pentru injecții sau doze ulterioare, se recomandă schimbarea locului de injectare.

* Acest medicament nu trebuie administrat în țesut cicatricial sau în zone eritematoase, inflamate sau tumefiate.

Pentru instrucțiuni detaliate, vă rugăm să consultați instrucțiunile de utilizare destinate exclusiv profesioniștilor din domeniul sănătății, furnizate împreună cu prospectul.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu alte subtipuri de PHA decât porfiria intermitentă acută (PIA)

Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu alte subtipuri de PHA decât PIA (coproporfirie ereditară (CPE), porfirie variegata (PV) și porfirie cu deficit de AAL dehidratază (PDA)) sunt limitate (vezi pct. 5.1). Acest lucru trebuie luat în considerare la evaluarea raportului beneficiu-risc individual în aceste subtipuri rare de PHA.

Reacție anafilactică

În studiile clinice, s-a produs anafilaxie la un pacient care avea antecedente de astm bronșic alergic și atopie (vezi pct. 4.8). Semnele și simptomele anafilaxiei trebuie monitorizate. Dacă se produce anafilaxie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă imediat și trebuie instituit un tratament medical adecvat.

Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor

S-au observat creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor la pacienții tratați cu givosiran. Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor s-au produs, mai ales, între 3 și 5 luni după începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Trebuie efectuate teste ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului. Aceste teste trebuie repetate lunar în primele 6 luni de tratament și după cum se indică clinic ulterior. Întreruperea sau oprirea tratamentului trebuie luată în considerare în caz de creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic. După întreruperea terapiei,în cazul îmbunătățirii ulterioare a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului, cu o doză de 1,25 mg/kg (vezi pct. 4.2). Există date limitate privind eficacitatea și siguranța dozei mai mici, în special la pacienții care au prezentat anterior creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor. Nu există date privind creșterea secvențială a dozei de 1,25 mg/kg la doza de 2,5 mg/kg după creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor (vezi pct. 4.8).

Valori crescute ale homocisteinei în sânge

Este posibilă creșterea valorii homocisteinei în sânge la pacienții cu PHA, cu deficit de vitamine sau cu afecțiuni cronice renale. Pe durata tratamentului cu givosiran au fost observate creșteri ale valorii homocisteinei în sânge comparativ cu valorile anterioare inițierii tratamentului (vezi pct. 4.8). Nu se cunoaște semnificația clinică a valorilor crescute ale homocisteinei în sânge pe durata tratamentului cu givosiran. Cu toate acestea, valorile crescute ale homocisteinei au fost anterior asociate cu un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Se recomandă măsurarea valorii homocisteinei în sânge înainte de inițierea tratamentului și monitorizarea modificărilor apărute pe durata tratamentului cu givosiran. La pacienții cu valori crescute ale homocisteinei poate fi luată în considerare o terapie pentru scăderea valorii homocisteinei.

Efecte asupra funcției renale

În timpul tratamentului cu givosiran au fost raportate creșteri ale creatininemiei și scăderi ale GFRe (vezi pct. 4.8). În studiul controlat cu placebo, creșterea mediană a creatininemiei în luna 3 a fost de de 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) și a fost rezolvată sau stabilizată până în luna 6 în condițiile continuării tratamentului lunar cu doza de givosiran 2,5 mg/kg.

Progresia insuficienței renale a fost observată la unii pacienți cu boală renală preexistentă. În astfel de cazuri, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale în timpul tratamentului.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Într-un studiu clinic de interacțiune medicament-medicament, givosiranul a dus la o reducere de la slabă până la moderată a activității anumitor enzime CYP450 hepatice, crescând astfel expunerile plasmatice:

* CYP1A2: creștere de 1,3 ori a Cmax și creștere de 3,1 ori a ASC0-∞ ale cafeinei

* CYP2D6: creștere de 2,0 ori a Cmax și creștere de 2,4 ori a ASC0-∞ ale dextrometorfanului

* CYP2C19: creștere de 1,1 ori a Cmax și creștere de 1,6 ori a ASC0-∞ ale omeprazolului

* CYP3A4: creștere de 1,2 ori a Cmax și creștere de 1,5 ori a ASC0-∞ ale midazolamului

* CYP2C9: niciun efect asupra expunerii la losartan

Se recomandă prudență atunci când se administrează medicamente care sunt substraturi ale CYP1A2 sau CYP2D6 în timpul tratamentului cu Givlaari, deoarece acest medicament le poate crește sau prelungi efectul terapeutic sau poate modifica profilul reacțiilor adverse la aceste medicamente.

Trebuie avută în vedere scăderea dozei de substrat CYP1A2 sau CYP2D6 în conformitate cu informațiile aprobate pentru aceste medicamente.

Datele provenite din utilizarea givosiranului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). Utilizarea acestui medicament poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, ținându-se cont de beneficiile pentru sănătate preconizate pentru femeie și riscurile potențiale pentru făt.

Nu se cunoaște dacă givosiranul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția givosiranului/metaboliților acestuia în lapte (pentru informații detaliate, vezi pct. 5.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Givlaari având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectul givosiranului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Givlaari nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții tratați cu givosiran sunt reacțiile la locul de injectare (RLI) (36%), greața (32,4%) și fatigabilitatea (22,5%). Reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost concentrațiile plasmatice crescute ale transaminazelor (0,9%) și reacția anafilactică (0,9%).

Reacțiile adverse sunt prezentate ca termeni preferați de MedDRA, în cadrul Clasificării pe aparate, sisteme și organe (ASO) MedDRA, în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii:

* Foarte frecvente (≥ 1/10)

* Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)

* Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și

Reacție adversă Frecvență organe

Hipersensibilitate Frecvente

Reacție anafilactică Mai puțin frecvente

Greață Foarte frecvente

Pancreatită Frecvente

Creșteri ale concentraților

Tulburări hepato-biliare Foarte frecvente plasmatice ale transaminazelor

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Erupții cutanate tranzitoriia Foarte frecvente subcutanat

Rată de filtrare glomerulară (RFG)

Tulburări renale și ale căilor urinare b Foarte frecvente scăzută

Tulburări generale și la nivelul Reacții la locul de injectare Foarte frecvente locului de administrare Fatigabilitate Foarte frecvente

Valori crescute ale homocisteinei în Frecvente

Investigații sângec a Include prurit, eczemă, eritem, erupții cutanate tranzitorii, erupție pruriginoasă, urticarie. b Include creștere a creatininemiei, RFG scăzută, boală renală cronică (scădere a RFG estimate), insuficiență renală. c Include valori anormale ale homocisteinei în sânge, hiperhomocisteinemie, valori crescute ale homocisteinei în sânge.

Teste privind funcția hepatică

În studiul controlat cu placebo, 7 (14,6%) pacienți tratați cu givosiran și un (2,2%) pacient la care s-a administrat placebo au avut o creștere a concentrației plasmatice a alanin aminotransferazei (ALT) de 3 ori mai mare față de LSN. La 5 pacienți tratați cu givosiran, creșterile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor s-au rezolvat în cazul continuării tratamentului cu doza de 2,5 mg/kg. Per protocol, un pacient (cu porfirie variegata) cu o concentrație plasmatică a ALT de 8 ori mai mare față de LSN a întrerupt tratamentul și la un pacient cu o concentrație plasmatică a ALT de 5 ori mai mare față de

LSN s-a întrerupt tratamentul și ulterior s-a reluat terapia cu doza de 1,25 mg/kg. Creșterile concentrațiilor plasmatice ale ALT la ambii pacienți au fost rezolvate.

În studiile clinice controlate cu placebo și deschise au fost raportate reacții la locul de injectare la 36% dintre pacienți și acestea au fost, în general, ușoare sau moderate ca severitate, în majoritate tranzitorii și rezolvate fără tratament. Cele mai frecvent raportate simptome au inclus eritem, durere și prurit.

Reacțiile la locul de injectare s-au produs la 7,8% dintre injectări și nu au dus la întreruperea tratamentului. Trei pacienți (2,7%) au prezentat reacții singulare și tranzitorii de reapariție a eritemului la nivelul locului injectării anterioare în cazul administrării ulterioare a dozei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne sau simptome de reacții adverse și instituirea unui tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Diverse produse pentru tractul alimentar și metabolism, codul ATC:

A16AX16

Givosiran este un acid ribonucleic interferent scurt (ARNim), dublu-catenar, care determină degradarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) acid aminolevulinic sintază 1 (ALAS1) în hepatocite, prin interferență ARN, rezultând o reducere a ARNm ALAS1 hepatic indus la normal.

Acest lucru duce la reducere a concentrațiilor plasmatice ale intermediarilor neurotoxici acid aminolevulinic (AAL) și porfobilinogen (PBG), factorii cauzali-cheie ai crizelor și altor manifestări ale PHA.

În studiul controlat cu placebo la pacienți cu PHA tratați cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea inițială a AAL și PBG urinare de 83,7% și, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor

AAL și PBG au fost obținute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea inițială de 93,8% pentru AAL și de 94,5% pentru PBG și aceste valori au fost menținute prin administrare repetată o dată pe lună.

Datele observate și modelarea au demonstrat că schema terapeutică cu administrarea o dată pe lună a dozei de givosiran 2,5 mg/kg a cauzat o reducere mai mare și o fluctuație mai mică a valorilor AAL, comparativ cu utilizarea de doze mai mici de 2,5 mg/kg sau cu schema terapeutică cu administrare o dată la 3 luni.

În studii clinice controlate cu placebo și deschise, 1 din 111 pacienți cu PHA (0,9%) a dezvoltat anticorpi antimedicament induși de tratament (AAM) în timpul terapiei cu givosiran. Titrurile AAM au fost scăzute și tranzitorii, fără dovezi privind efectul asupra eficacității clinice, siguranței, profilurilor farmacocinetice sau farmacodinamice ale medicamentului.

Eficacitatea givosiranului a fost evaluată în cadrul unui studiu multinațional randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ENVISION).

ENVISION

Un număr total de 94 pacienți cu PHA (89 pacienți cu porfirie intermitentă acută (PIA), 2 pacienți cu porfirie variegata (PV), 1 pacient cu coproporfirie ereditară (CPE) și 2 pacienți fără mutație identificată într-o genă corelată cu porfiria) au fost repartizați randomizat în raport 1:1 pentru a li se administra o dată pe lună injecții subcutanate cu givosiran 2,5 mg/kg sau placebo în timpul perioadei de 6 luni în regim dublu-orb. Pacienții randomizați în grupul de tratament cu givosiran au inclus 46 pacienți cu PIA, 1 pacient cu PV și 1 pacient cu PCE. În acest studiu, criteriile de includere au specificat existența a cel puțin 2 crize de porfirie care au necesitat spitalizare, intervenție medicală de urgență sau administrare intravenoasă de hemină la domiciliu în cele 6 luni anterioare intrării în studiu.

Utilizarea heminei în timpul studiului a fost permisă pentru tratamentul episoadelor acute de porfirie.

Vârsta medie a pacienților din studiul ENVISION a fost de 37,5 ani (interval cuprins între 19 și 65 ani); 89,4% dintre pacienți au fost de sex feminin, iar 77,7% au fost de rasă albă. Grupele de tratament au fost echilibrate în raport cu rata istorică anualizată de crize de porfirie (rata medie generală de bază de 8 crize pe an), profilaxia anterioară cu hemină, utilizarea medicamentelor opioide și măsurile raportate de pacienți pentru simptomatologia cronică din perioada dintre crize.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata anuală de crize (RAC), un parametru compus pentru crize de porfirie, evaluat în perioada dublu-orb cu durata de 6 luni care a inclus trei componente: crize care necesită spitalizare, intervenție medicală de urgență sau administrare intravenoasă de hemină la domiciliu. Acest parametru compus pentru determinarea eficacității a fost evaluat ca obiectiv principal la pacienții cu PIA și ca obiectiv secundar la populația totală de pacienți cu PHA. Tratamentul cu acest medicament a cauzat o reducere semnificativă a RAC - a parametrului compus pentru crize de porfirie, comparativ cu placebo, de 74% la pacienții cu PIA (Tabelul 2).

Rezultate comparabile au fost observate la pacienții cu PHA, cu o reducere de 73%. Au fost observate rezultate consecvente pentru fiecare dintre cele 3 componente ale parametrului compus pentru crize de porfirie.

Rezultatele observate pe parcursul a 6 luni au fost menținute până în Luna 12, cu o valoare mediană a

RAC (Q1, Q3) de 0,0 (0,0, 3,5) observată pentru pacienții care au continuat administrarea medicamentului în perioada de extindere a studiului deschis.

Givosiranul a redus crizele de porfirie, comparativ cu placebo, la pacienții cu PHA, în toate subgrupurile prespecificate, incluzând vârsta, sexul, rasa, regiunea, indicele de masă corporală (IMC) inițial, utilizarea anterioară a profilaxiei cu hemină, rata istorică de crize, utilizarea anterioară cronică de opioide în perioada fără crize și prezența simptomatologiei cronice anterioare în perioada dintre crize.

Obiectivele suplimentare privind eficacitatea clinică au fost studiate la pacienții cu PIA și sunt rezumate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultatele eficacității clinice la pacienți cu PIA în perioada de 6 luni în regim dublu-orb a studiului ENVISION

Placebo Givosiran

Obiectiv (N=43) (N=46)

Rata anualizată de crize în cadrul parametrului compus pentru crize de porfiriea

RAC mediu (IÎ 95%)b 12,5 (9,4, 16,8) 3,2 (2,3, 4,6)

Raport rată (IÎ 95%)b (givosiran/placebo) 0,26 (0,16, 0,41)

Valoare pb <0,001

RAC median, (Q1, Q3) 10,7 (2,2, 26,1) 1,0 (0,0, 6,2)

Număr de pacienți cu 0 crize (%) 7 (16,3) 23 (50,0)

Număr anualizat de zile cu utilizare de hemină

Medie (IÎ 95%)b 29,7 (18,4, 47,9) 6,8 (4,2, 10,9)

Raport (IÎ 95%)b (givosiran/placebo) 0,23 (0,11, 0,45)

Valoare pb <0,001

Scor zilnic al durerii cel mai puternic resimțitec

Inițial, median (Q1, Q3) 3,3 (1,9, 5,6) 2,2 (1,2, 4,5)

Mediană a diferenței de tratament (95%) −10,1 (−22,8, 0,9) (givosiran-placebo)

Valoare p <0,05

RCF al FS-12d

Inițial, medie (DS) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)

Schimbare de la valoarea inițială în Luna 6, 1,4 (−1,0, 3,9) 5,4 (3,0, 7,7) medie LS (IÎ 95%)

Diferență medie LS (IÎ 95%)b 3,9 (0,6, 7,3) (givosiran/placebo)

Valoare p nominală <0,05

RAC, rata anualizată de crize; PIA, porfirie intermitentă acută; IÎ, interval de încredere; Q1, cvartilă 1; Q3, cvartilă 3; LS, cel mai mic pătrat; RCF, rezumatul componentelor fizice; FS-12, studiul de sănătate în formă scurtă cu 12 puncte a Parametrul compus pentru crize de porfirie includ trei componente: crize care necesită spitalizare, intervenții de asistență medicală de urgență sau administrarea intravenoasă de hemină la domiciliu. b Pe baza modelului de regresie binomială negativă. Un raport al ratei <1 reprezintă un rezultat favorabil pentru givosiran. c Pacienții au furnizat o autoevaluare zilnică a durerii resimțite cel mai puternic pe baza unei scale de evaluare numerice de la 0 la 10 (SEN). Un scor mai mic indică mai puține simptome. Mediana diferenței de tratament și IÎ au fost estimate utilizându-se metoda Hodges-Lehmann; valoarea p s-a bazat pe testul Wilcoxon al sumei rangurilor, care a fost efectuat post-hoc, după ce datele au arătat o abatere semnificativă de la distribuția normală. d Un scor mai mare indică îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate; analizat folosindu-se metoda măsurătorilor repetate ale modelului cu efect mixt (MMRM). Obiectivul nu a fost testat formal pentru semnificație statistică; a fost raportată o valoare p nominală.

În Luna 6, în plus față de îmbunătățirea mai mare față de valoarea inițială a scorului RCF al FS-12, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo, au existat dovezi consecvente ale efectului în favoarea acestui medicament în domeniile durerii corporale, rolului fizic și funcționării sociale, dar nu și în domeniile generale de sănătate, funcționare fizică, rol emoțional, vitalitate și sănătate mintală (Figura 1).

Figura 1: Modificare față de valoarea inițială în Luna 6 la scoruri de domeniu FS-12 la pacienți cu PIA

Pbo Givo Diferență

Domeniu FS-12 Givosiran - Placebo (n) (n) medie LS IÎ 95%

Rezumatul componentelor 42 45 3,9 (0,6, 7,3) fizice (RCF)

Rezumatul componentelor 42 45 2,1 (−1,7, 5,8) mintale (RCM)

Funcționare fizică 43 46 1,4 (−2,0, 4,7)

Rol fizic 43 46 4,4 (1,3, 7,5)

Durere corporală 43 46 7,2 (3,2, 11,2)

Sănătate generală 42 46 3,3 (−0,7, 7,2)

Vitalitate 42 45 1,7 (−2,0, 5,5)

Funcționare socială 42 45 5,1 (1,6, 8,7)

Rol emoțional 43 46 1,4 (−2,5, 5,2)

Sănătate mintală 42 45 2,8 (−0,9, 6,4)

În favoarea În favoarea givosiran placebo

PIA, porfirie intermitentă acută; IÎ, interval de încredere; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS, cel mai mic pătrat;

RCM, rezumatul componentelor mintale; RCF, rezumatul componentelor fizice; FS-12, studiul de sănătate în formă scurtă cu 12 puncte, versiunea 2.

Într-o evaluare globală a pacienților (Patient Global Impression of Change - PGIC), o proporție mai mare de pacienți cu PIA tratați cu givosiran (61,1%), comparativ cu placebo (20%), au evaluat starea lor generală ca fiind 'foarte mult îmbunătățită” sau 'mult îmbunătățită” față de începutul studiului.

Agenția Europeană a Medicamentului a renunțat la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acest medicament în toate subseturile de populație pediatrică în tratamentul PHA (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea subcutanată, givosiranul este absorbit rapid, cu un timp până la atingerea concentrației plasmatice maxime (tmax) cuprins între 0,5 și 2 ore. În cazul administrării dozei de 2,5 mg/kg o dată pe lună, concentrațiile plasmatice maxime la starea de echilibru ale givosiranului (Cmax)) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp de la momentul administrării până la 24 ore de la utilizarea dozei (ASC24) au fost de 321 ±163 ng/ml și de 4130 ±1780 ng·oră/ml, iar valorile corespunzătoare pentru metabolitul activ au fost de 123 ±79,0 ng/ml și, respectiv, de 1930 ±1210 ng·oră/ml.

Givosiranul este legat de proteine plasmatice în proporție de peste 90%, în intervalul de concentrații plasmatice observat la om, în cazul administrării dozei de 2,5 mg/kg o dată pe lună. Estimarea populațională pentru volumul de distribuție aparent la stare de echilibru (Vd/F) pentru givosiran și pentru metabolitul activ a fost de 10,4 l. Givosiranul și metabolitul său activ se distribuie în principal la nivel hepatic după administrarea subcutanată.

Givosiranul este metabolizat de nucleaze la oligonucleotide cu lungimi reduse. Metabolitul activ

AS(N-1)3’ givosiran (cu potență egală cu cea a givosiranului) a fost un metabolit principal în plasmă, determinând o expunere de 45% (ASC0-24) comparativ cu cea determinată de givosiran, în cazul administrării dozei de 2,5 mg/kg o dată pe lună. Studiile in vitro indică faptul că givosiranul nu este metabolizat de către enzimele CYP450.

Givosiranul și metabolitul său activ sunt eliminați din plasmă în primul rând prin metabolizare, cu un timp de înjumătățire plasmatică estimat de aproximativ 5 ore. Estimarea populațională pentru clearance-ul plasmatic aparent a fost de 36,6 l/oră pentru givosiran și de 23,4 l/oră pentru AS(N-1)3’ givosiran. După administrarea subcutanată, până la 14% și 13% din doza administrată de givosiran au fost recuperate în urină sub formă de givosiran și, respectiv, metabolitul său activ, în decurs de 24 ore.

Clearance-ul renal a variat de la 1,22 până la 9,19 l/oră pentru givosiran și de la 1,40 până la 12,34 l/oră pentru metabolitul activ.

Givosiranul și metabolitul său activ au prezentat farmacocinetică liniară în plasmă în intervalul de doze de la 0,35 până la 2,5 mg/kg. La doze mai mari de 2,5 mg/kg, expunerea plasmatică a crescut puțin mai mult decât proporțional cu doza. Givosiranul a prezentat farmacocinetică independentă de timp, în cazul administrării cronice conform schemei terapeutice cu doza recomandată de 2,5 mg/kg, utilizată o dată pe lună. Nu a existat nicio acumulare de givosiran sau metabolit activ în plasmă după administrarea repetată o dată pe lună.

Concentrațiile plasmatice ale givosiranului nu reflectă extinderea sau durata activității farmacodinamice. Întrucât givosiranul are ca țintă terapeutică ficatul, concentrațiile plasmatice scad rapid datorită absorbției la nivel hepatic. În ficat, givosiranul prezintă o perioadă de înjumătățire prelungită, care duce la o durată mai lungă a efectului farmacodinamic, efect ce se menține în cazul utilizării schemei terapeutice cu administrare lunară.

Nu au fost efectuate studii la pacienți cu vârsta > 65 ani. Vârsta nu a fost o covariabilă semnificativă în farmacocinetica givosiranului.

Sex și rasă

În studiile clinice nu a existat nicio diferență în farmacocinetica sau farmacodinamica givosiranului în funcție de sex sau rasă.

Pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤1×LSN și AST >1×LSN, sau bilirubinemie >1×LSN până la 1,5×LSN) au avut o expunere plasmatică comparabilă la givosiran și metabolitul său activ și o farmacodinamică similară (reducerea procentului de AAL și PBG urinare) cu pacienții cu funcție hepatică normală. Nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară (RFGe ≥ 60 până la <90 ml/min/1,73 m²), insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/min/1,73 m²) sau insuficiență renală severă (RFGe ≥ 15 până la < 30 ml/min/1,73 m²) au avut o expunere plasmatică comparabilă la givosiran și metabolitul său activ și o farmacodinamică similară (reducerea procentuală a AAL și PBG urinare) cu pacienții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/ min/1,73 m²). Nu au fost efectuate studii la pacienți cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienți dializați (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Datele disponibile sugerează că greutatea corporală, dar nu și vârsta, a fost o covariabilă semnificativă în farmacocinetica givosiranului. La doza de 2,5 mg/kg, se preconizează o expunere similară la adolescenți cu vârsta de 12 ani sau mai mare și adulții cu aceeași greutate corporală.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. În studiile de toxicitate cu doză repetată efectuate la șobolani și maimuțe, șobolanul a fost identificat ca fiind cea mai sensibilă specie la efectele legate de givosiran, ficatul fiind identificat drept principalul organ-țintă al toxicității atât la șobolan, cât și la maimuță. Nu au fost identificate dovezi de reacții adverse în asociere cu administrarea cronică, săptămânală de givosiran la șobolan și maimuță, la doze care au determinat o expunere de 3,5 mai mare și, respectiv, de 26,3 ori mai mare, comparativ cu expunerile obținute la pacienții tratați cu doza maximă recomandată la om.

Givosiranul nu a prezentat un potențial genotoxic in vitro și in vivo.

Studiile de carcinogenitate au fost efectuate pe șoareci Tg-rasH2 și șobolani Sprague Dawley.

Evaluarea givosiran într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 26 săptămâni la șoareci Tg-rashH2 nu a prezentat nicio dovadă de carcinogenitate la doze de până la 1500 mg/kg corp/lună. Rezultatele studiului de carcinogenitate la șobolani cu durata de 2 ani au demonstrat efecte neoplazice limitate la creșterea incidenței adenomului hepatocelular la masculi la doza de 100 mg/kg corp/lună (de 42 de ori nivelurile de expunere plasmatică obținute la doza maximă recomandată la om (DMRO), pe baza

ASC). În plus, la femele au fost observate leziuni preneoplazice proliferative în ficat la doze de 50 mg/kg corp/lună (de 15 ori nivelurile de expunere plasmatică obținute la DMRO, pe baza ASC). Nu se cunoaște relevanța acestor dovezi în populația țintă vizată.

Au fost efectuate studii de dezvoltare embrio-fetală la șobolan și iepure în timpul organogenezei.

Givosiranul a prezentat toxicitate maternă accentuată la iepure (inclusiv pierdere ponderală medie maternă) și a dus la avort crescut post-implantare, ca urmare a creșterii precoce a resorbțiilor și a unei incidențe scăzute a variațiilor scheletice. Aceste rezultate sunt considerate un efect indirect și secundar toxicității materne. Nu s-au observat efecte negative asupra dezvoltării la șobolanii cărora li s-a administrat doza toxică maternă de aproximativ 9 ori mai mare decât doza maximă uzuală recomandată la om.

Într-un studiu de dezvoltare postnatală efectuat la șobolan, nu a existat niciun efect asupra creșterii și dezvoltării puilor.

Nu s-au observat efecte adverse cu privire la fertilitatea șobolanilor masculi și femele atunci când li s-a administrat givosiran.

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid fosforic (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

După deschiderea flaconului, medicamentul trebuie utilizat imediat.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Flacon din sticlă cu un dop din cauciuc acoperit cu fluoropolimer și un sigiliu din aluminiu detașabil.

Fiecare flacon conține 1 ml de soluție injectabilă.

Mărimea ambalajului - un flacon.

Acest medicament este pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/20/1428/001

Data primei autorizări: 2 martie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 noiembrie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.