GIVLAARI 189mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Givlaari 189 mg/ml Injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält Givosiran-Natrium, entsprechend 189 mg Givosiran.

Jede Durchstechflasche enthält 189 mg Givosiran.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH ca. 7,0; Osmolalität: 275-295 mOsm/kg).

Givlaari ist indiziert für die Behandlung einer akuten hepatischen Porphyrie (AHP) bei Erwachsenenund Jugendlichen ab 12 Jahren.

Die Therapie sollte unter der Aufsicht eines Arztes stattfinden, der Erfahrung mit der Behandlungeiner Porphyrie hat.

Die empfohlene Dosis von Givlaari beträgt 2,5 mg/kg einmal monatlich, verabreicht als subkutane

Injektion. Die Dosierung richtet sich nach dem tatsächlichen Körpergewicht.

Die dem Patienten zu verabreichende Menge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgtberechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) × Dosis (2,5 mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des

Arzneimittels.

Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Konzentration der Durchstechflasche (189 mg/ml) = zuinjizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis verpasst wurde, muss diese so bald wie möglich verabreicht werden. Nach der

Verabreichung einer verpassten Dosis sollte die Gabe in monatlichen Intervallen wieder aufgenommenwerden.

Dosismodifikation bei Nebenwirkungen

Bei Patienten mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Transaminasen, bei denen eine

Unterbrechung der Behandlung und eine darauffolgende Verbesserung der Transaminasespiegelstattgefunden hat, kann eine Wiederaufnahme der Dosierung mit 1,25 mg/kg einmal monatlich in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 × der oberen Normgrenze (ULN) und

Aspartataminotransferase (AST) > 1 × ULN oder Bilirubin > 1 × ULN bis 1,5 × ULN) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit mäßiger oder schwerwiegender

Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerwiegender Nierenfunktionsbeeinträchtigung(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 15 bis < 90 ml/min/1,73 m²) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Givlaari wurde nicht bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oderbei Dialysepatienten untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Givlaari bei Kindern im Alter von unter 12 Jahrenist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung.

Dieses Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen

Anwendung zur Verfügung gestellt.

* Das benötigte Volumen von Givlaari wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosisberechnet.

* Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Wenn die Dosis 1 mlübersteigt, wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.

* Dosierungen, bei denen mehr als 1,5 ml benötigt werden, sollten als Mehrfachinjektionenverabreicht werden (die monatliche Gesamtdosis sollte gleichmäßig auf mehrere Spritzenverteilt werden, sodass jede Injektion in etwa dasselbe Volumen enthält), um potenzielle

Beschwerden an der Injektionsstelle aufgrund des Injektionsvolumens zu vermeiden.

* Dieses Arzneimittel sollte subkutan in den Bauch injiziert werden; als alternative

Injektionsstellen kommen Oberschenkel oder Oberarm in Betracht.

* Bei nachfolgenden Injektionen oder Dosen wird ein Wechsel der Injektionsstelle empfohlen.

* Dieses Arzneimittel sollte nicht in Narbengewebe oder Hautareale verabreicht werden, diegerötet, entzündet oder geschwollen sind.

Ausführliche Anwendungshinweise sind den Informationen für medizinisches Fachpersonal zuentnehmen, die der Gebrauchsinformation beiliegen.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit AHP-Subtypen, ausgenommen der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP)

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit AHP-Subtypen, mit Ausnahme der AIP,(hereditäre Koproporphyrie (HCP), Porphyria variegata (PV) und ALA-Dehydratase-Mangel-

Porphyrie (ADP) liegen nur in begrenztem Umfang vor (siehe Abschnitt 5.1). Dies sollte bei derindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen seltenen AHP-Subtypen berücksichtigt werden.

Anaphylaktische Reaktion

In klinischen Studien trat bei einem Patienten mit allergischem Asthma und Atopie in der Anamneseeine Anaphylaxie auf (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxiegeachtet werden. Beim Auftreten einer Anaphylaxie muss die Verabreichung dieses Arzneimittelssofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Erhöhte Transaminasewerte

Bei mit Givosiran behandelten Patienten wurden erhöhte Transaminasewerte beobachtet. Diese tratenvorwiegend 3 bis 5 Monate nach Beginn der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn der Behandlung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Diese Tests solltenwährend der ersten 6 Behandlungsmonate monatlich erfolgen und danach je nach klinischer

Indikation. Bei klinisch relevanten Transaminaseerhöhungen sollte eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei einer anschließenden Normalisierung der

Transaminasespiegel kann nach einer Unterbrechung eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer

Dosis von 1,25 mg/kg erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Zur niedrigeren Dosierung liegen jedochnur begrenzte Daten in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit vor, insbesondere für Patienten, beidenen zuvor erhöhte Transaminasewerte beobachtet wurden. Es liegen keine Daten zur sequenziellen

Steigerung der Dosis von 1,25 mg/kg auf 2,5 mg/kg nach einer Behandlungsunterbrechung aufgrundeines erhöhten Transaminasespiegels vor (siehe Abschnitt 4.8).

Homocystein im Blut erhöht

Die Homocystein-Konzentrationen im Blut können bei Patienten mit AHP, Vitaminmangel oderchronischer Nierenerkrankung erhöht sein. Während der Behandlung mit Givosiran wurden Anstiegeder Homocystein-Konzentrationen im Blut gegenüber den Konzentrationen vor der Behandlungbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die klinische Relevanz der Erhöhungen des Homocysteins im Blutwährend der Behandlung mit Givosiran ist nicht bekannt. Erhöhungen des Homocysteins wurdenjedoch in der Vergangenheit mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung die Homocystein-Konzentrationen im Blut zu messenund den Patienten auf Veränderungen während der Behandlung mit Givosiran zu überwachen. Bei

Patienten mit erhöhten Homocystein-Konzentrationen kann eine Homocystein-senkende Behandlungin Erwägung gezogen werden.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion

Während der Behandlung mit Givosiran wurde über erhöhte Serumkreatinin- und verringerte eGFR-

Werte berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In der placebokontrollierten Studie betrug der mediane Anstiegdes Kreatinins in Monat 3 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl). Der Wert normalisierte oder stabilisierte sich bis

Monat 6 bei einer fortgesetzten monatlichen Behandlung mit 2,5 mg/kg Givosiran.

Ein Fortschreiten der Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde bei einigen Patienten mit bereitsbestehender Nierenerkrankung festgestellt. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Kontrolle der

Nierenfunktion während der Behandlung erforderlich.

Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In einer klinischen Studie zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln führte Givosiran zu einer leicht bismäßig reduzierten Wirksamkeit bestimmter CYP450-Enzyme in der Leber, wodurch sich die

Plasmaexposition erhöhte:

* CYP1A2: 1,3-facher Anstieg der Cmax und 3,1-facher Anstieg des AUC0-∞ von Koffein

* CYP2D6: 2,0-facher Anstieg der Cmax und 2,4-facher Anstieg des AUC0-∞ von

Dextromethorphan

* CYP2C19: 1,1-facher Anstieg der Cmax und 1,6-facher Anstieg des AUC0-∞ von Omeprazol

* CYP3A4: 1,2-facher Anstieg der Cmax und 1,5-facher Anstieg des AUC0-∞ von Midazolam

* CYP2C9: keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Losartan

Während der Behandlung mit Givlaari ist Vorsicht bei der Verwendung von Arzneimitteln geboten,die Substrate von CYP1A2 oder CYP2D6 sind, da sich die therapeutische Wirkung dieser

Arzneimittel erhöhen oder verlängern oder sich deren Nebenwirkungsprofil verändern kann. Bei

Anwendung von CYP1A2- oder CYP2D6-Substraten sollte eine Dosisreduzierung gemäß dergenehmigten Produktinformation in Erwägung gezogen werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Givosiran bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen einermaternalen Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Wird eine Anwendung dieses Arzneimittelswährend der Schwangerschaft in Betracht gezogen, sollten der erwartete gesundheitliche Nutzen fürdie Frau und die potenziellen Risiken für den Fötus berücksichtigt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Givosiran/Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risikofür das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Givosiran/Metaboliten in die

Milch ausgeschieden werden (nähere Informationen siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidunggetroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Givlaari unterbrochen bzw. darauf verzichtetwerden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapiefür die Frau zu berücksichtigen.

Bisher liegen keine Daten über die Auswirkung von Givosiran auf die menschliche Fertilität vor. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilitätfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Givlaari hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen bei mit Givosiran behandelten Patienten sind

Reaktionen an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (32,4 %), und Erschöpfung (22,5 %). Die zueinem Abbruch der Behandlung führenden Nebenwirkungen waren erhöhte Transaminasen (0,9 %)und anaphylaktische Reaktion (0,9 %).

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA-Terminologie nach Systemorganklassen (SOC) und

Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad sortiert. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird wie folgt in Kategorieneingeteilt:

* Sehr häufig (≥1/10)

* Häufig (≥1/100, <1/10)

* Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100)

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Überempfindlichkeit Häufig

Anaphylaktische Reaktion Gelegentlich

Übelkeit Sehr häufig

Pankreatitis Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Transaminasewerte Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des

Ausschlaga Sehr häufig

Unterhautzellgewebes

Verringerte glomeruläre Filtrationsrate

Erkrankungen der Nieren und Harnwege b Sehr häufig(GFR)

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Injektionsstelle Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung Sehr häufig

Untersuchungen Homocystein im Blut erhöhtc Häufiga Einschließlich Pruritus, Ekzem, Erythem, Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria.b Einschließlich erhöhter Blutkreatinin-Wert, verringerte GFR, chronische Nierenerkrankung (geschätzte GFR [eGFR]verringert), Nierenfunktionsbeeinträchtigung.c Einschließlich Homocystein im Blut anormal, Hyperhomocysteinämie, Homocystein im Blut erhöht.

Leberfunktionstests

In der placebokontrollierten Studie zeigten 7 (14,6 %) der mit Givosiran behandelten Patienten undeiner (2,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) überdem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Bei 5 mit Givosiran behandelten Patientennormalisierte sich die Transaminaseerhöhung bei fortlaufender Behandlung mit 2,5 mg/kg. Gemäß

Prüfplan brach ein Patient (mit Porphyria variegata) mit einem ALT-Wert über dem 8-Fachen der

ULN die Behandlung ab und ein Patient mit einem ALT-Wert über dem 5-Fachen der ULN unterbrachdie Behandlung und setzte sie mit einer Dosis von 1,25 mg/kg wieder fort. Die ALT-Erhöhungenbeider Patienten normalisierten sich wieder.

In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 36 % der Patienten Reaktionen ander Injektionsstelle mit in der Regel leichtem oder mittlerem Schweregrad gemeldet, die meistvorübergehend waren und ohne Behandlung wieder abheilten. Die am häufigsten gemeldeten

Symptome waren unter anderem Erythem, Schmerzen und Juckreiz. Reaktionen an der Injektionsstelletraten bei 7,8 % der Injektionen auf und führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Drei

Patienten (2,7 %) zeigten an einer früheren Injektionsstelle einzelne, vorübergehende Recall-

Reaktionen in Form eines Erythems bei einer nachfolgenden Dosisverabreichung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung gemeldet. Bei einer Überdosierung empfiehlt es sich, den

Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignetesymptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-

Code: A16AX16

Givosiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (small interfering

Ribonucleic Acid; siRNA), die den Abbau von Aminolävulinsäure-Synthase-1(ALAS1)-Boten-

Ribonukleinsäure (mRNA) in den Leberzellen durch RNA-Interferenz bewirkt, wodurch es zu einer

Verringerung von induzierter ALAS1-mRNA in der Leber in Richtung Normwert kommt. Dies führt zugeringeren Blutspiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und

Porphobilinogen (PBG), den wichtigsten kausalen Faktoren für Attacken und andere

Erkrankungsmanifestationen der AHP.

In der placebokontrollierten Studie an Patienten mit AHP, die einmal monatlich 2,5 mg/kg Givosiranerhielten (ENVISION), wurde 14 Tage nach der ersten Dosis eine mediane Reduktion von 83,7 %

ALA bzw. 75,1 % PBG im Urin im Vergleich zur Baseline beobachtet. Die maximale Reduktion der

ALA- und PBG-Werte wurde etwa in Monat 3 mit einer medianen Reduktion von 93,8 % bei ALAund von 94,5 % bei PBG im Vergleich zur Baseline erreicht. Bei der weiteren Verabreichung einmalpro Monat blieben die Werte konstant.

Die beobachteten Daten und Modellierungen zeigten, dass die Gabe von 2,5 mg/kg Givosiran einmalmonatlich zu einer stärkeren Reduktion und geringeren Schwankungen der ALA-Werte führten als

Dosierungen von weniger als 2,5 mg/kg oder Verabreichungen alle 3 Monate.

In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien entwickelte 1 von 111 Patienten mit AHP(0,9 %) während der Behandlung mit Givosiran therapiebedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die

ADA-Titer waren niedrig und traten nur vorübergehend auf, ohne nachgewiesene Auswirkungen aufdie klinische Wirksamkeit, die Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische

Profil des Arzneimittels.

Die Wirksamkeit von Givosiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,multinationalen Studie (ENVISION) untersucht.

ENVISION

Insgesamt 94 Patienten mit AHP (89 Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (AIP), 2

Patienten mit Porphyria variegata (PV), 1 Patient mit hereditärer Koproporphyrie (HCP) und 2

Patienten ohne identifizierte Mutation in einem Porphyrie-Gen) wurden 1:1 randomisiert und erhieltenwährend der 6-monatigen Doppelblind-Phase einmal monatlich subkutane Injektionen mit Givosiran2,5 mg/kg oder Placebo. Unter den für Givosiran randomisierten Patienten befanden sich 46 Patientenmit AIP, 1 Patient mit PV und 1 Patient mit HCP. Als Einschlusskriterium für diese Studie galt das

Auftreten von mindestens 2 Porphyrie-Attacken in den 6 Monaten vor Studienteilnahme, die einen

Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch oder die intravenöse Gabe von Hämin zu Hausenotwendig machten. Während der Studie war die Anwendung von Hämin zur Behandlung akuter

Porphyrie-Attacken erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in der ENVISION-Studie betrug37,5 Jahre (Bereich von 19 bis 65 Jahren); 89,4 % der Patienten waren weiblich und 77,7 % warenweiß. Die Behandlungsarme waren im Hinblick auf die annualisierte Porphyrie-Attackenrate bezüglichder Anamnese (mediane Gesamt-Baseline-Rate: 8 pro Jahr), der vorherigen Hämin-Prophylaxe, der

Anwendung von Opioid-Arzneimitteln und der Patienteneinschätzung der chronischen Symptomezwischen den Attacken ausgeglichen.

Das wichtigste Maß für die Wirksamkeit war die annualisierte Attackenrate (AAR; annualised attackrate) der kombinierten Porphyrie-Attacken während der 6-monatigen Doppelblind-Phase und bestandaus 3 Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einen dringenden Arztbesuch odereine intravenöse Hämin-Verabreichung zu Hause erforderten. Dieses kombinierte Wirksamkeitsmaßwurde als primärer Endpunkt bei Patienten mit AIP und als sekundärer Endpunkt in der

Gesamtpopulation der AHP-Patienten bewertet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel führte bei

Patienten mit AIP zu einer signifikanten Verringerung der AAR der kombinierten Porphyrie-Attackenvon 74 % im Vergleich zum Placebo (Tabelle 2). Vergleichbare Ergebnisse konnten bei Patienten mit

AHP beobachtet werden, bei denen die AAR um 73 % zurückging. Übereinstimmende Ergebnissewurden für alle drei Einzelkomponenten des kombinierten Endpunkts 'kombinierte Porphyrie-

Attacken“ beobachtet.

Die über einen Zeitraum von 6 Monaten beobachteten Ergebnisse blieben bis einschließlich Monat 12bestehen, mit einer medianen AAR (Q1, Q3) von 0,0 (0,0; 3,5) bei Patienten, mit fortgesetzter Gabedes Arzneimittels während der offenen Verlängerungsphase.

Givosiran verringerte bei Patienten mit AHP im Vergleich zum Placebo die Porphyrie-Attacken inallen vordefinierten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Region,

Baseline-Body-Mass-Index (BMI), vorheriger Anwendung der Hämin-Prophylaxe, Attackenrate in der

Anamnese, früherer chronischer Opioid-Anwendung in der attackenfreien Phase und dem Auftretenfrüherer chronischer Symptome außerhalb Attacken.

Weitere Endpunkte der klinischen Wirksamkeit wurden bei AIP-Patienten untersucht und in Tabelle 2zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse für die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit AIP während der6-monatigen Doppelblind-Phase der ENVISION-Studie

Placebo Givosiran

Endpunkt(N = 43) (N = 46)

Annualisierte Attackenrate der kombinierten Porphyrie-Attackena

Mittlere AAR (95 % KI)b 12,5 (9,4; 16,8) 3,2 (2,3; 4,6)

Verhältnis der Raten (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,26 (0,16; 0,41)

P-Wertb <0,001

Mediane AAR, (Q1, Q3) 10,7 (2,2; 26,1) 1,0 (0,0; 6,2)

Anzahl der Patienten mit 0 Attacken (%) 7 (16,3) 23 (50,0)

Annualisierte Tage der Hämin-Anwendung

Mittelwert (95 % KI)b 29,7 (18,4; 47,9) 6,8 (4,2; 10,9)

Verhältnis (95 % KI)b (Givosiran/Placebo) 0,23 (0,11; 0,45)

P-Wertb <0,001

Täglicher Worst-Pain-Scorec

Baseline, median (Q1, Q3) 3,3 (1,9; 5,6) 2,2 (1,2; 4,5)

Median der Behandlungsdifferenz (95 %)−10,1 (−22,8; 0,9)(Givosiran-Placebo)

P-Wert <0,05

PCS des SF-12d

Baseline, Mittelwert (SA) 38,4 (9,4) 39,4 (9,6)

Änderung von der Baseline in Monat 6, LS-1,4 (−1,0; 3,9) 5,4 (3,0; 7,7)

Mittelwert (95 % KI)

Differenz der LS-Mittelwerte (95 % KI) (Givosiran-3,9 (0,6; 7,3)

Placebo)

Nominaler P-Wert <0,05

AAR, Annualised Attack Rate (annualisierte Attackenrate); AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende

Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Q1, Quartil 1; Q3, Quartil 3; LS, Least Square (Kleinste-Quadrate-Mittelwert); PCS,

Physical Component Summary (Zusammenfassung der physischen Komponenten); SF-12, aus 12 Fragen bestehende

Kurzform des Gesundheitsfragebogensa Die kombinierten Porphyrie-Attacken umfassen drei Komponenten: Attacken, die einen Krankenhausaufenthalt, einendringenden Arztbesuch oder eine intravenöse Hämin-Gabe zu Hause erfordern.b Basierend auf einem negativen binomialen Regressionsmodell. Ein Ratenverhältnis <1 stellt ein positives Ergebnis für

Givosiran dar.c Die Patienten nahmen auf einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 eine tägliche Selbsteinschätzung ihrerschlimmsten Schmerzen vor. Eine niedrige Bewertung bedeutet weniger Symptome. Der Median der

Behandlungsdifferenz und das KI wurden anhand der Hodges-Lehmann-Methode berechnet; der p-Wert basiert auf dem

Wilcoxon-Rangsummentest, der nachträglich durchgeführt wurde, nachdem die Daten eine signifikante Abweichung vonder Normalverteilung aufwiesen.d Ein höherer Wert bedeutet eine höhere gesundheitsbezogene Lebensqualität; analysiert mit der MMRM-Methode (mixed-effect model repeated measures method). Der Endpunkt wurde nicht formell auf statistische Signifikanz getestet; einnominaler P-Wert wurde berichtet.

Neben der deutlicheren Verbesserung des SF-12 PCS Scores gegenüber der Baseline im Vergleich zumit Placebo behandelten Patienten in Monat 6 gab es konsistente Wirksamkeitsbelege für dieses

Arzneimittel, in den Bereichen körperliche Schmerzen, körperliche Rollenfunktion und soziale

Funktionsfähigkeit. Dies galt jedoch nicht für die Bereiche allgemeine Gesundheitswahrnehmung,körperliche Funktionsfähigkeit, emotionale Rollenfunktion, Vitalität und psychisches Wohlbefinden(Abbildung 1).

Abbildung 1: Veränderung der Bewertungen der SF-12-Bereiche von der Baseline bis Monat 6bei Patienten mit AIP

Differenz

Giv der LS-

Pbo o Mittelwer

SF-12-Bereich Givosiran - Placebo (n) (n) te 95% Kl

Zusammenfassung der42 45 3,9 (0,6; 7,3)physischen Komponenten (PCS)

Zusammenfassung der(−1,7;psychischen Komponenten 42 45 2,15,8)(MCS)(−2,0;

Körperliche Funktionsfähigkeit 43 46 1,44,7)

Körperliche Rollenfunktion 43 46 4,4 (1,3; 7,5)(3,2;

Körperliche Schmerzen 43 46 7,211,2)

Allgemeine (−0,7;42 46 3,3

Gesundheitswahrnehmung 7,2)(−2,0;

Vitalität 42 45 1,75,5)

Soziale Funktionsfähigkeit 42 45 5,1 (1,6; 8,7)(−2,5;

Emotionale Rollenfunktion 43 46 1,45,2)(−0,9;

Psychisches Wohlbefinden 42 45 2,86,4)

Spricht für Spricht für

Placebo Givosiran

AIP, Acute Intermittent Porphyria (akute intermittierende Porphyrie); KI, Konfidenzintervall; Givo, Givosiran; Pbo, Placebo;

LS, Least Square (kleinste Quadrate); MCS, Mental Component Summary (Zusammenfassung der psychischen

Komponenten); PCS, Physical Component Summary (Zusammenfassung der körperlichen Komponenten); SF-12, Version 2der aus 12 Fragen bestehenden Kurzform des Gesundheitsfragebogens.

In einer Gesamteinschätzung durch die Patienten (Patient Global Impression of Change - PGIC)bewertete ein größerer Anteil der Patienten mit AIP, die mit Givosiran (61,1 %) behandelt wurdenihren Gesamtstatus seit Studienbeginn als 'sehr viel besser“ oder 'viel besser“ als die mit Placebobehandelte Patienten (20 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von AHP gewährt (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der subkutanen Gabe wird Givosiran schnell resorbiert, mit einem Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (tmax) nach 0,5 bis 2 Stunden. Bei einer Dosis von 2,5 mg/kg einmal monatlichlagen die maximalen Plasmakonzentrationen von Givosiran im Steady-State (Cmax) und die Flächeunter der Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung bis zu 24 Stunden nach der Dosierung (AUC24) bei 321±163 ng/ml bzw. 4130 ±1780 ng·h/ml und die entsprechenden Werte für den aktiven Metaboliten bei123 ±79,0 ng/ml bzw. 1930 ±1210 ng·h/ml.

Givosiran ist zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden in dem Konzentrationsbereich, der beim

Menschen bei der einmal monatlichen Dosis von 2,5 mg/kg beobachtet wird. Das geschätztescheinbare Verteilungsvolumen der Population im Steady-State (Vd/F) für Givosiran und für denaktiven Metaboliten betrug 10,4 l. Givosiran und sein aktiver Metabolit verteilen sich nach dersubkutanen Verabreichung vorrangig in der Leber.

Givosiran wird von Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge verstoffwechselt. Der aktive

Metabolit AS(N-1)3’ Givosiran (mit gleicher Wirksamkeit wie Givosiran) war bei der einmalmonatlich verabreichten Dosis von 2,5 mg/kg ein Hauptmetabolit im Plasma mit einer Exposition von45 % (AUC0-24) im Verhältnis zu Givosiran. In-vitro-Studien zeigen, dass Givosiran keiner

Verstoffwechslung durch CYP450-Enzyme unterliegt.

Givosiran und sein aktiver Metabolit werden primär durch Verstoffwechslung mit einer geschätztenterminalen Halbwertszeit von ca. 5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Der Schätzer der scheinbaren

Plasma-Clearance der Population lag bei 36,6 l/h für Givosiran und bei 23,4 l/h für

AS(N-1)3’ Givosiran. Nach der subkutanen Gabe wurden bis zu 14 % bzw. 13 % der verabreichten

Givosiran-Dosis als Givosiran bzw. als sein aktiver Metabolit über einen Zeitraum von 24 Stunden im

Urin nachgewiesen. Die renale Clearance betrug bei Givosiran 1,22 bis 9,19 l/h und beim aktiven

Metaboliten 1,40 bis 12,34 l/h.

Givosiran und sein aktiver Metabolit wiesen im Dosisbereich von 0,35 bis 2,5 mg/kg eine lineare

Pharmakokinetik im Plasma auf. Bei einer Dosierung über 2,5 mg/kg stieg die Plasmaexposition leichtüberproportional zur Dosis an. Bei der Langzeitanwendung wies Givosiran im empfohlenen

Dosierungsschema von 2,5 mg/kg einmal monatlich eine zeitunabhängige Pharmakokinetik auf. Esgab keine Akkumulation von Givosiran oder des aktiven Metaboliten im Plasma nach derwiederholten einmal monatlichen Gabe.

Die Plasmakonzentrationen von Givosiran lassen keine Rückschlüsse auf den Umfang oder die Dauerder pharmakodynamischen Aktivität zu. Da Givosiran eine gezielte Lebertherapie darstellt, nehmendie Konzentrationen im Plasma aufgrund der Aufnahme in die Leber schnell ab. In der Leber weist

Givosiran eine lange Halbwertszeit auf, durch die es zu einer Verlängerung und Aufrechterhaltung derpharmakodynamischen Wirkung während des monatlichen Dosierungsintervalls kommt.

Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahren fanden nicht statt. Das Alter stellte in der Pharmakokinetikvon Givosiran keine signifikante Kovariable dar.

Geschlecht und ethnische Herkunft

In klinischen Studien ergaben sich keine Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamikvon Givosiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft.

Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULNoder Bilirubin > 1 × ULN bis 1,5 × ULN) wiesen eine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiranund seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von

ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler Leberfunktion auf. Untersuchungen bei Patientenmit mäßiger bis schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.2 und4.4).

Erwachsene Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR ≥60 bis<90 ml/min/1,73 m²), mäßiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m²)oder schwerwiegender Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR ≥15 bis <30 ml/min/1,73 m²) wieseneine vergleichbare Plasmaexposition von Givosiran und seines aktiven Metaboliten und eine ähnliche

Pharmakodynamik (prozentualer Rückgang von ALA und PBG im Urin) wie Patienten mit normaler

Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) auf. Untersuchungen bei Patienten mit terminalem

Nierenversagen oder bei Dialysepatienten liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Die verfügbaren Daten legen nahe, dass das Körpergewicht im Gegensatz zum Alter einensignifikanten kovariablen Einflussfaktor in der Pharmakokinetik von Givosiran darstellt. Bei einer

Dosis von 2,5 mg/kg wird bei Jugendlichen ab 12 Jahren eine ähnliche Exposition erwartet wie bei

Erwachsenen mit demselben Körpergewicht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In den an Ratten und Affen durchgeführten

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwies sich die Ratte als die empfindlichste Speziesgegenüber Givosiran-bedingten Wirkungen, wobei die Leber sowohl bei Ratten als auch bei Affen alsprimäres Zielorgan der Toxizität identifiziert wurde. Bei langfristiger, wöchentlicher Verabreichungvon Givosiran an Ratten und Affen in Dosen, die zu dem 3,5- bzw. 26,3-Fachen der Expositionverglichen mit der Exposition von Patienten bei der maximalen beim Menschen empfohlenen Dosisführten, traten keine schädlichen Ereignisse auf.

Givosiran zeigte weder in vitro noch in vivo ein genotoxisches Potenzial.

Karzinogenitätsstudien wurden an Tg-rasH2-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Die

Untersuchung von Givosiran in einer 26-Wochen-Karzinogenitätsstudie an Tg-rasH2-Mäusen ergabbei Dosierungen bis zu 1500 mg/kg/Monat keine Hinweise auf eine Karzinogenität. In der 2-Jahres-

Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden neoplastische Effekte beobachtet, die auf eine erhöhte

Inzidenz von Leberzelladenomen bei männlichen Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg/Monat (dem42-Fachen der Plasmakonzentration, basierend auf der AUC, die bei der maximal empfohlenen Dosisfür den Menschen (MRHD) erreicht wird) begrenzt waren. Zudem wurden proliferativepräneoplastische Läsionen in der Leber von weiblichen Tieren bei Dosen von 50 mg/kg/Monatbeobachtet (dem 15-Fachen der Plasmakonzentration, basierend auf der AUC, die bei der MRHDerreicht wird). Die Bedeutung dieses Ergebnisses für die beabsichtigte Zielpopulation ist nichtbekannt.

Embryo-fetale Entwicklungsstudien wurden an Ratten und Kaninchen während der Organogenesedurchgeführt. Givosiran zeigte eine ausgeprägte maternale Toxizität bei Kaninchen (einschließlicheinem mittleren Verlust des maternalen Körpergewichtes) und führte zu einer erhöhten Anzahl vonpostimplantären Verlusten aufgrund einer höheren Anzahl von Frühresorptionen und einer geringen

Inzidenz von Skelettvariationen. Diese Befunde werden als indirekter Effekt infolge der maternalen

Toxizität angesehen. Bei Ratten, die eine maternal toxische Dosis von ca. dem 9-Fachen dernormalisierten maximal empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten, wurden keine nachteiligen

Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

In einer postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten gab es keine Auswirkungen auf das Wachstum unddie Entwicklung der Nachkommen.

Nach Gabe von Givosiran wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität von männlichenund weiblichen Ratten beobachtet.

Natriumhydroxid (pH-Einstellung)

Phosphorsäure 85 % (pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel unverzüglich zu verbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Glasdurchstechflasche mit einem Fluorpolymer-beschichteten Gummi-Verschluss und einer Flip-off-

Versiegelung aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält 1 ml Lösung für Injektionszwecke.

Verpackungsgröße: eine Durchstechflasche.

Dieses Arzneimittel ist nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alnylam Netherlands B.V.

Antonio Vivaldistraat 1501083 HP Amsterdam

Niederlande

EU/1/20/1428/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. März 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.