GIAPREZA 2.5mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Giapreza 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un ml de concentrat conține acetat de angiotensină II, echivalent cu 2,5 mg angiotensină II.

Un flacon de 1 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 2,5 mg de angiotensină II.

Un flacon de 2 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 5 mg de angiotensină II.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție limpede și incoloră.

pH: 5,0 - 6,0

Osmolalitate: 130 - 170 mOsm/kg

Giapreza este indicat pentru tratamentul hipotensiunii arteriale refractare la pacienți adulți cu șoc septic sau cu alte tipuri de șoc distributiv, care continuă să prezinte hipotensiune în pofida substituției volemice adecvate și a utilizării de catecolamine și a altor terapii vasopresoare existente (vezi pct. 5.1).

Giapreza trebuie prescris de un medic cu experiență în tratamentul șocului și este destinat utilizării în context acut și intraspitalicesc.

Doza inițială recomandată de Giapreza este de 20 nanograme (ng)/kg pe minut, administrată în perfuzie intravenoasă continuă.

Când se inițiază utilizarea, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza. Trebuie să se utilizeze profilaxie concomitentă împotriva tromboemboliei venoase (TEV), cu excepția cazului în care este contraindicată în timpul tratamentului cu Giapreza (vezi pct. 4.4).

După instalarea liniei de perfuzie, doza poate fi ajustată chiar și la interval de 5 minute, în trepte de până la 15 ng/kg/minut, în funcție de necesități, de starea pacientului și de valoarea țintă medie a tensiunii arteriale. În studiile clinice, aproximativ unul din patru pacienți a prezentat hipertensiune arterială tranzitorie la utilizarea de angiotensină II în doză inițială de 20 ng/kg/minut (vezi pct. 4.8), ceea ce a impus reducerea dozei. Pentru pacienții în stare critică, în mod uzual, valoarea medie țintă a tensiunii arteriale se situează între 65 - 75 mmHg. A nu se depăși doza de 80 ng/kg/minut în cursul primelor 3 ore de tratament. Dozele de întreținere nu trebuie să depășească 40 ng/kg/minut. Se pot utiliza doze reduse, de numai 1,25 ng/kg/minut.

Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza în vederea obținerii sau menținerii valorilor adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare (vezi pct. 4.4). În studiile clinice, durata mediană a tratamentului a fost de 48 de ore (interval: 3,5 - 168 de ore).

Pentru a reduce la minimum riscul de evenimente adverse care pot fi consecința vasoconstricției prelungite, tratamentul cu Giapreza trebuie întrerupt după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent. Doza se reduce treptat, prin scăderi de până la 15 ng/kg/minut, după caz, în funcție de valorile tensiunii arteriale, în vederea evitării hipotensiunii arteriale care poate fi consecința opririi bruște a administrării (vezi pct. 4.4).

Datele privind eficacitatea și siguranța asociate utilizării Giapreza la pacienți cu vârsta > 75 de ani sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 75 de ani. Ca și în cazul altor categorii de vârstă, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2). Ca și în cazul altor grupe de pacienți, este important să se monitorizeze atent răspunsul tensiunii arteriale și să se ajusteze corespunzător doza.

Siguranța și eficacitatea Giapreza la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Giapreza se administrează numai în perfuzie intravenoasă continuă, cu monitorizarea atentă a echilibrului hemodinamic și perfuziei organelor-țintă.

Pentru administrare intravenoasă numai după diluare. Se recomandă ca Giapreza să fie administrat prin linie venoasă centrală.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Experiența clinică cu Giapreza este limitată la șoc septic sau alte tipuri de șoc distributiv. Nu se recomandă utilizarea de Giapreza în alte tipuri de șoc (de exemplu, șoc cardiogen etc) deoarece în studiile clinice au fost înrolați exclusiv pacienți cu șoc distributiv (vezi pct. 5.1).

În studiile clinice s-au raportat evenimente tromboembolice asociate utilizării de angiotensină II.S-a înregistrat o diferență majoră în ceea ce privește tromboembolismul venos, comparativ cu placebo (6,1 % față de 0 %) (vezi pct. 4.8). Cu excepția situațiilor în care există contraindicații, în timpul tratamentului cu Giapreza se va utiliza concomitent terapie profilactică pentru tromboembolismul venos (TEV). În cazul în care există contraindicații pentru profilaxia farmacologică, se va avea în vedere utilizarea unor intervenții nefarmacologice pentru TEV.

Ischemia periferică a fost raportată în asociere cu utilizarea de angiotensină II (vezi pct. 4.8). Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza în vederea obținerii sau menținerii valorilor medii adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare.

Tratamentul cu Giapreza trebuie întrerupt treptat deoarece, în cazul întreruperii bruște sau prea timpurii, pacienții pot prezenta hipotensiune arterială sau agravare a statusului de șoc (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 2,5 mg/ml, ceea ce înseamnă că, practic, nu conține sodiu.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu s-au efectuat studii in vitro privind metabolizarea

Giapreza.

Pacienții care au utilizat recent terapie cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) ar putea prezenta un grad mai mare de sensibilitate la acțiunea Giapreza și un răspuns potențat.

Pacienții care au utilizat recent terapie cu blocanți ai receptorilor pentru angiotensina II (BRA) ar putea avea un grad mai mic de sensibilitate la acțiunea Giapreza și un răspuns redus.

Administrarea concomitentă de Giapreza cu alte terapii vasopresoare poate avea un efect cumulativ asupra valorilor medii ale tensiunii arteriale (VMTA). Adăugarea Giapreza poate impune scăderea dozelor altor vasopresoare (de ex., a agenților adrenergici sau dopaminergici).

Datele provenite din utilizarea angiotensinei II la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Dacă este posibil, se va evita utilizarea în timpul sarcinii și se va determina beneficiul potențial pentru pacientă, raportat la riscurile potențiale pentru făt.

Nu se cunoaște dacă angiotensina II sau metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Giapreza.

Nu există date privind efectele potențiale asupra fertilității la om.

Nu sunt relevante.

Reacțiile adverse descrise la acest punct au fost identificate în studiul clinic pivot (N = 163 pacienți tratați cu Giapreza). Cele mai frecvente reacții adverse raportate în brațul de tratament cu Giapreza față de placebo sunt evenimente tromboembolice (12,9 % față de 5,1 %) și respectiv hipertensiune arterială tranzitorie (22,7 % față de 1,9 %).

Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice în cadrul populației totale de evaluare a siguranței, tratate cu Giapreza, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 1: Frecvența reacțiilor adverse

Clasificare pe aparate, sisteme Foarte frecvente Frecvente și organe conform MedDRA

Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări vasculare Evenimente tromboembolicea Ischemie periferică

Hipertensiune arterială tranzitorieb a Termen umbrelă pentru a include evenimentele trombotice arteriale și venoase b Definită drept creștere > 100 mmHg a valorilor medii ale tensiunii arteriale

În total, 37 de pacienți (23 %) au prezentat hipertensiune arterială tranzitorie în asociere cu doza inițială de angiotensină II de 20 ng/kg/minut. Hipertensiunea arterială tranzitorie poate fi combătută prompt prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2).

În studiul de fază 3 (ATHOS-3), un număr mai mare de pacienți a prezentat evenimente tromboembolice venoase și arteriale în grupul de tratament cu Giapreza, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (21 [12,9 %] față de 8 [5,1 %]). S-a înregistrat o diferență majoră în ceea ce privește tromboembolismul venos (10 [6,1 %] comparativ cu 0 [0 %]). Dintre acestea, 7 cazuri au fost reprezentate de tromboză venoasă profundă. Doi (1,2 %) pacienți din grupul de tratament cu Giapreza au prezentat un eveniment tromboembolic care a dus la deces, comparativ cu zero pacienți în grupul la care s-a administrat placebo. Cu excepția situațiilor în care există contraindicații, în timpul tratamentului cu Giapreza se va utiliza concomitent terapie profilactică pentru tromboembolismul venos (vezi pct. 4.4).

Un număr mai mare de pacienți a prezentat ischemie periferică în grupul de tratament cu Giapreza, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (7 [4,3 %] față de 4 [2,5 %]). Dintre aceștia, 5 cazuri (3,1 %) survenite în grupul de tratament cu Giapreza și 3 (1,9 %) în grupul la care s-a administrat placebo au fost considerate severe. În consecință, câte un pacient din fiecare braț de tratament a întrerupt tratamentul. Ischemia periferică poate fi o consecință a mecanismului de acțiune al

Giapreza. Este important să se administreze cea mai mică doză adecvată de Giapreza, în vederea obținerii sau menținerii valorilor medii adecvate ale tensiunii arteriale și perfuziei tisulare.

Pentru a reduce la minimum incidența evenimentelor adverse care pot fi consecința vasoconstricției prelungite, tratamentul trebuie întrerupt imediat după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul poate duce la apariția hipertensiunii arteriale severe. Reducerea treptată a dozei, monitorizarea atentă și inițierea măsurilor adecvate de susținere reprezintă terapia indicată în cazul supradozajului cu angiotensină II.

Se așteaptă ca efectele de tip hipertensiv să fie de scurtă durată, deoarece timpul de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II este sub un minut.

Grupa farmacoterapeutică: terapii cardiace, alte stimulente cardiace, codul ATC: C01CX09

Angiotensina II determină creșterea tensiunii arteriale prin efectul de vasoconstricție; eliberarea crescută de aldosteron datorită acțiunii directe a angiotensinei II asupra peretelui vascular este mediată de legarea de receptorul de tip 1 pentru angiotensina II cuplat cu proteina G de pe suprafața fibrelor musculare netede vasculare care stimulează fosforilarea dependentă de Ca2+/calmodulină a miozinei și determină contracția musculaturii netede.

Doza de Giapreza se ajustează în vederea atingerii țintei terapeutice în fiecare caz în parte. În studiul ATHOS-3, intervalul median până la creșterea tensiunii arteriale a fost de aproximativ 5 minute. Efectul asupra tensiunii arteriale persistă cel puțin pe durata primelor trei ore de perfuzieintravenoasă continuă. Din cauza duratei scurte a timpului de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II (mai puțin de un minut), întreruperea bruscă a administrării angiotensinei II poate duce la apariția hipotensiunii arteriale reactive (vezi pct. 4.4). Prin urmare, după remiterea satisfăcătoare a șocului subiacent, se recomandă reducerea treptată și lentă a dozei, prin scădere în etape de până la 15 ng/kg/minut, în funcție de situație, ținând cont de valoarea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Studiul ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) a fost un studiu internațional de fază 3, multicentric, randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, de evaluare a siguranței și eficacității, în care 321 de adulți cu șoc septic sau alte tipuri de șoc distributiv la care a persistat hipotensiunea arterială în pofida utilizării terapiei de substituție volemică și a terapiei vasopresoare au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Giapreza sau placebo. Dozele de Giapreza sau placebo au fost ajustate pentru atingerea unei valori medii a tensiunii arteriale (VMTA) ≥ 75 mmHg pe durata primelor 3 ore de tratament, cu menținerea dozelor altor vasopresoare. Între orele 3 și 48, dozele de Giapreza sau placebo au fost ajustate pentru menținerea VMTA între 65 și 70 mmHg, cu reducerea concomitentă a dozelor altor vasopresoare.

Pentru a putea fi incluși în studiu, a fost necesar ca pacienții să prezinte tablou clinic sugestiv pentru șoc cu debit crescut, definit ca index cardiac > 2,3 l/min/m2 sau suma saturației de oxigen din sângele venos central > 70 %, cu o valoare a presiunii venoase centrale (PVC) > 8 mmHg. De asemenea, a fost necesar ca pacienții să prezinte hipotensiune arterială refractară la catecolamine (HARC), definită prin necesitatea utilizării unei doze totale a vasopresoarelor însumate > 0,2 mcg/kg/minut timp de 6 - 48 de ore, în vederea menținerii unei valori medii a tensiunii arteriale (VMTA) între 55-70 mmHg, și a unui tratament cu cel puțin 25 ml/kg echivalent de soluții cristaloide sau coloide în intervalul anterior de 24 de ore, cu resuscitare volemică adecvată din perspectiva investigatorului curant.

Dintre cei 321 de pacienți tratați în studiul de fază 3, 195 de pacienți erau de sex masculin (60,7 %), 257 (80 %) erau de rasă caucaziană, 33 (10 %) aparțineau rasei negre, iar 31 (10 %) erau de altă rasă.

Vârsta mediană a fost de 64 de ani (interval: 22-89 de ani). Pacienții care au necesitat doze mari de corticosteroizi, pacienții cu antecedente de astm bronșic sau bronhospasm cărora nu li se efectua ventilație mecanică și pacienții cu sindrom Raynaud au fost excluși. De asemenea, au fost excluși pacienții cu sângerări active, cu ischemie la nivelul mezenterului, cu insuficiență hepatică și scor

MELD ≥ 30, cu scor CV SOFA ≤ 3 și cei cu arsuri masive. Un procent de 91 % dintre subiecți au prezentat șoc septic; restul au avut alte tipuri de șoc distributiv, de exemplu șoc neurogen. Au fost excluși pacienții cu șoc cardiogen (vezi pct. 4.4).

La momentul administrării medicamentului de studiu, 97 % dintre subiecți erau tratați cu noradrenalină, 67 % cu vasopresină, 15 % cu fenilefrină, 13 % cu adrenalină și 2 % cu dopamină. Anterior administrării medicamentului de studiu, la 83 % dintre aceștia s-au administrat două sau mai multe terapii vasopresoare, iar la 47 % trei sau mai multe. La momentul randomizării, pacienții nu erau tratați în mod obligatoriu cu dozele maxime din alte terapii vasopresoare. Dintre cei 321 de pacienți, la 227 (71 %) se administrase la momentul inițial o doză echivalentă de noradrenalină (DEN) < 0,5 mcg/kg/min, la 73 de pacienți (23 %) se administrase o DEN inițială între ≥ 0,5 și < 1 mcg/kg/min și la 21 (6 %) se administraseră doze mari de vasopresoare (DEN ≥ 1,0 mcg/kg/min). Nu se cunoaște care este efectul Giapreza în condițiile asocierii cu terapii cu doze maxime ale altor tipuri de vasopresoare.

Criteriul principal a fost reprezentat de procentul de subiecți care au obținut la momentul de evaluare după 3 ore fie VMTA ≥ 75 mmHg, fie o creștere ≥ 10 mmHg a VMTA, în absența unei intensificări a terapiei vasopresoare, comparativ cu momentul inițial.

Criteriul principal a fost atins la 70 % dintre pacienții randomizați în grupul de tratament cu

Giapreza, comparativ cu 23 % dintre cei la care s-a administrat placebo; p < 0,0001 (efect terapeutic de 47 %). Efectul terapeutic a fost constant în cadrul subseturilor cu risc înalt de pacienți cu valori inițiale reduse ale VMTA sau cu valori mari ale scorurilor APACHE II, acestea reprezentând variabile pe baza cărora s-a realizat stratificarea (Tabelul 2).

Tabelul 2: Criterii principale de evaluare a eficacității: Răspunsul VMTA la 3 ore (pentru populația ITTm și subgrupuri)

Subgrup Rată de răspuns la Rată de răspuns la administrarea de placebo administrarea Giapreza

Total pacienți 37/158 pacienți 23 % 114/163 pacienți 70 %

VMTA inițială < 65 mmHg 10/50 pacienți 20 % 28/52 pacienți 54 %

Scor inițial APACHE II > 30 17/65 pacienți 26 % 38/58 pacienți 66 %

ITTm=populație cu intenție de tratament modificată

În grupul de tratament cu Giapreza, intervalul median până la atingerea valorii țintă a VMTA conform criteriului stabilit a fost de 5 minute. Efectul asupra VMTA s-a menținut cel puțin pe durata primelor trei ore de tratament. Doza mediană de Giapreza a fost de 10 ng/kg/minut la 30 de minute. Dintre cei 114 pacienți cu răspuns la 3 ore, numai la 2 (1,8 %) s-a administrat o doză de peste 80 ng/kg/minut.

Mortalitatea la 28 de zile a fost de 46 % în grupul de tratament cu Giapreza și de 54 % în grupul cu administrare de placebo (risc relativ [hazard ratio] 0,78; interval de încredere 95 %, 0,57-1,07).

Efectul Giapreza asupra morbidității și mortalității nu este stabilit în studii adecvate.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Giapreza la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hipotensiunii arteriale la copii și adolescenți la care hipotensiunea persistă în pofida utilizării terapiei de substituție volemică și cu vasopresoare.

Doza de Giapreza este ajustată în vederea atingerii țintei terapeutice în fiecare caz în parte.

Concentrațiile plasmatice de angiotensină II au fost evaluate la momentul inițial și la 3 ore de la inițierea administrării în perfuzie în studiul clinic pivot de fază 3.

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a investiga profilul de distribuție al Giapreza.

Nu s-au efectuat studii specifice pentru a investiga metabolizarea și excreția Giapreza. Timpul de înjumătățire plasmatică al angiotensinei II administrate intravenos este sub un minut.

Angiotensina II este metabolizată prin scindare endoterminală (la nivel atât amino-, cât și carboxi- terminal) într-o serie amplă de țesuturi, inclusiv eritrocite, plasmă și numeroase organe importante (intestin, rinichi, ficat și plămân).

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga profilul farmacocinetic al angiotensinei II la pacienți cu insuficiență renală, deoarece rinichiul nu reprezintă un organ major de realizare a metabolizării sau excreției acesteia.

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga profilul farmacocinetic al angiotensinei II la pacienți cu insuficiență hepatică, deoarece ficatul nu reprezintă un organ major de realizare a metabolizării sau excreției acesteia.

Într-un studiu farmacologic privind evaluarea siguranței cardiovasculare efectuat la câini normotensivi,

Giapreza a determinat creșterea frecvenței cardiace, rezistenței vasculare sistemice, presiunii sistolice la nivelul ventriculului stâng și presiunii diastolice la nivelul ventriculului stâng și a prelungit intervalul

PR.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă continuă pe durata a 48 de ore a angiotensinei II la miei recent fătați, dozele nominale de 4, 12 și 40 ng/kg/minut au fost bine tolerate. Nu s-au observat efecte adverse asociate tratamentului.

Manitol

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon sigilat 3 ani

Stabilitatea chimică și fizică după diluare a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 de ore, la temperatura camerei și între 2 °C și 8 °C diluat în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și intervalele de păstrare după diluare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi între 2 °C - 8 °C sau 25 °C.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 1 ml 1 ml de soluție într-un flacon de sticlă de tip I, prevăzut cu o capsă de aluminiu, dop (din elastomer) și capac de plastic. Mărime de ambalaj cu 1 sau 10 flacoane per cutie.

Flacon de 2 ml 2 ml de soluție într-un flacon de sticlă de tip I, prevăzut cu o capsă de aluminiu, dop (din elastomer) și capac de plastic. Mărime de ambalaj cu 1 flacon per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucțiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare 1. Înainte de diluare, fiecare flacon trebuie inspectat pentru depistarea particulelor.

2. Se diluează 1 sau 2 ml de Giapreza în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), pentru a obține o concentrație finală de 5000 ng/ml sau 10000 ng/ml.

3. Soluția diluată trebuie să fie limpede și incoloră.

4. Flaconul și orice cantitate de medicament neutilizată trebuie eliminate după administrare.

Tabelul 3: Prepararea soluției diluate

Restricție Concentrația Cantitatea Dimensiunea Concentrația de lichide? flaconului extrasă pungii de finală (ng/ml) (ml) perfuzie (ml)

Nu 2,5 mg/ml 1 500 5.000 2,5 mg/ml 50 10.000

Da 5 mg/2 ml 2 500 10.000

Soluția diluată poate fi păstrată la temperatura camerei sau la frigider. Soluția preparată trebuie eliminată după 24 de ore de păstrare la temperatura camerei sau la frigider.

Giapreza poate fi administrat concomitent cu norepinefrină, epinefrină, vasopresină, terlipresină, dopamină și/sau fenilefrină.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PAION Pharma GmbH

Heussstraße 25 52078 Aachen

Germania

EU/1/19/1384/001

EU/1/19/1384/002

EU/1/19/1384/003

Data primei autorizări: 23 august 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 mai 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu