GENVOYA 150mg / 150mg / 200mg / 10mg comprimate filmate prospect medicament

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabină 200 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 10 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 58 mg.

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine elvitegravir 90 mg, cobicistat 90 mg, emtricitabină 120 mg şi fumarat de tenofovir alafenamidă echivalent cu tenofovir alafenamidă 6 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare verde, cu dimensiuni de 19 mm x 8,5 mm, gravate cu 'GSI” pe una dintre feţele comprimatului şi cu '510” pe cealaltă faţă a comprimatului.

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg comprimate filmate

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare verde, cu dimensiuni de 16 mm x 7 mm, gravate cu 'GSI” pe una dintre feţele comprimatului şi marcate printr-o linie mediană pe cealaltă faţă a comprimatului.

Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Genvoya este indicat pentru tratarea virusului imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) fără orice mutaţii cunoscute a fi asociate cu rezistenţa la clasa inhibitorilor integrazei, emtricitabină sau tenofovir la adulți și copii începând cu vârsta de 2 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 14 kg.

Vezi pct. 4.2 și 5.1.

Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Adulți și copii cu greutatea de cel puțin 25 kg

Un comprimat de 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg administrat o dată pe zi, cu alimente.

Copii cu vârsta de peste 2 ani, cu greutatea de cel puțin 14 kg și mai puțin de 25 kg.

Un comprimat de 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg administrat o dată pe zi, cu alimente.

Dacă pacientul omite o doză de Genvoya şi trec mai puţin de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul trebuie să ia Genvoya cât mai curând posibil, cu alimente şi apoi să revină la schema de administrare normală. Dacă un pacient omite o doză de Genvoya şi trec mai mult de 18 ore de la momentul când aceasta trebuia administrată, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi trebuie numai să respecte schema de administrare obişnuită.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 1 oră de la administrarea Genvoya, trebuie să ia un alt comprimat.

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulţi și adolescenți (cu vârsta de cel puțin 12 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg) cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei (ClCr) ≥ 30 ml/min. Tratamentul cu Genvoya trebuie întrerupt la pacienții la care valoarea estimată a ClCr scade sub 30 ml/min în timpul tratamentului (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă; cu toate acestea, tratamentul cu Genvoya poate fi utilizat la acești pacienți dacă beneficiile potențiale sunt considerate a depăși riscurile potențiale (vezi pct. 4.4 și 5.2). În zilele de hemodializă, Genvoya trebuie administrat după finalizarea ședinței de hemodializă.

Tratamentul cu Genvoya trebuie evitat la pacienții cu o valoare estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min, sau < 15 ml/min și care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, întrucât siguranța Genvoya nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți.

Nu sunt disponibile date pentru recomandări privind dozajul la copiii cu vârsta sub 12 ani cu afectare renală sau la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu boală renală în stadiu terminal.

Nu este necesară ajustarea dozei de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Genvoya nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), de aceea, nu se recomandă administrarea de Genvoya la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4. și pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Genvoya la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea < 14 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Genvoya trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Din cauza gustului amar, nu se recomandă mestecarea sau zdrobirea comprimatului filmat. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatul întreg, acesta poate fi divizat în jumătate, iar ambele jumătăți luate una după alta, asigurându-se administrarea imediată a dozei complete.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu medicamentele al căror clearance depinde foarte mult de CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în pericol. Prin urmare, Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamentele care includ, fără a se limita la, următoarele (vezi pct. 4.4 și 4.5):

* antagonişti ai receptorilor alfa-1 adrenergici: alfuzosin

* antiaritmice: amiodaronă, chinidină

* derivaţi de ergot: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină

* medicamente pentru motilitatea gastro-intestinală: cisapridă

* inhibitori ai HMG Co-A reductazei: lovastatină, simvastatină

* medicamente modificatoare ale concentrațiilor de lipide: lomitapidă

* neuroleptice/antipsihotice: pimozidă, lurasidonă

* inhibitori ai PDE-5: sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare

* sedative/hipnotice: midazolam administrat oral, triazolam

Administrare concomitentă cu medicamente care sunt inductori puternici de CYP3A din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic şi posibilă apariţie a rezistenţei la Genvoya. Prin urmare, Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care includ, fără a se limita la, următoarele (vezi pct. 4.4 și 4.5):

* anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină

* medicamente utilizate în infecţiile cu micobacterii: rifampicină

* medicamente din plante: sunătoare (Hypericum perforatum)

Administrare concomitentă cu dabigatran etexilat, un substrat al glicoproteinei P (gp-P) (vezi pct. 4.5).

Pacienţi infectați concomitent cu HIV şi virusul hepatitic B sau C

Pacienţii cu hepatită B sau C cronică ce urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale.

Siguranța și eficacitatea Genvoya la pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și virusul hepatitic C (VHC) nu au fost stabilite.

Tenofovir alafenamidă este activ împotriva virusului hepatitic B (VHB). Întreruperea tratamentului cu

Genvoya la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi concomitent cu HIV şi VHB, care întrerup tratamentul cu Genvoya trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea Genvoya la pacienţii cu tulburări hepatice de fond semnificative nu au fost stabilite.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afecţiunii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste manifestări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special manifestări neurologice. Aceste manifestări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul instituirii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la patogenii oportunişti asimptomatici sau reziduali, care poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplele relevante includ retinita determinată de citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie iniţiat tratamentul.

S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în contextul reactivării imune; totuşi, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la iniţierea tratamentului.

Pacienţii cărora li se administrează Genvoya sau care urmează alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi de aceea trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Osteonecroza

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la TARC.

Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Ulterior punerii pe piață au fost raportate cazuri de insuficiență renală, inclusiv insuficiență renală acută și tubulopatie renală proximală, în legătură cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă.

Nu poate fi exclus un risc potențial de nefrotoxicitate rezultat în urma expunerii cronice la concentrații scăzute de tenofovir, din cauza administrării tratamentului cu tenofovir alafenamidă (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca funcția renală să fie evaluată la toți pacienții, înainte sau la inițierea tratamentului cu

Genvoya, și, de asemenea, monitorizată pe durata tratamentului la toți pacienții, dacă este necesar din punct de vedere clinic. La pacienții care prezintă scăderi clinic semnificative ale funcției renale sau cu semne de tubulopatie renală proximală, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Genvoya.

Pacienți cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă

Tratamentul cu Genvoya poate fi utilizat la adulții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă dacă beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale (vezi pct. 4.2). Într-un studiu efectuat cu Genvoya la adulți infectați cu

HIV-1 cu boală renală în stadiu terminal (valoare estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, eficacitatea s-a menținut pe o perioadă de 48 săptămâni, dar expunerea la emtricitabină a fost semnificativ mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate că nu au fost identificate probleme noi de siguranță, implicațiile expunerii crescute la emtricitabină rămân incerte (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Unele medicamente nu trebuie administrate concomitent cu Genvoya (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.5).

Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil utilizat pentru tratamentul infecţiei cu VHB (vezi pct. 4.5).

Cerinţe privind contracepţia

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze fie o metodă hormonală de contracepţie care conţine cel puţin 30 µg etinilestradiol şi care conţine drospirenonă sau norgestimat ca sursă de progestogen, fie o metodă contraceptivă eficace alternativă (vezi pct. 4.5 şi 4.6). Utilizarea de

Genvoya împreună cu contraceptive orale care conţin alţi progestogeni trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Se preconizează mărirea concentrațiilor plasmatice de drospirenonă în urma administrării concomitente cu Genvoya și se recomandă monitorizarea clinică din cauza potențialului de hiperkaliemie (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a demonstrat că duce la expuneri mai mici la elvitegravir (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la elvitegravir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu Genvoya în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Genvoya trebuie trecute la o schemă de tratament alternativ (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate reduceri ale DMO (≥ 4%) la nivelul coloanei vertebrale și al întregului corp în afară de cap (ÎCÎC) la pacienți cu vârsta între 3 și < 12 ani cărora li s-a administrat Genvoya timp de 48 de săptămâni în studiul GS-US-292-0106 (vezi pct. 4.8 și 5.1). Efectele pe termen lung ale modificărilor

DMO asupra oaselor în creștere, inclusiv riscul de fractură, sunt incerte. Se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a se decide monitorizarea corespunzătoare în timpul tratamentului.

Genvoya conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale. Prin urmare, nu sunt furnizate informaţii cu privire la interacţiunile cu alte medicamente antiretrovirale (inclusiv IP şi inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei [INNRT]) (vezi pct. 4.4). Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Genvoya nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conțin tenofovir alafenamidă, tenofovir disoproxil, lamivudină sau adefovir dipivoxil, utilizate pentru tratamentul infecției cu VHB.

Elvitegravir

Elvitegravirul este metabolizat în principal de CYP3A, iar medicamentele care induc sau inhibă

CYP3A pot afecta expunerea la elvitegravir. Administrarea concomitentă de Genvoya și medicamente care induc CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de elvitegravir și reducerea efectului terapeutic al Genvoya (vezi 'Asocieri contraindicate” și pct. 4.3). Elvitegravirul poate avea potenţialul de a induce CYP2C9 şi/sau enzimele uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT) inductibile, prin urmare poate determina scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale substraturilor acestor enzime.

Cobicistatul este un inhibitor puternic al CYP3A (inhibă mecanismul de acțiune al acestor enzime) și este, de asemenea, un substrat al CYP3A. Cobicistatul este și un inhibitor slab al CYP2D6 și este metabolizat, în proporție redusă, de CYP2D6. Medicamentele care inhibă CYP3A pot determina scăderea clearance-ului cobicistatului, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice de cobicistat.

Medicamentele care au unul sau mai mulți metaboliți activi formați prin CYP3A pot duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi.

Medicamentele care sunt în mare măsură dependente de metabolizarea prin intermediul CYP3A și prezintă metabolizare de prim pasaj crescută sunt cele mai sensibile la creșteri majore ale expunerii, în cazul administrării concomitente cu cobicistat (vezi 'Asocieri contraindicate” și pct. 4.3).

Cobicistatul este un inhibitor al următoarelor proteine transportoare: gp-P, proteina de rezistenţă la antineoplazice din cancerul mamar (BCRP), polipeptida transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și OATP1B3. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale gp-P, BCRP,

OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creşteri ale concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente.

Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică emtricitabina şi alte medicamente. Administrarea concomitentă de emtricitabină și medicamente care sunt eliminate prin secreție tubulară activă poate determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină și/sau a medicamentelor administrate concomitent. Medicamentele care determină scăderea funcției renale pot determina creșterea concentrațiilor de emtricitabină.

Tenofovir alafenamida este transportată de gp-P și BCRP. Medicamentele care afectează puternic activitatea gp-P și a BCRP pot determina modificări ale absorbției tenofovir alafenamidei. Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu cobicistat în Genvoya, se realizează inhibarea aproape maximală a gp-P de către cobicistat, ceea ce duce la disponibilitatea crescută a tenofovir alafenamidei, cu expuneri rezultate comparabile cu expunerile la tenofovir alafenamidă 25 mg administrată în monoterapie. Prin urmare, nu se preconizează ca expunerile la tenofovir alafenamidă în urma administrării Genvoya să fie mai crescute la utilizarea în asociere cu un alt inhibitor al gp-P și/sau

BCRP (de exemplu ketoconazol). Pe baza datelor unui studiu in vitro, nu se preconizează ca administrarea concomitentă a tenofovir alafenamidei cu inhibitori ai xantin oxidazei (de exemplu, febuxostat) să determine creșterea expunerii sistemice la tenofovir in vivo. Studiile clinice in vitro și de farmacocinetică privind interacțiunile dintre medicamente au evidențiat faptul că există o posibilitate redusă de apariţie a unor interacțiuni mediate de CYP, care implică tenofovir alafenamida şi alte medicamente. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida nu este un inhibitor sau un inductor al

CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida este un substrat al OATP in vitro. Inhibitorii OATP și BCRP includ ciclosporina.

Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente metabolizate în principal de CYP3A poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care sunt asociate cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol, cum ar fi vasospasmul periferic sau ischemia periferică (de exemplu dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia, incluzând rabdomioliza (de exemplu simvastatina, lovastatina) sau sedarea şi deprimarea respiratorie prelungite sau marcate (de exemplu midazolam administrat oral sau triazolam). Administrarea concomitentă de Genvoya şi alte medicamente metabolizate în principal de CYP3A, cum ar fi amiodarona, lomitapida, chinidina, cisaprida, pimozida, lurasidonă, alfuzosinul şi sildenafilul pentru hipertensiunea arterială pulmonară, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de Genvoya şi unele medicamente care induc CYP3A cum sunt sunătoarea (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul şi fenitoina poate determina scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de cobicistat şi elvitegravir, ceea ce poate conduce la pierderea efectului terapeutic şi la apariţia rezistenţei (vezi pct. 4.3).

Cobicistatul și tenofovir alafenamida nu sunt inhibitori ai UGT1A1 umane in vitro. Nu se știe dacă cobicistatul, emtricitabina sau tenofovir alafenamida sunt inhibitori ai altor enzime UGT.

Interacţiunile dintre componentele Genvoya şi medicamente ce pot fi administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Interacţiunile descrise se bazează pe studii efectuate cu Genvoya sau cu componentele

Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabină și tenofovir alafenamidă), administrate individual şi/sau în asociere, sau sunt interacţiuni posibile între medicamente care pot apărea în cazul administrării Genvoya.

Tabel 1: Interacţiuni între componentele individuale ale Genvoya şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

ANTIINFECŢIOASE

Ketoconazol (200 mg de două ori Elvitegravir: În cazul administrării concomitente de pe zi)/Elvitegravir (150 mg o dată ASC: ↑ 48% Genvoya, doza zilnică maximă de pe zi)2 Cmin: ↑ 67% ketoconazol nu trebuie să depăşească

Cmax: ↔ 200 mg pe zi. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu

Concentraţiile de ketoconazol precauţie; se recomandă monitorizarea şi/sau cobicistat pot creşte în clinică în timpul administrării cazul administrării concomitente concomitente. de Genvoya.

Itraconazol3 Nu a fost studiată interacţiunea În cazul administrării concomitente de

Voriconazol3 cu niciuna dintre componentele Genvoya se recomandă monitorizarea

Posaconazol3 Genvoya. clinică. În cazul administrării

Fluconazol concomitente de Genvoya, doza zilnică

Concentraţiile de itraconazol, maximă de itraconazol nu trebuie să fluconazol şi posaconazol pot depăşească 200 mg pe zi. creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat. Se recomandă evaluarea raportului beneficiu/risc pentru a justifica

Concentraţiile de voriconazol pot utilizarea concomitentă de voriconazol creşte sau scădea în cazul şi Genvoya. administrării concomitente de

Genvoya.

Medicamente utilizate în infecţiile cu micobacterii

Rifabutină (150 mg o dată la două Administrarea concomitentă de Nu se recomandă administrarea zile)/Elvitegravir (150 mg o dată rifabutină, un inductor potent al concomitentă de Genvoya şi rifabutină. pe zi)/Cobicistat (150 mg o dată CYP3A, poate determina scăderi pe zi) semnificative ale concentraţiilor Dacă este necesară administrarea plasmatice de cobicistat şi concomitentă, doza recomandată de elvitegravir, ceea ce poate rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe conduce la pierderea efectului săptămână, în zile prestabilite (de terapeutic şi apariţia rezistenţei. exemplu lunea-miercurea-vinerea). Se anticipează o creştere a expunerii la

Rifabutină: dezacetil-rifabutină şi de aceea se

ASC: ↔ impune monitorizarea frecventă, pentru

Cmin: ↔ a detecta apariţia reacţiilor adverse la

Cmax: ↔ rifabutină, incluzând neutropenia şi uveita. Nu a fost studiată o reducere 25-O-dezacetil-rifabutină suplimentară a dozei de rifabutină.

ASC: ↑ 525% Trebuie avut în vedere că este posibil

Cmin: ↑ 394% ca o doză de 150 mg de două ori pe

Cmax: ↑ 384% săptămână să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, asociindu-se astfel

Elvitegravir: cu riscul de apariţie a rezistenţei la

ASC: ↓ 21% rifamicină şi eşecul tratamentului.

Cmin: ↓ 67%

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↓ 66%

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Medicamente împotriva virusului hepatitic C

Ledipasvir (90 mg o dată pe zi)/ Ledipasvir: În cazul administrării concomitente, nu

Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ ASC: ↑ 79% este necesară ajustarea dozei de

Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cmin: ↑ 93% ledispavir/sofosbuvir și Genvoya.

Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Cmax: ↑ 65%

Emtricitabină (200 mg o dată pe zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg Sofosbuvir: o dată pe zi)5 ASC: ↑ 47%

Cmin: N/C

Cmax: ↑ 28%

Metabolitul GS-566500 al sofosbuvirului:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului:

ASC: ↑ 48%

Cmin: ↑ 66%

Cmax: ↔

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↑ 46%

Cmax: ↔

ASC: ↑ 53%

Cmin: ↑ 225%

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: N/C

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Sofosbuvir (400 mg o dată pe zi)/ Sofosbuvir: În cazul administrării concomitente, nu

Velpatasvir (100 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 37% este necesară ajustarea dozei de

Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ Cmin: N/C sofosbuvir/velpatasvir și Genvoya.

Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ C : ↔

Emtricitabină (200 mg o dată pe max zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg Metabolitul GS-331007 al o dată pe zi)5 sofosbuvirului:

ASC: ↑ 48%

Cmin: ↑ 58%

Cmax: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↑ 50%

Cmin: ↑ 60%

Cmax: ↑ 30%

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↑ 103%

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: N/C

Cmax: ↓ 20%

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: În cazul administrării concomitente, nu

Voxilaprevir ASC: ↔ este necesară ajustarea dozei de (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmin: N/C sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și o dată pe zi)7/ Cmax: ↑ 27% Genvoya.

Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/

Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Metabolitul GS-331007 al

Emtricitabină (200 mg o dată pe sofosbuvirului: zi)/ Tenofovir alafenamidă (10 mg ASC: ↑ 43% o dată pe zi)5 Cmin: N/C

Cmax: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↔

Cmin: ↑ 46%

Cmax: ↔

Voxilaprevir:

ASC: ↑ 171%

Cmin: ↑ 350%

Cmax: ↑ 92%

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↑ 32%

Cmax: ↔

ASC: ↑ 50%

Cmin: ↑ 250%

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: N/C

Cmax: ↓ 21%

Claritromicină Nu a fost studiată interacţiunea Selectarea dozelor de claritromicină cu niciuna dintre componentele trebuie să se bazeze pe valoarea ClCr a

Genvoya. pacientului, luând în considerare efectul cobicistatului asupra valorii

Concentraţiile de claritromicină ClCr și a valorilor creatininei serice şi/sau cobicistat pot fi modificate (vezi pct. 4.8). în cazul administrării concomitente de Genvoya. Pacienți cu o valoare a ClCr mai mare sau egală cu 60 ml/min:

Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Pacienți cu o valoare a ClCr cuprinsă între 30 ml și 60 ml:

Doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Telitromicină Nu a fost studiată interacţiunea În cazul administrării concomitente de cu niciuna dintre componentele Genvoya se recomandă monitorizarea

Genvoya. clinică.

Concentraţiile de telitromicină şi/sau cobicistat pot fi modificate în cazul administrării concomitente de Genvoya.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină (200 mg de două Administrarea concomitentă de Carbamazepina determină scăderea ori pe zi)/Elvitegravir (150 mg o carbamazepină, un inductor concentrațiilor plasmatice de dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o potent al CYP3A, poate elvitegravir și cobicistat, ceea ce poate dată pe zi) determina scăderi semnificative conduce la pierderea efectului ale concentrațiilor plasmatice de terapeutic şi apariţia rezistenţei. cobicistat. Administrarea concomitentă de Genvoya și carbamazepină este

Elvitegravir: contraindicată (vezi pct. 4.3).

ASC: ↓ 69%

Cmin: ↓ 97%

Cmax: ↓ 45%

ASC: ↓ 84%

Cmin: ↓ 90%

Cmax: ↓ 72%

ASC: ↑ 43%

Cmin: ↑ 51%

Cmax: ↑ 40%

Carbamazepină-10,11-epoxid:

ASC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 41%

Cmax: ↓ 27%

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

GLUCOCORTICOIZI

Corticosteroizi metabolizați în Nu a fost studiată interacţiunea Utilizarea concomitentă a Genvoya cu principal de CYP3A (inclusiv cu niciuna dintre componentele corticosteroizi metabolizați de CYP3A betametazonă, budesonidă, Genvoya. (de exemplu propionat de fluticazonă fluticazonă, mometazonă, sau cu alţi corticosteroizi cu prednison, triamcinolon). Concentrațiile plasmatice ale administrare inhalatorie sau nazală) acestor medicamente pot crește poate să crească riscul de apariție a în condițiile administrării unor efecte corticosteroide sistemice, concomitente cu Genvoya, fapt inclusiv sindrom Cushing și supresie a care duce la reducerea funcţiei glandelor suprarenale. concentrațiilor serice ale cortizolului. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A, cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial pentru pacient depășește riscurile, situații în care pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea efectelor corticosteroide sistemice. Trebuie avută în vedere utilizarea altor corticosteroizi, care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea prin intermediul CYP3A, de exemplu beclometazona administrată nazal sau inhalator, în special în cazul utilizării de lungă durată.

Pentru administrarea concomitentă de corticosteroizi cu administrare cutanată sensibili la inhibarea CYP3A, consultați informațiile privind prescrierea corticosteroizilor pentru afecțiuni sau tipuri de utilizare care sporesc absorbția lor sistemică.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

MEDICAMENTE sau SUPLIMENTE ORALE CARE CONȚIN CATIONI POLIVALENȚI (de exemplu Mg,

Al, Ca, Fe, Zn)

Suspensie antiacidă conţinând Elvitegravir (suspensie antiacidă Se recomandă ca între administrarea de magneziu/aluminiu (doză unică de după ± 2 ore): Genvoya şi administrarea de antiacide, 20 ml)/Elvitegravir (doză unică de ASC: ↔ medicamente sau suplimente orale care 50 mg)/Ritonavir (doză unică de Cmin: ↔ conțin cationi polivalenți să existe un 100 mg) Cmax: ↔ interval de cel puţin 4 ore.

Elvitegravir (administrare Pentru informaţii cu privire la alte simultană): medicamente utilizate pentru

ASC: ↓ 45% diminuarea acidităţii (de exemplu

Cmin: ↓ 41% antagonişti ai receptorilor H2 şi

Cmax: ↓ 47% inhibitori ai pompei de protoni) vezi 'Studii efectuate cu alte medicamente”.

Concentrațiile plasmatice de elvitegravir sunt mai scăzute în cazul administrării de antiacide, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro-intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric.

Suplimente de calciu sau fier Nu a fost studiată interacţiunea (inclusiv multivitamine) cu niciuna dintre componentele

Alte antiacide care conțin cationi Genvoya.

Laxative care conțin cationi

Sucralfat Concentrațiile plasmatice ale

Medicamente tamponate elvitegravirului sunt preconizate a fi mai scăzute în cazul administrării de antiacide, medicamente sau suplimente orale care conțin cationi polivalenți, datorită formării de complexe la nivel local în tractul gastro-intestinal, și nu datorită modificărilor pH-ului gastric.

ANTIDIABETICE ORALE

Metformin Nu a fost studiată interacţiunea Se recomandă monitorizarea cu atenţie cu niciuna dintre componentele a pacienţilor şi ajustarea dozelor de

Genvoya. metformin la pacienţii care iau Genvoya.

Cobicistatul inhibă reversibil

MATE1, iar concentraţiile de metformin pot creşte în cazul administrării concomitente cu

Genvoya.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC

Metadonă Metadonă: Nu este necesară ajustarea dozelor de (80-120 mg)/Elvitegravir (150 mg ASC: ↔ metadonă. o dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o Cmin: ↔ dată pe zi) Cmax: ↔

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprenorfină/Naloxonă (16/4 până Buprenorfină: Nu este necesară ajustarea dozelor de la 24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg o ASC: ↑ 35% buprenorfină/naloxonă. dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o Cmin: ↑ 66% dată pe zi) Cmax: ↔

Naloxonă:

ASC: ↓ 28%

Cmax: ↓ 28%

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

CONTRACEPTIVE ORALE

Drospirenonă/Etinilestradiol (doză Interacțiunea nu a fost studiată Concentraţiile plasmatice ale unică de 3 mg/0,02 mg)/ Cobicistat împreună cu Genvoya drospirenonei pot crește în cazul (150 mg o dată pe zi) administrării concomitente cu produse

Preconizat care conțin cobicistat.

Drospirenonă: Se recomandă monitorizare clinică din

ASC: ↑ cauza potențialului de hiperkaliemie.

Norgestimat Norelgestromin: Se recomandă precauţie în cazul (0,180/0,215/0,250 mg o dată pe ASC: ↔ administrării concomitente de Genvoya zi)/ Etinilestradiol (0,025 mg o Cmin: ↔ cu un contraceptiv hormonal. dată pe zi)/ Emtricitabină/ Cmax: ↔ Contraceptivul hormonal trebuie să

Tenofovir alafenamidă (200/25 mg 6 conţină cel puţin 30 µg etinilestradiol şi o dată pe zi) Norgestrel: să conţină drospirenonă și norgestimat

ASC: ↔ ca sursă de progestogen sau pacientele

Cmin: ↔ trebuie să utilizeze o metodă

Cmax: ↔ contraceptivă eficace alternativă (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

ASC: ↔ Nu se cunosc efectele pe termen lung

Cmin: ↔ ale creşterii semnificative a expunerii

Cmax: ↔ la progesteron.

Norgestimat (0,180/0,215 mg o Norgestimat: dată pe zi)/Etinilestradiol ASC: ↑ 126% (0,025 mg o dată pe Cmin: ↑ 167% zi)/Elvitegravir (150 mg o dată pe Cmax: ↑ 108% zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)4 Etinilestradiol:

ASC: ↓ 25%

Cmin: ↓ 44%

Cmax: ↔

Elvitegravir:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ANTIARITMICE

Digoxină (în doză unică de Digoxină: Se recomandă monitorizarea 0,5 mg)/Cobicistat (în doze ASC: ↔ concentraţiilor de digoxină atunci când multiple de 150 mg) Cmax: ↑ 41% aceasta se administrează concomitent cu Genvoya.

Disopiramidă Nu a fost studiată interacţiunea Administrarea concomitentă trebuie

Flecainidă cu niciuna dintre componentele făcută cu precauţie; se recomandă

Lidocaină sistemică Genvoya. monitorizarea clinică în timpul

Mexiletină administrării concomitente cu

Propafenonă Concentraţiile acestor Genvoya.

medicamente antiaritmice pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat.

ANTIHIPERTENSIVE

Metoprolol Nu a fost studiată interacţiunea Se recomandă monitorizarea clinică şi

Timolol cu niciuna dintre componentele poate fi necesară reducerea dozei în

Genvoya. cazul administrării acestor medicamente concomitent cu Genvoya.

Concentraţiile de beta-blocante pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Amlodipină Nu a fost studiată interacţiunea Se recomandă monitorizarea clinică a

Diltiazem cu niciuna dintre componentele efectelor terapeutice şi a reacţiilor

Felodipină Genvoya. adverse în cazul administrării acestor

Nicardipină medicamente concomitent cu Genvoya.

Nifedipină Concentraţiile de blocante ale

Verapamil canalelor de calciu pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR PENTRU ENDOTELINĂ

Bosentan Nu a fost studiată interacţiunea Poate fi luată în considerare cu niciuna dintre componentele administrarea altor antagonişti ai

Genvoya. receptorilor pentru endotelină.

Administrarea concomitentă cu

Genvoya poate determina scăderea expunerilor la elvitegravir şi/sau cobicistat, pierderea efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

ANTICOAGULANTE

Dabigatran Nu a fost studiată interacțiunea Administrarea concomitentă de cu niciuna dintre componentele Genvoya și dabigatran este

Genvoya. contraindicată.

Administrarea concomitentă cu

Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de dabigatran, cu efecte similare celor observate în asociere cu alți inhibitori puternici ai gp-P.

Apixaban Nu a fost studiată interacțiunea Nu se recomandă administrarea

Rivaroxaban cu niciuna dintre componentele concomitentă de apixaban, rivaroxaban

Edoxaban Genvoya. sau edoxaban cu Genvoya.

Administrarea concomitentă cu

Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale anticoagulantelor orale directe, ceea ce poate determina un risc hemoragic crescut.

Warfarină Nu a fost studiată interacţiunea Se recomandă monitorizarea valorilor cu niciuna dintre componentele raportului normalizat internaţional

Genvoya. (INR) în cazul administrării concomitente de Genvoya.

Concentraţiile de warfarină pot fi Monitorizarea valorilor INR trebuie să afectate în cazul administrării continue în primele săptămâni după concomitente de Genvoya. încetarea tratamentului cu Genvoya.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Clopidogrel Nu a fost studiată interacțiunea Nu se recomandă administrarea cu niciuna dintre componentele concomitentă de Genvoya și

Genvoya. clopidogrel.

Administrarea concomitentă a clopidogrelului cu cobicistat este preconizată să scadă concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului, ceea ce poate reduce activitatea antiagregantă a clopidogrelului.

Prasugrel Nu a fost studiată interacțiunea Nu este necesară ajustarea dozei de cu niciuna dintre componentele prasugrel.

Genvoya.

Nu este preconizat ca Genvoya să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale metabolitului activ al prasugrelului.

BETA-AGONIŞTI ADMINISTRAŢI PE CALE INHALATORIE

Salmeterol Nu a fost studiată interacţiunea Nu se recomandă administrarea cu niciuna dintre componentele concomitentă de salmeterol şi

Genvoya. Genvoya.

Administrarea concomitentă cu

Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice de salmeterol, care se asociază cu posibilitatea de apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Rosuvastatină (doză unică de Elvitegravir: Concentraţiile de rosuvastatină cresc 10 mg)/Elvitegravir (150 mg o ASC: ↔ temporar în cazul administrării dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o Cmin: ↔ împreună cu elvitegravir şi cobicistat. dată pe zi) Cmax: ↔ Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul administrării concomitente de

Rosuvastatină: rosuvastatină şi Genvoya.

ASC: ↑ 38%

Cmin: Nu este cazul

Cmax: ↑ 89%

Atorvastatină (doză unică de Atorvastatină: Concentraţiile de atorvastatină cresc în 10 mg)/Elvitegravir (150 mg o ASC: ↑ 160% cazul administrării concomitente cu dată pe zi)/Cobicistat (150 mg o Cmin: N/C elvitegravir şi cobicistat. Începeți cu dată pe zi)/Emtricitabină (200 mg Cmax: ↑ 132% cea mai mică doză posibilă de o dată pe zi)/Tenofovir atorvastatină și mențineți o alafenamidă (10 mg o dată pe zi) Elvitegravir: monitorizare atentă după administrarea

ASC: ↔ concomitentă cu Genvoya.

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

Pitavastatină Nu a fost studiată interacţiunea Administrarea de Genvoya cu niciuna dintre componentele concomitent cu pitavastatină trebuie

Genvoya. făcută cu precauţie.

Concentraţiile de pitavastatină pot creşte în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat.

Pravastatină Nu a fost studiată interacţiunea Nu sunt necesare modificări ale dozelor

Fluvastatină cu niciuna dintre componentele în cazul administrării concomitente de

Genvoya. Genvoya.

Se anticipează creşterea temporară a concentraţiilor acestor inhibitori ai HMG Co-A reductazei în cazul administrării concomitente de elvitegravir şi cobicistat.

Lovastatină Nu a fost studiată interacţiunea Administrarea de Genvoya

Simvastatină cu niciuna dintre componentele concomitent cu lovastatină şi

Genvoya. simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE MODIFICATOARE ALE CONCENTRAȚIILOR DE LIPIDE

Lomitapidă Nu a fost studiată interacţiunea Este contraindicată administrarea cu niciuna dintre componentele concomitentă cu lomitapidă (vezi pct.

Genvoya. 4.3).

Lomitapida depinde într-un grad foarte ridicat de CYP3A pentru metabolizarea sa, iar administrarea concomitentă cu

Genvoya poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de lomitapidă și potențial de creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de transaminaze.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI DE TIP 5 (PDE-5)

Sildenafil Nu a fost studiată interacţiunea Este contraindicată administrarea

Tadalafil cu niciuna dintre componentele concomitentă de Genvoya şi sildenafil

Vardenafil Genvoya. pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

Inhibitorii de PDE-5 sunt metabolizaţi în principal de Trebuie luate precauţii, incluzând

CYP3A. Administrarea luarea în considerare a reducerii concomitent cu Genvoya poate dozelor, în cazul administrării determina creşteri ale concomitente de Genvoya şi tadalafil concentraţiilor plasmatice de pentru tratamentul hipertensiunii sildenafil şi tadalafil, ceea ce arteriale pulmonare. poate conduce la apariţia de reacţii adverse asociate Pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitorilor de PDE-5. se recomandă administrarea unei doze unice de sildenafil de maximum 25 mg în interval de 48 ore, de vardenafil de maximum 2,5 mg în interval de 72 ore sau de tadalafil de maximum 10 mg în interval de 72 ore, concomitent cu

Genvoya.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

ANTIDEPRESIVE

Sertralină (doză unică de 50 mg)/ Elvitegravir: Concentrațiile de sertralină nu sunt

Elvitegravir (150 mg o dată pe zi)/ ASC: ↔ afectate în cazul administrării

Cobicistat (150 mg o dată pe zi)/ Cmin: ↔ concomitente de Genvoya. Nu este

Emtricitabină (200 mg o dată pe Cmax: ↔ necesară ajustarea dozei în cazul zi)/Tenofovir alafenamidă (10 mg administrării concomitente. o dată pe zi)5 Tenofovir alafenamidă:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Sertralină:

ASC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Antidepresive triciclice (ADT) Nu a fost studiată interacţiunea Se recomandă titrarea cu atenţie a

Trazodonă cu niciuna dintre componentele dozelor de antidepresive şi

Inhibitori selectivi ai recaptării Genvoya. monitorizarea răspunsului la acestea. serotoninei (ISRS)

Escitalopram Concentraţiile de medicamente antidepresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nu a fost studiată interacţiunea În cazul administrării concomitente de

Sirolimus cu niciuna dintre componentele Genvoya se recomandă monitorizarea

Tacrolimus Genvoya. terapiei.

Concentraţiile acestor medicamente imunosupresive pot creşte în cazul administrării concomitente de cobicistat.

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra concentraţiilor Recomandări privind administrarea terapeutică de medicament. concomitentă de Genvoya

Modificarea procentuală medie a ASC, Cmax, Cmin1

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nu a fost studiată interacţiunea Este contraindicată administrarea

Clorazepat cu niciuna dintre componentele concomitentă de Genvoya şi triazolam

Diazepam Genvoya. (vezi pct. 4.3). În cazul administrării

Estazolam altor sedative/hipnotice, poate fi

Flurazepam Triazolamul este metabolizat în necesară reducerea dozelor şi se

Lorazepam principal de CYP3A. recomandă monitorizarea

Triazolam Administrarea concomitentă cu concentraţiilor.

Zolpidem Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol.

Concentrațiile altor benzodiazepine, inclusiv diazepam, pot fi crescute în cazul administrării cu Genvoya.

Pe baza căilor de eliminare nemediate de CYP pentru lorazepam, nu se preconizează efecte asupra concentrațiilor plasmatice în cazul administrării concomitente de Genvoya.

Midazolam administrat pe cale Midazolam: Este contraindicată administrarea orală (2,5 mg în doză AUC: ↔ concomitentă de Genvoya şi unică)/Tenofovir alafenamidă Cmax: ↔ midazolam administrat pe cale orală (25 mg o dată pe zi) (vezi pct. 4.3). Midazolamul este metabolizat în

Midazolam administrat pe cale principal de CYP3A. Din cauza intravenoasă (1 mg în doză prezenței cobicistatului, unică)/Tenofovir alafenamidă administrarea concomitentă cu (25 mg o dată pe zi) Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament, care se asociază cu posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave sau care pun viaţa în pericol.

ANTIGUTOASE

Colchicină Nu a fost studiată interacţiunea Pot fi necesare reduceri ale dozelor de cu niciuna dintre componentele colchicină. Genvoya nu trebuie

Genvoya. administrat concomitent cu colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală sau

Administrarea concomitentă cu hepatică.

Genvoya poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestui medicament.

N/C = nu este cazul

ACOD = anticoagulant oral direct 1 Când sunt disponibile date provenite din studii privind interacţiunile dintre medicamente. 2 Aceste studii au fost efectuate cu elvitegravir potenţat cu ritonavir. 3 Acestea sunt medicamente aparţinând aceleiaşi clase, pentru care se anticipează interacţiuni similare. 4 Acest studiu a fost efectuat cu elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil. 5 Acest studiu a fost efectuat cu Genvoya.

6 Acest studiu a fost efectuat cu emtricitabină/tenofovir alafenamidă. 7 Acest studiu a fost efectuat cu voxilaprevir suplimentar de 100 mg pentru a obține expunerile de voxilaprevir așteptate în cazul pacienților infectați cu VHC.

Studii efectuate cu alte medicamente

Pe baza studiilor privind interacţiunile între medicamente, efectuate cu Genvoya sau cu componentele

Genvoya, nu s-au observat şi nu se anticipează interacţiuni semnificative între medicamente din punct de vedere clinic, între componentele Genvoya şi următoarele medicamente: entecavir, famciclovir, ribavirină, famotidină și omeprazol.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la bărbaţi şi femei

Administrarea Genvoya trebuie însoţită de utilizarea de măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu există studii adecvate și bine controlate efectuate cu Genvoya sau cu componentele acestuia la femeile gravide. Datele provenite din utilizarea Genvoya la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Totuşi, conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obținute din sarcini expuse) nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice fetale/neo-natale asociate cu administrarea de emtricitabină.

Studiile la animale nu au evidenţiat existenţa unor efecte dăunătoare directe sau indirecte ale elvitegravirului, cobicistatului sau emtricitabinei, administrate separat, asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația, dezvoltarea fetală, naşterea sau dezvoltarea post-natală. Studiile efectuate cu tenofovir alafenamidă la animale nu au evidențiat existența unor efecte dăunătoare ale tenofovir alafenamidei asupra parametrilor care evaluează fertilitatea, gestația sau dezvoltarea fetală (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină a demonstrat că duce la expuneri mai mici la elvitegravir (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la elvitegravir poate duce la eșec virusologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la copil. Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu Genvoya în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Genvoya trebuie trecute la o schemă de tratament alternativ (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă elvitegravirul, cobicistatul sau tenofovir alafenamida se excretă în laptele uman.

Emtricitabina se excretă în laptele uman. În studiile la animale s-a demonstrat că elvitegravirul, cobicistatul şi tenofovirul se excretă în lapte.

Există informaţii insuficiente cu privire la efectele elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei şi tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Ca urmare, Genvoya nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

Nu există date privind fertilitatea provenite din utilizarea Genvoya la om. În studiile la animale, nu au existat efecte ale elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei și tenofovirului alafenamidei asupra parametrilor care evaluează împerecherea sau fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Genvoya poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie informaţi că s-a observat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu Genvoya.

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele privind siguranța, provenite din toate studiile de fază 2 și 3 cu Genvoya, precum şi pe experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice până la 144 săptămâni au fost greaţa (11%), diareea (7%) și cefaleea (6%).

Sumarul, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) și mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Frecvenţă Reacţia adversă

Mai puţin frecvente: anemie1

Frecvente: vise anormale

Mai puțin frecvente: gânduri suicidare și tentativă de suicid (la pacienții cu un istoric preexistent de depresie sau afecțiuni psihiatrice), depresie2

Frecvente: cefalee, ameţeli

Foarte frecvente: greaţă

Frecvente: diaree, vărsături, durere abdominală, flatulență

Mai puţin frecvente: dispepsie

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie

Mai puţin frecvente: angioedem,3,4, prurit, urticarie4

Frecvente: oboseală 1 Această reacţie adversă nu a fost observată în studiile clinice de fază 3 efectuate cu Genvoya, dar a fost raportată în studiile clinice sau ulterior punerii pe piaţă a emtricitabinei, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

2 Această reacţie adversă nu a fost observată în studiile clinice de fază 3 efectuate cu Genvoya, dar a fost raportată în studiile clinice cu elvitegravir, în cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

3 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piaţă a medicamentelor care conţin emtricitabină.

4 Această reacție adversă a fost identificată în timpul supravegherii ulterioare punerii pe piață a medicamentelor care conţin tenofovir alafenamidă.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat, de asemenea, tulburări autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); totuşi, timpul raportat până la debut este mai variabil, iar aceste evenimente pot apărea la mai multe luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc general recunoscuți, cu boală HIV avansată sau după expunere prelungită la TARC. Nu se cunoaşte frecvenţa acestor cazuri (vezi pct. 4.4).

Cobicistatul determină creșterea valorilor creatininei serice din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei, fără afectarea funcției glomerulare renale. În studiile clinice efectuate cu Genvoya, au apărut creșteri ale valorilor creatininei serice până în săptămâna 2 de tratament, care au rămas stabile până în săptămâna 144. După 144 săptămâni de tratament, la pacienții netratați anterior s-a observat o modificare medie față de valorile inițiale, de 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Creșterile medii față de valorile inițiale în grupul de tratament cu Genvoya au fost mai mici decât cele din grupul de tratament cu elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) în săptămâna 144 (diferența -0,04, p < 0,001).

Modificări ale analizelor de laborator ale lipidelor

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, s-au observat creșteri față de momentul inițial în ambele grupuri de tratament, ale următorilor parametri lipidici, în condiții de repaus alimentar: colesterol total, colesterol direct cu lipoproteine cu densitate mică (LDL) și lipoproteine cu densitate mare (HDL) și trigliceride la săptămâna 144. Creșterea mediană față de momentul inițial pentru parametrii respectivi a fost mai mare în grupul de tratament cu Genvoya comparativ cu grupul de tratament cu E/C/F/TDF la săptămâna 144 (p < 0,001 pentru diferența dintre grupurile de tratament pentru colesterolul total, colesterolul direct LDL și HDL și trigliceride, în condiții de repaus alimentar). Modificarea mediană (Q1, Q3) față de momentul inițial a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL la săptămâna 144 a fost de 0,2 (-0,3, 0,7) în grupul de tratament cu Genvoya și de 0,1 (-0,4, 0,6) în grupul de tratament cu E/C/F/TDF (p = 0,006 pentru diferența dintre grupurile de tratament).

Siguranța Genvoya la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1 cu vârsta între 12 și < 18 ani, cu o greutate ≥ 35 kg (n=100), la copii cu vârsta între 7 și < 12 ani, cu o greutate >25 kg (n=52) și la copii cu vârsta între 3 și 9 ani, cu o greutate ≥ 14 până la < 25 kg (n = 27) a fost evaluată până în săptămâna 48. Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu Genvoya a fost similar cu cel pentru adulți. După 48 de săptămâni de tratament cu Genvoya, reducerile DMO la nivelul coloanei vertebrale și ÎCÎC ≥ 4% au fost raportate la 2,1% (1/47) și 0,0% dintre adolescenți, la 12,2% (6/49) și 3,9% (2/51) dintre copiii cu vârsta între 7 și < 12 ani, cu o greutate de cel puțin 25 kg, și la 3,7% (1/27) și 0,0% dintre copiii cu vârsta minimă de 3 ani și cu o greutate între 14 kg, cel puțin, și respectiv < 25kg.

Siguranța Genvoya la 248 pacienți infectați cu HIV-1, care fie erau netratați anterior (n = 6), fie prezentau supresie virală (n = 242), cu insuficiență renală ușoară până la moderată (rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault) [RFGeCG]: 30-69 ml/min) a fost evaluată până în săptămâna 144 în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-0112). Profilul de siguranță al Genvoya la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similar cu cel pentru pacienții cu funcție renală normală (vezi pct. 5.1).

Siguranța Genvoya a fost evaluată până la 48 săptămâni, într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis (GS-US-292-1825), la 55 pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/min), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-a administrat Genvoya (vezi pct. 5.2).

Siguranța Genvoya a fost evaluată la 72 de pacienți infectați concomitent cu HIV/VHB cărora li se administra tratament pentru HIV în cadrul unui studiu clinic în regim deschis (GS-US-292-1249), până în săptămâna 48, în care pacienților le-a fost schimbat regimul antiretroviral (care includea tenofovir disoproxil pentru 69 din 72 de pacienți) cu Genvoya. Pe baza acestor date limitate, profilul de siguranță al Genvoya la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV/VHB -a fost similar cu cel pentru pacienții cu monoinfecție cu HIV-1.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul supradozajului cu Genvoya constă în măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece elvitegravirul şi cobicistatul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate in mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. Emtricitabina poate fi eliminată prin hemodializă, care elimină aproximativ 30% din doza de emtricitabină într-o ședință de dializă cu durata de 3 ore, începând de la 1,5 ore de la administrarea dozei de emtricitabină.

Tenofovirul este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extragere de aproximativ 54%. Nu se ştie dacă emtricitabina sau tenofovirul pot fi eliminate prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru utilizare sistemică; antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR18.

Elvitegravirul este un inhibitor al transferului catenar mediat de integraza (ITCI) HIV-1. Integraza este o enzimă codificată de HIV-1 necesară pentru replicarea virală. Inhibarea integrazei împiedică integrarea acidului dezoxiribonucleic (ADN-ului) HIV-1 în ADN-ul genomic al celulei gazdă, blocând formarea provirusului HIV-1 şi propagarea infecţiei virale.

Cobicistatul este un inhibitor selectiv al enzimelor subfamiliei CYP3A a citocromului P450 (CYP); cobicistatul inhibă mecanismul de acţiune al acestor enzime. Inhibarea de către cobicistat a metabolismului mediat de CYP3A amplifică expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A, cum ar fi elvitegravirul; biodisponibilitatea unor asemenea medicamente este limitată, iar timpul de înjumătăţire este redus datorită metabolizării mediate de CYP3A.

Emtricitabina este un inhibitor nucleozidic al reverstranscriptazei (INRT) și un analog nucleozidic al 2’-deozicitidinei. Emtricitabina este fosforilată de către enzimele celulare cu formarea de emtricitabină trifosfat. Emtricitabina trifosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul reverstranscriptazei HIV (RT), care determină întreruperea lanțului de ADN.

Emtricitabina manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a VHB.

Tenofovir alafenamida este un inhibitor nucleotidic al reverstranscriptazei (INtRT) și un promedicament fosfonoamidat al tenofovirului (analog 2’-deoxiadenozin monofosfat). Tenofovir alafenamida pătrunde în celule și din cauza stabilității plasmatice crescute și a activării intracelulare prin hidroliza prin intermediul catepsinei A, tenofovir alafenamida este mai eficientă decât tenofovir disoproxilul în concentrarea tenofovirului în celulele mononucleare din sângele periferic (CMSP) (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și macrofage. Tenofovirul intracelular este ulterior fosforilat în metabolitul tenofovir difosfat, activ din punct de vedere farmacologic. Tenofovirul difosfat inhibă replicarea HIV prin încorporarea în ADN-ul viral prin intermediul RT HIV, care determină întreruperea lanțului de ADN. Tenofovirul manifestă activitate împotriva HIV-1, HIV-2 și a

VHB.

Elvitegravirul, emtricitabina şi tenofovir alafenamida au demonstrat activitate antivirală sinergică la nivelul culturilor de celule. Activitatea sinergică antivirală a elvitegravirului, emtricitabinei şi tenofovir alafenamidei a fost menţinută în cazul testării în prezenţa cobicistatului.

Activitatea antivirală a elvitegravirului împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe celule limfoblastoide, pe monocite/macrofage şi pe limfocite din sângele periferic; valorile concentraţiei eficace 50% (CE50) au fost cuprinse între 0,02 şi 1,7 nM. În culturi de celule, elvitegravirul a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,1 şi 1,3 nM) şi activitate împotriva HIV-2 (CE50 de 0,53 nM).

Cobicistatul nu prezintă activitate antivirală detectabilă împotriva HIV-1 şi nu antagonizează efectele antivirale ale elvitegravirului, emtricitabinei sau tenofovirului.

Activitatea antivirală a emtricitabinei împotriva tulpinilor de HIV-1 de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe linia de celule MAGI CCR5 şi pe CMSP. Valorile

CE50 pentru emtricitabină au fost cuprinse între 0,0013 şi 0,64 µM. În culturi de celule, emtricitabina a prezentat activitate antivirală împotriva subtipurilor A, B, C, D, E, F şi G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 şi 0,075 µM) şi a demonstrat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale CE50 cuprinse între 0,007 şi 1,5 µM).

Activitatea antivirală a tenofovir alafenamidei împotriva tulpinilor de HIV-1, subtipul B, de laborator şi izolate în clinică a fost evaluată pe linii de celule limfoblastoide, pe CMSP, pe monocite/macrofage primare şi pe limfocite T CD4+. Valorile CE50 pentru tenofovir alafenamidă au fost cuprinse între 2,0 şi 14,7 nM. În culturi de celule, tenofovir alafenamida a prezentat activitate antivirală împotriva tuturor grupărilor (M, N și O), inclusiv subtipurile A, B, C, D, E, F și G ale HIV-1 (valori ale CE50 cuprinse între 0,10 şi 12,0 nM) şi a manifestat activitate specifică împotriva tulpinii HIV-2 (valori ale

CE50 cuprinse între 0,91 şi 2,63 nM).

In vitro

Sensibilitatea redusă la elvitegravir se asociază cel mai frecvent cu mutațiile primare T66I, E92Q şi

Q148R la nivelul integrazei. Alte mutații la nivelul integrazei observate în urma selecţiei pe culturi de celule au inclus H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q şi R263K. HIV-1 împreună cu substituţiile

T66A/K, Q148H/K şi N155H selectate de raltegravir a demonstrat rezistenţă încrucişată la elvitegravir.

Nu s-a demonstrat apariţia niciunui fel de rezistenţă in vitro la cobicistat, datorită absenţei activităţii antivirale a acestuia.

Sensibilitatea redusă la emtricitabină este asociată cu mutațiile M184V/I la nivelul RT HIV-1.

Tulpinile HIV-1 izolate, cu sensibilitate redusă la tenofovir alafenamidă exprimă o mutație K65R la nivelul RT HIV-1; în plus, s-a observat tranzitoriu o mutație K70E la nivelul RT HIV-1. Tulpinile

HIV-1 cu mutația K65R manifestă o scădere de proporţii reduse a sensibilităţii la abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină.

La pacienţi netrataţi anterior

Într-o analiză a datelor cumulate, genotiparea a fost efectuată pe tulpinile HIV-1 izolate din plasmă, de la pacienți netratați anterior cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat Genvoya în studiile de fază 3

GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111 cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml în momentul eşecului virusologic confirmat, la săptămâna 144 sau la întreruperea tratamentului în perioada iniţială. Până în săptămâna 144, s-a observat apariția uneia sau a mai multor mutații asociate cu rezistența la elvitegravir, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă la tulpinile HIV-1 izolate de la 12 din 22 pacienți cu date genotipice evaluabile provenite de la tulpini izolate la iniţierea studiului şi în caz de eşec al tratamentului cu Genvoya (12 din 866 pacienți [1,4%]), puse în corespondență, comparativ cu 12 din 20 tulpini izolate provenite de la pacienți cu date genotipice evaluabile din grupul de tratament cu

E/C/F/TDF (12 din 867 pacienți [1.4%]). Din tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți cu apariție a rezistenței din grupul de tratament cu Genvoya, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 11) și

K65R/N (n = 2) la nivelul RT și T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) și N155H (n = 2) la nivelul integrazei. Din tulpinile HIV-1 izolate de la 12 pacienți cu apariție a rezistenței din grupul de tratament cu E/C/F/TDF, mutațiile care au apărut au fost M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) și L210W (n = 1) la nivelul RT și E92Q/V (n = 4) și Q148R (n = 2) și N155H/S (n = 3) la nivelul integrazei.

Majoritatea tulpinilor HIV-1 izolate de la pacienți din ambele grupuri de tratament, la care au apărut mutații asociate cu rezistența la elvitegravir, au dezvoltat mutații asociate cu rezistența atât la emtricitabină, cât și la elvitegravir.

În analizele fenotipice ale tulpinilor de la pacienți din populaţia la care s-a efectuat analiza finală a rezistenței, 7 din 22 pacienți (32%) prezentau tulpini HIV-1 izolate cu sensibilitate redusă la elvitegravir în grupul de tratament cu Genvoya, comparativ cu tulpinile HIV-1 izolate de la 7 din 20 pacienți (35%) din grupul de tratament cu E/C/F/TDF, tulpinile HIV-1 izolate de la 8 pacienți (36%) prezentau sensibilitate redusă la emtricitabină în grupul de tratament cu Genvoya, comparativ cu tulpinile HIV-1 izolate de la 7 pacienți (35%) din grupul de tratament cu E/C/F/TDF. Un pacient din grupul de tratament cu Genvoya (1 din 22 [4,5%]) și 2 pacienți din grupul de tratament cu

E/C/F/TDF (2 din 20 [10%]) prezenta sensibilitate redusă la tenofovir.

La pacienți cu supresie virală

Au fost identificați trei pacienți la care a apărut rezistența HIV-1 la Genvoya (M184M/I;

M184I+E92G; M184V+E92Q) până în săptămâna 96 în cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienți cu supresie virală, la care s-a efectuat conversia de la o schemă de tratament conținând emtricitabină/tenofovir disoproxil și un al treilea medicament (GS-US-292-0109, n = 959).

La pacienții infectați concomitent cu HIV și VHB

Într-un studiu clinic asupra pacienților cu supresie virologică HIV, infectați concomitent cu hepatita B cronică, care au primit Genvoya timp de 48 de săptămâni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței. La acești 2 pacienți nu a fost identificată nicio substituție de aminoacizi asociată cu rezistența la vreuna dintre componentele Genvoya în HIV-1 sau VHB.

Rezistența încrucișată la pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior sau cu supresie virală

Virusurile rezistente la elvitegravir au demonstrat grade variate de rezistenţă încrucişată la ITCI raltegravir, în funcţie de tipul şi numărul mutaţiilor. Virusurile care exprimă mutaţiile T66I/A păstrează sensibilitatea la raltegravir, însă majoritatea celorlalte tipuri au demonstrat sensibilitate redusă la raltegravir. Virusurile care exprimă mutații asociate cu rezistența la elvitegravir sau raltegravir păstrează sensibilitatea la dolutegravir.

Virusurile rezistente la emtricitabină, care prezintă substituția M184V/I, au demonstrat rezistenţă încrucişată la lamivudină, dar şi-au menţinut sensibilitatea la didanozină, stavudină, tenofovir şi zidovudină.

Mutațiile K65R și K70E determină sensibilitate redusă la abacavir, didanozină, lamivudină, emtricitabină și tenofovir, dar păstrează sensibilitatea la zidovudină.

Pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior

În studiile GS-US-292-0104 și GS-US-292-0111, pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie Genvoya (n = 866) o dată pe zi, fie elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabină 200 mg/tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) o dată pe zi. Vârsta medie a pacienților era de 36 ani (interval 18-76), 85% erau bărbați, 57% erau de rasă caucaziană, 25% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Nouăsprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. Valoarea medie inițială a ARN HIV-1 era de 4,5 log10 copii/ml (interval 1,3-7,0), iar 23% prezentau încărcături virale la momentul inițial > 100000 copii/ml. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 427 celule/mm3 (interval 0-1360), iar 13% dintre pacienți aveau un număr de celule CD4+ < 200 celule/mm3.

Genvoya a demonstrat o superioritate statistică cu privire la atingerea valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu E/C/F/TDF în săptămâna 144. Diferența procentuală a fost de 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%). Rezultatele cumulate ale tratamentului până la 48 și 144 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele cumulate privind răspunsul virusologic din studiile GS-US-292-0104 și

GS-US-292-0111 la săptămâna 48 și 144a,b Săptămâna 48 Săptămâna 144

Genvoya E/C/F/TDF Genvoya E/C/F/TDF (n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 92% 90% 84% 80%

Diferenţa între 2,0% (IÎ 95%: -0,7% până la 4,7%) 4,2% (IÎ 95%: 0,6% până la 7,8%) tratamente

ARN HIV-1 ≥ 50 copii/mlc 4% 4% 5% 4%

Fără date virusologice la 4% 6% 11% 16% intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau

Întreruperea 1% 2% 1% 3% medicamentului de studiu din cauza EA sau decesuluid Săptămâna 48 Săptămâna 144

Genvoya E/C/F/TDF Genvoya E/C/F/TDF (n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

Întreruperea 2% 4% 9% 11% medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a

ARN HIV-1 < 50 copii/mle

Absența datelor în 1% < 1% 1% 1% intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu medicamentul de studiu

Proporția (%) de pacienți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de subgrup

Vârsta < 50 ani 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 ani 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)

Masculin 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)

Feminin 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)

Neagră 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)

Alta în afară de neagră 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)

Încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100000 copii/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

Numărul de celule CD4+ la momentul inițial < 200 celule/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) ≥ 200 celule/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)

ARN HIV-1 < 20 copii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%

Diferenţa între 0,4% (IÎ 95%: -3,0% până la 3,8%) 5,4% (IÎ 95%: 1,5% până la 9,2%) tratamente

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 şi ziua 377 (inclusiv); intervalul de evaluare pentru săptămâna 144 a fost cuprins între ziua 966 şi ziua 1049 (inclusiv). b În ambele studii, pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 (≤ 100000 copii/ml, > 100000 copii/ml până la ≤ 400000 copii/ml, sau > 400000 copii/ml), de numărul de celule CD4+ (< 50 celule/μl, 50-199 celule/μl, sau ≥ 200 celule/μl), și în funcție de regiune (SUA sau din afara SUA).

c A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacităţii, iar la momentul întreruperii au avut o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

d Include pacienţii care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absenţa datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

e Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absenţa sau pierderea eficacităţii, de exemplu retragerea consimţământului, pierduţi din urmărire etc.

Creşterea medie de la momentul iniţial a numărului de celule CD4+ a fost de 230 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu Genvoya şi 211 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu E/C/F/TDF (P = 0,024) la săptămâna 48 și de 326 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu Genvoya şi 305 celule/mm3 la pacienţii trataţi cu E/C/F/TDF (p = 0,06) la săptămâna 144.

Pacienți infectați cu HIV-1, cu supresie virală

În Studiul GS-US-292-0109, eficacitatea și siguranța conversiei fie de la efavirenz (EFV)/emtricitabină (FTC)/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir (potențat cu cobicistat sau ritonavir), fie de la E/C/F/TDF, la Genvoya, au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim deschis, efectuat la adulți infectați cu HIV-1, cu supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) (n = 1436). Pacienții trebuiau să prezinte supresie virală stabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) cu schema de tratament inițială timp de cel puțin 6 luni și să prezinte HIV-1 fără mutații asociate cu rezistența la oricare dintre componentele Genvoya înainte de intrarea în studiu. Pacienții au fost randomizati în raport de 2:1, fie pentru a se efectua conversia la Genvoya la momentul inițial (n = 959), fie pentru a rămâne la schema de tratament antiretroviral inițială (n = 477). Vârsta medie a pacienților era de 41 ani (interval 21-77), 89% erau bărbați, 67% erau de rasă caucaziană și 19% erau de rasă neagră. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 697 celule/mm3 (interval 79-1951). Pacienții au fost stratificați în funcție de schema de tratament anterioară. La selectare, la 42% dintre pacienți s-a administrat FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir (potențat cu cobicistat sau ritonavir), la 32% s-a administrat E/C/F/TDF, iar la 26% dintre pacienți s-a administrat

EFV/FTC/tenofovir disoproxil.

Conversia de la o schemă de tratament pe bază de tenofovir disoproxil la Genvoya a prezentat superioritate din punct de vedere al valorii ARN HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu menținerea schemei de tratament inițiale (Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele privind răspunsul virusologic din Studiul GS-US-292-0109 la săptămânile 48a și 96b Săptămâna 48 Săptămâna 96 Genvoya Schema de Schema de (n = 959) tratament Genvoya tratament inițială (n = 959) inițială (n = 477) (n = 477)

ARN HIV-1 < 50 copii/ml 97% 93% 93% 89%

Diferenţa între tratamente 4,1% (IÎ 95%: 1,6% până la 6,7%, 3,7% (IÎ 95%: 0,4% până la 7,0%, p < 0,001c) p < 0,017c)

ARN HIV-1 < 50 copii/mld 1% 1% 2% 2%

Fără date virusologice la intervalul de evaluare pentru 2% 6% 5% 9% săptămâna 48/săptămâna 96

Întreruperea medicamentului de studiu din cauza EA sau 1% 1% 1% 3% decesuluie

Întreruperea medicamentului de studiu din alte motive și ultima valoare disponibilă a 1% 4% 3% 6%

ARN HIV-1 < 50 copii/mlf

Absența datelor în intervalul de evaluare, însă urmând tratament cu 0% < 1% 1% < 1% medicamentul de studiu

Proporția (%) de pacienți cu

ARN HIV-1 < 50 copii/ml în funcție de schema de tratament anterioară

EFV/FTC/tenofovir 96% 90% disoproxil 90% 86%

FTC/tenofovir 97% 92% disoproxil plus 92% 88% atazanavir potențat

E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabină; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a Intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 a fost cuprins între ziua 294 şi ziua 377 (inclusiv). b Intervalul de evaluare pentru săptămâna 96 a fost cuprins între ziua 630 şi ziua 713 (inclusiv).

c Valoarea p pentru testul de superioritate de comparare a procentelor de succes virusologic a provenit de la testul CMH stratificat în funcție de schema de tratament anterioară (EFV/FTC/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil plus atazanavir potențat, sau E/C/F/TDF).

d A inclus pacienții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau săptămâna 96, pacienții care au întrerupt mai devreme din cauza absenţei sau pierderii eficacităţii, pacienții care au întrerupt din alte motive decât un eveniment advers (EA), deces sau absența sau pierderea eficacităţii, iar la momentul întreruperii aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml.

e Include pacienţii care au întrerupt din cauza unui EA sau a decesului în orice moment, din ziua 1 a studiului până la intervalul de evaluare, dacă acest lucru a condus la absenţa datelor virusologice cu privire la tratament în timpul intervalului de evaluare.

f Include pacienții care au întrerupt din alte motive decât un EA, deces sau absenţa sau pierderea eficacităţii, de exemplu retragerea consimţământului, pierduţi din urmărire etc.

Pacienţi infectați cu HIV-1, cu insuficienţă renală uşoară până la moderată

În Studiul GS-US-292-0112, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic, în regim deschis, efectuat la 242 pacienți infectați cu HIV-1, cu insuficiență ușoară până la moderată (RFGeCG: 30-69 ml/min). Pacienții prezentau supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de efectuarea conversiei la Genvoya. Vârsta medie era de 58 ani (interval 24-82), 63 pacienți (26%) având vârsta ≥ 65 ani. Șaptezeci și nouă la sută dintre pacienți erau bărbați, 63% erau de rasă caucaziană, 18% erau de rasă neagră și 14% erau asiatici. Treisprezece procente dintre pacienți au fost identificați ca hispanici/latino. La momentul inițial, 80 pacienți (33%) prezentau RFGeCG < 50 ml/min, iar 162 pacienți prezentau RFGeCG ≥ 50 ml/min. La momentul inițial,

RFGe mediană era de 56 ml/min. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 664 celule/mm3 (interval 126-1813).

În săptămâna 144, la 83,1% dintre pacienți (197/237 pacienți) s-a menținut ARN HIV-1 < 50 copii/ml după efectuarea conversiei la Genvoya.

În studiul GS-US-292-1825, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate într-un studiu clinic cu un singur braț, în regim deschis, la 55 adulți infectați cu HIV-1, cu boală renală în stadiu terminal (RFGeCG < 15 ml/min), care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu Genvoya. Pacienții au prezentat supresie virală (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) timp de cel puțin 6 luni înainte de conversia la terapia cu Genvoya.

Vârsta medie a fost de 48 ani (interval 23-64). Șaptezeci și șase la sută dintre participanți au fost bărbați, 82% au fost de rasă neagră și 18% au fost caucazieni. Cincisprezece la sută dintre pacienți s-au identificat ca hispanici/latino-americani. Numărul mediu al celulelor CD4+ la momentul inițial a fost de 545 celule/mm3 (interval 205-1473). În săptămâna 48, 81,8% (45/55 pacienți) au menținut

ARN HIV-1 < 50 copii/ml după conversia la terapia cu Genvoya. Nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale analizelor de laborator privind lipidele în condiții de repaus alimentar la pacienții care au efectuat conversia la terapia cu Genvoya.

În Studiul în regim deschis GS-US-292-1249 asupra pacienților adulți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatita B cronică, au fost evaluate eficiența și siguranța Genvoya. Șaizeci și nouă din cei 72 de pacienți erau dinainte pe terapie antiretrovirală cu tenofovir disoproxil. La începutul tratamentului cu

Genvoya, cei 72 de pacienți au fost supuși unei supresii HIV (ARN HIV-1 < 50 copii/mL) timp de cel puțin 6 luni cu sau fără supresie de ADN VHB și aveau funcția renală compensată. Pacienții aveau vârsta medie de 50 de ani (interval: 28-67), 92% erau de sex masculin, 69% erau caucazieni, 18% erau de rasă neagră, iar 10% erau asiatici. Numărul mediu de celule CD4+ la momentul inițial era de 636 celule/mm3 (interval: 263-1498). Optzeci și șase la sută dintre pacienți (62/72) au fost supuși unei supresii VHB (ADN VHB < 29 IU/mL) și 42% (30/72) au avut un rezultate AgHBe pozitiv la momentul inițial.

Dintre pacienții cu rezultat AgHBe pozitiv la momentul inițial, 1/30 (3,3%) a obținut seroconversia la anti-HBe în săptămâna 48. Dintre pacienții cu rezultat AgHbs pozitiv la momentul inițial, 3/70 (4,3%) au obținut seroconversia la anti-HBs în săptămâna 48.

În săptămâna 48, 92% din pacienți (66/72) și-au menținut valoarea ARN HIV-1 < 50 copii/mL după trecerea la Genvoya. Schimbarea medie față de momentul inițial al numărului de celule CD4+ în săptămâna 48 a fost de -2 celule/mm3. Nouăzeci și doi la sută (66/72 de pacienți) au avut un ADN

VHB < 29 IU/mL prin intermediul unei analize statistice care a inclus și datele lipsă = eșec în săptămâna 48. Dintre cei 62 de pacienți care au fost supuși unei supresii VHB la momentul inițial, 59 au rămas sub supresie, iar 3 au avut date lipsă. Dintre cei 10 pacienți care nu au fost supuși supresiei VHB la momentul inițial (ADN VHB ≥ 29 IU/mL), 7 au fost suprimați, 2 au rămas în stare detectabilă, iar 1 a avut date lipsă.

Exista date clinice limitate privind utilizarea de Genvoya asupra pacienților infectați concomitent cu

HIV/VHB netratați anterior.

Modificări ale analizelor privind densitatea minerală osoasă

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, Genvoya a fost asociat cu reduceri mai mici ale densității minerale osoase (DMO) comparativ cu E/C/F/TDF, determinată prin analiza DXA la nivelul șoldului (modificarea medie: −0,8% față de −3,4%, p < 0,001) și al coloanei vertebrale lombare (modificarea medie: −0,9% față de −3,0%, p < 0,001), după 144 săptămâni de tratament.

S-au observat îmbunătățiri ale DMO la 96 săptămâni după efectuarea conversiei la Genvoya de la o schemă de tratament conținând tenofovir disoproxil comparativ cu menținerea schemei de tratament conținând tenofovir disoproxil.

Modificări ale analizelor privind funcția renală

În studiile efectuate la pacienți netratați anterior, Genvoya a influențat într-o măsură mai mică parametrii de siguranță renală (măsurați după 144 săptămâni de tratament prin rata de filtrare glomerulară estimată prin metoda Cockcroft-Gault și raportul proteine - creatinină în urină și după 96 săptămâni de tratament prin raportul albumină - creatinină în urină) comparativ cu E/C/F/TDF (vezi și pct. 4.4). După 144 săptămâni de tratament, niciun subiect nu a întrerupt Genvoya din cauza unei reacții adverse renale cauzate de tratament, comparativ cu 12 subiecți care au întrerupt

E/C/F/TDF (p < 0,001).

Un profil de siguranță renală îmbunătățit a fost menținut până în săptămâna 96 la pacienții la care s-a efectuat conversia la Genvoya comparativ cu pacienții la care s-a menținut schema de tratament conținând tenofovir disoproxil.

Studiul GS-US-292-0106

În Studiul GS-US-292-0106, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica Genvoya au fost evaluate într-un studiu în regim deschis efectuat la adolescenți infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu vârsta între 12 și < 18 ani, cu greutatea > 35 kg (n=50) în Grupul 1, la copiii cu supresie virală, cu vârsta între 7 < 12 ani, cu greutatea > 25 kg (n=52) în Grupul 2 și la copii care prezentau supresie virală, cu vârsta între 3 și 9 ani, cu o greutate ≥ 14 kg până la < 25 kg (n = 27) în Grupul 3.

Pacienții din Grupul 1 aveau vârsta medie de 15 ani (interval 12 până la 17), 44% erau bărbați, 12% erau asiatici și 88% erau de rasă neagră. La momentul inițial, valoarea plasmatică medie a ARN HIV-1 era de 4,6 log10 copii/ml, numărul median de celule CD4+ era de 456 celule/mm3 (interval: 95 până la 1110), iar numărul median de celule CD4+ era de 23% (interval: 7 până la 45%). Cumulat, 22% dintre pacienți avea o valoare plasmatică la momentul inițial a ARN HIV-1 > 100000 copii/ml.

La săptămâna 48, rata de răspuns virusologic la Genvoya la adolescenții infectați cu HIV-1, netratați anterior, a fost similară cu ratele de răspuns la adulții infectați cu HIV-1, netratați anterior. Dintre pacienții tratați cu Genvoya, la 92% (46/50) s-a atins o valoare a ARN HIV-1 < 50 copii/ml. Creșterea medie de la momentul inițial a numărului de celule CD4+ la săptămâna 48 a fost de 224 celule/mm3.

La trei pacienți s-a înregistrat eșec virusologic la săptămâna 48; nu s-a detectat niciun caz de rezistență virusologică la Genvoya.

Pacienții din Grupul 2 aveau vârsta medie de 10 ani (interval: 7 până la 11), greutatea medie era de 32 kg (interval: 26 până la 58), 42% erau de sex masculin, 25% erau asiatici și 71% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul median de celule CD4+ era de 926 celule/mm3 (interval: 336 până la 1611), iar procentajul median de celule CD4+ era de 38% (interval: 23 până la 51%).

După trecerea la Genvoya, 98% (51/52) dintre pacienții din Grupul 2 au rămas cu supresie (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ la săptămâna 48 a fost de -66 celule/mm3 și, respectiv, -0,6%. Unul dintre cei 52 de pacienți a îndeplinit criteriile pentru includerea în grupul pentru analiza rezistenței până în săptămâna 48; nu a fost detectată apariția rezistenței la Genvoya până în săptămâna 48.

Pacienții din Grupul 3 aveau vârsta medie de 6 ani (interval: 3 până la 9), greutatea medie era de 19 kg (interval: 15 până la 24), 37% erau de sex masculin, 11% erau asiatici și 89% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul median de celule CD4+ era de 1061 celule/mm3 (interval: 383 până la 2401), iar procentajul median de celule CD4+ era de 37% (interval: 24 până la 53%).

După trecerea la Genvoya, 96% (26/27) dintre pacienții din Grupul 3 au rămas cu supresie (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ în săptămâna 48 a fost de -179 celule/mm3 și, respectiv, 0,2%. Unul dintre pacienți a înregistrat eșec virusologic în săptămâna 48; nu a fost detectată apariția rezistenței la

Genvoya până în săptămâna 48.

Studiul GS-US-292-1515

În Studiul GS-US-292-1515, eficacitatea și siguranța Genvoya au fost evaluate într-un studiu în regim deschis efectuat la adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virală, cu vârsta între 12 și 18 ani, cu greutatea ≥ 35 kg (n=50).

Pacienții din cadrul studiului aveau vârsta medie de 15 ani (interval: 12 până la 17 ani), 64% erau de sex feminin și 98% erau de rasă neagră. La momentul inițial, numărul mediu de celule CD4+ era de 742 celule/mm3 (interval: 255 până la 1246), iar procentajul mediu de celule CD4+ era de 34% (interval: 21 până la 53%).

După trecerea la Genvoya, 90% (45/50) dintre pacienți au rămas cu supresie (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în săptămâna 48. Modificarea medie de la momentul inițial a numărului și procentajului celulelor CD4+ la săptămâna 48 a fost de -43 celule/mm3 și, respectiv, -0,1%. La cinci subiecți s-a înregistrat eșec virusologic până la sfârșitul studiului; nu s-a detectat rezistență fenotipică sau genotipică la Genvoya.

După administrarea orală împreună cu alimente la pacienți infectaţi cu HIV-1, concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse la aproximativ 4 ore după administrarea dozei pentru elvitegravir, la 3 ore după administrarea dozei pentru cobicistat, la 3 ore după administrarea dozei pentru emtricitabină şi la 1 oră după administrarea dozei pentru tenofovir alafenamidă. Valorile medii ale

Cmax, ASCtau, şi respectiv Cpre-doză (media ± DS) la starea de echilibru la pacienți infectaţi cu HIV-1, au fost 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg*h/ml şi respectiv 0,45 ± 0,26 µg/ml pentru elvitegravir, ceea ce reprezintă un coeficient de inhibiţie de ~10 (raportul dintre Cpre-doză: CI95, ajustat pentru legarea de proteine, pentru virusul HIV-1 de tip sălbatic). Valorile medii corespunzătoare ale Cmax, ASCtau şi

Cpre-doză (media ± DS) la starea de echilibru au fost 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg*h/ml şi 0,05 ± 0,13 µg/ml pentru cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg*h/ml şi 0,14 ± 0,25 µg/ml pentru emtricitabină. Valorile medii ale Cmax și ASCtau la starea de echilibru pentru tenofovir alafenamidă au fost de 0,16 ± 0,08 µg/ml și respectiv 0,21 ± 0,15 µg*h/ml pentru tenofovir.

Pentru elvitegravir, Cmax şi ASC au crescut cu 22% şi 36% cu o masă uşoară și cu 56% şi 91% cu o masă cu conţinut lipidic ridicat, comparativ cu condițiile de repaus alimentar. Expunerile la cobicistat nu au afectate de o masă uşoară şi, cu toate că a existat o scădere modestă de 24% şi 18% a Cmax şi respectiv ASC în cazul unei mese cu conţinut lipidic ridicat, nu s-au observat diferenţe cu privire la efectul cobicistatului de potenţare farmacologică a elvitegravirului. Expunerile la emtricitabină nu au fost afectate de o masă uşoară sau de o masă cu conţinut lipidic ridicat. Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea Genvoya cu o masă ușoară (~400 kcal, 20% lipide) sau cu o masă cu conţinut lipidic ridicat (~800 kcal, 50% lipide) nu a afectat expunerile globale la tenofovir alafenamidă într-o măsură semnificativă clinic (ASC cu aproximativ 15% și 18% mai mari cu o masă ușoară și respectiv cu conținut lipidic ridicat, comparativ cu condițiile de repaus alimentar).

Elvitegravirul se leagă în proporţie de 98-99% de proteinele plasmatice umane, iar legarea nu depinde de concentraţia de medicament pentru concentraţii cuprinse între 1 ng/ml şi 1,6 µg/ml. Raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost de 1,37.

Cobicistatul se leagă în proporţie de 97-98% de proteinele plasmatice umane, iar raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost 2.

Legarea in vitro a emtricitabinei de proteinele plasmatice umane a fost < 4% şi nu a depins de concentraţia de emtricitabină, pentru concentraţii cuprinse între 0,02 şi 200 µg/ml. La concentraţia plasmatică maximă, raportul dintre media concentraţiilor plasmatice şi sanguine de medicament a fost ~1,0, iar raportul dintre media concentraţiilor din spermă şi plasmă a fost ~4,0.

Legarea in vitro a tenofovirului de proteinele plasmatice umane este < 0,7% şi nu depinde de concentraţie pentru concentraţii cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml. Legarea ex vivo a tenofovirului de proteinele plasmatice umane în probele recoltate în timpul studiilor clinice a fost de aproximativ 80%.

Calea de metabolizare principală a elvitegravirului este oxidarea prin intermediul CYP3A, iar calea secundară este glucuronidarea de către enzimele UGT1A1/3. După administrarea orală de [14C]-elvitegravir potenţat, elvitegravirul a constituit categoria predominantă în plasmă, reprezentând ~94% din radioactivitatea din circulaţie. Metaboliţii rezultaţi din hidroxilarea aromatică şi alifatică sau din glucuronidare sunt prezenţi la niveluri foarte reduse, prezentând activitate antivirală considerabil mai scăzută împotriva HIV-1 şi nu contribuie la activitatea antivirală globală a elvitegravirului.

Cobicistatul este metabolizat prin oxidare majoră mediată de CYP3A şi minoră mediată de CYP2D6 şi nu este supus glucuronidării. După administrarea orală de [14C]- cobicistat, 99% din radioactivitatea din circulaţie, detectată în plasmă, a fost reprezentată de cobicistat în formă nemodificată.

Studiile in vitro indică faptul că emtricitabina nu este un inhibitor al enzimelor CYP umane. După administrarea de [14C]-emtricitabină, întreaga doză de emtricitabină a fost regăsită în urină (~86%) şi fecale (~14%). Un procent de 13% din doză a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi prezumptivi. Metabolizarea emtricitabinei include oxidarea grupării tiol, cu formarea de 3'-sulfoxid diastereomeri (~9% din doză), şi conjugarea cu acidul glucuronic, cu formarea de 2'-O-glucuronid (~4% din doză). Nu au fost identificaţi alţi metaboliţi.

Metabolizarea constituie o cale majoră de eliminare pentru tenofovir alafenamidă la om, reprezentând > 80% dintr-o doză administrată pe cale orală. Studiile in vitro au demonstrat că tenofovir alafenamida este metabolizată în tenofovir (metabolitul major) prin intermediul catepsinei A la nivelul CMSP (inclusiv limfocite și alte celule țintă ale HIV) și al macrofagelor și prin intermediul carboxilesterazei-1 la nivelul hepatocitelor. In vivo, tenofovir alafenamida este hidrolizată în interiorul celulelor formând tenofovir (metabolitul major), care este fosforilat în metabolitul activ tenofovir difosfat. În studiile clinice la om, o doză orală de 10 mg de tenofovir alafenamidă din Genvoya a determinat concentrații de tenofovir difosfat > 4 ori mai crescute la nivelul CMSP și concentrații cu > 90% mai scăzute de tenofovir în plasmă comparativ cu o doză orală de 245 mg de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) din E/C/F/TDF.

In vitro, tenofovir alafenamida nu este metabolizată prin intermediul CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 sau CYP2D6. Tenofovir alafenamida este minim metabolizată prin intermediul CYP3A4.

În urma administrării cu efavirenz, un medicament probă, inductor moderat al CYP3A, expunerea la tenofovir alafenamidă nu a fost afectată în mod semnificativ. În urma administrării de tenofovir alafenamidă, radioactivitatea plasmatică [14C] a evidențiat un profil dependent de timp, în care tenofovir alafenamida a fost elementul cel mai abundent în primele câteva ore, iar acidul uric în perioada rămasă.

După administrarea orală de [14C]-elvitegravir/ritonavir, 94,8% din doză a fost regăsită în fecale, în concordanţă cu excreția hepato-biliară a elvitegravirului; 6,7% din doza administrată a fost regăsită în urină. Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al elvitegravirului, după administrarea de E/C/F/TDF, este de aproximativ 12,9 ore.

După administrarea orală de [14C]-cobicistat, 86% şi 8,2% din doză au fost regăsite în fecale şi respectiv în urină. Timpul median de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cobicistatului, după administrarea de E/C/F/TDF, este de aproximativ 3,5 ore, iar expunerile de cobicistat care rezultă determină o valoare a Cpre-doză de elvitegravir de aproximativ 10 ori mai mare decât CI95, ajustat în funcţie de legarea de proteine, pentru virusul HIV-1 de tip sălbatic.

Emtricitabina este în principal excretată prin rinichi; întreaga doză administrată se regăseşte în urină (aproximativ 86%) şi fecale (aproximativ 14%). Treisprezece la sută din doza de emtricitabină a fost regăsită în urină sub forma a trei metaboliţi. Clearance-ul sistemic al emtricitabinei a fost în medie de 307 ml/min. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al emtricitabinei este de aproximativ 10 ore.

Excreția renală a tenofovir alafenamidei reprezintă o cale minoră, < 1% din doză fiind eliminată în urină. Tenofovir alafenamida este eliminată în principal în urma metabolizării în tenofovir. Tenofovir alafenamida și tenofovirul au un timp median de înjumătățire plasmatică de 0,51 și respectiv 32,37 ore. Tenofovirul este eliminat din organism prin intermediul rinichilor, atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă.

Vârstă, sex și origine etnică

Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice relevante, dependente de sex sau origine etnică pentru elvitegravir potenţat cu cobicistat, cobicistat, emtricitabină sau tenofovir alafenamidă.

Expunerile la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la 24 pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cărora li s-a administrat Genvoya în

Studiul GS-US-292-0106 au fost similare cu expunerile atinse la adulți netratați anterior, în urma administrării Genvoya (Tabelul 5).

Tabelul 5: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la adolescenți și adulți netratați anterior cu medicamente antiretrovirale

Adolescenţi cu vârsta între 12 și < 18 ani, ≥ 35 kg Adulţi

Genvoya Genvoya EVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

ASCtau 23840,1 8240,8 14424,4 242,8c 275,8 22797,0 9459,1714,06,4 292,6 (ng*h/ml) (25,5) (36,1)b (23,9) (57,8) (18,4) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 2229,6 1202,4 2265,0 121,7 14,6 2113,450,3 2056,3 162,2 15,2 (ng/ml) (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Cmax 300,8 25,0 102,4 N/C 10,0 287,3 20,6 95,2 10,6 (ng/ml) (81,0) (180,0)d (38,9)b (19,6) (61,7) (85,2) (46,7) N/C (28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir

N/C = nu este cazul

Datele sunt prezentate ca medie (%CV) a n = 24 adolescenți b n = 23 adolescenți c ASCultima d n = 15 adolescenți e n = 19 adulți f n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți

Expunerile medii la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la copiii cu vârsta cuprinsă între 8 și < 12 ani (> 25 kg; n=23), cărora li s-a administrat Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg în Studiul GS-US-292-0106 au fost mai mari (între 20 și 80%) față de expunerile medii atinse la adulți (Tabelul 6).

Tabelul 6: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la copii și adolescenți cu supresie virală (cu vârsta cuprinsă între 8 și < 12 ani, > 25 kg) și la adulți

Copii cu vârsta între 8 și < 12 ani, ≥ 25 kg Adulţi

Genvoya Genvoya EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

ASCtau 33813,9 15890,7 20629,2 332,9d 440,2 22797,0 9459,1714,06,4 292,6 (ng*h/ml) (57,8)b (51,7)c (18,9)b (44,8) (20,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 3055,2 2079,4 3397,4 313,3 26,113,450,3 2056,3 162,2 15,2 (ng/ml) (38,7) (46,7) (27,0) (61,2) (20,8) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 370,0 96,0 114,9 N/C 15,87,3 20,6 95,2 10,6 (ng/ml) (118,5) (168,7) (24,1) (24,9) (61,7) (85,2) (46,7) N/C (28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir

N/C = nu este cazul

Datele sunt prezentate ca medie (%CV). a n = 23 copii b n = 22 copii c n = 20 copii d ASCultima e n = 19 adulți f n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți

Expunerile medii la elvitegravir, cobicistat, emtricitabină, tenofovir și tenofovir alafenamidă atinse la copii cu vârsta ≥ 2 ani (≥ 14 până la < 25 kg; n = 27), cărora li s-a administrat Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg în Studiul GS-US-292-0106 au fost în general mai mari (mai puțin de dublu) decât expunerile medii atinse la adulți cărora li s-a administrat Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (Tabelul 7).

Tabelul 7: Farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei, tenofovirului și tenofovir alafenamidei la copii cu supresie virală (cu vârsta ≥ 2 ani, ≥ 14 până la < 25 kg) și la adulți

Copii cu vârsta ≥ 2 ani, ≥ 14 până la < 25 kg Adulţi

Genvoya Genvoya EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGg COBIg FTCg TAFh TFVh

ASCtau 33.245,6 14.485,2 19.468,1 327,8f 334,9 22.797,0 9.459,1.714,06,4 292,6 (ng*h/ml) (46,6)b (49,5)d (28,9) (59,5) (22,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 3.297,2 1.525,5 3.007,4 286,6 19,6 2.113,.450,3 2.056,3 162,2 15,2 (ng/ml) (52,2) (51,7) (37,8) (72,2) (24,1) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 277,5 23,0 82,5 11,4 287,3 20,6 95,2 10,6 (ng/ml) (80,5)c (100,2)e (32,1) N/C (23,2) (61,7) (85,2) (46,7) N/C (28,5)

EVG = elvitegravir; COBI = cobicistat; FTC = emtricitabină; TAF = fumarat de tenofovir alafenamidă; TFV = tenofovir

N/C = nu este cazul

Datele sunt prezentate ca medie (%CV). a n = 27 copii b n = 24 copii c n = 22 copii d n = 21 copii e n = 18 copii f ASCultima g n = 19 adulți h n = 539 (TAF) sau 841 (TFV) adulți

Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, tenofovir alafenamidei sau tenofovirului între subiecţii sănătoşi și pacienții cu insuficienţă renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min) în studiile de Fază 1 efectuate cu elvitegravir potențat cu cobicistat sau, respectiv, efectuate cu tenofovir alafenamidă.

Într-un studiu de Fază 1 separat, efectuat cu emtricitabină în monoterapie, expunerea sistemică medie la emtricitabină a fost mai crescută la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a

ClCr < 30 ml/min) (33,7 µg*oră/ml) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (11,8 µg*oră/ml). Siguranța Genvoya nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (valoarea estimată a ClCr ≥ 15 ml/min și < 30 ml/min).

Expunerile la emtricitabină și tenofovir la 12 pacienți cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, cărora li s-a administrat Genvoya în studiul GS-US-292-1825, au fost semnificativ mai crescute comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă, comparativ cu cei cu funcție renală normală. Nu au fost identificate probleme noi de siguranță la pacienții cu boală renală în stadiu terminal care efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă cărora li s-a administrat

Genvoya (vezi pct. 4.8).

Nu există date privind farmacocinetica elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (valoarea estimată a ClCr < 15 ml/min) care nu efectuează în mod cronic ședințe de hemodializă. Siguranța elvitegravirului, cobicistatului, emtricitabinei sau tenofovir alafenamidei nu a fost stabilită la acești pacienți.

Atât elvitegravirul, cât şi cobicistatul sunt metabolizate, şi eliminate, în principal, de ficat. S-a efectuat un studiu privind farmacocinetica elvitegravirului potenţat cu cobicistat la pacienți neinfectaţi cu

HIV-1, având insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Nu s-au observat diferenţe relevante din punct de vedere clinic pentru farmacocinetica elvitegravirului sau a cobicistatului între pacienții cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Efectul insuficienţei hepatice severe (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) asupra farmacocineticii elvitegravirului sau cobicistatului nu a fost studiat.

Farmacocinetica emtricitabinei nu a fost studiată la pacienți cu insuficienţă hepatică; deoarece emtricitabina nu este metabolizată în mod semnificativ de către enzimele hepatice, se anticipează că impactul insuficienţei hepatice va fi limitat.

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii tenofovir alafenamidei sau metabolitului său tenofovir la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, concentraţiile plasmatice totale ale tenofovir alafenamidei şi tenofovirului sunt mai scăzute decât cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală. După corectare pentru proteinele de legare, concentraţiile plasmatice ale tenofovir alafenamidei nelegate (libere) sunt similare atât în cazul insuficienţei hepatice severe, cât şi al funcţiei hepatice normale.

Pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Farmacocinetica emtricitabinei şi a tenofovir alafenamidei nu au fost complet evaluate la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C. Datele limitate provenind din analiza farmacocineticii populaţionale (n = 24) au indicat faptul că infecţia cu virusul hepatitic B şi/sau C nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la elvitegravir potenţat.

Sarcina și postpartum

Rezultatele raportate dintr-un studiu prospectiv (IMPAACT P1026s) au arătat că schemele de tratament care conțin cobicistat și elvitegravir în timpul sarcinii au ca rezultat expuneri mai mici la elvitegravir și cobicistat (Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificări ale parametrilor farmacocinetici din studiul IMPAACT P1026s pentru elvitegravir și cobicistat la femeile cărora li s-au administrat scheme de tratament cu cobicistat și elvitegravir în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină în comparație cu datele postpartum puse în corespondență

Comparație cu datele Modificare medie % a parametrilor Modificare medie % a parametrilor postpartum puse în farmacocinetici ai elvitegravira farmacocinetici ai cobicistata corespondență, n

ASC24 Cmax C24 ASC24 Cmax C24 2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b 3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b 2T = al doilea trimestru; 3T = al treilea trimestru; PP = postpartum a comparații puse în corespondență b P <0,10 comparativ cu postpartum

Rezultatul testului de mutagenitate bacteriană (testul Ames), efectuat in vitro cu elvitegravir, a fost negativ; de asemenea, rezultatul testului micronucleilor, efectuat in vivo la şobolan, cu doze de până la 2000 mg/kg, a fost negativ. Rezultatul testului in vitro privind anomaliile cromozomiale, efectuat cu elvitegravir, a fost negativ, în caz de activare metabolică; în absenţa activării metabolice s-a observat un răspuns echivoc.

Cobicistatul nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenţionale de genotoxicitate.

Studiile ex vivo la iepure şi studiile in vivo la câine sugerează faptul că medicamentul cobicistat prezintă un potenţial redus de a prelungi intervalul QT, poate prelungi uşor intervalul PR şi poate diminua funcţia ventriculară stângă, la concentraţii de cel puţin 11 ori mai mari decât expunerea la om, la doza zilnică recomandată de 150 mg. Într-un studiu clinic la om efectuat cu 35 subiecţi sănătoşi, ecocardiogramele efectuate la momentul iniţial şi după administrarea a 150 mg cobicistat o dată pe zi, timp de cel puţin 15 zile, nu au indicat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale funcţiei ventriculare stângi.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolan şi iepure cu cobicistat, nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, la şobolan s-au observat creşterea numărului de pierderi post-implantare şi greutate fetală redusă, asociate cu scăderi semnificative ale greutăţii corporale materne, la doze de 125 mg/kg şi zi.

Datele non-clinice referitoare la emtricitabină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Elvitegravirul, cobicistatul și emtricitabina au demonstrat toate carcinogenitate redusă la șoarece și șobolan.

Studiile non-clinice efectuate cu tenofovir alafenamidă la șobolan și câine au evidențiat faptul că oasele și rinichii sunt organele țintă ale toxicității. S-a observat toxicitate la nivel osos sub formă de scădere a densităţii minerale osoase la şobolan şi câine la expuneri de tenofovir de cel puțin patru ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Genvoya. La câini, la nivel ocular, a fost prezent un infiltrat histiocitar minim la expuneri la tenofovir alafenamidă și tenofovir de aproximativ 4 ori și respectiv 17 ori mai mari decât cele preconizate după administrarea de Genvoya.

Tenofovir alafenamida nu a prezentat efecte mutagene sau clastogene la testele convenţionale de genotoxicitate.

Din cauza expunerii mai reduse la tenofovir la șobolan și șoarece după administrarea de tenofovir alafenamidă comparativ cu tenofovir disoproxil, s-au efectuat studii de carcinogenitate și un studiu peri-postnatal la șobolan numai cu tenofovir disoproxil. Nu s-a evidențiat niciun risc special pentru om în studiile convenţionale privind carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolan şi iepure, nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxilul a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, într-un studiu de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Lactoză (sub formă de monohidrat)

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză (E463)

Dioxid de siliciu (E551)

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Polietilenglicol (E1521)

Talc (E553B)

Oxid galben de fier (E172)

Indigo carmin-lac de aluminiu (E132) (Doar comprimatele Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg)

Oxid negru de fier (E172) (Doar comprimatele Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet continuu şi sistem de închidere securizat pentru copii, căptuşit cu folie din aluminiu activată prin inducție, care conţine 30 comprimate filmate. Fiecare flacon conține un gel desicant de siliciu și spirală din poliester.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii cu 1 flacon cu 30 comprimate filmate şi cutii conţinând 90 (3 flacoane a 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

EU/1/15/1061/003

EU/1/15/1061/004

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 septembrie 2020

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru:

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.