GENVOYA 150mg / 150mg / 200mg / 10mg tablets merkblatt medikamente

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Filmtabletten

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat, 200 mg Emtricitabin und

Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 10 mg Tenofoviralafenamid.

Jede Tablette enthält 58 mg Lactose (als Monohydrat).

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 90 mg Elvitegravir, 90 mg Cobicistat, 120 mg Emtricitabin und

Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 6 mg Tenofoviralafenamid.

Jede Tablette enthält 35 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Filmtabletten

Grüne, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 19 mm x 8,5 mm. Auf der einen Seite der

Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite der Tablette die Zahl '510“.

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Filmtabletten

Grüne, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 16 mm x 7 mm. Auf der einen Seite der

Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite befindet sich eine Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum

Teilen in gleiche Dosen.

Genvoya wird zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei

Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens14 kg angewendet. Bei dem HI-Virus dürfen keine bekanntermaßen mit Resistenzen gegen die Klasseder Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir verbundenen Mutationen nachweisbar sein.

Siehe Abschnitte 4.2 und 5.1.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.

Einnahme einer 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Tablette einmal täglich zum Essen.

Pädiatrische Patienten ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg und weniger als25 kg.

Einnahme einer 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Tablette einmal täglich zum Essen.

Wenn der Patient die Einnahme von Genvoya um bis zu 18 Stunden gegenüber der gewohnten

Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen und dasgewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Genvoya um mehr als18 Stunden versäumt, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Genvoya erbricht, sollte er eineweitere Tablette einnehmen.

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1und 5.2).

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von≥ 30 ml/min ist nicht erforderlich. Genvoya sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrClwährend der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte

CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich; allerdings sollte Genvoya beidiesen Patienten im Allgemeinen vermieden werden. Die Anwendung kann aber erwogen werden,wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegen sollte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Genvoya nach Beendigung der

Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.

Die Anwendung von Genvoya sollte bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥ 15 ml/min und< 30 ml/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min, die keine chronische

Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von Genvoya in diesen Populationen nichterwiesen ist.

Es liegen keine Daten vor, die Dosierungsempfehlungen für Kinder unter 12 Jahren mit einer

Nierenfunktionsstörung oder für Kinder unter 18 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz erlauben.

Eine Dosisanpassung von Genvoya bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) odermittelgradigen (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Genvoya nicht untersucht; deshalbwird die Anwendung von Genvoya bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Kindern unter 2 Jahren oder mit einem

Körpergewicht < 14 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Genvoya sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund desbitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette nicht zu zerkauen oder zu zerkleinern.

Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette im Ganzen zu schlucken, können die Tablette inzwei Hälften teilen und diese nacheinander einnehmen, um sicherzustellen, dass die ganze Dosisunverzüglich eingenommen wird.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und beidenen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen

Nebenwirkungen assoziiert sind. Aus diesem Grund darf Genvoya nicht gleichzeitig mit

Arzneimitteln, die die Folgenden einschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind, angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5):

* Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin

* Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin

* Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin

* Wirkstoffe zur Verbesserung der gastrointestinalen Motilität: Cisaprid

* HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin

* Lipidmodifizierender Wirkstoff: Lomitapid

* Neuroleptika/Antipsychotika: Pimozid, Lurasidon

* PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

* Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, aufgrund despotentiellen Verlusts des virologischen Ansprechens und der möglichen Resistenzentwicklung gegen

Genvoya. Aus diesem Grund darf Genvoya nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die die Folgendeneinschließen, aber nicht auf diese beschränkt sind, angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5):

* Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

* Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin

* Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Gleichzeitige Anwendung mit Dabigatranetexilat, einem P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten mit HIV-Infektion und Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen einerhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer

Nebenwirkungen auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit HIV-1-Infektion und einer

Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist nicht erwiesen.

Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Therapie mit

Genvoya bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten

Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer

HBV-Koinfektion, die Genvoya absetzen, sollten für mindestens mehrere Monate nach Beendigungder Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Genvoya bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Leberfunktionsstörungen ist nicht erwiesen.

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven

Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu

Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwachtwerden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine

Therapieunterbrechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomenführt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis,disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitungder Behandlung auftreten.

Patienten, die Genvoya oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhinopportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalbist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von

Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Nephrotoxizität

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen

Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutem Nierenversagen undproximaler renaler Tubulopathie, berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrundeiner chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von

Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit Genvoya die Nierenfunktionzu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinischangemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickelnoder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen von

Genvoya in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse

Genvoya sollte bei Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) beichronischer Hämodialyse im Allgemeinen vermieden werden. Die Anwendung kann aber erwogenwerden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.2). In einer

Studie mit Genvoya bei HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte

CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse wurde die Wirksamkeit über einen Zeitraum von48 Wochen aufrechterhalten, aber die Emtricitabin-Exposition war signifikant höher als bei Patientenmit normaler Nierenfunktion. Obwohl keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert wurden, bleibendie Auswirkungen einer erhöhten Emtricitabin-Exposition unklar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Genvoya angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid,

Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer

HBV-Infektion eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vorschriften zur Kontrazeption

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens30 Mikrogramm Ethinylestradiol und mit Drospirenon oder Norgestimat als Gestagen oder eine anderezuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Die Anwendung von

Genvoya mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5). Es ist zu erwarten, dass sich die Drospirenon-Plasmakonzentrationen nachgleichzeitiger Anwendung mit Genvoya erhöhen, und aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie wirdeine klinische Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des zweiten unddritten Schwangerschaftstrimesters zu geringeren Elvitegravir-Expositionen führt (siehe

Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keineausreichende Verstärkung der Wirkung ('Boosting“). Die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-

Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragungder HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Eine Therapie mit Genvoya soll daher währendder Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Genvoyaschwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe

Abschnitt 4.6).

Bei Patienten im Alter von 3 bis < 12 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoya über einen

Zeitraum von 48 Wochen erhalten hatten, wurde über eine verringerte Knochenmineraldichte (Bone

Mineral Density, BMD) (≥ 4 %) in der Wirbelsäule und im Gesamtkörper ohne Kopf (Total Body Less

Head, TBLH) berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die langfristigen Auswirkungen der BMD-

Veränderungen auf den wachsenden Knochen, einschließlich des Frakturrisikos, bleiben unklar. Eswird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um die geeignete Überwachung während der

Behandlung festzulegen.

Genvoya enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Genvoya soll nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingesetzt werden. Daherwerden keine Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln(einschließlich PI und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern [NNRTI]) gemacht(siehe Abschnitt 4.4). Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenendurchgeführt.

Genvoya darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid,

Tenofovirdisoproxil, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung einer HBV-

Infektion eingesetzt werden.

Elvitegravir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzierenoder hemmen, können sich auf die Elvitegravir-Exposition auswirken. Die gleichzeitige Anwendungvon Genvoya und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann die Plasmakonzentration von

Elvitegravir herabsetzen und die therapeutische Wirkung von Genvoya beeinträchtigen (siehe 'Diegleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3). Elvitegravir hat das Potential,

CYP2C9 und/oder induzierbare Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)-Enzyme zuinduzieren; daher kann es die Plasmakonzentration von Substraten dieser Enzyme verringern.

Cobicistat ist ein starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ebenfalls ein CYP3A-Substrat.

Cobicistat ist außerdem ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch

CYP2D6 metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A hemmen, können die Clearance von Cobicistatherabsetzen und so zu einer erhöhten Cobicistat-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die (einen)durch CYP3A gebildete(n) aktive(n) Metaboliten haben, können zu verringerten

Plasmakonzentrationen dieses/dieser aktiven Metaboliten führen.

Bei Arzneimitteln, die in hohem Maße von der Metabolisierung durch CYP3A abhängen und einemausgeprägten First-pass-Effekt unterliegen, ist die Wahrscheinlichkeit für einen starken Anstieg der

Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat am höchsten (siehe 'Die gleichzeitige

Anwendung ist kontraindiziert“ und Abschnitt 4.3).

Cobicistat hemmt die folgenden Transporter: P-gp, breast cancer resistance protein (BCRP), organicanion transporting polypeptide (OATP) 1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung mit

Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 sind, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Emtricitabin

In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben ergeben,dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und anderen

Arzneimitteln gering ist. Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin und Arzneimitteln, diemittels aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Konzentrationen von

Emtricitabin und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Arzneimittel, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen, können die Emtricitabin-Konzentration erhöhen.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid wird von P-gp und BCRP transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einflussauf die P-gp- und die BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Resorption von Tenofoviralafenamidbeeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat durch Einnahme von Genvoya bewirkt

Cobicistat jedoch eine nahezu maximale Hemmung von P-gp, was die Verfügbarkeit von

Tenofoviralafenamid erhöht und zu einer vergleichbaren Exposition führt wie nach Einnahme von25 mg Tenofoviralafenamid allein. Somit ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-

Exposition nach Einnahme von Genvoya weiter steigt, wenn zusätzlich noch ein weiterer P-gp-und/oder BCRP-Inhibitor angewendet wird (z. B. Ketoconazol). Basierend auf den Daten einer

In-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und

Xanthinoxidasehemmern (z. B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir in vivoerhöht. In-vitro- und klinische pharmakokinetische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen habenergeben, dass das Potential für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofoviralafenamidund anderen Arzneimitteln gering ist. Tenofoviralafenamid ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Tenofoviralafenamid ist in vivo kein Inhibitor oder

Induktor von CYP3A. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP. Zu den Inhibitorenvon OATP und BCRP zählt Ciclosporin.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und verschiedenen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch

CYP3A metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Dies kann wiederum mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen assoziiert sein,z. B. periphere Vasospasmen oder Ischämie (z. B. Dihydroergotamin, Ergotamin, Ergometrin) oder

Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse (z. B. Simvastatin, Lovastatin) oder verlängerte oderverstärkte Sedierung oder Atemdepression (z. B. Midazolam [oral eingenommen] oder Triazolam).

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch

CYP3A metabolisiert werden, wie Amiodaron, Lomitapid, Chinidin, Cisaprid, Pimozid, Lurasidon,

Alfuzosin und Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie), ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya und verschiedenen Arzneimitteln, die CYP3A induzieren,wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin,kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir signifikant herabsetzen, was zueinem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

Weitere Wechselwirkungen

Cobicistat und Tenofoviralafenamid sind in vitro keine Inhibitoren der humanen UGT1A1. Es ist nichtbekannt, ob Cobicistat, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid Inhibitoren anderer UGT-Enzyme sind.

Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Genvoya und möglicherweise gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei '↑“ einen Anstiegbedeutet, '↓“ eine Abnahme und '↔“ keine Veränderung. Die beschriebenen Wechselwirkungenbasieren auf Studien, die mit Genvoya oder den Wirkstoffen von Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat,

Emtricitabin und Tenofoviralafenamid) als Einzelwirkstoffe und/oder in Kombination durchgeführtwurden, oder es handelt sich um potentielle Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Genvoyaauftreten könnten.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Genvoya und anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol (200 mg zweimal Elvitegravir: Bei gleichzeitiger Anwendung vontäglich)/ AUC: ↑ 48 % Genvoya sollte die maximale

Elvitegravir (150 mg einmal Cmin: ↑ 67 % Tagesdosis von Ketoconazol 200 mgtäglich)2 Cmax: ↔ nicht überschreiten. Für die Dauerder gleichzeitigen Anwendung ist

Die Konzentrationen von besondere Vorsicht geboten und eine

Ketoconazol und/oder Cobicistat enge klinische Überwachung wirdkönnen bei gleichzeitiger empfohlen.

Anwendung von Genvoya erhöhtsein.

Itraconazol3 Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung von

Voriconazol3 keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya sollte eine enge klinische

Posaconazol3 untersucht. Überwachung erfolgen. Bei

Fluconazol gleichzeitiger Anwendung von

Die Konzentrationen von Genvoya sollte die maximale

Itraconazol, Fluconazol und Tagesdosis von Itraconazol 200 mg

Posaconazol können bei nicht überschreiten.gleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein. Es wird empfohlen, das

Nutzen/Risiko-Verhältnis zu

Die Konzentration von Voriconazol bewerten, um die Anwendung vonkann sich bei gleichzeitiger Voriconazol zusammen mit Genvoya

Anwendung von Genvoya erhöhen zu begründen.oder verringern.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Antimykobakterielle Wirkstoffe

Rifabutin (150 mg alle zwei Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von

Tage)/ Rifabutin, einem starken Genvoya und Rifabutin wird nicht

Elvitegravir (150 mg einmal CYP3A-Induktor, kann die empfohlen.täglich)/ Plasmakonzentrationen von

Cobicistat (150 mg einmal Cobicistat und Elvitegravir Wenn die Kombination erforderlichtäglich) signifikant herabsetzen, was zu ist, beträgt die empfohlene Rifabutin-einem Verlust der therapeutischen Dosis 150 mg dreimal pro Woche an

Wirkung sowie zu einer festen Tagen (z. B. Montag,

Resistenzentwicklung führen kann. Mittwoch, Freitag).

Eine verstärkte Überwachung auf

Rifabutin: Rifabutin-assoziierte

AUC: ↔ Nebenwirkungen einschließlich

Cmin: ↔ Neutropenie und Uveitis ist

Cmax: ↔ angezeigt, da mit einer Erhöhung der

Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu25-O-Desacetyl-Rifabutin rechnen ist. Eine weitere

AUC: ↑ 525 % Dosisreduktion von Rifabutin wurde

Cmin: ↑ 394 % nicht untersucht. Es ist zu bedenken,

Cmax: ↑ 384 % dass eine zweimal wöchentliche

Dosierung von 150 mg

Elvitegravir: möglicherweise keine optimale

AUC: ↓ 21 % Rifabutin-Exposition gewährleistet

Cmin: ↓ 67 % und es dadurch zum Risiko einer

Cmax: ↔ Rifamycin-Resistenzentwicklung undzu Therapieversagen kommen kann.

AUC: ↔

Cmin: ↓ 66 %

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Arzneimittel gegen das Hepatitis-C-Virus

Ledipasvir (90 mg einmal Ledipasvir: Bei gleichzeitiger Anwendung isttäglich)/ AUC: ↑ 79 % keine Dosisanpassung von

Sofosbuvir (400 mg einmal Cmin: ↑ 93 % Ledipasvir/Sofosbuvir oder Genvoyatäglich)/ Cmax: ↑ 65 % angezeigt.

Elvitegravir (150 mg einmaltäglich)/ Sofosbuvir:

Cobicistat (150 mg einmal AUC: ↑ 47 %täglich)/ Cmin: nicht zutreffend

Emtricitabin (200 mg einmal Cmax: ↑ 28 %täglich)/

Tenofoviralafenamid (10 mg Sofosbuvir-Metabolit GS-566500:einmal täglich)5 AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

AUC: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 66 %

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46 %

Cmax: ↔

AUC: ↑ 53 %

Cmin: ↑ 225 %

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmin: nicht zutreffend

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Sofosbuvir (400 mg einmal Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung isttäglich)/ AUC: ↑ 37 % keine Dosisanpassung von

Velpatasvir (100 mg einmal Cmin: nicht zutreffend Sofosbuvir/Velpatasvir odertäglich)/ Cmax: ↔ Genvoya angezeigt.

Elvitegravir (150 mg einmaltäglich)/ Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:

Cobicistat (150 mg einmal AUC: ↑ 48 %täglich)/ Cmin: ↑ 58 %

Emtricitabin (200 mg einmal Cmax: ↔täglich)/

Tenofoviralafenamid (10 mg Velpatasvir:einmal täglich)5 AUC: ↑ 50 %

Cmin: ↑ 60 %

Cmax: ↑ 30 %

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↑ 103 %

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmin: nicht zutreffend

Cmax: ↓ 20 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung ist

Voxilaprevir AUC: ↔ keine Dosisanpassung von(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg Cmin: nicht zutreffend Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevireinmal täglich)7/ Cmax: ↑ 27 % und Genvoya angezeigt.

Elvitegravir (150 mg einmaltäglich)/ Cobicistat (150 mg Sofosbuvir-Metabolit GS-331007:einmal täglich)/ Emtricitabin AUC: ↑ 43 %(200 mg einmal täglich)/ Cmin: nicht zutreffend

Tenofoviralafenamid (10 mg Cmax: ↔einmal täglich)5

AUC: ↔

Cmin: ↑ 46 %

Cmax: ↔

AUC: ↑ 171 %

Cmin: ↑ 350 %

Cmax: ↑ 92 %

AUC: ↔

Cmin: ↑ 32 %

Cmax: ↔

AUC: ↑ 50 %

Cmin: ↑ 250 %

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Tenofoviralafenamid:

AUC: ↔

Cmin: nicht zutreffend

Cmax: ↓ 21 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Makrolid-Antibiotika

Clarithromycin Wechselwirkungen wurden mit Die Dosierung von Clarithromycinkeinem der Wirkstoffe von Genvoya sollte sich nach der CrCl desuntersucht. Patienten, unter Berücksichtigung der

Wirkung von Cobicistat auf die CrCl

Die Konzentrationen von und das Serumkreatinin richten

Clarithromycin und/oder Cobicistat (siehe Abschnitt 4.8).können bei gleichzeitiger

Anwendung von Genvoya verändert Patienten mit einer CrCl vonsein. 60 ml/min oder höher:

Eine Anpassung der Dosierung von

Clarithromycin ist nicht erforderlich.

Patienten mit einer CrCl zwischen30 ml/min und 60 ml/min:

Die Clarithromycin-Dosis sollte um50 % herabgesetzt werden.

Telithromycin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya wird eine klinischeuntersucht. Überwachung empfohlen.

Die Konzentrationen von

Telithromycin und/oder Cobicistatkönnen bei gleichzeitiger

Anwendung von Genvoya verändertsein.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin (200 mg zweimal Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin verringert dietäglich)/Elvitegravir (150 mg Carbamazepin, einem starken Plasmakonzentrationen voneinmal täglich)/Cobicistat CYP3A-Induktor, kann die Elvitegravir und Cobicistat, was zu(150 mg einmal täglich) Plasmakonzentrationen von einem Verlust der therapeutischen

Cobicistat signifikant herabsetzen. Wirkung sowie zur

Resistenzentwicklung führen kann.

Elvitegravir: Die gleichzeitige Anwendung von

AUC: ↓ 69 % Genvoya und Carbamazepin ist

Cmin: ↓ 97 % kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Cmax: ↓ 45 %

AUC: ↓ 84 %

Cmin: ↓ 90 %

Cmax: ↓ 72 %

AUC: ↑ 43 %

Cmin: ↑ 51 %

Cmax: ↑ 40 %

Carbamazepin-10,11-Epoxid:

AUC: ↓ 35 %

Cmin: ↓ 41 %

Cmax: ↓ 27 %

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

GLUKOKORTIKOIDE

In erster Linie durch CYP3A Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Gabe von Genvoyametabolisierte Kortikosteroide keinem der Wirkstoffe von Genvoya und Kortikosteroiden, die durch(einschließlich Betamethason, untersucht. CYP3A (z. B. Fluticasonpropionat

Budesonid, Fluticason, oder andere inhalativ oder nasal

Mometason, Prednison und Die Plasmakonzentration dieser angewendete Kortikoide)

Triamcinolon). Arzneimittel kann erhöht werden, metabolisiert werden, kann daswenn sie zusammen mit Genvoya Risiko systemischerangewendet werden, was zu einer Kortikosteroidwirkungen wiereduzierten Cortisolkonzentration Cushing-Syndrom und adrenalerim Serum führt. Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung mit

CYP3A-metabolisierten

Kortikosteroiden wird nichtempfohlen, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für den Patientenüberwiegt das Risiko; in diesem Fallsollten die Patienten im Hinblick aufsystemische

Kortikosteroidwirkungen überwachtwerden. Alternative Kortikosteroide,die weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z. B.

Beclomethason für die intranasaleoder inhalative Anwendung sollteninsbesondere für eine langfristige

Anwendung in Erwägung gezogenwerden.

Für die gleichzeitige Anwendung vonkutan angewendeten

Kortikosteroiden, die gegenübereiner CYP3A-Hemmung empfindlichsind, siehe Fachinformation des

Kortikosteroids bezüglich

Erkrankungen oder Anwendungen,welche die systemische Resorptiondes Kortikosteroids erhöhen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

ARZNEIMITTEL oder ORALE ERGÄNZUNGSMITTEL, die POLYVALENTE KATIONEN (z. B. Mg, Al,

Ca, Fe, Zn) enthalten

Magnesium-/Aluminiumhaltige Elvitegravir (bei ± 2 Stunden Es wird empfohlen, Genvoya undantazide Suspension (20 ml Abstand zur antaziden Suspension): Antazida, Arzneimittel oder orale

Einzeldosis)/Elvitegravir (50 mg AUC: ↔ Ergänzungsmittel, die polyvalente

Einzeldosis)/Ritonavir (100 mg Cmin: ↔ Kationen enthalten, mit mindestens

Einzeldosis) Cmax: ↔ 4 Stunden Abstand einzunehmen.

Elvitegravir (bei gleichzeitiger Informationen zu anderen

Anwendung): säurereduzierenden Wirkstoffen

AUC: ↓ 45 % (z. B. H2-Rezeptorantagonisten und

Cmin: ↓ 41 % Protonenpumpenhemmer), siehe

Cmax: ↓ 47 % Abschnitt 'Studien, die mit anderen

Arzneimitteln durchgeführt wurden“.

Die Plasmakonzentration von

Elvitegravir ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Antazida infolgelokaler Komplexbildung im

Gastrointestinaltrakt und nichtaufgrund von Veränderungen desgastrischen pH-Werts verringert.

Calcium- oder eisenhaltige Wechselwirkungen wurden mit

Ergänzungsmittel (einschließlich keinem der Wirkstoffe von Genvoya

Multivitaminpräparate) untersucht.

Andere kationenhaltige Antazida

Kationenhaltige Laxantien Es ist zu erwarten, dass die

Sucralfat Plasmakonzentration von

Gepufferte Arzneimittel Elvitegravir bei gleichzeitiger

Anwendung von Antazida,

Arzneimitteln oder oralen

Ergänzungsmitteln, die polyvalente

Kationen enthalten, infolge lokaler

Komplexbildung im

Gastrointestinaltrakt und nichtaufgrund von Veränderungen desgastrischen pH-Werts verringert ist.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya werden die sorgfältigeuntersucht. Überwachung des Patienten und die

Anpassung der Dosierung von

Cobicistat bewirkt eine reversible Metformin empfohlen.

Hemmung von MATE1, und die

Metformin-Konzentration kann beigleichzeitiger Anwendung von

Genvoya erhöht sein.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon (80-120 mg)/ Methadon: Eine Anpassung der Dosierung von

Elvitegravir (150 mg einmal AUC: ↔ Methadon ist nicht erforderlich.täglich)/Cobicistat (150 mg Cmin: ↔einmal täglich) Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Buprenorphin/Naloxon (16/4 bis Buprenorphin: Eine Anpassung der Dosierung von24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg AUC: ↑ 35 % Buprenorphin/Naloxon ist nichteinmal täglich)/Cobicistat Cmin: ↑ 66 % erforderlich.(150 mg einmal täglich) Cmax: ↔

Naloxon:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 28 %

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ORALE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon/Ethinylestradiol Wechselwirkungen mit Genvoya Die Plasmakonzentrationen von(3 mg/0,02 mg Einzeldosis)/ wurden nicht untersucht. Drospirenon können sich bei

Cobicistat (150 mg einmal gleichzeitiger Anwendung mittäglich) Erwartet Arzneimitteln, die Cobicistat

Drospirenon: enthalten, erhöhen. Aufgrund einer

AUC: ↑ möglichen Hyperkaliämie wird eine

Norgestimat Norelgestromin: klinische Überwachung empfohlen.(0,180/0,215/0,250 mg einmal AUC: ↔täglich)/Ethinylestradiol Cmin: ↔ Bei gleichzeitiger Anwendung von(0,025 mg einmal Cmax: ↔ Genvoya und einem hormonellentäglich)/Emtricitabin/Tenofoviral Kontrazeptivum ist Vorsicht geboten.afenamid (200/25 mg einmal Norgestrel: Das hormonelle Kontrazeptivumtäglich)6 AUC: ↔ sollte mindestens 30 µg

Cmin: ↔ Ethinylestradiol und Drospirenon

Cmax: ↔ oder Norgestimat als Gestagenenthalten, oder die Patientinnen

Ethinylestradiol: sollten eine andere zuverlässige

AUC: ↔ Verhütungsmethode anwenden (siehe

Cmin: ↔ Abschnitte 4.4 und 4.6).

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Norgestimat (0,180/0,215 mg Norgestimat: Die langfristigen Auswirkungen dereinmal täglich)/Ethinylestradiol AUC: ↑ 126 % erheblich erhöhten Gestagen-(0,025 mg einmal Cmin: ↑ 167 % Exposition sind nicht bekannt.täglich)/Elvitegravir (150 mg Cmax: ↑ 108 %einmal täglich)/Cobicistat(150 mg einmal täglich)4 Ethinylestradiol:

AUC: ↓ 25 %

Cmin: ↓ 44 %

Cmax: ↔

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/ Digoxin: Bei kombinierter Anwendung von

Cobicistat (150 mg AUC: ↔ Digoxin und Genvoya wird

Mehrfachdosierung) Cmax: ↑ 41 % empfohlen, den Digoxinspiegel zuüberwachen.

Disopyramid Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Flecainid keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya ist besondere Vorsicht

Systemisches Lidocain untersucht. geboten und es wird eine enge

Mexiletin klinische Überwachung empfohlen.

Propafenon Die Konzentrationen dieser

Antiarrhythmika können beigleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein.

ANTIHYPERTENSIVA

Metoprolol Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Timolol keinem der Wirkstoffe von Genvoya Wirkstoffe und Genvoya wird eineuntersucht. enge klinische Überwachungempfohlen. Möglicherweise ist eine

Die Konzentrationen von Verringerung ihrer Dosis

Betablockern können bei erforderlich.gleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein.

Amlodipin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Diltiazem keinem der Wirkstoffe von Genvoya Arzneimittel und Genvoya wird eine

Felodipin untersucht. enge klinische Überwachung der

Nicardipin therapeutischen Wirkungen und der

Nifedipin Die Konzentrationen von Nebenwirkungen empfohlen.

Verapamil Calciumantagonisten können beigleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein.

ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN

Bosentan Wechselwirkungen wurden mit Es sind gegebenenfalls anderekeinem der Wirkstoffe von Genvoya Endothelinrezeptorantagonisten inuntersucht. Betracht zu ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung mit

Genvoya kann zu einer verringerten

Elvitegravir- und/oder Cobicistat-

Exposition und zum Verlust dertherapeutischen Wirkung sowie zur

Resistenzentwicklung führen.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatran Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya mit Dabigatran istuntersucht. kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Genvoya können die Dabigatran-

Plasmakonzentrationen erhöht sein,mit ähnlichen Wirkungen wie beianderen starken P-gp-Hemmern.

Apixaban Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban keinem der Wirkstoffe von Genvoya Apixaban, Rivaroxaban oder

Edoxaban untersucht. Edoxaban mit Genvoya wird nichtempfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Genvoya können erhöhte

Plasmakonzentrationen des DOAK(direkten oralen Antikoagulans) die

Folge sein, was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann.

Warfarin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya wird empfohlen, die INRuntersucht. (Internationale Normalisierte Ratio)zu überwachen. Nach Absetzen von

Die Warfarin-Konzentration kann Genvoya sollte die INR noch einigedurch gleichzeitige Anwendung von Wochen lang überwacht werden.

Genvoya beeinflusst werden.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Clopidogrel Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Clopidogrel mit Genvoya wird nichtuntersucht. empfohlen.

Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Clopidogrel und Cobicistat die

Plasmakonzentrationen der aktiven

Metaboliten von Clopidogrelverringert werden, wodurch diethrombozytenaggregations-hemmende Wirkung von

Clopidogrel verringert sein kann.

Prasugrel Wechselwirkungen wurden mit Eine Dosisanpassung von Prasugrelkeinem der Wirkstoffe von Genvoya ist nicht erforderlich.untersucht.

Es ist nicht zu erwarten, dass

Genvoya eine klinisch relevante

Wirkung auf die

Plasmakonzentrationen des aktiven

Metaboliten von Prasugrel hat.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

INHALATIVE BETAAGONISTEN

Salmeterol Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Salmeterol und Genvoya wird nichtuntersucht. empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Genvoya kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von

Salmeterol führen, was wiederummöglicherweise mitschwerwiegenden oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen assoziiert ist.

HMG-COA-REDUKTASEHEMMER

Rosuvastatin (10 mg Elvitegravir: Die Konzentration von Rosuvastatin

Einzeldosis)/ AUC: ↔ ist vorübergehend erhöht, wenn es

Elvitegravir (150 mg einmal Cmin: ↔ gleichzeitig mit Elvitegravir undtäglich)/ Cmax: ↔ Cobicistat angewendet wird. Eine

Cobicistat (150 mg einmal Dosisanpassung ist nicht erforderlich,täglich) Rosuvastatin: wenn Rosuvastatin in Kombination

AUC: ↑ 38 % mit Genvoya angewendet wird.

Cmin: nicht zutreffend

Cmax: ↑ 89 %

Atorvastatin (10 mg Atorvastatin: Die Konzentrationen von

Einzeldosis)/Elvitegravir AUC: ↑ 160 % Atorvastatin sind erhöht, wenn es(150 mg einmal Cmin: nicht zutreffend gleichzeitig mit Elvitegravir undtäglich)/Cobicistat (150 mg Cmax: ↑ 132 % Cobicistat angewendet wird. Beieinmal täglich)/Emtricitabin gleichzeitiger Anwendung mit(200 mg einmal Elvitegravir: Genvoya sollte unter sorgfältigertäglich)/Tenofoviralafenamid AUC: ↔ Überwachung mit der niedrigst(10 mg einmal täglich) Cmin: ↔ möglichen Dosis von Atorvastatin

Cmax: ↔ gestartet werden.

Pitavastatin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung vonkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya und Pitavastatin istuntersucht. besondere Vorsicht geboten.

Die Konzentrationen von

Pitavastatin können erhöht sein,wenn es gleichzeitig mit

Elvitegravir und Cobicistatangewendet wird.

Pravastatin Wechselwirkungen wurden mit Eine Dosisanpassung ist nicht

Fluvastatin keinem der Wirkstoffe von Genvoya erforderlich, wenn diese Wirkstoffeuntersucht. in Kombination mit Genvoyaangewendet werden.

Die Konzentrationen dieser HMG-

CoA-Reduktasehemmer nehmenvoraussichtlich vorübergehend zu,wenn sie gleichzeitig mit

Elvitegravir und Cobicistatangewendet werden.

Lovastatin Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Simvastatin keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya und Lovastatin oderuntersucht. Simvastatin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

Lomitapid Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung mitkeinem der Wirkstoffe von Genvoya Lomitapid ist kontraindiziert (sieheuntersucht. Abschnitt 4.3).

Die Verstoffwechselung von

Lomitapid ist stark von CYP3Aabhängig und die gleichzeitige

Anwendung mit Genvoya kann zuerhöhten Konzentrationen von

Lomitapid und potentiell zu deutlicherhöhten Transaminasen führen.

PHOSPHODIESTERASE-5- (PDE-5-)HEMMER

Sildenafil Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Tadalafil keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya und Sildenafil zur

Vardenafil untersucht. Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertonie ist

PDE-5-Hemmer werden kontraindiziert.hauptsächlich durch CYP3Ametabolisiert. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von Genvoya kann zu Genvoya und Tadalafil zurerhöhten Plasmakonzentrationen Behandlung der pulmonalenvon Sildenafil und Tadalafil führen, arteriellen Hypertonie ist besonderewas wiederum mit PDE-5- Vorsicht geboten, eventuell

Hemmern assoziierte einschließlich einer Dosisreduktion.

Nebenwirkungen hervorrufen kann.

Zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion wird bei gleichzeitiger

Anwendung von Genvoyaempfohlen: eine Einzeldosis

Sildenafil von nicht mehr als 25 mgin 48 Stunden, Vardenafil nicht mehrals 2,5 mg in 72 Stunden oder

Tadalafil nicht mehr als 10 mg in72 Stunden.

ANTIDEPRESSIVA

Sertralin (50 mg Einzeldosis)/ Elvitegravir: Die Sertralin-Konzentration wird

Elvitegravir (150 mg einmal AUC: ↔ durch gleichzeitige Anwendung vontäglich)/ Cmin: ↔ Genvoya nicht beeinflusst. Eine

Cobicistat (150 mg einmal Cmax: ↔ Dosisanpassung ist bei gleichzeitigertäglich)/ Anwendung nicht erforderlich.

Emtricitabin (200 mg einmal Tenofoviralafenamid:täglich)/ AUC: ↔

Tenofoviralafenamid (10 mg Cmin: ↔einmal täglich)5 Cmax: ↔

Sertralin:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Trizyklische Antidepressiva Wechselwirkungen wurden mit Es wird empfohlen, die Dosis des(TCA) keinem der Wirkstoffe von Genvoya Antidepressivums vorsichtig zu

Trazodon untersucht. titrieren und die antidepressive

Selektive Serotonin- Wirkung zu überwachen.

Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Die Konzentrationen der

Escitalopram Antidepressiva können beigleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Wechselwirkungen wurden mit Bei gleichzeitiger Anwendung von

Sirolimus keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya wird eine enge

Tacrolimus untersucht. therapeutische Überwachungempfohlen.

Die Konzentrationen dieser

Immunsuppressiva können beigleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat erhöht sein.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Wechselwirkungen wurden mit Die gleichzeitige Anwendung von

Clorazepat keinem der Wirkstoffe von Genvoya Genvoya und Triazolam ist

Diazepam untersucht. kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Estazolam Bei anderen Sedativa/Hypnotika

Flurazepam Triazolam wird hauptsächlich durch kann eine Dosisreduktion

Lorazepam CYP3A metabolisiert. Die erforderlich sein. Die Überwachung

Triazolam gleichzeitige Anwendung von der Wirkstoffkonzentration wird

Zolpidem Genvoya kann zu erhöhten empfohlen.

Plasmakonzentrationen dieses

Arzneimittels führen, was wiederummöglicherweise mitschwerwiegenden oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen assoziiert ist.

Die Konzentrationen anderer

Benzodiazepine, darunter

Diazepam, können bei gleichzeitiger

Anwendung von Genvoya erhöhtsein.

Da der Eliminationsweg von

Lorazepam nicht CYP-vermittelt ist,sind bei gleichzeitiger Anwendungvon Genvoya keine Auswirkungenauf die Plasmakonzentrationen zuerwarten.

Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Empfehlung zur gleichzeitigen

Anwendungsgebieten Arzneimittelkonzentration. Anwendung mit Genvoya

Mittlere prozentuale

Veränderung der AUC, Cmax,

Cmin1

Oral angewendetes Midazolam Midazolam: Die gleichzeitige Anwendung von(2,5 mg Einzeldosis)/ AUC: ↔ Genvoya und oral angewendetem

Tenofoviralafenamid (25 mg Cmax: ↔ Midazolam ist kontraindiziert (sieheeinmal täglich) Abschnitt 4.3).

Midazolam wird hauptsächlich

Intravenös angewendetes durch CYP3A metabolisiert.

Midazolam (1 mg Einzeldosis)/ Aufgrund der Anwesenheit von

Tenofoviralafenamid (25 mg Cobicistat kann die gleichzeitigeeinmal täglich) Anwendung von Genvoya zuerhöhten Plasmakonzentrationendieses Arzneimittels führen, waswiederum möglicherweise mitschwerwiegenden oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen assoziiert ist.

ARZNEIMITTEL GEGEN GICHT

Colchicin Wechselwirkungen wurden mit Eine Reduktion der Colchicindosiskeinem der Wirkstoffe von Genvoya kann erforderlich sein. Bei Patientenuntersucht. mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung sollte

Die gleichzeitige Anwendung von Genvoya nicht gleichzeitig mit

Genvoya kann zu erhöhten Colchicin angewendet werden.

Plasmakonzentrationen dieses

Arzneimittels führen.

1 Soweit Daten aus Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln vorlagen.2 Diese Studien wurden mit durch Ritonavir geboostertem Elvitegravir durchgeführt.3 Dies sind Arzneimittel innerhalb derselben Klasse, für die ähnliche Wechselwirkungen prognostiziert werden könnten.4 Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat durchgeführt.5 Diese Studie wurde mit Genvoya durchgeführt.6 Diese Studie wurde mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.7 Diese Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete

Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.

Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden

Basierend auf Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen, die mit Genvoya oder den Einzelwirkstoffenvon Genvoya durchgeführt wurden, sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen den

Wirkstoffen von Genvoya und den folgenden Arzneimitteln beobachtet worden bzw. zu erwarten:

Entecavir, Famciclovir, Ribavirin, Famotidin und Omeprazol.

Während der Behandlung mit Genvoya sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Genvoya oderseinen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte

Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Genvoya bei

Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko odereine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin hin.

Tierexperimentelle Studien mit Elvitegravir, Cobicistat oder Emtricitabin als Einzelwirkstoffe ergabenkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf

Fertilitätsparameter, Schwangerschaft, fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung.

Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid ergaben keine Hinweise aufgesundheitsschädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid in Bezug auf Fertilitätsparameter,

Schwangerschaft oder fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Cobicistat und Elvitegravir während des zweiten unddritten Schwangerschaftstrimesters zu geringeren Elvitegravir-Expositionen führt (siehe

Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Konzentrationen sinken ab und bieten möglicherweise keineausreichende Verstärkung der Wirkung ('Boosting“). Die erhebliche Reduktion der Elvitegravir-

Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragungder HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Eine Therapie mit Genvoya soll daher währendder Schwangerschaft nicht begonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit Genvoyaschwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt ob Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid in die Muttermilchübergehen. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt,dass Elvitegravir, Cobicistat und Tenofovir in die Muttermilch übergehen.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und

Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Genvoya während der Stillzeitnicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen.

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Genvoya beim Menschen vor. Intierexperimentellen Studien zeigten Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamidkeine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe Abschnitt 5.3).

Genvoya kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass in Zusammenhang mitder Anwendung von Genvoya über Schwindelgefühl berichtet wurde.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der

Phasen 2 und 3 mit Genvoya und aus Erfahrungen nach der Markteinführung. Die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien über 144 Wochen waren Übelkeit (11 %),

Diarrhoe (7 %) und Kopfschmerzen (6 %).

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) undgelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Anämie1

Häufig: abnorme Träume

Gelegentlich: Suizidgedanken und Suizidversuch (bei Patienten mit vorbestehender Depressionoder psychiatrischer Erkrankung), Depressionen2

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz

Gelegentlich: Dyspepsie

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Angioödem3,4, Pruritus, Urtikaria4

Häufig: Müdigkeit1 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen vonklinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendungmit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

2 Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase 3-Studien zu Genvoya beobachtet, aber im Rahmen vonklinischen Studien für Elvitegravir gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

3 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Emtricitabin-haltige

Arzneimittel gemeldet.

4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige

Arzneimittel gemeldet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des

Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Veränderung der Serumkreatininkonzentration

Cobicistat erhöht die Serumkreatininkonzentration durch Hemmung der tubulären Sekretion von

Kreatinin, ohne die renale glomeruläre Funktion zu beeinträchtigen. In klinischen Studien zu Genvoyatraten Erhöhungen der Serumkreatininkonzentration in Woche 2 der Behandlung auf und blieben über144 Wochen stabil. Bei nicht vorbehandelten Patienten wurde nach 144 Wochen Behandlung einemittlere Veränderung von 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 µmol/l) gegenüber Studienbeginn beobachtet.

Die mittleren Anstiege gegenüber Studienbeginn waren in Woche 144 in der Genvoya-Gruppegeringer als in der mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin200 mg/Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg (E/C/F/TDF) behandelten Gruppe(Unterschied -0,04, p < 0,001).

Veränderungen bei Lipid-Laborwerten

In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit nicht vorbehandelten Patienten in Woche 144im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter

Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und hoher Dichte(HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser

Parameter in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn war in der Genvoya-Gruppe größer als in der

E/C/F/TDF-Gruppe (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen beim

Gesamtcholesterin, direkt gemessenem LDL- und HDL-Cholesterin sowie bei den Triglyzeriden,jeweils im Nüchternzustand). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von

Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug in der

Genvoya-Gruppe 0,2 (-0,3, 0,7) und 0,1 (-0,4, 0,6) in der E/C/F/TDF-Gruppe (p = 0,006 für den

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).

Die Sicherheit von Genvoya wurde über 48 Wochen bei HIV-1-infizierten Jugendlichen im Alter von12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (n = 100), bei Kindern im Alter von 7bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von > 25 kg (n = 52) sowie bei Kindern im Alter von 3bis 9 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 14 kg bis < 25 kg (n = 27) untersucht. Das

Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten, die mit Genvoya behandelt wurden, war vergleichbar mitdem bei Erwachsenen. Nach 48 Wochen Behandlung mit Genvoya wurde über eine Verringerung der

BMD in der Wirbelsäule bzw. im Gesamtkörper ohne Kopf (TBLH) um ≥ 4 % bei 2,1 % (1/47) bzw.0,0 % der Jugendlichen, bei 12,2 % (6/49) bzw. 3,9 % (2/51) der Kinder im Alter von 7 bis< 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg sowie bei 3,7 % (1/27) bzw. 0,0 %der Kinder ab 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis < 25 kg berichtet.

Die Sicherheit von Genvoya bei 248 HIV-1-infizierten Patienten mit leichter bis mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFRCG]: 30-69 ml/min), die entweder nicht vorbehandelt (n = 6) oder virologisch supprimiert(n = 242) waren, wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112)untersucht. Das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit von Genvoya bei 55 virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse wurde über einen

Zeitraum von 48 Wochen in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825)untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die Genvoya erhielten, identifiziert (siehe

Abschnitt 5.2).

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Die Sicherheit von Genvoya wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer

HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime(welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxil enthielt) auf Genvoya umgestellt wurden. Aufder Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Genvoya bei Patienten mit

HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Die Behandlung im Fall einer Überdosis Genvoya umfasst allgemeine unterstützende

Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung desklinischen Zustands des Patienten.

Da Elvitegravir und Cobicistat größtenteils proteingebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass siedurch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in nennenswertem Maße eliminiert würden. Emtricitabinkann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30 % der Emtricitabin-Dosis währendeiner 3-stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der

Einnahme von Emtricitabin begonnen wird. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten vonrund 54 % wirksam durch Hämodialyse eliminiert. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder

Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen.

ATC-Code: J05AR18.

Elvitegravir ist ein HIV-1-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI). Die Integrase ist ein von HIV-1kodiertes Enzym, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung dieser Integraseverhindert den Einbau der HIV-1-Desoxyribonukleinsäure (DNA) in die genomische Wirts-DNA undblockiert so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der Virusinfektion.

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie der Cytochrom-

P450(CYP)-Enzyme. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigertdie systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Elvitegravir, deren Bioverfügbarkeit begrenztist und deren Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung verkürzt wird.

Bei Emtricitabin handelt es sich um einen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)und ein Nukleosidanalogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu

Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation, da esdurch die Reverse Transkriptase (RT) des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-

Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-

Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt indie Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasmaerhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid zur Anreicherung von

Tenofovir in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC; peripheral blood mononuclearcells) (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen effizienter als

Tenofovirdisoproxil ist. Anschließend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven

Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-Replikation,indem es durch die RT des HIV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNA-Kettenabbruchführt. Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 sowie HBV.

Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid haben in Zellkultur synergistische antivirale

Aktivität gezeigt. Die antivirale Synergie von Elvitegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamidblieb im Test auch in Gegenwart von Cobicistat erhalten.

Die antivirale Wirkung von Elvitegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zellen, Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten des peripheren Blutesuntersucht; die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich von 0,02 bis1,7 nM. In Zellkulturen zeigte Elvitegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D,

E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,1 bis 1,3 nM) und gegen HIV-2 (EC50-Wert von0,53 nM).

Cobicistat besitzt keine nachweisbare antivirale Wirkung gegen HIV-1 und antagonisiert nicht dieantivirale Wirkung von Elvitegravir, Emtricitabin oder Tenofovir.

Die antivirale Wirkung von Emtricitabin gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurdean lymphoblastoiden Zelllinien, an der MAGI-CCR5-Zelllinie und an PBMC beurteilt. Die

EC50-Werte für Emtricitabin lagen im Bereich von 0,0013 bis 0,64 µM. In Zellkulturen zeigte

Emtricitabin antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 0,075 µM) und stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,007 bis 1,5 µM).

Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid gegen Laborstämme und klinische Isolate von

HIV-1 Subtyp B, wurde an lymphoblastoiden Zelllinien, PBMC, primären Monozyten/Makrophagenund CD4-T-Lymphozyten beurteilt. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von2,0 bis 14,7 nM. In Zellkulturen zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle

HIV-1-Gruppen (M, N und O) einschließlich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im

Bereich von 0,10 bis 12,0 nM) sowie stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im

Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

In vitro

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir ist am häufigsten mit den primären Integrase-

Mutationen T66I, E92Q und Q148R assoziiert. Weitere Integrase-Mutationen, die in der

Zellkulturselektion identifiziert wurden, waren H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q und R263K.

HIV-1 mit den durch Raltegravir selektierten Substitutionen T66A/K, Q148H/K und N155H zeigteeine Kreuzresistenz gegenüber Elvitegravir.

Für Cobicistat ist in vitro keine Resistenz nachweisbar, da die Substanz keine antivirale Wirkungaufweist.

Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RTassoziiert.

HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimieren eine

K65R-Mutation in der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation in der HIV-1-

RT festgestellt. HIV-1-Isolate mit der K65R-Mutation weisen eine geringfügig verminderte

Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf.

Bei nicht vorbehandelten Patienten

Im Rahmen einer gepoolten Analyse erfolgte eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate vonnicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die in den Phase 3-Studien GS-US-292-0104 und

GS-US-292-0111 Genvoya erhielten und bei bestätigtem virologischem Versagen, in Woche 144 oderbei vorzeitigem Studienabbruch einen HIV-1-RNA-Wert von ≥ 400 Kopien/ml hatten. Bis Woche 144wurde bei 12 von 22 Patienten mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten HIV-1-Isolatenzu Studienbeginn und nach Genvoya-Therapieversagen die Entwicklung einer oder mehrerer primärer,mit Elvitegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Resistenz assoziierter Mutationenfestgestellt (12 von 866 Patienten [1,4 %]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagenbei Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus der mit E/C/F/TDF behandelten Gruppe (12von 867 Patienten [1,4 %]). In den HIV-1-Isolaten der 12 Patienten mit Resistenzentwicklung in der

Genvoya-Gruppe lagen folgende Mutationen vor: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) in der RTund T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) in der Integrase. In den

HIV-1-Isolaten der 12 Patienten mit Resistenzentwicklung in der E/C/F/TDF-Gruppe waren folgende

Mutationen aufgetreten: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) in der RT und E92Q/V(n = 4) und Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) in der Integrase. Die meisten HIV-1-Isolate von den

Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir aufwiesen,zeigten Resistenzmutationen sowohl gegen Emtricitabin als auch gegen Elvitegravir.

Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der abschließenden Resistenzanalysepopulation ergab bei 7von 22 Patienten (32 %) in der Genvoya-Gruppe HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeitgegenüber Elvitegravir, im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35 %) in der E/C/F/TDF-Gruppe; die

HIV-1-Isolate von 8 Patienten (36 %) aus der Genvoya-Gruppe sowie von 7 Patienten (35 %) aus der

E/C/F/TDF-Gruppe zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin. Bei 1 Patient ausder Genvoya-Gruppe (1 von 22 [4,5 %]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20[10 %]) wurde eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir festgestellt.

Bei virologisch supprimierten Patienten

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregimemit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und einem dritten Wirkstoff umgestellt wurden(GS-US-292-0109; n = 959), entwickelten drei Patienten bis Woche 96 eine HIV-1-Resistenz(M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) gegenüber Genvoya.

Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen

Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen Genvoya erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine

Aminosäure-Substitutionen bei HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der

Bestandteile von Genvoya assoziiert waren.

Kreuzresistenz bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten oder virologisch supprimierten Patienten

Abhängig von der Art und Anzahl von Mutationen zeigen Elvitegravir-resistente Viren eineunterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem INSTI Raltegravir. Viren, die die

Mutationen T66I/A exprimieren, bleiben weiterhin gegenüber Raltegravir empfindlich, während diemeisten anderen Mutationsmuster eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir aufwiesen.

Viren, die Resistenzmutationen gegenüber Elvitegravir oder Raltegravir exprimieren, bleibenweiterhin gegenüber Dolutegravir empfindlich.

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin.

Die Mutationen K65R und K70E führen zu reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir,

Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir, vermindern aber nicht die Empfindlichkeitgegenüber Zidovudin.

HIV-1-infizierte, nicht vorbehandelte Patienten

In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder Genvoya einmal täglich (n = 866) oder Elvitegravir150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) 245 mg(E/C/F/TDF) einmal täglich (n = 867). Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Spanne: 18-76), 85 %waren männlich. 57 % waren weiß, 25 % farbig, 10 % waren asiatischer und 19 %hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu

Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/ml (Spanne: 1,3-7,0), 23 % der Patienten hatten zu

Studienbeginn eine Viruslast von > 100.000 Kopien/ml. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginnlag bei 427 Zellen/mm3 (Spanne: 0-1.360), 13 % hatten eine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.

Genvoya zeigte bei der Senkung der HIV-1-RNA-Last auf < 50 Kopien/ml statistische Überlegenheitgegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Der Unterschied betrug 4,2 % (95 % KI: 0,6 % bis 7,8 %). Diegepoolten Behandlungsergebnisse nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111nach 48 und 144 Wochena,b

Woche 48 Woche 144

Genvoya E/C/F/TDF Genvoya E/C/F/TDF(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 92 % 90 % 84 % 80 %

Unterschied zwischen 2,0 % (95 %-KI: -0,7 % bis 4,7 %) 4,2 % (95 %-KI: 0,6 % bis 7,8 %)

Behandlungsgruppen

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlc 4 % 4 % 5 % 4 %

Keine virologischen Daten im 4 % 6 % 11 % 16 %

Woche-48- oder Woche-144-

Fenster

Studienmedikation wegen 1 % 2 % 1 % 3 %unerwünschter Ereignisseoder Tod abgesetztd

Studienmedikation aus 2 % 4 % 9 % 11 %anderen Gründen abgesetztund letzter verfügbarer

HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/mle

Keine Daten aus dem 1 % < 1 % 1 % 1 %

Zeitfenster, aber weiterunter Studienmedikation

Anteil (%) der Patienten mit

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlnach Untergruppen

Alter< 50 Jahre 716/777 (92 %) 680/753 (90 %) 647/777 (83 %) 602/753 (80 %)≥ 50 Jahre 84/89 (94 %) 104/114 (91 %) 82/89 (92 %) 92/114 (81 %)

Männlich 674/733 (92 %) 673/740 (91 %) 616/733 (84 %) 603/740 (81 %)

Weiblich 126/133 (95 %) 111/127 (87 %) 113/133 (85 %) 91/127 (72 %)

Farbig 197/223 (88 %) 177/213 (83 %) 168/223 (75 %) 152/213 (71 %)

Nicht farbig 603/643 (94 %) 607/654 (93 %) 561/643 (87 %) 542/654 (83 %)

Viruslast zu Studienbeginn≤ 100.000 Kopien/ml 629/670 (94 %) 610/672 (91 %) 567/670 (85 %) 537/672 (80 %)> 100.000 Kopien/ml 171/196 (87 %) 174/195 (89 %) 162/196 (83 %) 157/195 (81 %)

CD4-Zellzahl zu Studienbeginn< 200 Zellen/mm3 96/112 (86 %) 104/117 (89 %) 93/112 (83 %) 94/117 (80 %)≥ 200 Zellen/mm3 703/753 (93 %) 680/750 (91 %) 635/753 (84 %) 600/750 (80 %)

HIV-1-RNA < 20 Kopien/ml 84,4 % 84,0 % 81,1 % 75,8 %

Unterschied zwischen 0,4 % (95 %-KI: -3,0 % bis 3,8 %) 5,4 % (95 %-KI: 1,5 % bis 9,2 %)

Behandlungsgruppen

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarata Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich); das Woche-144-Zeitfenster reicht von

Tag 966 bis Tag 1049 (einschließlich).b In beiden Studien erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach HIV-1-RNA bei Studienbeginn (≤ 100.000 Kopien/ml,> 100.000 Kopien/ml bis ≤ 400.000 Kopien/ml oder > 400.000 Kopien/ml), nach CD4-Zellzahl (< 50 Zellen/μl,50-199 Zellen/μl oder ≥ 200 Zellen/μl) sowie nach Region (USA oder außerhalb der USA).

c Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender odernachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tododer ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/mlhatten.

d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden,wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug nach 48 Wochen230 Zellen/mm3 bei den mit Genvoya behandelten Patienten und 211 Zellen/mm³ bei den mit

E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm3 bei den mit

Genvoya behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten(p = 0,06).

HIV-1-infizierte virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung vonentweder Efavirenz (EFV)/Emtricitabin (FTC)/Tenofovirdisoproxil, FTC/Tenofovirdisoproxil plus

Atazanavir (geboostert entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf Genvoya in einerrandomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 1.436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapieseit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) und durften vor

Studienbeginn kein HIV-1 aufweisen, das Resistenzmutationen gegenüber einem der Wirkstoffe von

Genvoya hatte. Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 2:1 randomisiert und entwederder Umstellung auf Genvoya (n = 959) oder dem Verbleib auf ihrem antiretroviralen Regime zu

Studienbeginn (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Spanne: 21-77),89 % waren männlich, 67 % waren weiß und 19 % waren farbig. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Spanne: 79-1.951). Die Patienten wurden nach ihremvorherigen Therapieregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42 % der Patienten

FTC/Tenofovirdisoproxil plus Atazanavir (geboostert entweder mit Cobicistat oder Ritonavir), 32 %der Patienten E/C/F/TDF und 26 % der Patienten EFV/FTC/Tenofovirdisoproxil.

Die Umstellung von einem Tenofovirdisoproxil-haltigen Behandlungsregime auf Genvoya war dem

Verbleib auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines

HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 4).

Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Wochen 48a und 96b

Woche 48 Woche 96

Genvoya Behandlungsregime Genvoya Behandlungsregime(n = 959) zu Studienbeginn (n = 959) zu Studienbeginn(n = 477) (n = 477)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 97 % 93 % 93 % 89 %

Unterschied zwischen

Behandlungsgruppen 4,1 % (95 %-KI: 1,6-6,7 %; p < 0,001c) 3,7 % (95 %-KI: 0,4-7,0 %;p < 0,017c)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mld 1 % 1 % 2 % 2 %

Keine virologischen Daten im

Woche-48-/Woche-96-Fenster 2 % 6 % 5 % 9 %

Studienmedikation wegen

UE oder Tod abgesetzte 1 % 1 % 1 % 3 %

Studienmedikation ausanderen Gründen abgesetztund letzter verfügbarer 1 % 4 % 3 % 6 %

HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/mlf

Keine Daten aus dem

Zeitfenster, aber weiter unter 0 % < 1 % 1 % < 1 %

Studienmedikation

Woche 48 Woche 96

Genvoya Behandlungsregime Genvoya Behandlungsregime(n = 959) zu Studienbeginn (n = 959) zu Studienbeginn(n = 477) (n = 477)

Anteil (%) der Patienten mit

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlnach vorherigem

Therapieregime

EFV/FTC/ 96 % 90 %

Tenofovirdisoproxil 90 % 86 %

FTC/Tenofovirdisoproxilplus geboostertes Atazanavir 97 % 92 % 92 % 88 %

E/C/F/TDF 98 % 97 % 96 % 93 %

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarata Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschließlich).b Das Woche-96-Zeitfenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschließlich).c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht aufdem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/Tenofovirdisoproxil,

FTC/Tenofovirdisoproxil plus geboostertes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

d Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender odernachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tododer ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥ 50 Kopien/mlhatten.

e Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden,wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

f Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als UE, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden,z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

HIV-1-infizierte Patienten mit leichter bis mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenenklinischen Studie mit 242 HIV-1-infizierten Patienten mit leichter bis mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der

Umstellung auf Genvoya seit mindestens 6 Monaten virologisch supprimiert (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml). Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Spanne: 24-82), wobei 63 Patienten (26 %)65 Jahre oder älter waren. 79 % waren männlich, 63 % waren weiß, 18 % waren farbig, 14 % warenasiatischer und 13 % hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Zu Studienbeginn hatten80 Patienten (33 %) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥ 50 ml/min. Diemediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lagbei 664 Zellen/mm3 (Spanne: 126-1.813).

144 Wochen nach der Umstellung auf Genvoya hatten 83,1 % (197/237 Patienten) weiterhin einen

HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml.

In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einereinarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler

Niereninsuffizienz (eGFRCG < 15 ml/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyseerhielten, bevor sie auf Genvoya umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der

Umstellung auf Genvoya für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml).

Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Spanne: 23-64). 76 % waren männlich, 82 % waren Farbige und18 % waren Weiße. 15 % der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Diemittlere CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Spanne: 205-1.473). 48 Wochennach Umstellung auf Genvoya konnten 81,8 % (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mlaufrechterhalten. Bei Patienten, die auf Genvoya umgestellt wurden, waren keine klinischsignifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya beierwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der72 Patienten erhielten zuvor eine Tenofovirdisoproxil-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der

Behandlung mit Genvoya waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert(HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter

Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Spanne: 28-67), 92 % der Patienten warenmännlich, 69 % weiß, 18 % farbig und 10 % asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4-Zellzahl zu

Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Spanne: 263-1.498). Zu Studienbeginn waren 86 % der

Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 I.E./ml) und 42 % (30/72) waren

HBeAg-positiv.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3 %) in Woche 48eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren,erreichten 3/70 (4,3 %) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.

In Woche 48 behielten 92 % der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf Genvoya eine

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der

CD4-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92 % (66/72 Patienten) hatten eine HBV-

DNA < 29 I.E./ml, gemessen mittels Missing = Failure-Analyse in Woche 48. Von den 62 Patienten,die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine

Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren(HBV-DNA ≥ 29 I.E./ml), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor.

Zur Anwendung von Genvoya bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegennur begrenzte klinische Daten vor.

Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu

E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochendichte,gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001)und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001), einher.

Verbesserungen der Knochendichte wurden 96 Wochen nach der Umstellung von einem

Tenofovirdisoproxil-haltigen Behandlungsregime auf Genvoya festgestellt, verglichen mit der

Beibehaltung des Tenofovirdisoproxil-haltigen Behandlungsregimes.

Veränderungen der Werte der Nierenfunktion

In Studien mit nicht vorbehandelten Patienten ging die Behandlung mit Genvoya im Vergleich zu

E/C/F/TDF mit einer geringeren Auswirkung auf die renalen Sicherheitsparameter (gemessen nach144-wöchiger Behandlung mittels der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten glomerulären

Filtrationsrate und dem Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin und nach 96-wöchiger Behandlungmittels dem Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin) einher (siehe auch Abschnitt 4.4). Über die144-wöchige Behandlung setzte kein Patient Genvoya aufgrund eines therapiebedingten renalenunerwünschten Ereignisses ab im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten (p < 0,001).

Bei Patienten, die zu Genvoya wechselten, wurde im Vergleich zu denen, die ein Tenofovirdisoproxil-haltiges Regime beibehielten, bis Woche 96 ein verbessertes renales Sicherheitsprofil aufrechterhalten.

Studie GS-US-292-0106

In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von

Genvoya in einer offenen Studie bei HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten Jugendlichen im Altervon 12 bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (n = 50) (Kohorte 1), beivirologisch supprimierten Kindern im Alter von 7 bis < 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von> 25 kg (n = 52) (Kohorte 2) sowie bei virologisch supprimierten Kindern im Alter von 3 bis 9 Jahrenund mit einem Körpergewicht von ≥ 14 kg bis < 25 kg (n = 27) (Kohorte 3) untersucht.

Bei den Patienten in Kohorte 1 betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Spanne: 12-17). 44 % warenmännlich, 12 % waren asiatischer Abstammung und 88 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag dermittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,6 log10 Kopien/ml, die mediane CD4-Zellzahl bei456 Zellen/mm3 (Spanne: 95-1.110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4-Zellen bei 23 %(Spanne: 7-45 %). Insgesamt hatten 22 % der Patienten zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-

Wert von > 100.000 Kopien/ml.

In Woche 48 war die virologische Ansprechrate gegenüber Genvoya bei den nicht vorbehandelten

HIV-1-infizierten Jugendlichen vergleichbar mit den Ansprechraten aus Studien mit nichtvorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen. Bei mit Genvoya behandelten Patienten erreichten92 % (46/50) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl im

Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei drei Patienten kam es bis

Woche 48 zum virologischen Versagen; es gab keine Hinweise auf eine virologische Resistenzgegenüber Genvoya.

Bei den Patienten in Kohorte 2 betrug das mittlere Alter 10 Jahre (Spanne: 7-11), und das mittlere

Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 32 kg (Spanne: 26-58). 42 % waren männlich, 25 % warenasiatischer Abstammung und 71 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag die mediane CD4-Zellzahl bei926 Zellen/mm3 (Spanne: 336-1.611) und der mediane prozentuale Anteil von CD4-Zellen bei 38 %(Spanne: 23-51 %).

Nach Umstellung auf Genvoya blieben in Woche 48 98 % (51/52) der Patienten in Kohorte 2supprimiert (HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der Zahl und desprozentualen Anteils der CD4-Zellen lag im Vergleich zu Studienbeginn in Woche 48 bei

- 66 Zellen/mm3 und -0,6 %. Bis Woche 48 erfüllte einer von 52 Patienten die Kriterien für die

Aufnahme in die Resistenzanalysepopulation; bis Woche 48 wurde keine Resistenzentwicklunggegenüber Genvoya festgestellt.

Bei den Patienten in Kohorte 3 betrug das mittlere Alter 6 Jahre (Spanne: 3-9), und das mittlere

Körpergewicht zu Studienbeginn lag bei 19 kg (Spanne: 15-24). 37 % waren männlich, 11 % warenasiatischer Abstammung und 89 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag die mediane CD4-Zellzahl bei1.061 Zellen/mm3 (Spanne: 383-2.401) und der mediane prozentuale Anteil von CD4-Zellen bei 37 %(Spanne: 24-53 %).

Nach Umstellung auf Genvoya blieben in Woche 48 96 % (26/27) der Patienten in Kohorte 3supprimiert (HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der Zahl und desprozentualen Anteils der CD4-Zellen lag im Vergleich zu Studienbeginn in Woche 48 bei

- 179 Zellen/mm3 und 0,2 %. Bei einem Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen;bis Woche 48 wurde keine Resistenzentwicklung gegenüber Genvoya festgestellt.

Studie GS-US-292-1515

In der Studie GS-US-292-1515 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Genvoya in einer offenen

Studie bei HIV-1-infizierten, virologisch-supprimierten Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahrenund mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (n = 50) untersucht.

Bei den Patienten der Studie betrug das mediane Alter 15 Jahre (Spanne: 12 bis 17 Jahre), 64 % warenweiblich und 98 % waren farbig. Zu Studienbeginn lag die mediane CD4-Zellzahl bei 742 Zellen/mm3(Spanne: 255 bis 1.246) und der mediane prozentuale Anteil der CD4-Zellen bei 34 % (Spanne: 21 bis53 %).

Nach Umstellung auf Genvoya blieben in Woche 48 90 % (45/50) der Patienten supprimiert (HIV-1-

RNA-Wert von < 50 Kopien/ml). Die mittlere Änderung der Anzahl und des prozentualen Anteils der

CD4-Zellen von Studienbeginn zu Woche 48 lag bei -43 Zellen/mm3 bzw. -0,1 %. Bei fünf Patientenkam es bis Ende der Studie zum virologischen Versagen; es wurde keine phänotypische odergenotypische Resistenz gegenüber Genvoya festgestellt.

Nach oraler Anwendung zum Essen bei HIV-1-infizierten Patienten wurde der Spitzen-Plasmaspiegelvon Elvitegravir rund 4 Stunden nach der Einnahme gemessen, der von Cobicistat 3 Stunden nach der

Einnahme, der von Emtricitabin 3 Stunden nach der Einnahme und der von Tenofoviralafenamid1 Stunde nach der Einnahme. Die mittlere Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) von Elvitegravirim Steady-State bei HIV-1-infizierten Patienten betrugen 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg*h/ml bzw.0,45 ± 0,26 µg/ml, was einem inhibitorischen Quotienten von ~10 entspricht (Verhältnis Ctrough: um

Proteinbindung bereinigte IC95 für Wildtyp-HIV-1). Für Cobicistat betrugen die entsprechendenmittleren Werte der Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) im Steady-State 1,1 ± 0,40 µg/ml,8,3 ± 3,8 µg*h/ml und 0,05 ± 0,13 µg/ml, für Emtricitabin 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg*h/ml und0,14 ± 0,25 µg/ml. Die mittlere Cmax und AUCtau von Tenofoviralafenamid im Steady-State betrugen0,16 ± 0,08 µg/ml bzw. 0,21 ± 0,15 µg*h/ml.

Die Cmax und AUC von Elvitegravir stiegen bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit um 22 % bzw.36 % und mit einer fettreichen Mahlzeit um 56 % bzw. 91 %, jeweils verglichen mit dem

Nüchternzustand. Die Cobicistat-Exposition blieb von einer leichten Mahlzeit unbeeinflusst, undobwohl es nach einer fettreichen Mahlzeit zu einem leichten Rückgang der Cmax und AUC um 24 %bzw. 18 % kam, wurde hinsichtlich seiner pharmakologisch verstärkenden Wirkung auf Elvitegravirkein Unterschied beobachtet. Die Emtricitabin-Expositionen blieben nach Einnahme mit einer leichtenoder einer fettreichen Mahlzeit gleichermaßen unverändert. Verglichen mit dem Nüchternzustandbewirkte die Einnahme von Genvoya zu einer leichten Mahlzeit (~400 kcal; 20 % Fett) oder zu einerfettreichen Mahlzeit (~800 kcal, 50 % Fett) keine klinisch bedeutsame Veränderung der

Gesamtexposition gegenüber Tenofoviralafenamid (ca. 15 % bzw. 18 % höhere AUC als im

Nüchternzustand bei Einnahme zu einer leichten bzw. fettreichen Mahlzeit).

Elvitegravir wird zu 98-99 % durch humane Plasmaproteine gebunden; diese Bindung ist über den

Bereich von 1 ng/ml bis 1,6 µg/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das mittlere

Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt 1,37.

Cobicistat wird zu 97-98 % durch humane Plasmaproteine gebunden; das mittlere Verhältnis der

Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut beträgt 2.

Die Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag im Konzentrationsbereich von0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Mit Erreichen des Spitzen-

Plasmaspiegels betrug das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ~1,0und in Sperma und Plasma ~4,0.

Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine beträgt in vitro < 0,7 % und ist im Bereich von0,01-25 μg/ml unabhängig von der Konzentration. Ex vivo betrug die Bindung von

Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die in klinischen Studien gesammeltwurden, rund 80 %.

Elvitegravir wird primär oxidativ durch CYP3A metabolisiert und sekundär durch UGT1A1/3 Enzymeglucuronidiert. Nach oraler Anwendung von geboostertem [14C]-Elvitegravir war Elvitegravir dasvorherrschende Molekül im Plasma; hierauf entfielen ~94 % der zirkulierenden Radioaktivität.

Aromatisch und aliphatisch hydroxylierte oder glucuronidierte Metabolite liegen in sehr geringen

Mengen vor, zeigen erheblich geringere antivirale Aktivität gegen HIV-1 und tragen nicht zurantiviralen Gesamtaktivität von Elvitegravir bei.

Cobicistat wird im Hauptabbauweg durch CYP3A- und im Nebenabbauweg durch

CYP2D6-vermittelte Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von[14C]-Cobicistat entfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Emtricitabin kein Inhibitor der humanen CYP-Enzyme ist.

Nach Anwendung von [14C]-Emtricitabin wurde die gesamte Emtricitabin-Dosis mit dem Urin(~86 %) und der Fäzes (~14 %) ausgeschieden. Dabei lagen 13 % der Dosis im Urin in Form dreiermutmaßlicher Metabolite vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des

Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (~9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit

Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuronid (~4 % der Dosis). Darüber hinaus waren keine weiteren

Metabolite zu identifizieren.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen undmacht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch

Cathepsin A in PBMC (darunter Lymphozyten und andere HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowiedurch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivowird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zumaktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschenführte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Genvoya zu einer > 4-fach höheren

Konzentration von Tenofovirdiphosphat in PBMC sowie zu einer > 90 % geringeren

Plasmakonzentration von Tenofovir als eine orale Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als

Fumarat) in E/C/F/TDF.

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger

Sondengabe des mäßig starken CYP3A-Induktors Efavirenz veränderte sich die Tenofoviralafenamid-

Exposition nicht signifikant. Nach Anwendung von Tenofoviralafenamid zeigte die[14C]-Radioaktivität im Plasma ein zeitabhängiges Profil mit Tenofoviralafenamid als häufigste Art inden ersten wenigen Stunden und Harnsäure in der restlichen Zeit.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Elvitegravir/Ritonavir wurden 94,8 % der Dosis mit der Fäzesausgeschieden; dies deckt sich mit der hepatobiliären Exkretion von Elvitegravir. 6,7 % derangewendeten Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von

Elvitegravir nach Einnahme von E/C/F/TDF liegt im Median bei ca. 12,9 Stunden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat wurden 86 % bzw. 8,2 % der Dosis mit der Fäzes unddem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von

E/C/F/TDF liegt im Median bei ca. 3,5 Stunden; die damit verbundene Cobicistat-Exposition bewirkteine Elvitegravir-Ctrough, die etwa das Zehnfache der um Proteinbindung bereinigten IC95 für das

Wildtyp-HIV-1-Virus beträgt.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin(ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im

Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im

Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca.10 Stunden.

Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg; weniger als< 1 % der Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach

Verstoffwechselung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane

Plasmahalbwertszeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körpererfolgt über die Nieren sowohl mittels glomerulärer Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechtsoder der ethnischen Zugehörigkeit für mit Cobicistat geboostertes Elvitegravir, Cobicistat,

Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid festgestellt.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-292-0106 Genvoyaerhielten, waren die erreichten Elvitegravir-, Cobicistat-, Emtricitabin-, Tenofovir- und

Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei nicht vorbehandelten

Erwachsenen nach Anwendung von Genvoya erreicht wurden (Tabelle 5).

Tabelle 5: Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofovir und

Tenofoviralafenamid bei nicht mit einer antiretroviralen Therapie vorbehandelten Jugendlichenund Erwachsenen

Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren,≥ 35 kg Erwachsene

Genvoya Genvoya

EVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau 23.840,1 8.240,8 14.424,4 242,8c 275,8 22.797,0 9.459,1 11.714,1 206,4 292,6(ng*h/ml) (25,5) (36,1)b (23,9) (57,8) (18,4) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 2.229,6 1.202,4 2.265,0 121,7 14,6 2.113,1 1.450,3 2.056,3 162,2 15,2(ng/ml) (19,2) (35,0) (22,5) (46,2) (20,0) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 300,8 25,0 102,4 10,0 287,3 20,6 95,2 10,6(ng/ml) (81,0) (180,0)d (38,9)b n. z. (19,6) (61,7) (85,2) (46,7) n. z. (28,5)

EVG = Elvitegravir; COBI = Cobicistat; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovirn. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)a n = 24 Jugendlicheb n = 23 Jugendlichec AUClastd n = 15 Jugendlichee n = 19 Erwachsenef n = 539 (TAF) bzw. 841 (TFV) Erwachsene

Bei Kindern im Alter von 8 bis < 12 Jahren (> 25 kg; n = 23), die in der Studie GS-US-292-0106

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg erhielten, waren die erreichten mittleren Elvitegravir-,

Cobicistat-, Emtricitabin-, Tenofovir- und Tenofoviralafenamid-Expositionen höher (20-80 %) als diemittleren Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden (Tabelle 6).

Tabelle 6: Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofovir und

Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Kindern (im Alter von 8 bis < 12 Jahren,> 25 kg) und Erwachsenen

Kinder im Alter von 8 bis < 12 Jahren, > 25 kg Erwachsene

Genvoya Genvoya

EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf

AUCtau 33.813,9 15.890,7 20.629,2 332,9d 440,2 22.797,0 9.459,1 11.714,1 206,4 292,6(ng*h/ml) (57,8)b (51,7)c (18,9)b (44,8) (20,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 3.055,2 2.079,4 3.397,4 313,3 26,1 2.113,1 1.450,3 2.056,3 162,2 15,2(ng/ml) (38,7) (46,7) (27,0) (61,2) (20,8) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 370,0 96,0 114,9(ng/ml) (118,5) (168,7) (24,1) n. z. 15,1 287,3 20,6 95,2(24,9) (61,7) (85,2) (46,7) n. z. 10,6(28,5)

EVG = Elvitegravir; COBI = Cobicistat; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovirn. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)a n = 23 Kinderb n = 22 Kinderc n = 20 Kinderd AUClaste n = 19 Erwachsenef n = 539 (TAF) bzw. 841 (TFV) Erwachsene

Bei Kindern im Alter von ≥ 2 Jahren (≥ 14 kg bis < 25 kg; n = 27), die in der Studie GS-US-292-0106

Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg erhielten, waren die erreichten mittleren Elvitegravir-,

Cobicistat-, Emtricitabin-, Tenofovir- und Tenofoviralafenamid-Expositionen im Allgemeinen höher(um weniger als das 2-Fache) als die mittleren Expositionen, die bei Erwachsenen, die eine Genvoya-

Dosis von 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg erhielten, erreicht wurden (Tabelle 7).

Tabelle 7: Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin, Tenofovir und

Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Kindern (im Alter von ≥ 2 Jahren, ≥ 14 kgbis < 25 kg) und Erwachsenen

Kinder im Alter von ≥ 2 Jahren, ≥ 14 kg bis< 25 kg Erwachsene

Genvoya Genvoya

EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGg COBIg FTCg TAFh TFVh

AUCtau 33.245,6 14.485,2 19.468,1 327,8f 334,9 22.797,0 9.459,1 11.714,1 206,4 292,6(ng*h/ml) (46,6)b (49,5)d (28,9) (59,5) (22,9) (34,7) (33,9) (16,6) (71,8) (27,4)

Cmax 3.297,2 1.525,5 3.007,4 286,6 19,6 2.113,1 1.450,3 2.056,3 162,2 15,2(ng/ml) (52,2) (51,7) (37,8) (72,2) (24,1) (33,7) (28,4) (20,2) (51,1) (26,1)

Ctau 277,5 23,0 82,5 11,4 287,3 20,6 95,2 10,6(ng/ml) (80,5)c (100,2)e (32,1) n. z. (23,2) (61,7) (85,2) (46,7) n. z. (28,5)

EVG = Elvitegravir; COBI = Cobicistat; FTC = Emtricitabin; TAF = Tenofoviralafenamidfumarat; TFV = Tenofovirn. z. = nicht zutreffend

Angaben als Mittelwert (%VK)a n = 27 Kinderb n = 24 Kinderc n = 22 Kinderd n = 21 Kindere n = 18 Kinderf AUClastg n = 19 Erwachseneh n = 539 (TAF) oder 841 (TFV) Erwachsene

Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte

CrCl ≥ 15 ml/min und < 30 ml/min) wurden in Phase 1-Studien zu Cobicistat-geboostertem

Elvitegravir oder zu Tenofoviralafenamid keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Elvitegravir, Cobicistat, Tenofoviralafenamid oder Tenofovir festgestellt. Ineiner separaten Phase 1-Studie mit Emtricitabin allein war die mittlere systemische Exposition von

Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min)(33,7 µg*h/ml) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg*h/ml). Die Sicherheitvon Genvoya bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥ 15 ml/min und< 30 ml/min) ist nicht erwiesen.

Die Emtricitabin- und Tenofovir- Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz(geschätzte CrCl < 15 ml/min) bei chronischer Hämodialyse, die in Studie GS-US-292-1825 Genvoyaerhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse wurden im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetikvon Elvitegravir, Cobicistat oder Tenofoviralafenamid beobachtet. Es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, die

Genvoya erhielten, identifiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin oder

Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten. Die Sicherheit von Elvitegravir, Cobicistat,

Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Elvitegravir und Cobicistat werden beide hauptsächlich über die Leber metabolisiert undausgeschieden. Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von durch Cobicistat geboostertem

Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung und Probanden mit normaler Leberfunktion keine klinisch bedeutsamen

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat festgestellt. Der

Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von

Elvitegravir oder Cobicistat wurde nicht untersucht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin wurden nicht bei Patienten mit einer

Leberfunktionsstörung geprüft, allerdings wird Emtricitabin nicht wesentlich durch Leberenzymemetabolisiert, sodass die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung begrenzt sein dürften.

Klinisch bedeutsame Veränderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines

Metaboliten Tenofovir wurden bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörungnicht beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-

Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten

Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer

Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit Hepatitis-B-und/oder -C-Virus-Koinfektion nicht vollständig untersucht. Begrenzte Daten aus einerpopulationspharmakokinetischen Analyse (n = 24) deuteten darauf hin, dass eine Hepatitis-B-und/oder -C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit vongeboostertem Elvitegravir hat.

Die im Rahmen einer prospektiven Studie (IMPAACT P1026s) berichteten Ergebnisse zeigten, dasseine Behandlung mit Cobicistat- und Elvitegravir-haltigen Behandlungsregimen während der

Schwangerschaft zu geringeren Elvitegravir- und Cobicistat-Expositionen führt (Tabelle 8).

Tabelle 8: Im Rahmen der Studie IMPAACT P1026s beobachtete Veränderungen derpharmakokinetischen Parameter von Elvitegravir und Cobicistat bei Frauen, die Cobicistat-und Elvitegravir-haltige Behandlungsregime während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters erhielten, verglichen mit gepaarten post partum Daten

Vergleich mit gepaarten Mittlere Veränderung der Mittlere Veränderung derpost partum Daten, n pharmakokinetischen Parameter pharmakokinetischen Parametervon Elvitegravir in %a von Cobicistat in %a

AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C242T/p.p., n = 14 ↓ 24 %b ↓ 8 % ↓ 81 %b ↓ 44 %b ↓ 28 %b ↓ 60 %b3T/p.p., n = 24 ↓ 44 %b ↓ 28 %b ↓ 89 %b ↓ 59 %b ↓ 38 %b ↓ 76 %b2T = zweites Trimester; 3T = drittes Trimester; p.p. = post partuma gepaarte Vergleicheb p < 0,10 im Vergleich zur postpartalen Phase

Die Ergebnisse für Elvitegravir waren negativ in in-vitro-Tests zur bakteriellen Mutagenität (Ames-

Test) und im in-vivo-Ratten-Mikronukleustest mit Dosen bis zu 2.000 mg/kg. In einem in-vitro-Testauf Chromosomenaberrationen war Elvitegravir mit metabolischer Aktivierung negativ; ohne

Aktivierung war jedoch eine uneindeutige Reaktion zu beobachten.

Cobicistat zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene Aktivität.

Ex-vivo-Studien an Kaninchen und In-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat bei

Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 11-Fache über der humanen Exposition nach derempfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potential zur QT-Verlängerung aufweistsowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion herabsetzen kann. Ineiner klinischen Studie mit 35 gesunden Probanden ergaben Echokardiogramme, die zu Studienbeginnund nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich für mindestens 15 Tage durchgeführtwurden, keine klinisch signifikante Veränderung der linksventrikulären Funktion.

Studien zur Reproduktionstoxizität mit Cobicistat bei Ratten und Kaninchen zeigten keine

Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Bei

Ratten waren jedoch bei 125 mg/kg/Tag erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes

Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Mäusen und Ratten wurde jeweils für Elvitegravir, Cobicistat und Emtricitabin ein geringeskanzerogenes Potential nachgewiesen.

In präklinischen Studien zu Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und

Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter

Knochenmineraldichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbeimindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Genvoya zu erwarten ist. Bei einer

Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten

Expositionen nach einer Anwendung von Genvoya trat in Augen von Hunden eine minimale

Infiltration von Histiozyten auf.

Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests keine mutagene oder klastogene

Aktivität.

Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Expositionaufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Untersuchung bei Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf denkonventionellen Studien zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das

Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen

Studie mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die

Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (E463)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) (nur Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg Tabletten)

Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg Tabletten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

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Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus

Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung, die 30 Filmtabletten enthält.

Jede Flasche enthält Silicagel-Trockenmittel und Polyester-Füllmaterial.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthält,und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

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Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/15/1061/001

EU/1/15/1061/002

EU/1/15/1061/003

EU/1/15/1061/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2020

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.