GENCEBOK 10mg / ml soluție perfuzabilă prospect medicament

Gencebok 10 mg/ml, soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine citrat de cafeină 10 mg (echivalent cu 5 mg cafeină).

Fiecare fiolă de 1 ml conţine citrat de cafeină 10 mg (echivalent cu 5 mg cafeină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie perfuzabilă.

Soluţie apoasă limpede, incoloră, cu pH=4,8 și osmolalitate cuprinsă între 65 și 95 mOsm/kg..

Tratamentul apneei primare la nou-născuţii prematuri.

Tratamentul cu citrat de cafeină trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în terapia intensivă la nou-născuţi. Tratamentul trebuie administrat numai într-o unitate de terapie intensivă pentru nou-născuţi, care să aibă dotări adecvate pentru supravegherea şi monitorizarea pacienţilor.

Regimul de dozare recomandat în cazul nou-născuţilor netrataţi anterior constă dintr-o doză de încărcare de 20 mg citrat de cafeină per kg, administrată printr-o perfuzie intravenoasă lentă cu durata de 30 de minute, utilizând o pompă de perfuzie cu seringă sau un alt dispozitiv de perfuzie controlată.

După un interval de 24 de ore, pot fi administrate doze de întreţinere de 5 mg per kg, prin perfuzii intravenoase lente cu durata de 10 minute, la fiecare 24 de ore. Alternativ, dozele de întreţinere de 5 mg per kg pot fi administrate pe cale orală, de exemplu pe o sondă nazogastrică, la fiecare 24 de ore.

Doza de încărcare şi dozele de întreţinere recomandate pentru citratul de cafeină sunt furnizate în tabelul de mai jos, care precizează relaţia dintre volumele perfuzate şi dozele de citrat de cafeină administrate. Doza de cafeină bază reprezintă jumătate din doza de citrat de cafeină (10 mg de citrat de cafeină este echivalent cu 5 mg de cafeină bază).

Doza de citrat de Doza de citrat de Calea de administrare Frecvenţă cafeină (volum) cafeină (mg/kg)

Doza de 2,0 ml/kg 20 mg/kg Perfuzie intravenoasă O dată încărcare (cu durata de 30 de minute)

Doza de 0,5 ml/kg 5 mg/kg Perfuzie intravenoasă La fiecare 24 întreţinere * (cu durata de 10 de ore* minute) sau pe cale orală

* Cu începere la 24 de ore după administrarea dozei de încărcare

La nou-născuţii prematuri cu un răspuns clinic insuficient la doza de încărcare recomandată, după 24 de ore poate fi administrată o a doua doză de încărcare de maxim 10-20 mg/kg.

Pot fi luate în considerare doze de întreţinere mai mari de 10 mg/kg în cazul unui răspuns insuficient, ţinând cont de posibilitatea acumulării cafeinei datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică la nou-născuţii prematuri şi capacitatea crescută progresiv de metabolizare a cafeinei în raport cu vârsta postmenstruală (vezi pct. 5.2). În cazul în care se recomandă din punct de vedere clinic, concentraţiile plasmatice de cafeină trebuie monitorizate. Poate fi necesară reevaluarea diagnosticului de apnee de prematuritate dacă pacienţii nu răspund adecvat la o a doua doză de încărcare sau la o doză de întreţinere de 10 mg/kg şi zi (vezi pct. 4.4).

Ajustarea şi monitorizarea dozelor

Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale cafeinei poate fi necesară, în mod periodic, pe toată durata tratamentului, în caz de răspuns clinic incomplet sau semne de toxicitate.

În plus, poate fi necesară ajustarea dozelor în conformitate cu aprecierea clinică, după monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale cafeinei, în situaţii care implică un anumit grad de risc, cum sunt: − nou-născuţi cu grad foarte mare de prematuritate (vârsta gestaţională < 28 de săptămâni şi/sau greutatea corporală < 1.000 g), mai ales dacă sunt hrăniţi parenteral − nou-născuţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2) − nou-născuţi cu tulburări convulsive − nou-născuţi cu boală cardiacă cunoscută şi semnificativă din punct de vedere clinic − nou-născuţi trataţi concomitent cu medicamente cunoscute pentru capacitatea lor de a influenţa metabolismul cafeinei (vezi pct. 4.5) − nou-născuţi ai căror mame consumă cafeină în perioada alăptării.

Se recomandă măsurarea concentraţiilor iniţiale ale cafeinei la: − nou-născuţii ale căror mame ar fi putut ingera cantităţi mari de cafeină înainte de naştere (vezi pct.

4.4) − nou-născuţii care au fost trataţi anterior cu teofilină, care este metabolizată la cafeină

Cafeina are un timp de înjumătăţire prelungit la nou-născuţii prematuri şi prezintă un potenţial de acumulare care poate face necesară monitorizarea copiilor trataţi pe o perioadă mai lungă de timp (vezi pct. 5.2).

Mostrele de sânge destinate monitorizării trebuie prelevate chiar înainte de următoarea doză în cazul eşecului terapeutic şi la 2 până la 4 ore după doza anterioară în cazul în care se suspectează prezenţa toxicităţii.

Deşi în literatura de specialitate nu se specifică un interval terapeutic pentru concentraţia plasmatică a cafeinei, în cadrul studiilor clinice, concentraţiile de cafeină care se asociază beneficiului clinic s-au situat între 8 şi 30 mg/ml, fără a apărea în mod normal probleme de siguranţă la valori ale concentraţiei plasmatice sub 50 mg/l.

Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită. În cadrul unui studiu recent, multicentric, de mari dimensiuni, la nou-născuţi prematuri, a fost raportată o valoare mediană a duratei tratamentului de 37 de zile.

În practica clinică, tratamentul este, de obicei, continuat până când nou-născutul atinge vârsta post-menstruală de 37 de săptămâni, după care apneea de prematuritate se rezolvă, de obicei, în mod spontan. Totuşi, în cazuri individuale, această limită poate fi revizuită pe baza aprecierii clinice, în funcţie de răspunsul la tratament, continuarea prezenţei episoadelor de apnee în ciuda tratamentului sau alte consideraţii clinice. Se recomandă încetarea administrării citratului de cafeină atunci când pacientul prezintă o perioadă de 5-7 zile fără nicio criză semnificativă de apnee.

Dacă pacientul are apnee recurentă, poate fi reluată administrarea citratului de cafeină fie cu doza de întreţinere, fie cu jumătate din doza de încărcare, în funcţie de intervalul de timp scurs de la oprirea administrării citratului de cafeină şi recurenţa apneei.

Datorită eliminării lente a cafeinei la această grupă de pacienţi, nu este nevoie de o reducere treptată a dozei la încetarea tratamentului.

Deoarece există un risc de recurenţă a apneei după încetarea tratamentului cu citrat de cafeină, trebuie continuată monitorizarea pacientului timp de aproximativ o săptămână.

Insuficienţa hepatică şi renală

Experienţa în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală şi hepatică este limitată. Într-un studiu de siguranţă efectuat ulterior punerii pe piață, frecvenţa reacţiilor adverse la un număr scăzut de nou-născuţi prematur cu vârstă foarte mică, cu insuficienţă renală/ hepatică, a părut cu o frecvență mai mare comparativ cu nou-născuţii prematur fără insuficienţă organică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

În prezenţa insuficienţei renale, potenţialul de acumulare este crescut. Este necesară o reducere a dozei zilnice de întreţinere de citrat de cafeină, precum şi de ajustarea dozei în funcţie de rezultatele măsurătorilor concentraţiilor plasmatice ale cafeinei.

La nou-născuţii cu grad foarte mare de prematuritate, clearance-ul cafeinei nu depinde de funcţia hepatică. Metabolizarea hepatică a cafeinei se dezvoltă progresiv în săptămânile de după naştere astfel încât, la nou-născuţii mai în vârstă, prezenţa unei boli hepatice poate indica necesitatea monitorizării concentraţiilor plasmatice ale cafeinei şi poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Citratul de cafeină poate fi administrat prin perfuzie intravenoasă şi pe cale orală. Medicamentul nu trebuie administrat prin injectare intramusculară, subcutanată, intratecală sau intraperitoneală.

Administrarea pe cale intravenoasă a citratului de cafeină trebuie să se facă numai prin perfuzie intravenoasă controlată, utilizând o pompă de perfuzie cu seringă sau un alt dispozitiv de perfuzie controlată. Citratul de cafeină poate fi utilizat fie nediluat, fie diluat în soluţii perfuzabile sterile cum sunt glucoza 50 mg/ml (5%), clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau gluconatul de calciu 100 mg/ml (10%), imediat după extragerea din fiolă (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Apneea

Apneea de prematuritate reprezintă un diagnostic de excludere. Celelalte cauze de apnee (de exemplu, tulburări ale sistemului nervos central, boală pulmonară primară, anemie, sepsis, tulburări metabolice, anomalii cardiovasculare sau apnee obstructivă) trebuie excluse sau tratate în mod adecvat înainte de iniţierea tratamentului cu citrat de cafeină. Lipsa răspunsului la tratamentul cu cafeină (confirmat, dacă este necesar, prin măsurarea concentraţiilor plasmatice) poate indica o altă cauză a apneei.

Consumul de cafeină

La nou-născuţii din mame care au consumat cantităţi mari de cafeină înainte de naştere, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice iniţiale ale cafeinei înainte de iniţierea tratamentului cu citrat de cafeină, întrucât cafeina traversează cu uşurinţă bariera feto-placentară, trecând în circulaţia fetală (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Mamele care alăptează nou-născuţi trataţi cu citrat de cafeină nu trebuie să consume alimente şi băuturi care conţin cafeină, nici să folosească medicamente care conţin cafeină (vezi pct. 4.6), întrucât cafeina se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.2).

Teofilina

La nou-născuţii trataţi anterior cu teofilină, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice iniţiale ale cafeinei înainte de iniţierea tratamentului cu citrat de cafeină, întrucât nou-născuţii prematuri metabolizează teofilina la cafeină.

Cafeina este un stimulant al sistemului nervos central şi au fost raportate cazuri de crize convulsive în urma supradozajului cu cafeină. Trebuie manifestată o atitudine deosebit de precaută în cazul utilizării citratului de cafeină la nou-născuţii care prezintă tulburări manifestate prin crize convulsive.

În studiile publicate, cafeina a fost indicată ca generând o creştere a frecvenţei cardiace, a debitului ventriculului stâng şi a volumului bătaie. Prin urmare, citratul de cafeină trebuie utilizat cu precauţie la nou-născuţii cu boli cardiovasculare cunoscute. Există dovezi conform cărora cafeina determină tahiaritmie la persoanele sensibile. În cazul nou-născuţilor, aceasta se traduce, de obicei, printr-o simplă tahicardie sinusală. Dacă vreunul din traseele de cardiotocografie (CTG) au înregistrat tulburări de ritm neobişnuite înainte de naşterea copilului, administrarea citratului de cafeină trebuie să se facă cu precauţie.

Citratul de cafeină trebuie administrat cu precauţie la nou-născuţii prematuri cu funcţie renală sau hepatică afectată. Într-un studiu de siguranţă efectuar ulterior punerii pe piață, frecvenţa reacţiilor adverse la un număr scăzut de nou-născuţi prematur cu vârstă foarte mică, cu insuficienţă renală/ hepatică, a părut cu o frecvență mai mare comparativ cu nou-născuţii prematur fără insuficienţă organică (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). Dozele trebuie ajustate în funcţie de rezultatele monitorizării concentraţiilor plasmatice ale cafeinei, pentru a evita instalarea toxicităţii la această grupă de pacienţi.

Enterocolita necrozantă

Enterocolita necrozantă reprezintă o cauză frecventă de morbiditate şi mortalitate la nou-născuţii prematuri. Există rapoarte care sugerează o posibilă asociere dintre utilizarea metilxantinelor şi dezvoltarea enterocolitei necrozante. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauzală între utilizarea cafeinei sau altor metilxantine şi enterocolita necrozantă. La fel ca toţi nou născuţii înainte de termen, şi cei trataţi cu citrat de cafeină trebuie monitorizaţi din punctul de vedere al enterocolitei necrozante (vezi pct. 4.8).

Citratul de cafeină trebuie utilizat cu precauţie la copiii care suferă de reflux gastro-esofagian, întrucât tratamentul poate exacerba această afecţiune.

Citratul de cafeină determină o accelerare generală a metabolismului, ceea ce poate conduce la sporirea cerinţelor energietice şi nutritive pe durata tratamentului.

Diureza şi pierderea de electroliţi indusă de către cafeină poate face necesară corectarea tulburărilor de lichide şi electroliţi apărute.

La nou-născuţii prematuri apare inter-conversia între cafeină şi teofilină. Aceste substanţe active nu trebuie utilizate în mod concomitent.

Enzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) reprezintă enzima majoră implicată în metabolizarea cafeinei la om. Prin urmare, cafeina prezintă potenţial de interacţiune cu substanţele care reprezintă un substrat al CYP1A2, care inhibă activitatea CYP1A2 sau care induc activitatea CYP1A2. Totuşi, metabolizarea cafeinei la nou-născuţii prematuri este limitată din cauza imaturităţii sistemelor enzimatice hepatice ale acestora.

Deşi există puţine date disponibile cu privire la interacţiunile cafeinei cu alte substanţe active la nou-născuţii prematuri, este posibil să fie necesare doze mai mici de citrat de cafeină în cazul administrării concomitente de substanţe active despre care s-a raportat că scad eliminarea cafeinei la adulţi (de exemplu, cimetidină şi ketoconazol) şi doze mai mari de citrat de cafeină în cazul administrării concomitente de substanţe active care cresc eliminarea cafeinei (de exemplu, fenobarbital şi fenitoin).

Atunci când există dubii privind posibilele interacţiuni, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale cafeinei.

Întrucât proliferarea excesivă a bacteriilor în intestin este asociată cu dezvoltarea enterocolitei necrozante, administrarea concomitentă a citratului de cafeină cu medicamente care inhibă secreţia acidă gastrică (antihistaminici blocanţi ai receptorilor H2 sau inhibitori ai pompei de protoni) poate, teoretic, să crească riscul de enterocolită necrozantă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a cafeinei şi doxapramului poate potenţa efectele lor stimulatoare asupra sistemului cardio-respirator şi sistemului nervos central. Dacă este indicată această utilizare concomitentă, ritmul cardiac şi tensiunea arterială trebuie monitorizate cu atenţie.

În studiile la animale, cafeina în doze mari s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă. Aceste efecte nu sunt relevante din punctul de vedere al administrării pe termen scurt, la nou-născuţii prematuri (vezi pct. 5.3).

Cafeina se excretă în laptele uman şi trece cu uşurinţă bariera feto-placentară, în circulaţia fetală (vezi pct. 5.2).

Mamele care alăptează nou-născuţi trataţi cu citrat de cafeină nu trebuie să consume alimente şi băuturi care conţin cafeină, nici să folosească medicamente care conţin cafeină.

La nou-născuţii din mame care au consumat cantităţi mari de cafeină înainte de naştere, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice iniţiale ale cafeinei înainte de iniţierea tratamentului cu citrat de cafeină (vezi pct. 4.4).

Efectele asupra funcției reproductive, observate la animale, nu sunt relevante pentru indicaţia sa la nou-născuţii prematuri (vezi pct. 5.3)

Nu sunt relevante.

Datele cunoscute de farmacologie şi toxicologie pentru cafeină şi alte metilxantine prefigurează reacţiile adverse probabile ale citratului de cafeină. Efectele descrise includ stimularea sistemului nervos central (SNC), manifestată prin convulsii, iritabilitate, agitaţie şi neastâmpăr, efecte cardiace cum sunt tahicardia, aritmia, hipertensiunea arterială şi creşterea volumului sistolic, tulburări metabolice şi de nutriţie, cum ar fi hiperglicemia. Aceste efecte sunt dependente de doză şi pot necesita măsurarea concentraţiilor plasmatice şi reducerea dozei.

Reacţiile adverse descrise în literatura de specialitate, publicată pe termen scurt şi pe termen lung şi obţinute dintr-un studiu de siguranţă efectuar ulterior punerii pe piață, care pot fi asociate cu citratul de cafeină, sunt enumerate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe, cu utilizarea termenilor agreaţi (MedDRA).

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Frecvenţă

Infecţii şi infestări Sepsis Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului Reacţie de hipersensibilizare Rare imunitar

Tulburări metabolice şi de Hiperglicemie Frecvente nutriţie

Hipoglicemie, inhibarea creşterii, Cu frecvenţă intoleranţă alimentară necunoscută

Tulburări ale sistemului Convulsii Cu frecvenţă nervos necunoscută

Iritabilitate, neastâmpăr, agitaţie, Cu frecvenţă leziuni cerebrale necunoscută

Tulburări acustice şi Surditate Cu frecvenţă vestibulare necunoscută

Tulburări cardiace Tahicardie Frecvente

Aritmie Cu frecvenţă necunoscută

Creşterea debitului ventriculului stâng Cu frecvenţă şi a volumului bătaie necunoscută

Tulburări gastrointestinale Regurgitare, creşterea aspiratului Cu frecvenţă gastric, enterocolită necrozantă necunoscută

Tulburări generale şi la Flebită la locul administrării perfuziei, Frecvente nivelul locului de inflamaţie la locul administrării administrare perfuziei

Investigaţii diagnostice Creşterea debitului urinar, creşterea Cu frecvenţă eliminării urinare a sodiului şi necunoscută calciului, scăderea hemoglobinei, scăderea tiroxinei

Descrierea reacţiilor adverse selecte

Enterocolita necrozantă reprezintă o cauză frecventă de morbiditate şi mortalitate la nou-născuţii prematuri. Există rapoarte care sugerează o posibilă asociere dintre utilizarea metilxantinelor şi dezvoltarea enterocolitei necrozante. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relaţie cauzală între utilizarea cafeinei sau altor metilxantine şi enterocolita necrozantă.

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat faţă de placebo, cu citrat de cafeină, efectuat la 85 de nou-născuţi prematuri (vezi pct. 5.1), enterocolita necrozantă a fost diagnosticată în faza de regim orb a studiului la doi nou-născuţi aflaţi pe tratament activ şi la unul tratat cu placebo, precum şi la trei nou-născuţi trataţi cu cafeină în faza de regim deschis a studiului. Trei dintre nou-născuţii care au dezvoltat enterocolită necrozantă în cursul studiului au decedat. Un studiu multicentric de dimensiuni mari (n = 2006), care a investigat rezultatul pe termen lung al tratării nou-născuţilor prematuri cu citrat de cafeină (vezi pct. 5.1), nu a indicat o frecvenţă crescută a cazurilor de enterocolită necrozantă în grupul tratat cu cafeină faţă de cel tratat cu placebo. Le fel ca toţi copiii născuţi înainte de termen, şi cei trataţi cu citrat de cafeină trebuie monitorizaţi din punctul de vedere al enterocolitei necrozante (vezi pct. 4.4).

Leziunile cerebrale, convulsiile şi surditatea au fost observate, dar au fost mai frecvente în grupul la care s-a administrat placebo.

Cafeina poate inhiba sinteza eritropoietinei şi, în acest fel, poate scădea concentraţia hemoglobinei în cazul unui tratament prelungit. La începerea tratamentului la sugari, au fost înregistrate scăderi tranzitorii ale tiroxinei (T4), dar ele nu se menţin pe măsură ce tratamentul este continuat.

Datele disponibile nu indică reacţii adverse pe termen lung în cazul tratamentului cu cafeină la nou-născuţi, din punct de vedere al dezvoltării neurologice, inhibării creşterii sau efectelor asupra sistemelor cardiovascular, gastrointestinal sau endocrin. Cafeina nu pare să agraveze hipoxia cerebrală sau să exacerbeze leziunile rezultate, deşi această posibilitate nu poate fi exclusă.

Într-un studiu de siguranţă efectuat ulterior punerii pe piață la 506 nou-născuţi prematur trataţi cu citrat de cafeină, au fost colectate date de siguranţă de la 31 de nou-născuţi prematur cu vârstă foarte mică, cu insuficienţă renală/ hepatică. Reacţiile adverse au părut mai frecvente la acest subgrup cu insuficienţă organică, în comparaţie cu alţi nou-născuţi prematur observaţi, fără insuficienţă organică.

Au fost raportate cu preponderenţă tulburări cardiace (tahicardie, inclusiv un singur caz de aritmie).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Conform datelor publicate, în urma supradozajului, concentraţiile plasmatice de cafeină s-au situat, aproximativ, între 50 mg/l şi 350 mg/l.

Semnele şi simptomele raportate în literatura de specialitate ca urmare a supradozajului cu cafeină la nou-născuţii prematuri includ hiperglicemia, hipokaliemia, fin tremor al extremităţilor, agitaţie, hipertonie, opistotonus, mişcări tonico-clonice, crize convulsive, tahipnee, tahicardie, vărsături, iritaţie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, pirexie, neastâmpăr, creşterea ureei sanguine şi a numărului de leucocite, mişcări fără un scop aparent ale maxilarului şi buzelor. A fost raportat un caz de supradozaj cu cafeină, complicat cu apariţia unei hemoragii intraventriculare şi sechele neurologice pe termen lung. Nu a fost raportat niciun caz de deces asociat cu supradozajul cu cafeină la nou-născuţii prematuri.

Tratamentul supradozajului cu cafeină este, în principal simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice de potasiu şi glucoză, iar hipokaliemia şi hiperglicemia trebuie corectate. S-a constatat scăderea concentraţiilor plasmatice ale cafeinei în urma transfuziei de schimb. Convulsiile pot fi tratate prin administrarea intravenoasă de anticonvulsivante (diazepam sau un barbituric cum sunt pentobarbitalul sodic sau fenobarbitalul).

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, derivaţi xantinici. Cod ATC: N06BC01

Cafeina este înrudită structural cu teofilina şi teobromina, din clasa metilxantinelor.

Majoritatea efectelor sale au fost atribuite antagonizării receptorilor adenozinici, atât din subtipul A1 cât şi din subtipul A2A, demonstrate prin testarea legării de receptori şi observate la concentraţii aproximativ egale cu cele obţinute în scop terapeutic, în această indicaţie.

Principala acţiune a cafeinei este cea de stimulare a SNC. Aceasta este baza efectului cafeinei în apneea de prematuritate, pentru care au fost propuse mai multe ipoteze privind mecanismul de acţiune, incluzând: (1) stimularea centrului respirator, (2) creşterea volumului respirator curent, (3) scăderea pragului de hipercapnie, (4) creşterea răspunsului la hipercapnie, (5) creşterea tonusului musculaturii scheletice, (6) scăderea oboselii diafragmatice, (7) creşterea ratei metabolice şi (8) creşterea consumului de oxigen.

Eficacitatea clinică a citratului de cafeină a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, care a comparat citratul de cafeină cu placebo şi care a înrolat 85 de nou născuţi prematur (vârsta gestaţională între 28 şi <33 de săptămâni) cu apnee de prematuritate. Nou născuţii au fost trataţi cu o doză de încărcare de 20 mg/kg de citrat de cafeină, pe cale intravenoasă.

După aceea, a fost administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg/kg de citrat de cafeină, fie pe cale intravenoasă fie pe cale orală (prin intermediul unei sonde de hrănire) timp de 10-12 zile. Protocolul a permis intervenţia în condiţii de criză prin tratament cu citrat de cafeină în regim deschis, dacă apneea nu era controlată. În acest caz, nou născuţilor li s-a administrat o a doua doză de încărcare de 20 mg/kg de citrat de cafeină după ziua de tratament 1 şi înainte de ziua de tratament 8.

Numărul de zile în care nu s-a înregistrat niciun episod de apnee a fost mai mare în grupul tratat cu citrat de cafeină (3,0 zile, faţă de 1,2 zile în grupul tratat cu placebo; p=0,005); de asemenea, în grupul tratat cu citrat de cafeină procentul pacienţilor care nu au înregistrat niciun episod de apnee timp de > 8 zile a fost mai mare (cafeină 22% faţă de placebo 0%).

Un studiu recent, controlat faţă de placebo, multicentric, de mari dimensiuni (n = 2006), a investigat rezultatele pe termen scurt şi pe termen lung (18-21 luni) la nou născuţi prematur, trataţi cu citrat de cafeină. Copiilor randomizaţi la citrat de cafeină li s-a administrat intravenos o doză de încărcare de 20 mg/kg, urmată de o doză zilnică de întreţinere de 5 mg/kg. Dacă apneea a persistat, doza zilnică de întreţinere a putut fi crescută la maxim 10 mg/kg de citrat de cafeină. Dozele de întreţinere au fost ajustate săptămânal în funcţie de modificările survenite în greutatea corporală şi au putut fi administrate pe cale orală după ce copilul a început să tolereze alimentaţia exclusiv enterală.

Tratamentul cu cafeină a redus incidenţa displaziei bronhopulmonare [risc relativ (IÎ 95%) 0,63 (0,52 la 0,76)] şi a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără afectarea dezvoltării neurologice [risc relativ (IÎ 95%) 0,77 (0,64 la 0,93)].

Amploarea şi direcţia efectului cafeinei asupra ratei de deces şi invaliditate au diferit în funcţie de gradul de susţinere respiratorie necesară în momentul randomizării, indicând existenţa unui beneficiu mai mare pentru copiii care au beneficiat de susţinere [risc relativ (IÎ 95%) pentru deces şi invaliditate, vezi tabelul de mai jos].

Indicii pentru deces şi invaliditate în funcţie de subgrupul de susţinere respiratorie acordată la momentul intrării în studiu

Subgrupuri Risc relativ (IÎ 95%)

Nicio susţinere 1,32 (0,81 la 2,14)

Fără susţinere prin mijloace invazive 0,73 (0,52 la 1,03)

Tub endotraheal 0,73 (0,57 la 0,94)

Citratul de cafeină se disociază rapid în soluţie apoasă. Componenta citrat este metabolizată rapid după perfuzare sau ingerare.

Instalarea acţiunii cafeinei din citratul de cafeină are loc la câteva minute după începerea perfuziei.

După administrarea orală a 10 mg de cafeină bază/kg la nou-născuţii prematuri, valoarea maximă a concentraţiei plasmatice a cafeinei (Cmax) s-a situat între 6 şi 10 mg/l, iar valoarea medie a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) s-a situat între 30 de minute şi 2 ore. Gradul de absorbţie nu este afectat de formula de alimentaţie, în schimb tmax ar putea fi prelungit.

Cafeina se distribuie rapid la nivelul creierului în urma administrării citratului de cafeină.

Concentraţiile de cafeină în lichidul cefalorahidian al nou-născuţilor prematuri sunt aproximativ egale cu cele plasmatice constatate la aceştia. Volumul mediu de distribuţie (Vd) al cafeinei la copii (0,8-0,9 l/kg) este puţin mai mare decât la adulţi (0,6 l/kg). Nu sunt disponibile date privind legarea pe proteinele plasmatice la nou-născuţi sau la copii. La adulţi, valoarea medie raportată a proporţiei de legare pe proteine plasmatice, in-vitro, este de 36%.

Cafeina traversează cu uşurinţă bariera feto-placentară, trecând în circulaţia fetală, şi se excretă în laptele matern.

Metabolizarea cafeinei la nou-născuţii prematuri este foarte limitată din cauza imaturităţii sistemelor enzimatice hepatice ale acestora, majoritatea substanţelor active fiind eliminate prin urină. Enzima 1A2 a citocromului hepatic P450 (CYP1A2) este implicată în metabolizarea cafeinei la persoanele mai în vârstă.

La nou-născuţii prematuri a fost raportată inter-conversia între cafeină şi teofilină; concentraţiile cafeinei sunt de aproximativ 25% din cele ale teofilinei după administrarea de teofilină, şi este de aşteptat ca aproximativ 3-8% din cantitatea de cafeină administrată să fie convertită la teofilină.

La nou născuţii cu vârstă mică eliminarea cafeinei se face mult mai lent decât la adulţi, din cauza imaturităţii funcţiei hepatice şi/sau renale. La nou-născuţi, eliminarea cafeinei este obţinută aproape în întregime prin excreţie renală. La copiii, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică (t1/2) şi fracţia excretată în urină în formă nemodificată (Ae) pentru cafeină sunt invers proporţionale cu vârsta gestaţională/post-menstruală. La nou-născuţi, valoarea t1/2 este de aproximativ 3-4 zile iar valoarea Ae este de aproximativ 86% (în decurs de 6 zile). Începând cu vârsta de 9 luni, metabolizarea cafeinei se apropie de nivelul constatat la adulţi (t1/2 = 5 ore şi Ae = 1%).

Nu au fost efectuate studii care să examineze datele de farmacocinetică ale cafeinei la nou-născuţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

În prezenţa unei insuficienţe renale semnificative, având în vedere potenţialul de acumulare crescut, este necesară utilizarea unei doze de întreţinere zilnice mai mici şi ajustarea dozei în funcţie de rezultatele măsurătorilor concentraţiei cafeinei în sânge. La nou născuţii prematuri cu hepatită colestatică a fost constatat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare prelungit al cafeinei, însoţit de creşterea concentraţiilor plasmatice peste limita variaţiilor normale, sugerând necesitatea adoptării unei atitudini deosebit de precaute la stabilirea dozei pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc major pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate de cafeină. Cu toate acestea, dozele mari au indus apariţia convulsiilor la rozătoare. La doze terapeutice au fost induse anumite schimbări comportamentale la şobolanii nou-născuţi, cel mai probabil ca o consecinţă a creşterii gradului de exprimare a receptorilor adenozinei, efect care a persistat în viaţa adultă. S-a constatat că nu există efecte mutagene sau oncogene provocate de cafeină.

Potenţialul teratogen şi efectele asupra performanţei funcţiei de reproducere observate la animale nu sunt relevante din punctul de vedere al indicaţiei terapeutice la nou născuţii prematur.

Acid citric monohidrat

Citrat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile.

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat concomitent, prin aceeaşi linie intravenoasă, cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani.

După deschiderea fiolei, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Compatibilitatea fizică şi chimică a soluţiei diluate a fost demonstrată pentru 24 de ore, la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, în cazul administrării în soluţii perfuzabile, medicamentul trebuie utilizat imediat după diluarea prin tehnici aseptice.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

Fiolă din sticlă de tip I, transparentă a 1 ml marcată cu 2 inele albastre.

Cutie cu 50 fiole.

Trebuie respectată cu stricteţe tehnica aseptică pe toată durata manipulării medicamentului, întrucât acesta nu conţine conservanţi.

Gencebok trebuie inspectat vizual, înainte de administrare, pentru detectarea de particule sau modificări de culoare. Fiolele care conţin soluţie cu modificări de culoare sau particule vizibile trebuie eliminate.

Gencebok poate fi utilizat fie nediluat, fie diluat în soluţii perfuzabile sterile cum sunt glucoza 50 mg/ml (5%), clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau gluconatul de calciu 100 mg/ml (10%), imediat după retragerea din fiolă.

Soluţia diluată trebuie să fie limpede şi incoloră. Soluţiile nediluate sau diluate cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual, înainte de administrare, pentru detectarea de particule sau modificări de culoare. Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă modificări de culoare sau particule străine.

Pentru utilizare unică. Orice cantitate rămasă nefolosită în fiolă trebuie eliminată. Cantităţile rămase nu se vor păstra în vederea unei administrări ulterioare.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Gennisium Pharma

Swen Parc de Vitrolles

Chemin de la Bastide Blanche 13127 Vitrolles - Franța

EU/1/20/1465/001

Data primei autorizări: 19 August 2020

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.