GENCEBOK 10mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Gencebok 10 mg/ml Infusionslösung

Jeder ml enthält 10 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1:1) (Coffeincitrat), entsprechend 5 mg

Coffein.

Jede 1-ml-Ampulle enthält 10 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1:1) (Coffeincitrat), entsprechend5 mg Coffein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Klare, farblose, wässrige Lösung mit einem pH-Wert von 4,8 und einer Osmolalität von 65 bis95 mOSM/kg.

Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen.

Die Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat muss unter der Aufsicht eines in derintensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen. Die Behandlung darfnur auf einer neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die

Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen.

Das empfohlene Dosierregime für bis dahin unbehandelte Kinder sieht eine Initialdosis von 20 mg

Coffeincitrat pro kg Körpergewicht vor, angewendet als langsame intravenöse Infusion über30 Minuten unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder einer sonstigen skalierten

Infusionsvorrichtung. Nach einem Intervall von 24 Stunden können dann Erhaltungsdosen von 5 mgpro kg Körpergewicht als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten alle 24 Stunden gegebenwerden. Alternativ können Erhaltungsdosen von 5 mg pro kg Körpergewicht oral gegeben werden,zum Beispiel über eine nasogastrale Sonde alle 24 Stunden.

Die empfohlenen Initial- und Erhaltungsdosen für Coffeincitrat sind der folgenden Tabelle zuentnehmen, aus der auch klar hervorgeht, in welchem Verhältnis Injektionsvolumina und angewendete

Coffeincitratdosen zueinanderstehen.

Die Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat (10 mg Coffeincitratentsprechen 5 mg Coffeinbase).

Coffeincitratdosis Coffeincitratdosis Art der Anwendung Häufigkeit(Volumen) (mg/kg der

Körpergewicht) Anwendung

Initialdosis 2,0 ml/kg Körper- 20 mg/kg Intravenöse Infusion Einmalgewicht Körpergewicht (über 30 Minuten)

Erhaltungs- 0, 5 ml/kg 5 mg/kg Intravenöse Infusion Alledosis* Körpergewicht Körpergewicht (über 10 Minuten) oder 24 Stunden*zum Einnehmen

* Beginnend 24 Stunden nach der Initialdosis

Bei Frühgeborenen, die nicht ausreichend auf die empfohlene Initialdosis ansprechen, kann nach24 Stunden eine zweite Initialdosis von maximal 10 - 20 mg/kg gegeben werden.

Höhere Erhaltungsdosen von 10 mg/kg Körpergewicht könnten für den Fall eines unzureichenden

Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potenzial für eine Coffein-Akkumulationaufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen

Alter fortschreitend zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein zu denken ist (siehe

Abschnitt 5.2). Sofern dies klinisch angezeigt ist, sollten die Coffeinspiegel im Plasma kontrolliertwerden. Die Diagnose einer Frühgeborenenapnoe muss möglicherweise überdacht werden, wenn die

Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tagansprechen (siehe Abschnitt Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen und Überwachung

Für den Fall eines unzureichenden klinischen Ansprechens oder bei Anzeichen für eine Toxizität kannes erforderlich sein, die Plasmakonzentrationen von Coffein während der Dauer der Behandlungregelmäßig zu kontrollieren.

Zudem kann es notwendig sein, bei Vorliegen folgender Risikosituationen nach routinemäßiger

Kontrolle der Plasmakonzentrationen Dosisanpassungen nach ärztlichem Ermessen vorzunehmen:

* Sehr unreife Frühgeborene (< 28 Schwangerschaftswochen und/oder Körpergewicht < 1000 g),insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden

* Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

* Kinder mit Krampfanfällen

* Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung

* Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen in den Coffein-Stoffwechseleingreifen (siehe Abschnitt 4.5)

* Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen.

Die Bestimmung der Basis-Coffeinspiegel (Ausgangswerte) ist ratsam bei:

* Kindern, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben (siehe

Abschnitt 4.4)

* Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiertwird.

Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potenziell akkumulieren, sodass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werdenkann (siehe Abschnitt 5.2).

Die Abnahme von Blutproben für Kontrollen sollte im Falle eines therapeutischen Versagensunmittelbar vor der nächsten Dosis und bei Verdacht auf eine Toxizität 2 bis 4 Stunden nach dervorherigen Dosis erfolgen.

Auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der

Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzenassoziierten Studien im Bereich von 8 bis 30 mg/l und für Plasmaspiegel unter 50 mg/l bestandengewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken.

Die optimale Behandlungsdauer steht bislang nicht fest. In einer neueren groß angelegten

Multizenterstudie bei Frühgeborenen wurde eine mediane Behandlungsdauer von 37 Tagen berichtet.

In der klinischen Praxis wird die Behandlung gewöhnlich so lange fortgesetzt, bis das Kind ein post-menstruelles Alter von 37 Wochen erreicht hat. Bis zu dieser Zeit verschwindet die

Frühgeborenenapnoe gewöhnlich spontan. Diese Grenze kann jedoch je nach klinischer Beurteilungim Einzelfall in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Behandlung, dem anhaltenden Auftreten von

Apnoe-Episoden trotz Behandlung und von sonstigen klinischen Erwägungen anders gesetzt werden.

Es wird empfohlen, die Gabe von Coffeincitrat einzustellen, wenn beim Patienten 5 - 7 Tage keinrelevanter Apnoe-Anfall aufgetreten ist.

Bei rezidivierender Apnoe kann die Gabe von Coffeincitrat entweder mit der Erhaltungsdosis odereiner halben Initialdosis wieder aufgenommen werden, je nachdem, wie lang das Zeitintervallzwischen Einstellung der Behandlung mit Coffeincitrat und erneuten Auftreten der Apnoe war.

Aufgrund der langsamen Elimination von Coffein in dieser Patientengruppe ist ein langsames

Ausschleichen der Dosen bei Beendigung der Behandlung nicht erforderlich.

Da nach Beendigung der Behandlung mit Coffeincitrat ein Rückfallrisiko besteht, sollte die

Überwachung des Patienten über etwa eine Woche fortgesetzt werden.

Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Es liegen begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörung vor. In einer

Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen

Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei

Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung besteht ein erhöhtes Potenzial für eine Akkumulation.

Dies erfordert eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffeincitrat und die Dosierung solltean den Coffeinkonzentrationen im Plasma ausgerichtet werden.

Bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Coffein nicht von der Leberfunktion ab. Die

Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt.

Bei älteren Kindern kann eine Lebererkrankung die Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und

Dosisanpassungen erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Coffeincitrat kann als intravenöse Infusion und als Lösung zum Einnehmen angewendet werden. Das

Arzneimittel darf nicht als intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intraperitoneale Injektionangewendet werden.

Bei intravenöser Anwendung sollte Coffeincitrat über eine kontrollierte intravenöse Infusion gegebenwerden, die nur unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten

Infusionsvorrichtungen vorgenommen werden sollte. Coffeincitrat kann entweder unverdünntangewendet werden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid9 mg/ml (0,9 %) oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10 %) unmittelbar nach Entnahme aus der

Ampulle verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Apnoe

Die Frühgeborenenapnoe ist eine Ausschlussdiagnose. Sonstige Ursachen einer Apnoe (z. B.

Erkrankungen des zentralen Nervensystems, eine primäre Lungenerkrankung, Anämie, Sepsis,metabolische Störungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen oder eine obstruktive Apnoe) solltenausgeschlossen oder entsprechend behandelt werden, bevor eine Behandlung mit Coffeincitrateingeleitet wird. Ein Nichtansprechen auf die Coffeinbehandlung (erforderlichenfalls abgesichertdurch eine Bestimmung der Plasmaspiegel) könnte darauf hindeuten, dass hinter der Apnoe eineandere Ursache steckt.

Coffeingenuss

Bei Neugeborenen, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben,sollten die Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) vor der Einleitung der Behandlungmit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen

Blutkreislauf gelangt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen

Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen (siehe

Abschnitt 4.6), da Coffein in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei zuvor mit Theophyllin behandelten Neugeborenen sollten die Basis-

Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit

Coffeincitrat eingeleitet wird, da Frühgeborene Theophyllin zu Coffein verstoffwechseln.

Coffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems und in Fällen von Coffeinüberdosierungwurden Krampfanfälle berichtet. Bei Neugeborenen mit Krampfleiden ist Coffeincitrat mit extremer

Vorsicht anzuwenden.

In veröffentlichten Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein die Herzfrequenz, denlinksventrikulären Auswurf und das Schlagvolumen erhöht. Daher sollte Coffeincitrat bei

Neugeborenen mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt

Hinweise darauf, dass Coffein bei anfälligen Personen Tachyarrhythmien hervorruft. Bei

Neugeborenen ist dies gewöhnlich eine einfache Sinustachykardie. Wenn in der Kardiotokographie-

Ableitung vor der Geburt irgendwelche ungewöhnlichen Rhythmusstörungen (CTG) aufgefallen sind,ist bei der Anwendung von Coffeincitrat Vorsicht geboten.

Coffeincitrat darf bei Frühgeborenen mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung nur mit Vorsichtangewendet werden. In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von

Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2). Um eine Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden, sollten

Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden.

Nekrotisierende Enterokolitis

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei

Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendungvon Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konntekein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen

Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden. Wie alle Frühgeborenensollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden

Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Coffeincitrat ist mit Vorsicht bei Kindern anzuwenden, die an einem gastroösophagealen Refluxleiden, da die Behandlung diese Erkrankung verschlimmern kann.

Coffeincitrat bewirkt eine allgemeine Stoffwechselsteigerung, die zu einem höheren Energie- und

Ernährungsbedarf während der Therapie führen kann.

Die durch Coffeincitrat induzierte Diurese und Elektrolytverluste können eine Korrektur im

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt erforderlich machen.

Bei Frühgeborenen tritt eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin auf. Diese

Wirksubstanzen sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) ist das am Coffeinmetabolismus beim Menschen beteiligte

Hauptenzym. Daher hat Coffein das Potenzial, mit Wirkstoffen zu interagieren, die Substrate für

CYP1A2 sind, CYP1A2 hemmen oder CYP1A2 induzieren. Jedoch ist bei Frühgeborenen der

Coffeinmetabolismus aufgrund der Unreife der Leberenzymsysteme beschränkt.

Obgleich nur wenige Daten zu Wechselwirkungen von Coffein mit anderen Wirkstoffen bei

Frühgeborenen vorliegen, kann es sein, dass nach der gleichzeitigen Anwendung von Wirkstoffen, diebekanntermaßen die Coffeinelimination bei Erwachsenen herabsetzen (z. B. Cimetidin und

Ketoconazol), eine Dosisreduktion für Coffeincitrat erforderlich ist. Umgekehrt kann eine Erhöhungder Coffeincitratdosen nach der begleitenden Gabe von Wirksubstanzen erforderlich sein, die die

Coffeinelimination bekanntermaßen erhöhen (z. B. Phenobarbital und Phenytoin). Wo Zweifel übermögliche Wechselwirkungen vorliegen, sollte eine Bestimmung der Coffeinplasmakonzentrationenerfolgen.

Da eine bakterielle Überwucherung im Darm mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitisassoziiert ist, kann die gleichzeitige Gabe von Coffeincitrat mit Arzneimitteln, die die

Magensäuresekretion unterdrücken (Antihistamin H2-Rezeptorenblocker oder

Protonenpumpenhemmer), theoretisch das Risiko einer nekrotisierenden Enterokolitis erhöhen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Gabe von Coffein und Doxapram könnte eine Potenzierung ihrer stimulatorischen

Wirkungen auf das kardiorespiratorische System und das zentrale Nervensystem bewirken. Wenn einegleichzeitige Anwendung indiziert ist, müssen Herzrhythmus und Blutdruck sorgfältig überwachtwerden.

In tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxischund teratogen ist. Diese Wirkungen sind nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der

Patientengruppe der Frühgeborenen (siehe Abschnitt 5.3).

Coffein geht in die Muttermilch über, passiert problemlos die Plazenta und gelangt so in den fetalen

Kreislauf (siehe Abschnitt 5.2).

Stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen

Nahrungsmittel, Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen.

Bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen haben,sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat die Ausgangswerte der

Coffeinplasmakonzentrationen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die bei Tieren beobachteten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung sind nicht relevant für dieangezeigte Anwendung bei Frühgeborenen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht zutreffend.

Die bekannten pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften von Coffein und sonstigen

Methylxanthinen sind prädiktiv für die wahrscheinlichen Nebenwirkungen von Coffeincitrat. Diebeschriebenen Wirkungen beinhalten eine Stimulation des zentralen Nervensystems (ZNS) wie

Krämpfe, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit und Nervosität, kardiale Wirkungen wie Tachykardie,

Arrhythmie, Hypertonie und erhöhtes Schlagvolumen, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen wie

Hyperglykämie. Diese Wirkungen sind dosisbezogen und können eine Bestimmung der Plasmaspiegelsowie Dosisreduktion erforderlich machen.

Die in der veröffentlichten Literatur zu Kurz- und Langzeitanwendungen beschriebenen und in einer

Sicherheitsstudie nach Zulassung beobachteten Nebenwirkungen, die mit Coffeincitrat in Verbindunggebracht werden können, sind unten nach Systemorganklasse und bevorzugter Benennung (MedDRA)aufgeführt.

Die Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Sepsis Nicht bekannt

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktion Selten

Immunsystems

Stoffwechsel- und Hyperglykämie Häufig

Ernährungsstörungen

Hypoglykämie, Gedeihstörung, Nicht bekannt

Ernährungsunverträglichkeit

Erkrankungen des Krämpfe Gelegentlich

Nervensystems Reizbarkeit, Nervosität, Ruhelosigkeit, Nicht bekannt

Hirnschädigung

Erkrankungen des Ohrs und Taubheit Nicht bekanntdes Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie Häufig

Arrhythmie Gelegentlich

Erhöhter linksventrikulärer Auswurf Nicht bekanntund erhöhtes Schlagvolumen

Erkrankungen des Regurgitation, vermehrte Aspiration Nicht bekannt

Gastrointestinaltrakts von Mageninhalt, nekrotisierende

Enterokolitis

Allgemeine Erkrankungen Phlebitis an der Infusionsstelle, Häufigund Beschwerden am Entzündung an der Infusionsstelle

Verabreichungsort

Untersuchungen Vermehrte Urinausscheidung, Natrium Nicht bekanntund Calcium im Urin erhöht,

Hämoglobin vermindert, Thyroxinvermindert

Nekrotisierende Enterokolitis ist eine häufige Ursache von Morbidität und Mortalität bei

Frühgeborenen. Es liegen Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendungvon Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vor. Jedoch konnte einursächlicher Zusammenhang zwischen Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einernekrotisierenden Enterokolitis nicht gesichert werden.

In einer doppelblinden Plazebo-kontrollierten Studie zu Coffeincitrat bei 85 Frühgeborenen (siehe

Abschnitt 5.1) wurde eine nekrotisierende Enterokolitis in der verblindeten Phase der Studie bei zweimit Verum behandelten Kindern und bei einem mit Plazebo behandelten Kind festgestellt, und in deroffenen Phase der Studie bei drei mit Coffein behandelten Kindern. Drei der Kinder, die während der

Studie eine nekrotisierende Enterokolitis entwickelten, starben. Eine groß angelegte Multizenterstudie(n = 2006), die die langfristige Entwicklung von mit Coffeincitrat behandelten Frühgeborenenuntersuchte (siehe Abschnitt 5.1), zeigte keine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten einernekrotisierenden Enterokolitis in der Coffein-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Wie alle

Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten Kinder sorgfältig auf die Entwicklungeiner nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hirnschädigung, Krämpfe und Taubheit wurden berichtet, waren aber in der Plazebo-Gruppe häufiger.

Coffein kann die Erythropoietinsynthese unterdrücken und daher bei längerer Behandlung die

Hämoglobinkonzentration reduzieren.

Bei Kindern wurde zu Beginn der Therapie ein vorübergehender Abfall von Thyroxin (T4) festgestellt,aber dieser ist unter der Erhaltungstherapie nicht nachhaltig.

Die verfügbaren Hinweise deuten nicht auf unerwünschte Langzeitreaktionen der neonatalen

Coffeintherapie im Hinblick auf die Ausreifung des Nervensystems, Gedeihstörungen oder auf daskardiovaskuläre, gastrointestinale oder endokrine System hin. Coffein scheint eine zerebrale Hypoxienicht zu verstärken oder irgendeinen daraus resultierenden Schaden zu verschlimmern, obwohl die

Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann.

In einer Sicherheitsstudie nach der Zulassung mit 506 Frühgeborenen, die mit Coffeincitrat behandeltwurden, sind Sicherheitsdaten von 31 sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörungerhoben worden. Die Nebenwirkungen schienen in dieser Untergruppe mit Organfunktionsstörunghäufiger zu sein als bei anderen beobachteten Neugeborenen ohne Organfunktionsstörung. Amhäufigsten wurden Herzerkrankungen (Tachykardie, ein einziger Fall von Arrhythmie) gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Veröffentlichungen wurden Coffeinplasmaspiegel in Folge einer Überdosierung im Bereich vonetwa 50 mg/l bis 350 mg/l berichtet.

Die in der Literatur für eine Coffeinüberdosierung bei Frühgeborenen berichteten Zeichen und

Symptome sind Hyperglykämie, Hypokaliämie, feiner Tremor der Extremitäten, Ruhelosigkeit,

Hypertonie, Opisthotonus, tonisch-klonische Bewegungen, Krampfanfälle, Tachypnoe, Tachykardie,

Erbrechen, gastrale Reizung, gastrointestinale Blutung, Pyrexie, Nervosität, erhöhter Blutharnstoff undvermehrte Zahl weißer Blutzellen sowie unmotivierte Kiefer- und Lippenbewegungen. Es wurde ein

Fall einer Coffeinüberdosierung berichtet, der durch die Entwicklung einer intraventrikulären Blutungund langfristige neurologische Folgeerscheinungen erschwert wurde. Es wurden keine Todesfälle im

Zusammenhang mit einer Coffeinüberdosierung bei Frühgeborenen berichtet.

Die Behandlung einer Coffeinüberdosierung erfolgt primär symptomatisch und supportiv. Die

Kalium- und Glucosespiegel im Plasma sollten überwacht und eine Hypokaliämie und Hyperglykämiekorrigiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Coffeinkonzentrationen im Plasma nach einer

Austauschtransfusion abfallen. Krämpfe können mit einer intravenösen Gabe von Antikonvulsiva(Diazepam oder ein Barbiturat wie Pentobarbital-Natrium oder Phenobarbital) behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Xanthin-Derivate, ATC-Code: N06BC01

Coffein ist von seiner Struktur her mit den Methylxanthinen Theophyllin und Theobromin verwandt.

Ein Großteil seiner Wirkungen ist der Antagonisierung der Adenosinrezeptorwirkung über die

Rezeptorsubtypen A1 als auch A2A zuzuschreiben, die in Rezeptorbindungstests nachgewiesen und in

Konzentrationen beobachtet wurden, die im Bereich derer lagen, die in der therapeutischen

Anwendung für diese Indikation erreicht wurden.

Coffein wirkt hauptsächlich als ZNS-Stimulans. Darauf beruht auch die Wirkung von Coffein bei der

Frühgeborenenapnoe, für die verschiedene der Wirkung zugrundeliegende Mechanismenvorgeschlagen wurden: (1) Stimulation des Atemzentrums, (2) Erhöhung der Minutenventilation, (3)

Absenkung der Hyperkapnieschwelle, (4) gesteigerte Hyperkapnieantwort, (5) Erhöhung des

Skelettmuskeltonus, (6) Verminderung der Zwerchfellerschöpfung, (7) Erhöhung der Stoffwechselrateund (8) Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Die klinische Wirksamkeit von Coffeincitrat wurde in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bewertet, in der Coffeincitrat mit Plazebo bei 85 Frühgeborenen (Gestationsalter28 bis < 33 Wochen) mit Frühgeborenenapnoe verglichen wurde. Die Kinder erhielten als Initialdosis20 mg/kg Coffeincitrat intravenös. Daran anschließend wurde eine tägliche Erhaltungsdosis von5 mg/kg Coffeincitrat entweder intravenös oder oral (über eine Ernährungssonde) über bis zu 10 -12 Tagen gegeben. Das Prüfprotokoll erlaubte es, Kinder mit einer offenen Coffeincitratbehandlung zu'retten“, wenn deren Apnoe unbeherrschbar blieb. In diesem Fall erhielten die Kinder eine zweite

Initialdosis von 20 mg/kg Coffeincitrat nach der Behandlung an Tag 1 und vor der Behandlung an

Tag 8.

Unter der Coffeincitratbehandlung gab es mehr Tage ohne jede Apnoe (3,0 Tage versus 1,2 Tage für

Plazebo; p = 0,005); auch gab es einen höheren Prozentsatz von Patienten ohne Apnoeanfälle für> 8 Tage (Coffein 22 % versus Plazebo 0 %).

Eine neuere, groß angelegte Plazebo-kontrollierte Multizenterstudie (n = 2006) untersuchte die kurz-und langfristigen (18 - 21 Monate) Behandlungsergebnisse von mit Coffeincitrat behandelten

Frühgeborenen. Die in die Behandlung mit Coffeincitrat randomisierten Frühgeborenen erhielten eineintravenöse Initialdosis von 20 mg/kg und im Anschluss daran eine tägliche Erhaltungsdosis von5 mg/kg. Bei persistierender Apnoe konnte die tägliche Erhaltungsdosis auf maximal10 mg/kg Coffeincitrat erhöht werden. Die Erhaltungsdosen wurden wöchentlich auf Veränderungenim Körpergewicht angepasst und konnten in Form einer Lösung zum Einnehmen gegeben werden,sobald für das Kind eine komplett enterale Ernährung verträglich war. Die Coffeintherapie reduziertedie Rate der bronchopulmonalen Dysplasie [Odds Ratio (95 % KI) 0,63 (0,52 bis 0,76)] undverbesserte die Überlebensrate ohne bleibende neurologische Behinderung [Odds Ratio (95 % KI)0,77 (0,64 bis 0,93)].

Die Größenordnung und Ausrichtung der Coffeinwirkung auf Tod und Behinderung war je nach Gradder Atemunterstützung, die die Kinder bei der Randomisierung benötigten, unterschiedlich unddeutete auf einen größeren Nutzen für die atemunterstützten Kinder hin [Odds Ratio (95 % KI) für

Tod und Behinderung, siehe Tabelle unten].

Tod oder Behinderung nach Untergruppe der Atemunterstützung bei Eintritt in die Studie

Untergruppen Odds Ratio (95 % KI)

Keine Unterstützung 1,32 (0,81 bis 2,14)

Nicht-invasive Atemunterstützung 0,73 (0,52 bis 1,03)

Endotracheale Intubation 0,73 (0,57 bis 0,94)

Coffeincitrat ist leicht wasserlöslich. Der Citratanteil wird nach der Infusion oder Aufnahme raschverstoffwechselt.

Der Wirkungseintritt von Coffein aus Coffeincitrat erfolgt innerhalb von Minuten nach

Infusionsbeginn. Nach oraler Gabe von 10 mg Coffeinbase/kg Körpergewicht bei Frühgeborenen liegtdie maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Coffein im Bereich von 6 bis 10 mg/l und die mittlere

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) im Bereich von 30 min bis 2 h. Der

Resorptionsgrad wird durch Muttermilchersatz nicht beeinflusst, aber die tmax kann verlängert sein.

Coffein gelangt nach der Gabe von Coffeincitrat rasch ins Gehirn. Coffeinkonzentrationen im Liquorcerebrospinalis von Frühgeborenen entsprechen in etwa den Plasmaspiegeln von Coffein. Das mittlere

Verteilungsvolumen (Vd) von Coffein bei Kindern (0,8 - 0,9 l/kg) ist geringfügig höher als das bei

Erwachsenen (0,6 l/kg). Für Neugeborene oder Kleinkinder sind keine Daten zur

Plasmaproteinbindung verfügbar. Bei Erwachsenen wird die mittlere Plasmaproteinbindung in vitromit etwa 36 % berichtet.

Coffein passiert problemlos die Plazenta und gelangt so in den fetalen Kreislauf. Außerdem geht

Coffein in die Muttermilch über.

Der Coffeinmetabolismus bei Frühgeborenen ist aufgrund der Unreife der Leberenzymsysteme sehrbeschränkt und ein Großteil der Wirksubstanz wird über den Urin eliminiert. Bei älteren Patienten istdas Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) in der Leber an der Biotransformation von Coffein beteiligt.

Bei Frühgeborenen wurde über eine Interkonversion zwischen Coffein und Theophyllin berichtet, d.h., nach der Gabe von Theophyllin werden etwa 25 % des Theophyllins zu Coffein umgewandelt, undes ist davon auszugehen, dass etwa 3 - 8 % des verabreichten Coffeins in Theophyllin umgewandeltwerden.

Bei Säuglingen erfolgt die Elimination von Coffein aufgrund der unreifen Leber- und/oder

Nierenfunktion wesentlich langsamer als bei Erwachsenen. Bei Neugeborenen erfolgt die Coffein-

Clearance fast vollständig über die renale Exkretion. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) und dieunverändert über den Urin ausgeschiedene Fraktion (Ae) von Coffein bei Kindern stehen inumgekehrtem Verhältnis zum Gestationsalter/postmenstruellen Alter. Bei Neugeborenen beträgt diet1/2 etwa 3 - 4 Tage und die Ae etwa 86 % (innerhalb von 6 Tagen). Im Alter von 9 Monaten entsprichtder Coffeinmetabolismus in etwa dem von Erwachsenen (t1/2 = 5 Stunden und Ae = 1 %).

Es wurden bislang keine Studien zur Pharmakokinetik von Coffein bei Neugeborenen mit Leber- oder

Niereninsuffizienz durchgeführt.

Bei Vorliegen einer signifikanten Nierenfunktionseinschränkung ist in Anbetracht des erhöhten

Potenzials für eine Akkumulation eine Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffeinerforderlich und die Dosierung sollte sich nach den im Blut gemessenen Coffeinkonzentrationenrichten. Bei Frühgeborenen mit cholestatischer Hepatitis wurde eine verlängerte

Coffeineliminationshalbwertzeit mit einem Anstieg der Plasmaspiegel über den normalen

Varianzbereich hinaus gefunden, was ein besonders vorsichtiges Vorgehen im Hinblick auf die

Dosierung bei diesen Patienten nahelegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Basierend auf Studien zur Toxizität von Coffein bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch wurden bei Nagetieren durch die

Gabe hoher Dosen Krämpfe induziert. Bei therapeutischen Dosen wurden bestimmte

Verhaltensänderungen bei neugeborenen Ratten hervorgerufen, wahrscheinlich infolge einer erhöhten

Adenosinrezeptorexpression, die bis in das Erwachsenenalter hinein anhielt. Es konnte gezeigtwerden, dass von Coffein keinerlei mutagenes oder onkogenes Risiko ausgeht. Das bei Tierenbeobachtete teratogene Potenzial und Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung sind nicht relevantfür die angezeigte Anwendung in der Patientengruppe der Frühgeborenen.

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig über dieselbe intravenöse Infusionsleitung angewendetwerden.

3 Jahre.

Nach Anbruch der Ampulle ist das Arzneimittel unverzüglich zu verwenden.

Die chemisch-physikalische Kompatibilität der verdünnten Lösung konnte über 24 Stunden bei 25 ºCgezeigt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel, wenn es mit Infusionslösungen angewendet wird,unmittelbar nach der Verdünnung in aseptischer Arbeitsweise verwendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

1-ml-Ampulle aus klarem Typ-I-Glas, codiert mit 2 blauen Ringen Packungsgröße von 50 Ampullen.

Bei der Handhabung des Arzneimittels ist durchgängig auf eine streng aseptische Arbeitsweise zuachten, da kein Konservierungsmittel enthalten ist.

Gencebok sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen inspiziert werden.

Ampullen, die Verfärbungen der Lösung zeigen oder sichtbare feste Bestandteile enthalten, sind zuverwerfen.

Gencebok kann entweder unverdünnt verwendet werden oder unmittelbar nach Entnahme aus der

Ampulle in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)oder Calciumgluconat 100 mg/ml (10 %) verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Unverdünnte und verdünnte parenterale Lösungenmüssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen hin inspiziert werden. Die Lösungdarf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen oder Fremdkörper zu erkennen sind.

Nur zur Einmalanwendung. Nicht verbrauchte Restmengen in der Ampulle sind zu verwerfen. Diesedürfen nicht für eine spätere Anwendung aufbewahrt werden.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Gennisium Pharma

Swen Parc de Vitrolles

Chemin de la Bastide Blanche13127 Vitrolles - Frankreich

EU/1/20/1465/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19 August 2020

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.