GEMCITABINA TEVA 40mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine gemcitabină 40 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2 g (sub formă de clorhidrat de gemcitabină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.

pH: 2.0-2.8

Osmolaritate: 270-280 mOsmol/Kg

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul neoplasmului vezicii urinare avansat local sau metastazat.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastazat.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat local sau metastazat. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastazat, care au prezentat o recădere după un interval fără recurenţă de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu neoplasm mamar inoperabil, recurent local sau metastazat care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.

Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Neoplasm de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Neoplasm pancreatic

Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, la interval de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Neoplasm pulmonar fără celule mici

Doza recomandată de gemcitabină este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Administrare în asociere

Doza recomandată de gemcitabină este de 1250 mg/m2 suprafaţă corp, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 de zile).

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la interval de 3 săptămâni.

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. Înainte de iniţierea tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 ( x 106/l).

Neoplasm ovarian

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu carboplatină: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2, perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei ca urmare a toxicităţii

Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii non-hematologice

Periodic trebuie efectuate examenul fizic, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi, în funcţie de gradul de toxicitate pe care îl manifestă pacientul. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul trebuie întrerupt până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei ca urmare a toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu de tratament

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu de tratament, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu de tratament

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament trebuie efectuate în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm de vezică urinară, NSCLC şi neoplasm pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină (%) > 1000 şi > 100000 100 500-1000 sau 50000-100000 75 < 500 sau < 50000 Omiterea dozei *

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm mamar

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza standard de (x 106/l) (x 106/l) gemcitabină (%) ≥ 1200 şi > 75000 100 1000-< 1200 sau 50000-75000 75 700-< 1000 şi ≥ 50000 50 < 700 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza standard de (x 106/l) (x 106/l) gemcitabină (%) > 1500 şi ≥ 100000 100 1000-1,500 sau 75000-100,000 50 < 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reiniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).

Modificările dozei ca urmare a toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile terapeutice

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului de tratament, în cazul următoarelor efecte toxice hematologice:

- Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

- Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

- Neutropenie febrilă

- Număr de trombocite < 25000 x 106/l

- Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii

Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată în ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi reiniţiată într-un alt vas de sânge.

Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Pentru instrucţiuni privind diluarea, vezi pct. 6.6.

Pacienţi cu insuficiență renală sau hepatică

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Vârstnici (cu vârsta >65 de ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 de ani. Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la pacienți vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (< 18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc toxicitatea.

Gemcitabina poate determina supresie medulară manifestată prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Înaintea fiecărei administrări pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă de medicament (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de regulă, nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată în asociere cu alte chimioterapice.

Insuficiență hepatică şi renală

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică sau renală, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, etilism cronic sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienței hepatice subiacente.

Periodic trebuie efectuate evaluări de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).

Radioterapie concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări privind utilizarea).

Vaccinuri cu virusuri vii

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Cardiovascular

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii cu antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat la pacienţii trataţi cu gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice (vezi pct. 4.8). De obicei, afecţiunea este tratabilă dacă este diagnosticată într-un stadiu timpuriu şi tratată corespunzător, dar au fost raportate cazuri letale.

Afecţiunea implică creşterea sistemică a permeabilităţii capilare, având ca rezultat o extravazare a fluidelor şi a proteinelor plasmatice prin peretele capilar în interstiţiu. Modificările de laborator includ edem generalizat, creştere în greutate, hipoalbuminemie, hipertensiune arterială severă, insuficienţă renală acută şi edem pulmonar. În cazul în care sindromul de extravazare capilară apare în timpul tratamentului, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă şi trebuie instituite măsuri suportive.

Sindromul de extravazare capilară poate să apară în ciclurile de tratament târzii şi a fost asociat în literatura de specialitate cu sindromul de detresă respiratorie la adult.

Pulmonar

Au fost raportate reacţii adverse pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) în asociere cu tratamentul cu gemcitabină. Etiologia acestor reacţii este necunoscută. În cazul în care apar astfel de reacţii adverse, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Renal

Sindrom hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol.

Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale bilirubinemiei, creatininemiei, concentraţiei plasmatice de uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

În studiile privind toxicitatea asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Cazuri de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) cu consecinţe potenţial severe au fost raportate la pacienţii cărora li s-a administrat gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice. La cei mai mulţi dintre pacienţii cu SEPR, au fost raportate hipertensiune arterială acută şi crize convulsive, dar pot apărea şi alte simptome clinice cum sunt cefalee, letargie, confuzie şi cecitate. Diagnosticul este cel mai bine confirmat prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). SEPR a fost de obicei reversibil ca urmare a intervenţiilor suportive adecvate. În cazul în care pe durata tratamentului apare SEPR, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt şi trebuie luate măsuri de susţinere, inclusiv controlul tensiunii arteriale şi tratament anticonvulsivant.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Radioterapie concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile preclinice şi clinice au arătat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu neoplasm bronhopulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozită severă, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median terapeutic de 4795 cm3). Studiile efectuate ulterior au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea în siguranţă a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după radioterapie, cu excepţia unor cazuri de leziuni postiradiere. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după dispariţia efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după radioterapie.

Leziuni postiradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu terapia secvenţială cu gemcitabină.

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri cu virusuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de afecțiune sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, această substanţă nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie atenţionate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să spună imediat medicului curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

În studiile privind efectele asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă înaintea începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii cauzate de tratamentul cu gemcitabină.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina determină somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când nu se stabileşte că vigilenţa nu este afectată.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă însoţită sau nu de vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (AST/ALT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi hematurie raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronhopulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzie şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

Următorul tabel cu reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe date provenite din studii clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Infecții și infestări Frecvente

- Infecții

Frecvență necunoscută

- Sepsis

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente

- Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%;

Grad 4 = 6%).

Supresia medulară este, de regulă, uşoară până la moderată şi afectează în special numărul de granulocite (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4)

- Trombocitopenie

- Anemie

- Neutropenie febrilă

- Trombocitoză

- Microangiopatie trombotică

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare - Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente - Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente - Cefalee

- Insomnie

- Somnolenţă

- Accident vascular cerebral

- Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (vezi pct. 4.4)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente - Aritmii, predominat de natură supraventriculară

- Insuficienţă cardiacă

- Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare - Semne clinice de vasculită periferică şi gangrenă

- Hipotensiune arterială

- Sindrom de extravazare capilară (vezi pct.

4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente mediastinale - Dispnee - de regulă uşoară şi care se remite rapid fără tratament

- Tuse

- Rinită

- Pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.4)

- Bronhospasm - de regulă uşor şi tranzitor, dar poate necesita tratament parenteral

- Edem pulmonar

- Sindrom de detresă respiratorie acută a adultului (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

- Vărsături

- Greaţă

- Diaree

- Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

- Constipaţie

- Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente

- Creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (AST şi ALT) şi a fosfatazei alcaline

- Creşterea bilirubinemiei

- Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces

- Creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente - Erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică însoţite frecvent de prurit

- Alopecie

- Prurit

- Transpiraţii

- Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase

- Ulceraţii

- Formarea de vezicule şi leziuni cutanate

- Descuamare

- Necroliză epidermică toxică

- Sindrom Stevens-Johnson

Frecvență necunoscută

- Pseudocelulită

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente conjunctiv - Dorsalgie - Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente - Hematurie

- Proteinurie uşoară

- Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

- Sindrom hemolitic uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente administrare - Simptome pseudogripale - cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. De asemenea, au fost raportate tuse, rinită, stare generală de rău, transpiraţii şi dificultăţi la adormire.

- Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial. Edemele sunt, de regulă, reversibile după întreruperea tratamentului.

- Febră

- Astenie

- Frisoane

- Reacţii la nivelul locului de injectare - în principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de Rare procedurile utilizate - Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5)

Reactivarea leziunilor post-iradiere

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului mamar

Incidenţa efectelor toxice hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Cu toate acestea, creşterea incidenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice.

Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel. Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite, de regulă, după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Paclitaxel comparativ cu gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu paclitaxel gemcitabină în asociere (N=259) paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*

Non-biochimice Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului de vezică urinară

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină în asociere cisplatină

Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu Braţul de tratament

MVAC (metotrexat, gemcitabină în asociere cu vinblastină, doxorubicină şi cisplatină cisplatină) (N=200) (N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Non-biochimice Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infecţie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 1 (0)

Administrarea în asociere în tratamentul neoplasmului ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Carboplatină comparativ cu gemcitabină în asociere carboplatină

Numărul (%) de pacienţi Braţul de tratament cu Braţul de tratament cu carboplatină gemcitabină în asociere cu (N=174) carboplatină (N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Biochimice Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Non-biochimice Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Infecţie fără neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

De asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în braţul de tratament asociat decât în cel de monoterapie cu carboplatină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Administrarea unor doze de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni a determinat efecte toxice acceptabile din punct de vedere clinic. Dacă se suspicionează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Citotoxicitatea în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule murine şi de celule tumorale umane. Acţiunea gemcitabinei prezintă specificitate de fază, astfel că gemcitabina distruge în principal celulele care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în anumite situaţii, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi timp.

Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze neletale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid-kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin două mecanisme de acţiune, prin dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid-reductaza, unica enzimă responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfaţi (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor de dezoxinucleozide în general, şi a dCTP, în particular. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (autopotenţare).

În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN- polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă o nucleotidă suplimentară. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina pare să inducă procesul de moarte celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Neoplasmul de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom urotelial cu celule tranziţionale avansat local sau metastazat a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC), din punct de vedere al valorii mediane a supravieţuirii (12,8, respectiv 14,8 luni, p=0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4 şi, respectiv 7,6 luni, p=0,842) şi a ratei de răspuns (49,4% şi, respectiv 45,7%, p=0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.

Neoplasm pancreatic

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat sau metastazat, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns a beneficiului clinic semnificativ statistic mai mare în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p=0,0022). De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p<0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a supravieţuirii de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p<0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 522 de pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastazat, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p<0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p<0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a valorii mediane a supravieţuirii de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p<0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 de pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6% şi, respectiv 21,2%, p=0,025). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p=0,014) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom epitelial ovarian avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p=0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb (p=0,0016) şi valoarea mediană a supravieţuirii de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p=0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Într-un studiu randomizat de fază III, care a inclus 529 de pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat local sau metastazat care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p=0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni faţă de 15,8 luni (valoarea logaritmică p=0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p=0,0002).

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 de ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu neoplasm pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost administrate în perfuzie cu durata de 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în decurs de 5 minute de la terminarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după terminarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea interindividuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a variat între 42 şi 94 de minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei ar trebui să fie practic completă în decurs de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână.

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază la nivel hepatic, renal, în sânge şi alte ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di-şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi.

Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi se regăseşte în plasmă şi urină.

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 în funcţie de sex şi vârstă (variabilitatea interindividuală a fost 52,2%). La femei clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât la bărbaţi. Deşi este rapid, atât la femei cât şi la bărbaţi clearance-ul pare să scadă cu vârsta.

Pentru doza recomandată de 1000 mg/m2 gemcitabină, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.

Excreţie urinară: Mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost cuprins între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul următoarei săptămâni după administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se regăseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile de mai jos se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice de gemcitabină mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (la 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute, 1000 mg gemcitabină/m2) este de 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 μg/ml, fără acumulare aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare fiind de 65 de ore (valori cuprinse între 33 şi 84 de ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91-98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (valori cuprinse între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (VSS) este de 150 l/m2 (valori cuprinse între 96 şi 228 l/m2).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră şi m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la şoareci şi câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat niciun efect al gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embrionare şi fetale, a evoluţiei gestaţiei şi a dezvoltării peri- şi postnatale.

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane înainte de prima deschidere 2 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării a fost demonstrată pentru 28 de zile la temperatura camerei și la 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere exclude riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării după diluarea în clorură de sodiu sterilă 0,9% (în intervalul 2 - 5 mg/ml gemcitabină, în pungi de perfuzie din PVC sau PE) a fost demonstrată pentru 28 zile la 2°C-8°C şi la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata şi condiţiile de păstrare în utilizare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu, prevăzut cu disc din polipropilenă. Flacoanele pot fi sau nu acoperite de un înveliş protector din plastic.

Mărimi de ambalaj 1 flacon x 5 ml 1 flacon x 25 ml 1 flacon x 50 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Atunci când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate normele uzuale privind siguranţa pentru medicamentele citotoxice. Gravidele din cadrul personalului medical nu trebuie să manipuleze acest medicament. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie efectuată într-o boxă de siguranţă şi trebuie utilizate îmbrăcăminte şi mănuşi de protecţie. Dacă nu este disponibilă o boxă de siguranţă, echipamentul de protecţie trebuie suplimentat cu o mască pentru faţă şi ochelari de protecţie.

Dacă medicamentul intră în contact cu ochii, pot să apară iritaţii grave. Ochii trebuie spălaţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, trebuie solicitat consult medical de specialitate. Dacă soluţia este vărsată pe tegumente, acestea se vor clăti cu apă din abundenţă.

Singurul solvent indicat pentru diluarea concentratului pentru soluţie perfuzabilă care conţine gemcitabină este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (fără conservanţi).

Următoarele instrucțiuni de diluare trebuie respectate cu strictețe pentru a evita reacțiile adverse.

1. Se vor utiliza tehnici aseptice în timpul diluării gemcitabinei pentru administrare perfuzabilă intravenoasă.

2. Cantitatea totală de Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesară pentru un singur pacient trebuie diluată, înainte de utilizare, în 500 ml soluţie perfuzabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (fără conservanţi) până la concentrația relevantă clinic de 2 până la 5 mg/ml soluție perfuzabilă. Diluarea suplimentară poate fi efectuată cu acelaşi solvent. pH-ul soluției diluate este 2,0-3,0 și osmolaritatea este de aproximativ 285mOsmol/Kg 3. Prepararea soluției perfuzabile:

Dacă flacoanele se păstrează în condiţii de refrigerare, numărul necesar de cutii de Gemcitabină

Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate la temperaturi sub 25°C timp de 5 minute înainte de utilizare. Este posibil să fie nevoie de mai mult de un flacon de

Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă pentru a obţine doza necesară pentru pacient. Printr-o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Volumul necesar de Gemcitabină Teva 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă se injectează într-o pungă pentru perfuzie de cel puțin 500 ml conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

4. Soluția diluată trebuie perfuzată timp de peste 30 de minute (vezi pct. 4.2 și 4.4). Soluţia diluată este o soluţie limpede, incoloră sau slab gălbuie.

5. Înainte de administrare, medicamentele de uz parenteral trebuie inspectate vizual pentru a decela prezenţa oricăror particule şi modificări de culoare. În cazul în care se observă particule, medicamentul nu trebuie administrat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr.12, parter

Sector 2, Bucureşti, România

Telefon: 0230 65 24

7041/2014/01-02-03

Reînnoire autorizație Octombrie 2014

Iunie 2020