Prospect GAZYVARO 1000mg concentrat soluție perfuzabilă

Gazyvaro 1000 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Un flacon de 40 ml concentrat conţine 1000 mg obinutuzumab, corespunzător unei concentraţii de 25 mg/ml, înainte de diluare.

Obinutuzumab este un anticorp monoclonal anti-CD20 umanizat de tip II din subclasa IgG1, obţinut prin umanizarea anticorpului parental B-Ly1 provenit de la şoarece şi produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN recombinat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Lichid limpede, incolor până la brun deschis.

Gazyvaro administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu

LLC netratată anterior şi cu comorbidităţi care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă (vezi pct. 5.1).

Gazyvaro administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreţinere cu Gazyvaro la pacienţii care obţin un răspuns la tratament, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu LF în formă avansată, netrataţi anterior (vezi pct. 5.1).

Gazyvaro administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreţinere cu Gazyvaro, este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu LF care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.

Gazyvaro trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui medic cu experienţă şi într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)

Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante (> 25 x 109/l) şi/sau insuficienţă renală (Clcr < 70 ml/minut) au risc de SLT şi trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia trebuie realizată prin hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau de alternative adecvate cum este o urat-oxidază (de exemplu, rasburicază), începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea administrării în perfuzie a Gazyvaro conform cu practica clinică standard (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să continue să primească în mod repetat profilaxie înainte de fiecare perfuzie administrată ulterior, dacă se consideră că este necesară.

Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)

Premedicaţia în vederea reducerii riscului de RAP este prezentată în Tabelul 1 (vezi şi pct. 4.4).

Premedicaţia cu corticosteroizi este recomandată pentru pacienţii cu LF şi obligatorie pentru pacienţii cu LLC în primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 1). Premedicaţia pentru perfuziile ulterioare şi alte tipuri de premedicaţie trebuie administrate conform indicaţiilor de mai jos.

În timpul administrării perfuziilor intravenoase cu Gazyvaro poate apărea hipotensiune arterială, ca simptom al RAP. Prin urmare, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Gazyvaro şi în decursul primei ore după administrare (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1 Premedicaţie administrată înainte de perfuzia cu Gazyvaro pentru a reduce riscul de apariţie a RAP la pacienţii cu LLC şi LF (vezi pct. 4.4)

Ziua din Pacienţi care ciclul de necesită Premedicaţie Administrare tratament premedicaţie

Tratament intravenos cu corticosteroizi1, 4 Finalizată cu cel puţin 1 oră

Ciclul 1: (obligatoriu pentru LLC, înainte de administrarea recomandat pentru LF) perfuziei cu Gazyvaro

Ziua 1 pentru Toţi pacienţii

LLC şi LF Analgezice/antipiretice orale2 Cu cel puţin 30 minute înainte de administrarea

Medicament antihistaminic3 perfuziei cu Gazyvaro

Tratament intravenos cu Finalizată cu cel puţin 1 oră corticosteroizi1 (obligatoriu) înainte de administrarea

Ciclul 1: perfuziei cu Gazyvaro

Ziua 2 doar Toţi pacienţii pentru LLC Analgezice/antipiretice orale2 Cu cel puţin 30 minute înainte de administrarea

Medicament antihistaminic3 perfuziei cu Gazyvaro

Pacienţi fără RAP în timpul administrării Analgezice/antipiretice orale2 perfuziei anterioare Cu cel puţin 30 minute

Pacienţi cu RAP înainte de administrarea (grad 1 sau 2) în Analgezice/antipiretice orale2 perfuziei cu Gazyvaro timpul administrării Medicament antihistaminic3

Toate perfuziei anterioare perfuziile Pacienţi cu RAP de ulterioare grad 3 în timpul pentru LLC Tratament intravenos cu Finalizată cu cel puţin 1 oră administrării corticosteroizi1, 4 înainte de administrarea şi LF perfuziei anterioare perfuziei cu Gazyvaro

SAU

Pacienţi cu număr de limfocite >25 x 109/l Analgezice/antipiretice orale2 Cu cel puţin 30 minute înainte de umătoarea administrare a Medicament antihistaminic3 înainte de administrarea perfuziei cu Gazyvaro tratamentului 1100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon. Hidrocortizonul nu trebuie utilizat, deoarece nu s-a demonstrat a fi eficace în reducerea incidenţei RAP. 2 de exemplu, 1000 mg acetaminofen/paracetamol 3 de exemplu, 50 mg difenhidramină 4 Dacă se administrează chimioterapie care include corticosteroid în aceeaşi zi cu Gazyvaro, corticosteroidul poate fi administrat ca un medicament pe cale orală dacă este administrat cu minimum 60 de minute înainte de Gazyvaro, nefiind necesară administrarea suplimentară de corticosteroid IV ca premedicaţie.

Leucemie limfocitară cronică (LLC, în asociere cu clorambucil1)

La pacienţii cu LLC, doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este indicată în

Tabelul 2.

Ciclul 1

Doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este de 1000 mg, administrată în Ziua 1 şi

Ziua 2, (sau continuată în Ziua 1), precum şi în Ziua 8 şi Ziua 15 a primului ciclu de tratament de 28 de zile.

Două pungi de perfuzie trebuie să fie pregătite pentru perfuzia din Zilele 1 şi 2 (100 mg pentru Ziua 1 şi 900 mg pentru Ziua 2). În cazul în care prima pungă este administrată fără modificări ale vitezei de perfuzare sau întreruperi, a doua pungă poate fi administrată în aceeaşi zi (fără nicio întârziere sau repetare a premedicaţiei), cu condiţia ca administrarea perfuziei să se realizeze într-o perioadă de timp adecvată, iar pe parcursul administrării să fie disponibile condiţii şi supraveghere medicală corespunzătoare. În cazul în care există modificări ale vitezei de perfuzare sau întreruperi la administrarea primelor 100 de mg, cea de-a doua pungă va fi administrată în ziua următoare.

Ciclurile 2 - 6

Doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este de 1000 mg, administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament.

Tabelul 2 Doza de Gazyvaro care se administrează pe parcursul celor 6 cicluri de tratament, fiecare cu o durată de 28 de zile, la pacienţii cu LLC

Ciclul Ziua de tratament Doza de Gazyvaro

Ziua 00 mg

Ziua 2

Ciclul 1 (sau continuare Ziua 1) 900 mg

Ziua 8 1000 mg

Ziua 15 1000 mg

Ciclurile 2-6 Ziua 000 mg 1Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de clorambucil

Şase cicluri de tratament, fiecare cu durata de 28 zile.

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyvaro planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu aşteptaţi până la următoarea doză planificată. Intervalul planificat de tratament dintre doze pentru

Gazyvaro trebuie menţinut.

La pacienţii cu LF, doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu chimioterapie este indicată în

Tabelul 3.

Pacienţi cu limfom folicular netrataţi anterior

Tratament de inducţie (în asociere cu chimioterapie2)

În asociere cu chimioterapie, Gazyvaro trebuie administrat după cum urmează:

* Şase cicluri de tratament cu durata de 28 de zile în asociere cu bendamustină2 sau,

* Şase cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon (CHOP), urmate de 2 cicluri suplimentare de tratament cu Gazyvaro în monoterapie sau,

* Opt cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison/prednisolon/metilprednisolon (CVP).

Pacienţii care obţin un răspuns complet sau parţial la terapia de inducţie cu Gazyvaro în asociere cu chimioterapie (CHOP sau CVP sau bendamustină) trebuie să primească în continuare Gazyvaro în doză de 1000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Pacienţi cu limfom folicular care nu au prezentat răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab

Tratament de inducţie (în asociere cu bendamustină2)

Gazyvaro în asociere cu bendamustină2 trebuie administrat în şase cicluri de tratament cu durata de 28 de zile.

Pacienţilor care prezintă răspuns complet sau parţial la tratamentul de inducţie (de exemplu, primele 6 cicluri de tratament) cu Gazyvaro în asociere cu bendamustină sau care au boală stabilă trebuie să li se administreze în continuare Gazyvaro în doză de 1000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Tabelul 3 Limfom folicular: Doza de Gazyvaro care se administrează în timpul tratamentului de inducţie, urmată de tratament de întreţinere

Ciclul Ziua de tratament Doza de Gazyvaro

Ziua 000 mg

Ciclul 1 Ziua 8 1000 mg

Ziua 15 1000 mg

Ciclurile 2-6 sau 2-8 Ziua 000 mg

O dată la 2 luni timp de 2

Tratament de ani sau până la progresia întreţinere bolii (în funcţie de care 1000 mg survine primul) 2 Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de bendamustină

Tratament de inducţie de aproximativ 6 luni (șase cicluri de tratament cu Gazyvaro, fiecare cu durata de 28 zile, când este administrat în asociere cu bendamustină, sau opt cicluri de tratament cu

Gazyvaro, fiecare cu durata de 21 zile, în asociere cu CHOP sau CVP), urmate de tratament de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyvaro planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se omite sau nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată.

Dacă toxicitatea survine înainte de ziua 8 din ciclul 1 de tratament sau de ziua 15 din ciclul 1 de tratament, impunând amânarea administrărilor, dozele respective trebuie administrate după remiterea episodului de toxicitate. În aceste situaţii, toate programările ulterioare şi iniţierea ciclului 2 de tratament vor fi modificate în funcţie de amânarea administrării din cadrul ciclului 1 de tratament.

Pe durata tratamentului de întreţinere, între dozele ulterioare se menţine intervalul iniţial dintre doze.

Modificări de doze în timpul tratamentului (toate indicaţiile)

Nu se recomandă reducerea dozelor de Gazyvaro.

Pentru controlul evenimentelor adverse simptomatice (inclusiv RAP), vezi paragraful de mai jos (Controlul RAP sau pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei [Clcr] 30-89 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/minut) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări specifice privind doza.

Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Gazyvaro este destinat administrării intravenoase. Acesta trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, după diluare, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament (vezi pct. 6.6).

Perfuzia cu Gazyvaro nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind diluarea Gazyvaro înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Instrucţiuni privind viteza de perfuzare sunt prezentate în tabelele 4 - 6.

Tabelul 4 Leucemie limfocitară cronică: Rata de perfuzare standard în absenţa

RAP/hipersensibilităţii şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

Rata de perfuzare

Ziua de Viteza de perfuzare poate fi crescută, cu

Ciclul tratament condiţia ca pacientul să o poată tolera. Pentru tratarea RAP survenite în timpul perfuziei, vezi 'Controlul RAP“.

Ziua 1 Administraţi la 25 mg/oră, timp de 4 ore. Nu (100 mg) creşteţi viteza de perfuzare.

În cazul în care, în timpul administrării perfuziei anterioare nu au apărut RAP, administraţi la 50 mg/oră.

Viteza de perfuzare poate fi crescută în

Ziua 2 trepte de 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, (sau continuare până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Ciclul 1 Ziua 1) (900 mg) În cazul în care pacientul a prezentat o RAP cu ocazia perfuziei anterioare, se începe administrarea cu viteza de 25 mg/oră. Viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de până la 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Ziua 8 (1000 mg) În cazul în care cu ocazia administrării perfuziei

Ziua 15 anterioare nu au apărut RAP, când viteza finală (1000 mg) de administrare a perfuziei a fost de 100 mg/oră sau mai mare, administrarea perfuziilor poate fi începută la o viteză de 100 mg/oră, după care va fi crescută în trepte de 100 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Ciclurile 2-6 Ziua 1 (1000 mg) În cazul în care cu ocazia administrării perfuziei anterioare pacientul a prezentat o RAP, perfuzia se administrează folosind viteza de 50 mg/oră.

Viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Gazyvaro trebuie administrat la viteza de perfuzare standard în ciclul 1 (vezi Tabelul 5). La pacienţii care nu prezintă reacţii de grad ≥ 3 legate de administrarea perfuziei (RAP), în timpul Ciclului 1,

Gazyvaro se poate administra sub formă de perfuzie cu durată scurtă (PDS) (aproximativ 90 de minute) începând cu Ciclul 2 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 5 Limfom folicular: Rata de perfuzare standard şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

Ciclul Ziua de tratament Rata de perfuzare

Viteza de perfuzare poate fi crescută, cu condiţia ca pacientul să o poată tolera. Pentru tratarea RAP survenite în timpul perfuziei, vezi 'Controlul RAP“.

Administraţi la 50 mg/oră. Viteza de

Ziua 1 perfuzare poate fi crescută în trepte de (1000 mg) 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Ciclul 1 Ziua 8 (1000 mg) În cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare nu au apărut RAP sau au apărut RAP de grad

Ziua 15 1, când viteza finală de administrare a (1000 mg) perfuziei a fost de 100 mg/oră sau mai mare, administrarea perfuziilor poate fi începută la o

Ciclurile 2-6 Ziua 1 viteză de 100 mg/oră, după care va fi crescută sau 2-8 (1000 mg) în trepte de 100 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

În cazul în care cu ocazia administrării

O dată la 2 luni, timp de 2 ani perfuziei anterioare pacientul a prezentat o

Tratament de sau până la progresia bolii (în RAP de grad ≥ 2, perfuzia se administrează întreţinere funcţie de care survine folosind viteza de 50 mg/oră. Viteza de primul) perfuzare poate fi crescută în trepte de 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Tabelul 6 Limfomul folicular: viteza perfuziei cu durată scurtă şi recomandări în caz de

RAP la perfuzia anterioară

Ciclul Ziua de tratament Rata de perfuzare

Pentru gestionarea RAP care apar pe durata perfuziei, consultaţi 'Controlul RAP”.

Ciclurile 2-6 Ziua 1 Dacă nu apar RAP de grad ≥ 3 în timpul sau 2-8 (1000 mg) ciclului 1:

100 mg/oră timp de 30 minute, apoi 900 mg/oră timp de aproximativ 60 minute.

O dată la 2 luni, timp de 2 ani Dacă în timpul PDS anterioare a apărut o

Tratament de sau până la progresia bolii (în RAP de gradul 1-2 cu simptome persistente întreţinere funcţie de care survine sau o RAP de gradul 3, perfuzia ulterioară cu primul) obinutuzumab se va administra la viteza standard (vezi Tabelul 5).

Controlul RAP (toate indicaţiile)

Abordarea terapeutică a RAP poate necesita întreruperea temporară, reducerea vitezei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu Gazyvaro, aşa cum este menţionat mai jos (vezi de asemenea pct. 4.4).

* Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

* Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din viteza anterioară (viteza utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 4 - 6). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1), în două zile distincte, viteza de perfuzare a dozei din

Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

Administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv în cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3.

* Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Viteza de perfuzare trebuie redusă iar simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 4 - 6). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1) în două zile distincte, viteza de perfuzare a dozei din Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

Controlul RAP apărute în timpul PDS

* Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

* Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din viteza anterioară (viteza utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, nu mai mare de 400 mg/oră.

În cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3 după reluarea primei perfuzii, administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Dacă pacientul reușește să finalizeze perfuzia fără apariția unei RAP de gradul 3, următoarea perfuzie trebuie administrată la o viteză nu mai mare decât viteza standard.

* Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Viteza de perfuzare trebuie redusă iar simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 5 - 6).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pe baza analizei de subgrup la pacienţii cu limfom folicular, netrataţi anterior, eficacitatea la scorul

FLIPI scăzut (0-1) este în prezent neconcludentă (vezi pct. 5.1). O alegere terapeutică pentru aceşti pacienţi trebuie să ia în considerare cu atenţie profilul general de siguranţă pentru Gazyvaro plus chimioterapie şi situaţia specifică a pacientului.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii cărora li se administrează Gazyvaro au fost RAP, care s-au manifestat predominant în timpul administrării perfuziei cu primele 1000 mg.

RAP pot fi asociate cu sindromul de eliberare a citokinelor, care a fost raportat, de asemenea, la pacienţii trataţi cu Gazyvaro. La pacienţii cu LLC pentru care au fost luate măsuri asociate de prevenire a RAP (administrare de corticosteroid adecvat, analgezic/antihistaminic oral, omiterea medicamentului antihipertensiv în dimineaţa primei perfuzii şi doza din Ciclul 1 Ziua 1 administrată în decursul a 2 zile) descrise la pct. 4.2, s-a observat o incidenţă scăzută a RAP de orice grad. Incidenţele

RAP de Grad 3-4 (bazate pe un număr relativ mic de pacienţi) au fost similare înainte şi după aplicarea măsurilor de minimizare a acestora. Măsurile de reducere a RAP trebuie aplicate (vezi pct. 4.2).

Incidenţa şi severitatea simptomelor asociate perfuzării au scăzut considerabil după administrarea perfuziei cu primele 1000 mg, iar majoritatea pacienţilor nu au mai prezentat nicio RAP în timpul administrărilor ulterioare de Gazyvaro (vezi pct. 4.8).

La majoritatea pacienţilor, indiferent de indicaţie, RAP au fost uşoare până la moderate şi au putut fi controlate prin încetinirea sau oprirea temporară a primei perfuzii, însă au fost raportate şi RAP severe şi cu risc letal care au necesitat tratament simptomatic. Este posibil ca RAP să nu se poată deosebi, din punct de vedere clinic, de reacţiile alergice mediate de imunoglobulina E (IgE) (de exemplu, anafilaxie). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau număr mare de limfocite circulante în LLC [> 25 x 109/l] pot prezenta risc crescut de apariţie a RAP severe. Pacienţii cu insuficienţă renală (Clcr < 50 ml/minut) şi pacienţii care prezintă atât scala de evaluare a comorbidităţii (Cumulative

Illness Rating Scale - CIRS) > 6 cât şi Clcr < 70 ml/minut sunt mai expuşi riscului de apariţie a RAP, inclusiv a RAP severe (vezi pct. 4.8). Pentru controlul RAP, vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare.

Pacienţilor nu trebuie să li se administreze în continuare perfuzii cu Gazyvaro dacă aceştia prezintă:

* simptome respiratorii acute cu risc letal,

* o RAP de Grad 4 (şi anume cu risc letal) sau,

* o a doua apariţie a unei RAP de Grad 3 (prelungită/recurentă) (după reluarea primei perfuzii sau în timpul administrării următoarei perfuzii).

Pacienţii care prezintă afecţiuni cardiace sau pulmonare preexistente trebuie monitorizaţi cu atenţie pe întreaga durată de administrare a perfuziei şi în perioada următoare perfuzării. În timpul administrării intravenoase a perfuziilor cu Gazyvaro poate apărea hipotensiunea arterială. Prin urmare, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Gazyvaro şi în decursul primei ore după administrare. Pacienţii cu risc acut de crize hipertensive trebuie evaluaţi în ceea ce priveşte beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu medicamente antihipertensive.

La pacienţii trataţi cu Gazyvaro au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxia) cu debut imediat sau întârziat (de exemplu, boala serică). Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat clinic de RAP. Simptomele de hipersensibilitate pot apărea după expunerea prealabilă şi foarte rar la administrarea primei perfuzii. Dacă se suspectează apariţiei unei reacţii de hipersensibilitate în timpul sau după administrarea perfuziei, perfuzia trebuie oprită şi tratamentul întrerupt definitiv. Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la obinutuzumab nu trebuie trataţi (vezi pct. 4.3).

SLT a fost raportat la pacienţii trataţi cu Gazyvaro. Pacienţilor consideraţi a fi expuşi riscului de SLT (de exemplu, pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 109/l] şi/sau insuficienţă renală [Clcr < 70 ml/minut]) trebuie să li se administreze tratament profilactic. Profilaxia trebuie realizată prin hidratare adecvată şi administrarea de uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau de alternative adecvate cum este o urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea administrării perfuziei cu Gazyvaro, conform cu practica clinică standard (vezi pct. 4.2). Toţi pacienţii despre care să consideră că sunt expuşi riscului, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata primelor zile de tratament, având în vedere mai ales funcţia renală, valorile serice ale potasiului şi acidului uric. Se vor respecta orice recomandări suplimentare conform practicii standard. Pentru tratamentul SLT, se corectează anomaliile electrolitice, se monitorizează funcţia renală şi echilibrul fluidelor şi se administrează tratament de susţinere, inclusiv dializă dacă este cazul.

În timpul tratamentului cu Gazyvaro a fost raportată neuropenia severă şi cu risc letal, inclusiv neutropenia febrilă. Pacienţii care manifestă neutropenie trebuie monitorizaţi atent prin efectuarea cu regularitate a testelor de laborator, până la dispariţia simptomelor. Dacă este necesară iniţierea unui tratament, acesta trebuie administrat în conformitate cu ghidurile locale şi trebuie avută în vedere administrarea de factori de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF). Orice semne de infecţie concomitentă trebuie tratate corespunzător. Trebuie avută în vedere amânarea dozei în cazul apariţiei neutropeniei severe sau cu risc letal. Se recomandă cu fermitate ca pacienţilor cu neutropenie severă care persistă mai mult de 1 săptămână să li se administreze tratament profilactic antimicrobian pe întreaga perioadă a tratamentului, până la revenirea la Gradul 1 sau 2. Trebuie luate în considerare şi tratamentul profilactic antiviral şi antifungic (vezi pct. 4.2). Poate surveni neutropenie cu debut tardiv (care apare la > 28 de zile de la finalul tratamentului) sau prelungită (care durează mai mult de 28 zile de la finalul/oprirea tratamentului). Pacienţii cu insuficienţă renală (Clcr < 50 ml/minut) sunt mai expuşi riscului de apariţie a neutropeniei (vezi pct. 4.8).

În timpul tratamentului cu Gazyvaro a fost raportată trombocitopenia severă şi cu risc letal, inclusiv trombocitopenia acută (care apare în decurs de 24 ore de la administrarea perfuziei). Pacienţii cu insuficienţă renală (Clcr < 50 ml/minut) sunt mai expuşi riscului de apariţie a trombocitopeniei (vezi pct. 4.8). Au fost raportate şi evenimente hemoragice letale în Ciclul 1 la pacienţii trataţi cu Gazyvaro.

Nu a fost stabilită o relaţie clară între trombocitopenie şi evenimentele hemoragice.

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia trombocitopeniei, în special în primul ciclu de tratament; trebuie efectuate cu regularitate teste de laborator până când evenimentul dispare, iar în cazul trombocitopeniei severe sau cu risc letal trebuie luată în considerare amânarea administrării dozei. Transfuzia produselor sanguine (şi anume transfuzia de trombocite) în conformitate cu practica instituţională este la dispoziţia medicului curant. Utilizarea oricăror tratamente concomitente ce ar putea agrava evenimentele asociate trombocitopeniei, cum sunt inhibitorii plachetari şi anticoagulantele, trebuie de asemenea avută în vedere, în special în primul ciclu de tratament.

Anomalii de coagulare, inclusiv coagulare intravasculară diseminată (CID)

La pacienții cărora li s-a administrat Gazyvaro în studii clinice și în perioda de supraveghere de după punerea pe piață a fost raportată CID, incluzând evenimentele letale. Majoritatea cazurilor au implicat

CID neevidentă (în stadiu incipient), cu modificări (asimptomatice) subclinice ale trombocitelor și parametri de coagulare de laborator care apar în decurs de 1-2 zile de la prima perfuzie cu dispariția spontană, de obicei apărând în decurs de una până la două săptămâni, fără a necesita întreruperea medicamentului sau intervenție specifică. În unele cazuri, evenimentele au fost asociate cu RAP și/sau

SLT. Nu au fost identificați factori de risc inițiali specifici pentru CID. Pacienții suspectați că au CDI neevidentă (în stadiu incipient) trebuie monitorizați atent în ceea ce privește parametrii de coagulare, inclusiv trombocitele și observați clinic pentru depistarea semnelor sau simptomelor de CID declarată.

Administrarea Gazyvaro trebuie întreruptă la primul debut al DIC declarată suspectată și trebuie inițiat tratament adecvat.

Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente

La pacienţii cu afecţiuni cardiace asociate, au fost raportate în timpul tratamentului cu Gazyvaro aritmii (cum sunt fibrilaţia atrială şi tahiaritmia), angina pectorală, sindrom coronarian acut, infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente pot face parte dintr-o RAP şi pot fi fatale. Prin urmare, pacienţii cu boli cardiace în antecedente trebuie monitorizaţi atent. În plus, aceşti pacienţi trebuie să fie hidrataţi cu atenţie, pentru a preveni o potenţială supraîncărcare cu lichide.

Gazyvaro nu trebuie administrat în prezenţa unei infecţii active şi trebuie acordată atenţie atunci când se ia în considerare utilizarea Gazyvaro la pacienţii cu infecţii recurente sau cronice în antecedente. În timpul şi după finalizarea tratamentului cu Gazyvaro pot apărea infecţii bacteriene, fungice şi alte infecţii virale noi sau reactivate grave. Au fost raportate infecţii finalizate cu deces.

Pacienţii (LLC) care prezintă atât CIRS > 6 cât şi Clcr < 70 ml/minut sunt mai expuşi riscului de infecţii, inclusiv infecţii severe (vezi pct. 4.8). În studiile privind limfomul folicular, s-a observat o incidenţă înaltă a infecţiilor în toate fazele studiilor, inclusiv în perioda de monitorizare, nivelul maxim fiind observat în timpul fazei de întreţinere. Pe durata fazei de monitorizare, infecţiile de grad 3-5 sunt observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Gazyvaro în asociere cu bendamustină în faza de inducţie.

Reactivarea virusului hepatitei B (VHB), în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică şi deces, poate apărea la pacienţii trataţi cu anticorpi anti-CD20, inclusiv

Gazyvaro (vezi pct. 4.8). Testarea pentru prezenţa VHB trebuie efectuată pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu Gazyvaro. Aceasta trebuie să includă cel puţin starea antigenului de suprafaţă al hepatitei B (AgHBs) şi starea anticorpului AcHBc. Acestea pot fi completate cu markerii corespunzători, conform ghidurilor locale. Pacienţii cu hepatită B activă nu trebuie trataţi cu

Gazyvaro. Pacienţii cu serologie pozitivă de hepatită B trebuie să consulte medici specialişti în afecţiuni hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie monitorizaţi şi trataţi conform standardelor medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei.

Leucoencefalopatie Multifocală Progresivă (LMP)

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată la pacienţii trataţi cu Gazyvaro (vezi pct. 4.8). Diagnosticarea LMP trebuie avută în vedere la orice pacient care prezintă debut sau modificări ale manifestărilor neurologice preexistente. Simptomele LMP sunt nespecifice şi pot varia în funcţie de regiunea afectată a creierului. Simptomele motorii cu manifestări la nivelul tractului corticospinal (de exemplu, slăbiciune musculară, paralizie şi tulburări senzoriale), anomaliile senzoriale, simptomele cerebrale şi defectele de câmp vizual sunt frecvente. Pot apărea anumite semne/simptome considerate “corticale” (de exemplu, afazie sau dezorientare vizual-spaţială).

Evaluarea LMP include, dar fără a se limita la consultarea unui medic neurolog, imagistică prin rezonanţă magnetică (RMN) la nivelul creierului şi puncţie lombară (testarea lichidului cefalorahidian pentru ADN-ul viral John Cunningham). Tratamentul cu Gazyvaro trebuie întrerupt în timpul investigării potenţialei LMP şi trebuie întrerupt permanent în cazul LMP confirmată. De asemenea, trebuie luată în considerare întreruperea sau reducerea oricărei chimioterapii sau a oricărui tratament imunosupresor concomitent. Pacientul trebuie îndrumat către un medic neurolog pentru evaluarea şi tratarea LMP.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii sau atenuate ulterior tratamentului cu Gazyvaro nu a fost studiată şi vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu nu este recomandată în timpul tratamentului şi până la recuperarea celulelor B.

Expunerea in utero la obinutuzumab şi vaccinarea sugarilor cu vaccinuri cu virus viu

Din cauza potenţialei depleţii a celulelor B la sugarii ai căror mame au fost expuse la Gazyvaro în timpul sarcinii, aceştia trebuie monitorizaţi în privinţa depleţiei celulelor B şi vaccinările cu vaccinuri cu virus viu trebuie amânate până când se recuperează numărul de celule B ale sugarului. Siguranţa şi momentul vaccinării trebuie discutate cu medicul sugarului (vezi pct. 4.6).

Nu s-au efectuat studii dedicate privind interacţiunile medicamentoase, însă s-au efectuat sub-studii limitate privind interacţiunile medicamentoase în cazul administrării Gazyvaro în asociere cu bendamustină, CHOP, fludarabină şi ciclofosfamidă (FC) şi clorambucil.

Nu se poate exclude riscul de apariţie a interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent.

Obinutuzumab nu este un substrat, inhibitor sau inductor al citocromului P450 (CYP450), al enzimelor uridin difosfat glucuroniltransferaze (UGT) şi al transportatorilor cum este glicoproteina P. Prin urmare, nu se preconizează interacţiuni farmacocinetice cu medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de aceste sisteme enzimatice.

Administrarea concomitentă cu Gazyvaro nu a avut niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau ale componentelor individuale ale CHOP. În plus, nu s-au observat efecte ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau CHOP asupra proprietăţilor farmacocinetice ale Gazyvaro.

Vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu nu este recomandată în timpul tratamentului şi până la recuperarea celulelor B, din cauza efectului imunosupresor al obinutuzumab (vezi pct. 4.4).

Asocierea obinutuzumab cu clorambucil, bendamustină, CHOP sau CVP poate creşte riscul de apariţie a neutropeniei (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului şi o perioadă de 18 luni după tratamentul cu Gazyvaro.

Un studiu privind reproducerea, realizat la maimuţe cynomolgus, nu a evidenţiat toxicitate embriofetală sau efecte teratogene, dar a determinat o depleţie totală a limfocitelor B la nou-născuţi.

Numărul de celule B a revenit la nivelul normal la nou-născuţi, iar funcţia imunologică a fost restabilită în decurs de 6 luni de la naştere. Concentraţiile serice de obinutuzumab la nou-născuţi au fost similare cu cele din ziua 28 după naştere ale mamelor, în timp ce concentraţiile determinate în lapte în aceeaşi zi au fost foarte mici, sugerând faptul că obinutuzumab traversează placenta (vezi pct. 5.3). Nu există date privind utilizarea obinutuzumab la femeile gravide. Gazyvaro nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.

În cazul expunerii în timpul sarcinii, se poate preconiza depleţia de celule B la sugari din cauza proprietăţilor farmacologice ale medicamentului. Trebuie avută în vedere amânarea vaccinării cu vaccinuri vii la sugarii ai căror mame au fost expuse la Gazyvaro în timpul sarcinii, până când nivelurile de celule B ale sugarului revin între limitele normale (vezi pct. 4.4).

Studiile la animale au arătat că obinutuzumab se secretă în laptele matern (vezi pct. 5.3).

Întrucât imunoglobulina umană G (IgG) este secretată în laptele matern la om şi potenţialul de absorbţie şi afectare în cazul nou-născutului este necunoscut, femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu Gazyvaro şi pentru o perioadă de 18 luni de la administrarea ultimei doze de Gazyvaro.

Nu s-au efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul obinutuzumab asupra fertilităţii.

Nu au fost observate efecte adverse asupra organelor reproducătoare masculine şi feminine în studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la maimuţa cynomolgus (vezi pct. 5.3).

Gazyvaro nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. RAP sunt foarte frecvente în timpul administrării primei perfuzii cu Gazyvaro, iar pacienţii care manifestă simptome determinate de administrarea perfuziei trebuie sfătuiţi să nu conducă şi să nu folosească utilaje până la dispariţia simptomelor.

Reacţiile adverse (RA) din studiile clinice au fost identificate în timpul tratamentului de inducţie, de întreţinere şi al perioadei de monitorizare în cazul limfomului non-Hodgkin indolent (LNHi), inclusiv

LF, şi în timpul tratamentului şi în timpul perioadei de monitorizare pentru LLC în trei studii clinice pivot:

* BO21004/CLL11 (N=781): Pacienţi cu LLC netrataţi anterior

* BO21223/GALLIUM (N=1390): Pacienţi cu LNHi netrataţi anterior (86% dintre pacienţi au avut LF)

* GAO4753g/GADOLIN (N=409): Pacienţi cu LNHi (81% dintre pacienți au avut LF), care au fost refractari sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care conţinea rituximab.

Aceste studii clinice au investigat utilizarea Gazyvaro în asociere cu clorambucil în tratamentul LLC şi cu bendamustină, CHOP sau CVP, urmate de tratament de întreţinere cu Gazyvaro în tratamentul

LNHi. Studiile BO21223/GALLIUM şi GAO4753g/GADOLIN au înrolat pacienţi cu LNHi, inclusiv

LF. Prin urmare, pentru a furniza informaţii complete privind siguranţa, analiza RA prezentate mai jos a fost realizată pe întreaga populaţie a studiului (şi anume pacienţii cu LNHi).

Tabelul 7 prezintă toate RA, inclusiv cele din studiile pivot (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM

GAO4753g/GADOLIN) care au apărut cu o incidenţă mai mare (diferenţă ≥ 2%) comparativ cu braţul comparator relevant în cel puţin un studiu pivot la:

* Pacienţii cu LLC cărora li s-a administrat Gazyvaro plus clorambucil, comparativ cu clorambucil administrat în monoterapie sau rituximab plus clorambucil (studiul

BO21004/CLL1)

* Pacienţii cu LNHi netrataţi anterior care au primit tratament cu Gazyvaro plus chimioterapie (bendamustină, CHOP, CVP), urmate de tratament de întreţinere cu Gazyvaro la pacienţii care obţin un răspuns, comparativ cu tratamentul cu rituximab plus chimioterapie urmate de terapie de întreţinere cu rituximab la pacienţii care obţin un răspuns (studiul BO21223/GALLIUM)

* Pacienţii cu LNHi care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab, cărora li s-a administrat Gayzvaro plus bendamustină, urmate, la unii pacienţi, de administrarea tratamentului de întreţinere cu Gazyvaro, comparativ cu bendamustină administrată în monoterapie (studiul GAO4753g/GADOLIN).

Valorile corespuzătoare incidenţei prezentate în Tabelul 7 (de orice grad şi gradele 3-5) reprezintă valoarea maximă a incidenţei RA respective raportată din oricare dintre cele trei studii.

Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 to < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 7 Rezumatul RA raportate la pacienţii# cărora li s-a administrat Gazyvaro + chimioterapie*

Sisteme Organe Clase Toate Gradele Gradele 3-5†

Frecvenţă Gazyvaro + chimioterapie* (LLC, Gazyvaro + chimioterapie*

LNHi) urmate de tratament de (LLC, LNHi) urmate de întreţinere cu Gazyvaro (LNHi) tratament de întreţinere cu

Gazyvaro (LNHi)

Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator superior, sinuzită§, infecţii ale tractului urinar, pneumonie§, herpes zoster§, rinofaringită

Frecvente Herpes oral, rinită, faringită, infecţii Infecţii ale tractului urinar, pulmonare, gripă pneumonie, infecţie pulmonară, infecţii ale tractului respirator superior, sinuzită, herpes zoster

Mai puţin frecvente Reactivarea hepatitei B Rinofaringită, rinită, gripă, herpes oral

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente Carcinom cutanat cu celule Carcinom cutanat cu celule scuamoase, carcinom bazocelular scuamoase, carcinom bazocelular

Foarte frecvente Neutropenie§, trombocitopenie, Neutropenie, trombocitopenie anemie, leucopenie

Frecvente Neutropenie febrilă Anemie, leucopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente Coagulare intravasculară diseminată##

Frecvente Sindrom de liză tumorală, Sindrom de liză tumorală, hiperuricemie, hipopotasemie hipopotasemie

Mai puţin frecvente Hiperuricemie

Foarte frecvente Insomnie

Frecvente Depresie, anxietate

Mai puţin frecvente Insomnie, depresie, anxietate

Foarte frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente Cefalee

Cu frecvenţă necunoscută Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Frecvente Fibrilaţie atrială Fibrilaţie atrială

Frecvente Hipertensiune arterială Hipertensiune arterială

Foarte frecvente Tuse§

Frecvente Congestie nazală, rinoree, durere oro-faringeală

Mai puţin frecvente Tuse, durere oro-faringeală

Sisteme Organe Clase Toate Gradele Gradele 3-5†

Frecvenţă Gazyvaro + chimioterapie* (LLC, Gazyvaro + chimioterapie*

LNHi) urmate de tratament de (LLC, LNHi) urmate de întreţinere cu Gazyvaro (LNHi) tratament de întreţinere cu

Gazyvaro (LNHi)

Foarte frecvente Diaree, constipaţie§

Frecvente Dispepsie, hemoroizi, perforație Diaree gastro-intestinală

Mai puţin frecvente Constipaţie, hemoroizi

Foarte frecvente Alopecie, prurit

Frecvente Eczemă

Mai puţin frecvente Prurit

Foarte frecvente Artralgie§, dorsalgie, durere la nivelul extremităţilor

Frecvente Durere musculo-scheletică toracică, Durere la nivelul extremităţilor durere osoasă

Mai puţin frecvente Artralgie, dorsalgie, durere musculo-scheletică toracică, durere osoasă

Frecvente Disurie, incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente Disurie, incontinenţă urinară

Foarte frecvente Pirexie, astenie, fatigabilitate

Frecvente Durere toracică Pirexie, astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente Durere toracică

Rare Sindromul de eliberare de citokine**

Frecvente Număr scăzut de celule albe ale Număr scăzut de celule albe ale sângelui, număr scăzut de neutrofile, sângelui, număr scăzut de creştere în greutate neutrofile

Mai puţin frecvente Hipogamaglobulinemie

Foarte frecvente RAP RAP # Se raportează numai cel mai mare nivel de frecvenţă observat în studii (pe baza studiilor BO21004/ la pacienţi cu LLC netrataţi anterior, BO21223/la pacienţi cu LNHi avansat netrataţi anterior şi GAO4753g/ la pacienţi cu LNHi refractari la rituximab) ## Coagularea intravasculară diseminată (CID), incluzând evenimente letale, a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat Gazyvaro în studii clinice și în supravegherea de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4) † Nu au fost observate reacţii de Grad 5 cu o diferenţă ≥ 2% între braţele de tratament

* Chimioterapie: Clorambucil în LLC; bendamustină, CHOP, CVP în LNHi inclusiv LF § observate, de asemenea, în timpul tratamentului de întreţinere cu o incidenţă ≥ 2% mai mare în braţul de tratament cu

Gazyvaro (BO21223)

** Pe baza expunerii din studiile clinice în LF și LLC

Profilul de reacţii adverse la pacienţii cu LF a fost concordant cu cel observat la populaţia LNHi per ansamblu în ambele studii.

Valorile incidenţei prezentate în secţiunile următoare, dacă fac referire la LNHi, reprezintă valoarea maximă a incidenţei RA respective raportată din oricare dintre studiile pivot (BO21223/GALLIUM,

GAO4753g/GADOLIN).

Studiul MO40597 a fost conceput pentru caracterizarea profilului de siguranţă a perfuziilor cu durată scurtă (aproximativ 90 de minute) din Ciclul 2, la pacienţi cu LF netratat anterior (vezi pct. 5.1

Proprietăţi farmacodinamice).

Simptomele asociate unei RAP cele mai frecvente (≥ 5%) raportate au fost greaţă, vărsături, diaree, cefalee, ameţeli, fatigabilitate, frisoane, pirexie, hipotensiune arterială, hiperemie facială, hipertensiune arterială, tahicardie, dispnee, ameţeli şi disconfort toracic. S-au raportat, de asemenea, simptome respiratorii cum sunt bronhospasmul, iritaţia laringiană şi faringiană, respiraţie şuierătoare, edemul laringian şi simptome cardiace cum ar fi fibrilaţia atrială (vezi pct. 4.4).

Incidenţa RAP a fost mai mare în braţul cu Gazyvaro plus clorambucil, comparativ cu braţul cu rituximab plus clorambucil. Incidenţa RAP a fost de 66% în timpul administrării perfuzabile a primelor 1000 mg de Gazyvaro (20% dintre pacienţi au manifestat o RAP de Grad 3-4. În general, 7% dintre pacienţi au manifestat o RAP care a determinat întreruperea tratamentului cu Gazyvaro.

Incidenţa RAP la perfuziile ulterioare a fost 3% la a doua doză de 1000 mg şi 1% ulterior. Nu au fost raportate RAP de Grad 3-5, cu excepţia primelor perfuzii de 1000 mg din Ciclul 1.

La pacienţii pentru care au fost luate măsuri recomandate de prevenire a RAP descrise la pct. 4.2, s-a observat o incidenţă scăzută a RAP de orice grad. Incidenţele RAP de Grad 3-4 (apărute la un număr relativ mic de pacienţi) au fost similare înainte şi după aplicarea măsurilor de minimizare a acestora.

Limfom non-Hodgkin indolent, inclusiv limfom folicular

RAP de grad 3-4 au survenit la 12% dintre pacienţi. În Ciclul 1 de tratament, incidenţa generală a RAP a fost mai mare la pacienţii trataţi cu Gazyvaro şi chimioterapie comparativ cu cei din braţul de tratament comparator. La pacienţii trataţi cu Gazyvaro şi chimioterapie, incidenţa RAP a fost maximă în Ziua 1 şi s-a redus treptat cu ocazia administrării perfuziilor ulterioare. Această tendinţă descendentă s-a menţinut pe durata tratamentului de întreţinere cu Gazyvaro în monoterapie. După

Ciclul 1 de tratament, incidenţa RAP în cazul administrării perfuziilor ulterioare a fost comparabilă între tratamentul cu Gazyvaro şi braţele de tratament comparator relevante. Per total, 4% dintre pacienţi au prezentat reacţii legate de administrarea perfuziei care au determinat întreruperea administrării Gazyvaro.

Perfuzia cu durată scurtă la pacienţi cu limfom folicular

În studiul MO40597 care a evaluat siguranţa PDS, o proporţie mai mare de pacienţi au manifestat

RAP de orice grad în Ciclul 2, comparativ cu proporţia celor care au prezentat RAP după perfuzia standard în Ciclul 2 în studiul BO21223 (10/99 [10,1%] comparativ cu 23/529 [4,3%]; RAP atribuite de investigator oricăreia dintre componentele terapiei de studiu). Niciun pacient nu a manifestat RAP de grad ≥ 3 după PDS din Ciclul 2 în cadrul studiului MO40597; în studiul BO21223, 3/529 (0,6%) au prezentat RAP de grad ≥ 3 în Ciclul 2. Simptomele şi semnele RAP din ambele studii au fost similare.

Reacţiile legate de administrarea în perfuzie observate în studiul MO40597/GAZELLE sunt prezentate rezumativ în Tabelul 8.

Tabelul 8 Studiul MO40597/GAZELLE de evaluare a perfuziilor cu durată scurtă: reacții legate administrarea în perfuziea în funcţie de ciclul de tratament (populaţia evaluabilă în privinţa siguranţei)

Grad de C1 Total C1b pe zile C2C C3 C4 C5 C6 C7 Pe severitate parcursul conform (perfuzie tuturor

CTCAE standard) ciclurilor

Ziua de

Ziua 1 Ziua 2d Ziua 8 15 inducţie

Toate 65/113 57/113 4/51 6/112 5/113/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113 gradele (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%)

Grad ≥ 3 6/113 5/113 1/5 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113 (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%)

C=ciclu; CTCAE = Criterii de terminologie comună pentru evenimentele adverse (Common Terminology Criteria for

Adverse Events); RAP=reacţie legată de administrarea perfuziei a Reacţia legată de administrarea perfuziei este definită prin orice eveniment advers survenit în timpul perfuziei cu tratament de studiu sau în interval de 24 de ore de la încheierea perfuziei, care este considerat de investigator ca fiind corelat cu oricare dintre componentele terapiei. b C1 a constat în trei perfuzii administrate la viteza de perfuzare standard, la intervale săptămânale. c Pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu durată scurtă începând cu Ciclul 2. Numitorul comun pentru C2 şi ciclurile ulterioare este reprezentat de numărul pacienţilor cărora li s-au administrat PDS în ciclul respectiv. d Pacienţi trataţi cu bendamustină în ziua 2 din Ciclul 1.

Neutropenie şi infecţii

Incidenţa neutropeniei a fost mai mare în braţul cu Gazyvaro plus clorambucil (41%), comparativ cu braţul cu rituximab plus clorambucil, neutropenia dispărând în mod spontan sau după utilizarea de factori de stimulare a coloniilor granulocitare. Incidenţa infecţiilor a fost 38% în braţul cu Gazyvaro plus clorambucil şi de 37% în braţul cu rituximab plus clorambucil (cu evenimente de Grad 3-5 raportate la 12% şi respectiv 14%, şi evenimente letale raportate la < 1% în ambele braţe de tratament). Au fost raportate, de asemenea, cazuri de neutropenie prelungită (2% în braţul cu

Gazyvaro plus clorambucil şi 4% în braţul cu rituximab plus clorambucil) şi cazuri de neutropenie cu debut tardiv (16% în braţul cu Gazyvaro plus clorambucil şi 12% în braţul cu rituximab plus clorambucil) (vezi pct. 4.4).

Limfom non-Hodgkin indolent, inclusiv limfom folicular

În braţul de tratament cu Gazyvaro plus chimioterapie, incidenţa neutropeniei de grad 1-4 (50%) a fost mai mare, faţă de cel din braţul comparator, riscul fiind crescut în timpul perioadei de inducţie.

Incidenţa neutropeniei persistente şi a neutropeniei cu debut tardiv a fost de 3% şi, respectiv, 8%.

Incidenţa infecţiilor a fost de 81% în braţul de tratament cu Gazyvaro plus chimioterapie (evenimente de grad 3-5 fiind raportate la 22% dintre pacienţi şi, decese la 3% dintre pacienți). Pacienţii care au primit terapie profilactică cu G-CSF au prezentat o incidenţă mai mică a infecţiilor de grad 3-5 (vezi pct. 4.4).

Perfuzia cu durată scurtă la pacienţi cu limfom folicular

În studiul MO40597 pentru evaluarea siguranţei PDS, neutropenia a fost raportată ca eveniment advers la o proporţie mai mare de pacienţi comparativ cu studiul BO21223, în care pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu durată standard (69/113 [61,1%] comparativ cu 247/595 [41,5%], pe parcursul perioadei de inducţie). Mediana şi intervalul valorilor pentru numărul de neutrofile au fost similare în cele două studii la fiecare moment de evaluare prestabilit. Neutropenia febrilă a fost raportată la proporţii similare de pacienţi în studiile MO40597 şi BO21223 (6/113 [5,3%] comparativ cu 31/595 [5,2%]). Cazurile de infecţie au fost raportate mai puţin frecvent în studiul MO40597 decât în studiul

BO21223 (45/113 [39,8%] comparativ cu 284/595 [47,7%]).

Trombocitopenie şi evenimente hemoragice

Incidenţa trombocitopeniei a fost mai mare în braţul cu Gazyvaro plus clorambucil, comparativ cu braţul în care a fost administrat rituximab plus clorambucil (16% comparativ cu 7%), în special în primul ciclu de tratament. Patru procente dintre pacienţii trataţi cu Gazyvaro plus clorambucil au prezentat trombocitopenie acută (care a apărut în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei cu

Gazyvaro) (vezi pct. 4.4). Incidenţa totală a evenimentelor hemoragice a fost similară în braţul cu pacienţi trataţi cu Gazyvaro şi în braţul tratat cu rituximab. Numărul de evenimente hemoragice letale a fost echilibrat între braţele de tratament; cu toate acestea, toate evenimentele apărute la pacienţii trataţi cu Gazyvaro au fost raportate în Ciclul 1. Nu au fost raportate evenimente de trombocitopenie de grad 5. Nu a fost stabilită o legătură clară între trombocitopenie şi evenimentele hemoragice.

Limfom non-Hodgkin indolent, inclusiv limfom folicular

Incidenţa trombocitopeniei a fost de 15%. Trombocitopenia a survenit mai frecvent în timpul Ciclului 1 în braţul de tratament cu Gazyvaro plus chimioterapie. Trombocitopenia care a survenit în timpul administrării sau în interval de 24 de ore de la încheierea acesteia (trombocitopenie acută) a fost mai frecvent observată la pacienţii trataţi cu Gazyvaro plus chimioterapie faţă de cei din braţul de tratament comparator. Incidenţa evenimentelor hemoragice a fost similară între toate braţele de tratament. Evenimentele hemoragice şi evenimentele hemoragice de grad 3-5 au survenit la 12% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Evenimente hemoragice finalizate cu deces au survenit la mai puțin de 1% dintre pacienţi şi niciunul dintre evenimentele adverse fatale nu a survenit pe durata Ciclului 1 de tratament.

Perfuzia cu durată scurtă la pacienţi cu limfom folicular

În studiul MO40597 pentru evaluarea siguranţei PDS, trombocitopenia a fost raportată ca eveniment advers la o proporţie mai mare de pacienţi comparativ cu studiul BO21223, în care pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu durată standard (21/113 [28,6%] comparativ cu 63/595 [10,6%], pe parcursul perioadei de inducţie). Mediana şi intervalul valorilor pentru numărul trombocitelor au fost similare în cele două studii la fiecare moment de evaluare prestabilit. Niciunul dintre evenimentele de trombocitopenie raportate în studiul MO40597 nu s-a asociat cu sângerare.

În studiul clinic pivot BO21004/CLL11, 46% (156 din 336) dintre pacienţii cu LLC trataţi cu

Gazyvaro plus clorambucil au avut vârsta de 75 de ani sau mai mult (vârsta mediană a fost de 74 de ani). Aceşti pacienţi au prezentat mai multe evenimente adverse grave şi evenimente adverse finalizate cu deces decât pacienţii cu vârsta < 75 de ani.

Limfom non-Hodgkin indolent, inclusiv limfom folicular

În studiile pivot (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) efectuate la pacienţi cu LNHi, pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani au prezentat mai multe evenimente adverse grave şi evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului sau la deces comparativ cu cei cu vârsta < 65 de ani.

În studiul pivot BO21004/CLL11, 27% (90 din 336) dintre pacienţii cu LLC trataţi cu Gazyvaro plus clorambucil au prezentat insuficienţă renală moderată (Clcr< 50 ml/minut). Aceşti pacienţi au prezentat mai multe evenimente adverse grave şi evenimente adverse finalizate cu deces decât pacienţii cu

Clcr ≥ 50 ml/minut (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2). Pacienţii cu valori ale Clcr < 30 ml/minut au fost excluşi din studiu (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin indolent, inclusiv limfom folicular

În studiile pivot (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) efectuate la pacienţi cu LNHi, 5% (35 din 698) şi 7% (14 din 204) dintre pacienţii trataţi cu Gazyvaro au avut insuficienţă renală moderată (Clcr < 50 ml/minut). Aceşti pacienţi au prezentat mai multe evenimente adverse grave, având grad de la 3 la 5 şi evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului (doar pacienții din studiul BO21223), comparativ cu pacienţii cu Clcr ≥ 50 ml/minut (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Pacienţii cu valori ale Clcr < 40 ml/minut au fost excluşi din studii (vezi pct. 5.1).

Informații suplimentare de siguranță provenite din experiența studiilor clinice

Agravarea afecţiunilor cardiace preexistente

În timpul tratamentului cu Gazyvaro au fost raportate cazuri de aritmii (cum sunt fibrilaţie atrială şi tahiaritmie), angină pectorală, sindrom coronarian acut, infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4). Aceste evenimente pot face parte dintr-o RAP şi pot fi letale.

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

La scurt timp după administrarea primei perfuzii de Gazyvaro au fost observate creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (aspartat aminotransferaza [AST], alanin aminotransferaza [ALT], fosfataza alcalină).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă privind supradozajul în studiile clinice la om. În studiile clinice cu Gazyvaro au fost administrate doze variind de la 50 mg până 2000 mg inclusiv, pentru o perfuzie. Incidenţa şi intensitatea reacţiilor adverse raportate în aceste studii nu a părut să fie dependentă de doză.

La pacienţii la care apare supradozajul trebuie să se întrerupă sau să se reducă imediat perfuzia şi trebuie atent supravegheaţi. Trebuie luată în considerare necesitatea monitorizării periodice a numărului de celule sanguine şi a riscului crescut de infecţii în perioada în care pacienţii prezintă depleţie de celule B.

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FA03

Obinutuzumab este un anticorp monoclonal recombinant anti-CD20 umanizat şi glico-modificat de tip

II a izotipului IgG1. Acesta ţinteşte în mod specific bucla extracelulară a antigenului transmembranar

CD20 de pe suprafaţa limfocitelor pre-B şi B mature non-maligne şi maligne, dar nu de pe celulele stem hematopoietice, celulele pro-B, celulele plasmatice normale sau de pe alt tip de ţesut normal.

Glico-modificarea părţii Fc a obinutuzumab determină o afinitate mai mare pentru receptorii FcɣRIII de pe celulele efectoare imune cum sunt celulele 'ucigaşe natural” (natural killer NK), macrofage şi monocite, spre deosebire de anticorpii care nu sunt glico-modificaţi.

În studiile non-clinice, obinutuzumab induce moartea directă a celulelor şi mediază citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) şi fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP) prin recrutarea celulelor efectoare imune pozitive FcɣRIII. În plus, in vivo, obinutuzumab mediază un grad scăzut de citotoxicitate dependentă de complement (CDC). Comparativ cu anticorpii de Tip I, obinutuzumab, un anticorp de Tip II, este caracterizat printr-o inducere crescută a morţii celulare directe cu o reducere concomitentă a CDC la o doză echivalentă. Obinutuzumab, fiind un anticorp glico-modificat, este caracterizat prin ADCC şi ADCP crescute comparativ cu anticorpii care nu sunt glico-modificaţi, la o doză echivalentă. La modelele animale, obinutuzumab mediază depleţia marcată a celulelor B şi eficacitatea antitumorală.

În studiul clinic pivot la pacienții cu CLL (BO21004/CLL11), 91% (40 din 44) dintre pacienţii evaluabili trataţi cu Gazyvaro au prezentat o depleţie a celulelor B (definită ca număr de celule B

CD19+ < 0,07 x 109/l) la finalul perioadei de tratament, această depleţie menţinându-se în primele 6 luni ale perioadei de monitorizare. Refacerea numărului de celulele B a fost observată în decurs de 12-18 luni în timpul perioadei de monitorizare la 35% (14 din 40) dintre pacienţii fără boală progresivă şi la 13% (5 din 40) dintre cei cu boală progresivă.

În studiul clinic pivot la pacienții cu LNHi (GAO4753/GADOLIN), 97% (171 din 176) dintre pacienţii evaluabili trataţi cu Gazyvaro au prezentat o depleţie a celulelor B la finalul perioadei de tratament și la 97% (61 din 63) depleţia s-a menţinut mai mult de 6 luni de la ultima doză. Refacerea numărului de celulele B a fost observată în decurs de 12 -18 luni în timpul perioadei de monitorizare la 11% (5 din 46) dintre pacienţii evaluabili.

Un studiu clinic internaţional de fază III, randomizat, multicentric, deschis, în două etape, cu 3 braţe de tratament (BO21004/CLL11) care a investigat eficacitatea şi siguranţa Gazyvaro plus clorambucil (GClb) comparativ cu rituximab plus clorambucil (RClb) sau clorambucil (Clb) în monoterapie a fost desfăşurat la pacienţi cu LLC netratată anterior, însoţită de comorbidităţi.

Înainte de înrolare, pacienţii au trebuit să prezinte LLC CD20+ documentată şi una dintre următoarele măsuri ale afecţiunilor medicale coexistente sau ambele: scor de comorbiditate (CIRS) mai mare de 6 sau funcţie renală redusă confirmată prin obţinerea unei valori a Clcr < 70 ml/minut. Pacienţii cu funcţie hepatică (teste privind funcţia ficatului evaluată conform Institutului Naţional de Cancer -

Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimentele Adverse de Grad 3 (AST, ALT > 5 x LSN pentru > 2 săptămâni; bilirubină > 3 x LSN) şi cu funcţie renală inadecvate (Clcr < 30 ml/minut) au fost excluşi. Pacienţii cu una sau mai multe insuficienţe ale organelor/sistemului, cu un scor de 4 conform evaluării efectuate având în vedere definiţia CIRS, cu excepţia sistemului de organe format din ochi, urechi, nas, gât şi laringe, au fost excluşi.

Un număr total de 781 de pacienţi au fost randomizaţi 2:2:1 pentru a li se administra Gazyvaro plus clorambucil, rituximab plus clorambucil sau clorambucil în monoterapie. Etapa 1a a comparat

Gazyvaro plus clorambucil cu clorambucil în monoterapie în cazul a 356 pacienţi, iar Etapa 2 a comparat Gazyvaro plus clorambucil cu rituximab plus clorambucil în cazul a 663 pacienţi.

La majoritatea pacienţilor, Gazyvaro a fost administrat intravenos în doză iniţială de 1000 mg în

Ziua 1, Ziua 8 şi Ziua 15 din primul ciclu de tratament. Pentru a reduce incidenţa reacţiilor legate de administrarea perfuziei la pacienţi, s-a adus o modificare, şi anume unui număr de 140 de pacienţi li s-a administrat prima doză de Gazyvaro pe parcursul a 2 zile (Ziua 1 [100 mg] şi Ziua 2 [900 mg]) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Pentru fiecare ciclu de tratament ulterior (Ciclurile 2 până la 6), pacienţilor li s-a administrat doza de 1000 mg de Gazyvaro doar în Ziua 1. Clorambucil a fost administrat pe cale orală la o doză de 0,5 mg/kg greutate corporală în Ziua 1 şi Ziua 15 din toate ciclurile de tratament (1 până la 6).

Datele demografice şi caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între brațele de tratament.

Majoritatea pacienţilor au fost caucazieni (95%) şi de sex masculin (61%). Vârsta mediană a fost de 73 de ani, cu 44% având vârsta de 75 ani sau peste. Iniţial, 22% dintre pacienţi au fost în Stadiul A

Binet, 42% în Stadiul B Binet şi 36% în Stadiul C Binet.

Scorul median de comorbiditate a fost de 8, iar 76% dintre pacienţii înrolaţi au avut un scor de comorbiditate de peste 6. Clcr median estimat a fost de 62 ml/minut şi 66% dintre pacienţi au avut un

Clcr < 70 ml/minut. Patruzeci şi două de procente dintre pacienţii înrolaţi au prezentat atât

Clcr < 70 ml/minut, cât şi un scor de comorbiditate > 6. Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi au fost înrolaţi doar în funcţie de scorul de comorbiditate, iar 23% dintre pacienţi au fost înrolaţi doar în funcţie de insuficienţa renală.

Afecţiunile medicale coexistente raportate cel mai frecvent (folosind o limită de 30% sau mai mare), conform clasificării MedDRA sunt: tulburări vasculare (73%), tulburări cardiace (46%), tulburări gastro-intestinale (38%), tulburări metabolice şi de nutriţie (40%), tulburări renale şi ale căilor urinare (38%), tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (33%).

Rezultatele privind eficacitatea provenite de la pacienţii cu LLC netrataţi anterior sunt prezentate în

Tabelul 9. Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea generală (SG) sunt prezentate în Figurile 1-4.

Tabelul 9 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea din studiul BO21004/CLL11 Etapa 1a Etapa 2

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Clorambucil clorambucil clorambucil clorambucil N=118 N= 238 N= 330 N= 333 22,8 luni timp median de 18,7 luni timp median de observaţie g observaţie g

Criteriu de evaluare principal

SFP evaluată de investigator (SFP-INV)a

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni) 11,6,7 15,2 26,7

Raport de risc (IÎ 95%) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49] valoare p (test Log-Rank, stratificatb) < 0,0001 < 0,0001

Criterii de evaluare secundare cheie

SFP evaluată de IRC (SFP-IRC)a

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni) 11,2 27,2 14,9 26,7

Raport de risc (IÎ 95%) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] valoare p (test Log-Rank, stratificatb) < 0,0001 < 0,0001

Rată de răspuns la finalul tratamentului

Nr. de pacienţi incluşi în analiză 118 238 329 333

Respondenţi (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%)

Non-respondenţi (%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%)

Diferenţă în rata de răspuns, (IÎ 95%) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] valoare p (Test Chi-Pătrat) < 0,000,0001

Nr. de respondenţi compleţic (%) 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%)

Remisiune moleculară la finalul tratamentuluid

Nr. de pacienţi incluşi în analiză 90 168 244 239

BRM negative (%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%)

BRM pozitivf (%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%)

Diferenţă în ratele BRM, (IÎ 95%) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1]

Supravieţuire fără evenimente

Nr. (%) de pacienţi cu eveniment 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %)

Timp median până la eveniment (luni) 10,8 26,4,3 26,1

Raport de risc (IÎ 95%) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] valoare p (test Log-Rank, stratificatb) < 0,0001 < 0,0001 Etapa 1a Etapa 2

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Clorambucil clorambucil clorambucil clorambucil N=118 N= 238 N= 330 N= 333 22,8 luni timp median de 18,7 luni timp median de observaţie g observaţie g

Perioada până la un nou tratament anti- leucemie

Nr. (%) de pacienţi cu eveniment 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni) 14,8 NR 30,8 NR

Raport de risc (IÎ 95%) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] valoare p (test Log-Rank, stratificatb) < 0,0001 < 0,0018

Supravieţuire generală

Nr. (%) de pacienţi cu eveniment 57 (48,3%) 93 (39,1%) 147 (44,5%) 121 (36,3%)

Timp median până la eveniment (luni) 66,7 NR 73,1 NR

Raport de risc (IÎ 95%) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] valoare p (test Log-Rank, stratificatb) 0,0196 0,0245

IRC: Comitet independent de evaluare; SFP: supravieţuire fără progresie a bolii; RR: Raport de risc; IÎ: Interval de încredere,

BRM: Boală Reziduală Minimă, NR = Nu a fost atins a Definit ca durata de la randomizare până la prima apariţie a progresiei, a recidivei sau a decesului din orice cauză, evaluată de investigator b stratificat după stadiul Binet iniţial c Include 11 pacienţi din braţul cu GClb cu răspuns complet cu recuperare incompletă a măduvei d Sânge şi măduvă osoasă combinate e negativitatea BRM este definită în consecinţă sub 0,0001 f Include pacienţii BRM pozitivi şi pacienţii cu progresia bolii sau care au decedat înainte de finalul tratamentului g Timpul median de observaţie pentru supravieţuirea generală (SG), datele corespund unei perioade de 62,5 luni timp median de observaţie în Etapa 1a şi de 59,4 luni timp median de observaţie în Etapa 2.

Rezultatele subgrupului de analiză

Rezultatele supravieţuirii fără progresie (SFP) a subgrupului de analiză (şi anume sex, vârstă, stadii

Binet, Clcr, scor CIRS, beta2-microglobulină, stadiu IGVH, anomalii cromozomiale, număr de limfocite iniţial) au fost în concordanţă cu rezultatele observate la populaţia generală tip intenţie de tratament. Riscul de progresie a bolii sau deces a fost scăzut în braţul cu GClb comparativ cu braţul cu

RClb şi braţul cu Clb, în cazul tuturor subgrupurilor, cu excepţia subgrupului de pacienţi cu deleţie 17p. La subgrupul mic de pacienţi cu deleţie 17p, s-a observat doar o tendinţă pozitivă comparativ cu

Clb (RR=0,42; p=0,0892); nu s-a observat niciun beneficiu comparativ cu RClb. Pentru subgrupuri, reducerea riscului de progresie a bolii sau deces a variat de la 92% la 58% pentru GClb comparativ cu

Clb şi de la 72% la 29% pentru GClb comparativ cu RClb.

Figura 1 Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de investigator din Etapa 1a la pacienţii cu LLC (Studiul BO21004/CLL11)

Figura 2 Curba Kaplan-Meier a SG din Etapa 1a la pacienţii cu LLC (Studiul

BO21004/CLL11)

Figura 3 Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de investigator din Etapa 2 la pacienţii cu LLC (Studiul BO21004/CLL11)

Figura 4 Curba Kaplan-Meier a SG din Etapa 2 la pacienţii cu LLC (Studiul

BO21004/CLL11)

Calitatea vieţii

În chestionarele QLQC30 şi QLQ-CLL-16 realizate în perioada de tratament, nu au fost observate diferenţe substanţiale pe nicio subscală. Datele din timpul perioadei de monitorizare, în special pentru braţul cu clorambucil în monoterapie, sunt limitate. Cu toate acestea, nu au fost identificate până în prezent diferenţe considerabile privind calitatea vieţii în timpul perioadei de monitorizaree.

Evaluările calităţii vieţii prin perspectiva stării de sănătate, specifice pentru fatigabilitate în perioada de tratament, nu arată nicio diferenţă semnificativă statistic, sugerând faptul că adăugarea Gazyvaro la schema terapeutică ce conţine clorambucil nu creşte posibilitatea apariţiei senzaţiei de oboseală la pacienţi.

Pacienţi cu limfom folicular netrataţi anterior (studiul BO21223/GALLIUM)

Într-un studiu clinic de fază III, deschis, multicentric, randomizat (BO21223/GALLIUM), au fost evaluaţi 1202 pacienţi cu LF în stadiu avansat (boală cu încărcătură tumorală voluminoasă în stadiul

II, boală în stadiul III/IV), netrataţi anterior. Pacienţii cu LF gradul 3b au fost excluşi din studiu.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a primi tratament fie cu Gazyvaro (n=601 pacienţi), fie cu rituximab (n=601 pacienţi) în asociere cu chimioterapie (bendamustină, CHOP sau CVP), urmate la pacienţii cu răspuns complet sau parţial, de terapie de întreţinere cu Gazyvaro sau rituximab.

Gazyvaro a fost administrat intravenos în doză de 1000 mg în Ziua 1, Ziua 8 şi Ziua 15 din Ciclu 1 de tratament şi în Ziua 1 a ciclurilor ulterioare de tratament. În total, au fost administrate şase cicluri de tratament cu Gazyvaro (la fiecare 28 de zile) în asociere cu şase cicluri de tratament cu bendamustină şi un număr total de opt cicluri de Gazyvaro (la fiecare 21 de zile) în asociere cu şase cicluri de tratament cu CHOP sau opt cicluri de tratament cu CVP. Gazyvaro a fost administrat înaintea chimioterapiei. Bendamustina a fost administrată intravenos în Ziua 1 şi Ziua 2 în toate ciclurile de tratament (Ciclurile 1-6) în doză de 90 mg/m2/zi atunci când a fost utilizată în asociere cu Gazyvaro.

S-a utilizat doza standard de CHOP şi CVP. După Ciclurile 6-8 de tratament, în asociere cu chimioterapia, pacienţii cu răspuns la tratament au primit tratament de întreţinere cu Gazyvaro la fiecare 2 luni până la progresia bolii sau timp de 2 ani.

Datele demografice şi caracteristicile iniţiale ale pacienţilor au fost bine echilibrate între braţele de tratament; vârsta mediană a fost de 59 de ani, 81% au fost caucazieni, 53% au fost de sex feminin, 79% au avut scor FLIPI ≥ 2 şi 7% au avut boală în stadiul II (voluminoasă), 35% boală în stadiul III şi 57% boală în stadiul IV, 44% au avut tumoră voluminoasă (> 7 cm), 34% au avut cel puţin 1 simptom

B la momentul iniţial şi 97% au avut un scor de performanţă ECOG de 0-1 la momentul iniţial. O proporţie de 57% dintre pacienţi au primit chimioterapie cu bendamustină, 33% cu CHOP şi 10% cu

CVP.

Rezultatele privind eficacitatea provenite de la pacienţii cu LF netrataţi anterior sunt prezentate în

Tabelul 10. Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) sunt prezentate în

Figura 5.

Tabelul 10 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea la pacienţii cu LF netrataţi anterior provenite din studiul BO21223/GALLIUM

Rituximab + chimioterapie Gazyvaro +chimioterapie urmate de tratament de urmate de tratament de întreţinere cu rituximab întreţinere cu Gazyvaro N=601 N=601

Criteriu de evaluare principal

Analiza primară a SFP evaluată de investigator§ (SFP-INV)

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 144 (24,0%) 101 (16,8%)

RR [IÎ 95%] 0,66 [0,51, 0,85] valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,0012

SFP estimată la 3 ani [%] 73,3 80,0 [IÎ 95%] [68,8, 77,2] [75,9, 83,6]

Analiza finală a SFP-INV§§

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 244 (40,6%) 206 (34,3%)

RR [IÎ 95%] 0,77 [0,64, 0,93] valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,0055

SFP estimată la 3 ani [%] 75,5 82,4 [IÎ 95%] [71,8, 78,9] [79,0, 85,3]

SFP estimată la 7 ani [%] 55,7 63,4 [IÎ 95%] [51,3, 59,9] [59,0, 67,4]

Criterii-cheie de evaluare finale

Analiza primară a SFP evaluată de IRC (SFP-IRC)

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 125 (20,8%) 93 (15,5%)

RR [IÎ 95%] 0,71 [0,54, 0,93] valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,0138

Analiza primară a perioadei până la un nou tratament anti-limfom#

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 111 (18,5%) 80 (13,3%)

RR (IÎ 95%] 0,68 [0,51, 0,91] valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,0094

Analiza primară a supravieţuirii generale#

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 46 (7,7%) 35 (5,8%)

RR [IÎ 95%] 0,75 [0,49, 1,17] ¶ valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,21¶

Analiza finală a supravieţuirii generale§§

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 86 (14,3%) 76 (12,6%)

RR [IÎ 95%] 0,86 [0,63, 1,18] valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,36

Rituximab + chimioterapie Gazyvaro +chimioterapie urmate de tratament de urmate de tratament de întreţinere cu rituximab întreţinere cu Gazyvaro N=601 N=601

Analiza primară a ratei de răspuns general** la finalul terapiei de inducţie‡ (evaluată de INV, CT) #

Respondenţi (%) (RC, RP) 522 (86,9%) 532 (88,5%)

Diferenţă în rata de răspuns (%) [IÎ 95%] 1,7% [-2,1%, 5,5%] valoare p (Test Cochran-Mantel-Haenszel) 0,33

Răspuns complet (RC) 143 (23,8%) 117 (19,5%)

Răspuns parţial (RP) 379 (63,1%) 415 (69,1%)

IRC: Comitet independent de evaluare; SFP: supravieţuire fără progresie a bolii; IÎ: Interval de încredere

* Factorii de stratificare au fost schema de chimioterapie, grupul de risc FLIPI pentru limfomul folicular, regiunea geografică § Nivelul de semnificaţie la această analiză intermediară/analiza primară a eficacităţii: 0,012, momentul închiderii analizei datelor 31 Ianuarie 2016, timpul median de observație 34/35 luni §§ Analiza finală, momentul închiderii analizei datelor 30 Iulie 2021, timpul median de observație 94 luni ¶ Date încă imature. Mediana nu a fost atinsă la momentul analizei # nu au fost ajustate pentru multiplicitate

**Evaluare conform criteriilor Cheson 2007 modificate ‡ Finalul inducţiei = finalul fazei de inducţie, nu include monoterapia de întreţinere

Figura 5 Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii evaluată de investigator la pacienţi cu LF netrataţi anterior (Studiul BO21223/GALLIUM), analiza finală*

R-Chimioterapie: Rituximab plus chimioterapie, G-Chimioterapie: Gazyvaro plus Chimioterapie, RR: raport de risc, IÎ: interval de încredere

*Analiza finală, momentul închiderii analizei datelor 30 Iulie 2021, timpul median de observație 94 luni

Rezultatele analizelor de subgrup

Rezultele analizelor de subgrup (nu au fost ajustate pentru multiplicitate) au fost, în general, concordante cu cele observate la populaţia cu LF, contribuind la caracterul robust al rezultatului general (analiza primară, momentul închiderii analizei datelor 31 Ianuarie 2016). Subgrupurile evaluate au inclus IPI, FLIPI, boala voluminoasă, simptome B la momentul iniţial, stadiul Ann Arbor şi scorul ECOG la momentul iniţial. Nu au fost observate diferenţe între Gazyvaro plus chimioterapie şi rituximab plus chimioterapie la pacienţii cu scor FLIPI 0-1 (risc scăzut) (SFP evaluată de INV RR 1,17 (IÎ 95%: 0,63; 2,19, 40 evenimente SFP). Acest subgrup a cuprins 21% (253/1202) din populaţia

ITT cu LF şi 16,3% (40/245) au prezentat evenimentele SFP. În plus, analizele exploratorii de subgrup ale SFP în braţele de tratament cu chimioterapie (bendamustină, CHOP şi CVP) au fost concordante cu cele observate la pacienţii trataţi cu Gazyvaro plus chimioterapie. Valorile observate ale RR în funcţie de subgrupul de tratament cu chimioterapie au fost următoarele; CHOP (n = 398): RR 0,77 (IÎ 95%: 0,50 - 1,20), CVP (n = 118): RR 0,63 (IÎ 95%: 0,32 - 1,21) şi bendamustină (n = 686): RR 0,61 (IÎ 95%: 0,43 - 0,86).

Rezultate raportate de pacient

Pe baza chestionarului FACT-Lym completat pe durata fazei de tratament şi de monitorizare, pacienţii din ambele braţe de tratament au prezentat reducerea semnificativă clinic a simptomelor asociate limfomului definită prin creşterea ≥ 3 puncte faţă de iniţial a scorului calculat conform Subscalei pentru limfom, creşterea ≥ 6 puncte faţă de iniţial a scorului FACT Lym TOI şi o creştere ≥ 7 puncte faţă de iniţial a scorului total conform FACT Lym. Scorurile aferente indicelui de utilitate EQ-5D au fost similare la momentul iniţial, pe durata tratamentului şi a monitorizării. Nu s-au observat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte calitatea vieţii asociată stării de sănătate (HRQOL) sau parametrii de evaluare a stării de sănătate.

Datorită design-ului de studiu clinic deschis rezultatele raportate de pacient trebuie interpretate cu precauţie.

Pacienţi cu limfom folicular care nu au prezentat răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab (studiul GAO4753g/GADOLIN)

Într-un studiu clinic de fază III, deschis, multicentric, randomizat (GAO4753g (GADOLIN)), au fost evaluaţi 396 de pacienţi cu LNHi, fără răspuns pe durata tratamentului sau care au prezentat progresia bolii în interval de 6 luni după ultima doză de rituximab sau după o schemă de tratament care includea rituximab (inclusiv rituximab în monoterapie ca parte a tratamentului de inducţie sau de întreţinere).

Pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a li se administra tratament fie numai cu bendamustină (B) (n = 202), fie cu Gazyvaro în asociere cu bendamustină (G+B) (n = 194), în 6 cicluri, fiecare cu durata de 28 de zile. Pacienţilor din braţul de tratament cu G+B care nu au prezentat progresia bolii (de exemplu pacienţi cu răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) sau boală stabilă (BS)) la finalul tratamentului de inducţie, li s-a administrat în continuare tratament de întreţinere cu Gazyvaro o dată la două luni timp de doi ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care a survenit primul). Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de regiune, subtipul LNHi (folicular versus non-folicular), tipul refractar la rituximab (refractar fie la rituximab administrat în monoterapie, fie la rituximab în asociere cu chimioterapie) şi de numărul de terapii anterioare (≤2 comparativ cu >2).

Datele demografice şi caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între braţele de tratament (vârsta mediană 63 de ani, majoritatea au fost caucazieni [88%] şi de sex masculin [58%]). Majoritatea pacienţilor au avut limfom folicular (81%). Intervalul median de la stabilirea diagnosticului iniţial a fost de 3 ani, iar numărul median de terapii anterioare a fost de 2 (interval 1 - 10); la 44% dintre pacienţi s-a administrat 1 terapie anterioară şi la 34% din aceştia, 2 terapii anterioare.

Gazyvaro a fost administrat intravenos în perfuzie în doză de 1000 mg în Zilele 1, 8 şi 15 ale Ciclului 1 de tratament, în Ziua 1 a Ciclurilor de tratament 2-6, iar la pacienţii care nu au prezentat progresia bolii, o dată la două luni timp de doi ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care a survenit primul). Bendamustina a fost administrată intravenos în Zilele 1 şi 2 în toate ciclurile de tratament (Ciclurile 1-6 de tratament) în doză de 90 mg/m2 şi zi atunci când a fost utilizat în asociere cu

Gazyvaro sau în doză de 120 mg/m2 şi zi atunci când a fost administrat singur. Dintre pacienţii trataţi cu G+ B, la 79,4% s-au administrat toate cele şase cicluri de tratament, comparativ cu 66,7% dintre pacienţii din braţul de tratament B.

Analiza principală, bazată pe evaluarea comitetului independent de evaluare (IRC), a demonstrat o reducere semnificativă statistic de - 45% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienţii cu LNHi trataţi cu G+B, urmate de tratament de întreţinere cu Gazyvaro, comparativ cu pacienţii trataţi numai cu bendamustină. Reducerea riscului de progresie a bolii sau deces observat la pacienţii cu LNHi este determinată de subgrupul de pacienţi cu LF.

Majoritatea pacienţilor din studiul GAO4753g a avut LF (81,1%). Rezultatele de eficacitate provenite din analiza principală de la populaţia de pacienţi cu LF sunt prezentate în Tabelul 11 și în Figurile 6 și 8. O proporţie de 11,6% dintre pacienţi au avut limfom al zonei marginale (LZM) şi 7,1% limfom limfocitic cu celule mici (LLCM). În populația non-LF, RR pentru SFP evaluat de IRC a fost de 0,94 [IÎ 95%: 0,49-1,90]. Nu s-au putut formula concluzii definitive privind eficacitatea la sub-populaţiile de pacienţi cu LZM şi LLCM.

La analiza finală, timpul median de observație a fost de 45,9 luni (medie de: 0-100,9 luni) pentru pacienții cu LF în brațul B și de 57,3 luni (medie de: 0,4-97,6 luni) pentru pacienții din brațul cu G+B, reprezentând o perioadă suplimentară de 25,6 luni și, respectiv 35,2 luni a duratei mediane de urmărire în brațele B și, respectiv G+B, de la momentul analizei primare. Întrucât evaluările SFP nu au continuat, la analiza finală au fost raportate doar obiectivele evaluate de investigatori (INV). În general, rezultatele eficacității evaluate de investigator au fost în concordanță cu ce a fost observat în analiza primară. Supravieţuirea generală (SG) la pacienții cu LF a fost stabilă cu o perioadă de urmărire mai lungă (vezi Figura 7); RR pentru riscul de deces a fost de 0,71 (IÎ 95%: 0,51, 0,98).

Tabelul 11 Rezumatul analizei principale a rezultatelor privind eficacitatea la pacienţi cu

LF# din studiul GAO4753g /GADOLIN)

Gazyvaro +

Bendamustină urmate de tratament de întreţinere cu

Bendamustină Gazyvaro N=166 N= 155

Perioadă mediană Perioadă mediană de observaţie: de observaţie:

20 luni 22 luni

Criteriu de evaluare principal la pacienţii cu LF

SFP evaluată de IRC (SFP-IRC)

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 90 (54,2%) 54 (34,8%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni, IÎ 95%) 13,8 (11,4, 16,2) NR (22,5,-)

RR (IÎ 95%) 0,48 (0,34, 0,68) valoare p (test Log-Rank, stratificat*) < 0,0001

Criterii de evaluare secundare

SFP evaluată de investigator (SFP-INV)

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 102 (61,4%) 62 (40,0%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni, IÎ 95%) 13,7 (11,0, 15,5) 29,2 (17,5,-)

RR (IÎ 95%) 0,48 (0,35, 0,67) valoare p (test Log-Rank, stratificat*) < 0,0001

Gazyvaro +

Bendamustină urmate de tratament de întreţinere cu

Bendamustină Gazyvaro N=166 N= 155

Perioadă mediană Perioadă mediană de observaţie: de observaţie:

20 luni 22 luni

Cel mai bun răspuns general (CBRG) (evaluat de IRC)§

Nr. de pacienţi incluşi în analiză 1653

Pacienţi cu răspuns (%) (RC/RP) 124 (77,0%) 122 (79,7%)

Diferenţe între rata de răspuns (IÎ 95%) 2,72 (-6,74, 12,18) valoare p (test Cochran-Mantel-Haenszel) 0,6142

Pacienţi cu răspuns complet (%) 31 (19,3%) 24 (15,7%)

Pacienţi cu răspuns parţial (%) 93 (57,8%) 98 (64,1%)

Boală stabilă (%) 18 (11,2%) 13 (8,5%)

Durata răspunsului (DR) (evaluată de IRC)

Nr. de pacienţi incluşi în analiză 127 122

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 74 (58,3%) 36 (29,5%)

Durata mediană (luni) a DR (IÎ 95%) 11,9 (8,8, 13,6) NR (25,4,-)

RR (IÎ 95%) 0,36 (0,24, 0,54)

Supravieţuire generală (datele nu sunt încă definitive)

Nr. (%) de pacienţi cu eveniment 36 (21,7%) 25 (16,1%)

Intervalul median până la apariţia evenimentului (luni) NR NR

RR (IÎ 95%) 0,71 (0,43, 1,19) valoare p (test Log-Rank, stratificat*) 0,1976

IRC: Comitet independent de evaluare; SFP: supravieţuire fără progresie a bolii; RR: Raport de risc;

IÎ: Interval de încredere, NR = nu a fost atins # Pacienţi cu LF care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab

*Factorii de stratificare pentru efectuarea analizei au fost tipul refractar (rituximab în monoterapie vs. rituximab + chimioterapie) şi terapiile anterioare (≤ 2 vs > 2). Tipul folicular versus cel non-folicular a fost de asemenea un factor de stratificare pentru studiu, însă nu este aplicabil în analiza de subgrup a pacienţilor cu LF. § Cel mai bun răspuns în interval de 12 luni de la iniţierea tratamentului

Figura 6 Curba Kaplan-Meier pentru SFP evaluată de IRC la pacienţii cu LF# (Studiul

GAO4753g/GADOLIN) # Pacienţi cu LF care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab

Figura 7 Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală la pacienţii cu LF la analiza finală (Studiul GAO4753g/GADOLIN)

Rezultatele analizelor de subgrup

Rezultatele analizelor de subgrup au fost în general concordante cu cele observate în rândul pacienţilor cu LF, contribuind la caracterul robust al rezultatului general.

Figura 8 SFP evaluată de IRC pe subgrupuri de pacienţi în LF*# (Studiul

GAO4753g/GADOLIN)

*analizele pre-specificate efectuate la populaţia tip intenţie de tratament (ITT) au fost repetate în populaţia cu LF; analiza statusului dublu refractar (fără răspuns sau cu progresia bolii pe durata terapiei sau în interval de 6 luni de la ultima doză administrată din schema terapeutică pe bază de agent alchilant) a fost exploratorie # Pacienţi cu LF care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab

Studiul MO40597 (GAZELLE) de evaluare a perfuziilor cu durată scurtă

Siguranţa perfuziilor de durată scurtă (PDS) (aproximativ 90 de minute) cu obinutuzumab, administrat în asociere cu chimioterapie constând în CHOP, CVP sau bendamustină, a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, deschis, cu un singur braţ, efectuat la 113 pacienţi cu limfom folicular avansat netratat anterior (studiul MO40597/GAZELLE).

În primul ciclu pacienţilor li s-a administrat obinutuzumab la rata de perfuzare standard în zilele 1, 8 şi 15 ale Ciclului 1. Pacienţii nu au manifestat nicio RAP de grad ≥ 3 pe parcursul primului ciclul şi li s-au administrat PDS începând cu Ciclul 2.

Principalul criteriu de evaluare al studiului a fost proporţia pacienţilor care au prezentat RAP de grad ≥ 3 asociate cu PDS pe durata Ciclului 2, din rândul pacienţilor cărora li s-au administrat 3 perfuzii cu obinutuzumab la viteza de perfuzare standard în ciclul 1 fără să fi prezentat vreo RAP de grad ≥ 3. Nu a fost observată nicio RAP de grad ≥3 în rândul pacienţilor la care s-au administrat PDS în ciclul 2. După Ciclul 2, un singur pacient a prezentat o RAP de gradul 3 (hipertensiune arterială în

Ciclul 5). Vezi pct. 4.8 Reacţii adverse.

Datorită design-ului de studiu clinic deschis rezultatele raportate de pacient trebuie interpretate cu precauţie. Pe baza chestionarului FACT-Lym şi a scalei pentru indicele EQ-5D, colectate pe durata tratamentului şi a perioadelor de monitorizare, calitatea vieţii asociată stării de sănătate a fost în general menţinută în studiul pivot, fără a exista diferenţe semnificative între braţele de tratament. Cu toate acestea, la pacienţii cu LF, adăugarea Gazyvaro la bendamustină a prelungit intervalul de timp până la deteriorarea calităţii vieţii asociate stării de sănătate determinată conform studiului FACT-Lym

TOI cu 2,2 luni (mediana 5,6 versus 7,8 pentru B şi, respectiv, G+B, RR = 0,83; IÎ 95%: 0,60-1,13).

Rezultatele analizei de imunogenitate depind în mare măsură de mai mulţi factori, inclusiv de sensibilitatea şi specificitatea analizei, metodologia de analiză, robusteţea analizei la anumite cantităţi de Gazyvaro/anticorpi în circulaţia sistemică, manipularea mostrelor, momentul prelevării mostrelor, medicamente administrate concomitent şi afecţiuni asociate. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor la Gazyvaro cu incidenţa anticorpilor la alte medicamente poate fi incorectă.

Pacienţii din studiul pivot BO21004/CLL11 privind LLC au fost testaţi la repere de timp diferite pentru depistarea anticorpilor antimedicament (AAM) la Gazyvaro. Dintre pacienţii trataţi cu

Gazyvaro, 8 din 140 de pacienţi pe durata fazei randomizate şi 2 din 6 în faza introductivă au prezentat titruri de AAM la monitorizarea la 12 luni. Dintre aceştia, niciunul nu a prezentat reacţii anafilactice sau de hipersensibilitate considerate a fi corelate cu AAM şi nici răspunsul clinic nu a fost afectat.

La pacienţii cu LNHi trataţi în studiul GAO4753g/GADOLIN nu au fost observate după intrarea în studiu titruri de anticorpi HAHA (Human Anti-Human Antibody). În studiul BO21223/GALLIUM, 1/565 pacient (0,2% dintre pacienţii cu o evaluare observate după intrarea în studiu) au prezentat anticorpi HAHA la inducţia completă. În timp ce semnificaţia clinică a anticorpilor HAHA nu este cunoscută, o potenţială corelare dintre HAHA şi cursul clinic nu poate fi exclusă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Gazyvaro la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în LLC şi LF (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

A fost dezvoltat un model farmacocinetic populaţional (PK) pentru a analiza datele privind farmacocinetica la 469 pacienţi cu LNHi, 342 pacienţi cu LLC şi 130 cu limfom difuz cu celule B mari din studiile de fază I, fază II şi fază III, cărora li s-a administrat obinutuzumab în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.

Obinutuzumab este administrat intravenos, prin urmare fenomenul de absorbţie nu se aplică în acest caz. Nu au fost efectuate studii utilizând alte căi de administrare. Din modelul farmacocinetic populaţional, după perfuzia din Ciclul 6 Ziua 1 la pacienţii cu LLC, valoarea mediană estimată a Cmax a fost 465,7 μg/ml şi valoarea ASC(τ) a fost 8961 μg*d/ml, iar la pacienţi cu LNHi valoarea mediană estimată a Cmax a fost 539,3 μg/ml şi valoarea ASC(τ) a fost10956 μg*zi/ml.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al compartimentului central (2,98 l la pacienţii cu LLC şi 2,97 l la cei cu LNHi), se apropie de volumul seric, ceea ce indică faptul că distribuţia este limitată în mare măsură la plasmă şi lichidul interstiţial.

Metabolizarea obinutuzumab nu a fost studiată direct. Anticorpii sunt eliminaţi în principal prin catabolism.

Valoarea clearance-ului obinutuzumab a fost de aproximativ 0,11 l/zi la pacienţii cu LLC şi de 0,08 l/zi la cei cu LNHi, cu o eliminare medie t½ de 26,4 zile la pacienţii cu LLC şi de 36,8 zile la cei cu LNHi. Eliminarea obinutuzumab cuprinde două căi paralele care descriu clearance-ul, o cale liniară şi o cale neliniară de clearance care se modifică în funcţie de timp. Pe durata tratamentului iniţial, calea neliniară de clearance care variază în funcţie de timp este dominantă şi este, în consecinţă, calea principală de eliminare. Pe măsură ce tratamentul continuă, impactul acestei căi se diminuează şi predomină calea liniară de clearance. Acest lucru indică distribuţia medicamentului mediată de ţesutul ţintă (TMDD), în care numărul mare iniţial de celule CD20 determină o eliminare rapidă a obinutuzumab din circulaţia sangvină. Cu toate acestea, după ce majoritatea celulelor CD20 sunt legate cu obinutuzumab, impactul TMDD asupra farmacocineticii este minimizat.

Legătură(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

În analiza farmacocinetică populaţională, s-a constatat că sexul este o covariabilă care explică într-o oarecare măsură variabilitatea intraindividuală, cu o valoare a clearance-ului la starea de echilibru (Clss) mai mare cu 22% şi un volum de distribuţie (V) mai mare cu 19% la persoanele de sex masculin. Cu toate acestea, rezultatele din analiza populaţională au arătat că diferenţele de expunere nu sunt semnificative (cu o ASC mediană estimată şi o Cmax la pacienţii cu LLC de 11282 µg*d/ml şi 578,9 µg/ml la persoanele de sex feminin şi respectiv 8451 µg*d/ml şi 432,5 µg/ml la persoanele de sex masculin, în Ciclul 6 de tratament, în timp ce la pacienţii cu LNHi, valoarea ASC şi a Cmax a fost de 13172 µg*d/ml şi respectiv, 635,7 µg/ml la persoanele de sex feminin şi de 9769 µg*d/ml şi de, respectiv, 481,3 µg/ml la persoanele de sex masculin), indicând faptul că nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex.

Analiza farmacocinetică populaţională a obinutuzumab a arătat că vârsta nu a afectat farmacocinetica obinutuzumab. Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica obinutuzumab la pacienţii cu vârsta < 65 de ani (n=375), la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 65-75 de ani (n=265) şi la pacienţii cu vârsta > 75 de ani (n=171).

Nu s-au efectuat studii pentru investigarea farmacocineticii obinutuzumab la copii şi adolescenţi.

Analiza farmacocinetică populaţională a obinutuzumab a arătat că, clearance-ul creatininei nu afectează farmacocinetica obinutuzumab. Farmacocinetica obinutuzumab la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 50-89 ml/minut, n=464) sau moderată (Clcr 30 to 49 ml/minut, n=106) a fost similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală (Clcr ≥ 90 ml/minut, n=383). Datele farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 15-29 ml/minut) sunt limitate (n=8), prin urmare nu se pot face recomandări privind doza.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice oficiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu s-au efectuat studii pentru a evalua potenţialul carcinogen al obinutuzumab.

Nu au fost efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul obinutuzumab asupra fertilităţii.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la maimuţe cynomolgus, obinutuzumab nu a avut efecte adverse asupra organelor reproducătoare masculine şi feminine.

Un studiu de toxicitate crescută asupra dezvoltării pre- şi post-natale (ePPND) realizat la maimuţe cynomolgus gestante nu a arătat dovezi ale efectelor teratogene. Cu toate acestea, dozarea zilnică a obinutuzumab de la ziua 20 post-coitum şi până la naştere a condus la o depleţie completă a celulelor

B la puii de maimuţă nou-născuţi la doze săptămânale intravenoase de obinutuzumab de 25 şi 50 mg/kg (2-5 ori expunerea clinică pe baza Cmax şi ASC). Expunerea iniţială în ziua 28 post-partum sugerează faptul că obinutuzumab poate trece bariera sânge-placentă. Concentraţiile din serul puilor nou-născuţi în ziua 28 post-partum s-au încadrat în intervalul de concentraţii din serul matern, în timp ce concentraţiile din lapte în aceeaşi zi au fost foarte mici (mai puţin de 0,5% din nivelurile corespunzătoare de ser matern) sugerând faptul că expunerea puilor nou-născuţi trebuie să fi avut loc in utero. Numărul de celule B a revenit la nivelul normal, iar funcţia imunologică a fost restabilită în termen de 6 luni post-partum.

Într-un studiu de 26 săptămâni efectuat la maimuţe cynomolgus, au fost observate reacţii de hipersensibilitate şi acestea au fost atribuite recunoaşterii anticorpului umanizat ca un corp străin la maimuţa cynomolgus (0,7-6 ori expunerea clinică pe baza Cmax şi a ASC la starea de echilibru după administrarea săptămânală a 5, 25 şi 50 mg/kg). Constatările au inclus reacţii anafilactice sau anafilactoide acute şi o prevalenţă crescută a inflamaţiei sistemice şi infiltrate similare cu reacţii de hipersensibilitate mediate de complexe imune, cum sunt arterita/periarterita, glomerulonefrita şi inflamaţia seroasă/adventiceală. Aceste reacţii au determinat decesul neprogramat al unui număr de 6/36 animale tratate cu obinutuzumab în fazele de dozare şi recuperare; aceste modificări au fost parţial reversibile. Nu a fost observată o relaţie cauzală între toxicitatea renală şi obinutuzumab la om.

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Trehaloză dihidrat

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon sigilat 3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică după diluare a fost demonstrată în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) la concentraţii de 0,4 mg/ml până la 20 mg/ml pentru 24 de ore la 2°C până la 8°C, urmate de 48 de ore (inclusiv durata de perfuzare) la ≤ 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia pentru perfuzie preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C, cu excepţia cazurilor când diluarea a fost realizată în condiţii de asepsie controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

40 ml concentrat într-un flacon (sticlă de tip I) de 50 ml închis cu un dop (din cauciuc butilic).

Mărimea ambalajului este de 1 flacon.

Gazyvaro trebuie să fie pregătit de către un profesionist în domeniul sănătăţii, utilizând o tehnică aseptică. Nu agitaţi flaconul. Pentru prepararea Gazyvaro trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Pentru ciclurile de tratament 2-6 în cazul LLC şi pentru toate ciclurile de tratament în cazul LF

Se extrag 40 ml de concentrat din flacon şi se diluează în pungi de perfuzie din policlorură de vinil (PVC) sau poliolefină non-PVC care conţin soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Numai în cazul LLC - Ciclul 1 de tratament

Pentru a asigura o diferenţiere a celor două pungi de perfuzie pentru doza iniţială de 1000 mg, se recomandă să se utilizeze pungi de diferite dimensiuni, pentru a distinge între doza de 100 mg pentru

Ciclul 1 Ziua 1 şi doza de 900 mg pentru Ciclul 1 Ziua 1 (continuare) sau Ziua 2. Pentru prepararea celor 2 pungi de perfuzie, se extrag 40 ml de concentrat din flacon şi se diluează 4 ml într-o pungă de perfuzie de 100 ml din PVC sau poliolefină non-PVC, iar restul de 36 ml într-o pungă de perfuzie de 250 ml de PVC sau poliolefină non-PVC, care conţin soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Se etichetează clar fiecare pungă de perfuzie.

Doza de Gazyvaro care Cantitatea necesară de Dimensiunea pungii de infuzie urmează a fi administrată concentrat Gazyvaro din poliolefină PVC sau non-

PVC 100 mg 4 ml 100 ml 900 mg 36 ml 250 ml 1000 mg 40 ml 250 ml

Nu utilizaţi alţi solvenţi, cum este soluţia de glucoză (5%) (vezi pct. 6.2).

Punga trebuie întoarsă uşor pentru a amesteca soluţia şi pentru a evita formarea de spumă în exces.

Soluţia diluată nu trebuie agitată sau congelată.

Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru particule şi modificări de culoare înainte de administrare.

Nu au fost observate incompatibilităţi între Gazyvaro, în intervalele de concentraţie de 0,4 mg/ml până la 20 mg/ml, după diluarea Gazyvaro cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu (0,9%) 9 mg/ml, şi:

* PVC, polietilenă (PE), polipropilenă sau pungi de poliolefină

* PVC, poliuretan (PUR) sau seturi de perfuzie din PE

* filtre în linie opţionale, cu suprafeţe de contact cu produsul din polietersulfonă (PES), branule realizate din policarbonat (PC) şi catetere realizate din polieteruretan (PEU).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/14/937/001

Data primei autorizări: 23 iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 Aprilie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.