GAVRETO 100mg capsule prospect medicament

GAVRETO 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pralsetinib 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă opacă, de culoare albastru deschis, dimensiunea 0 (22 mm lungime x 7 mm lăţime), inscripţionată cu 'BLU-667” pe corpul capsulei şi cu '100 mg” pe capacul capsulei, cu cerneală albă.

Gavreto este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru fuziunea genei rearanjate în timpul transfecţiei (rearranged during transfection, RET), netratați anterior cu un inhibitor RET.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Selecţia pacienţilor în vederea tratamentului NSCLC avansat, pozitiv pentru fuziunea RET, trebuie să se bazeze pe o metodă de testare validată.

Doza recomandată de pralsetinib este de 400 mg o dată pe zi, pe stomacul gol (vezi mod de administrare). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Dacă apar vărsături după administrarea unei doze de pralsetinib, pacientul nu trebuie să-și administreze o altă doză, ci să continue tratamentul cu următoarea doză programată.

Dacă omite administrarea unei doze de pralsetinib, pacientul trebuie să administreze doza omisă cât mai curând posibil, în aceeaşi zi. În ziua următoare se va relua schema de administrare zilnică uzuală a pralsetinib.

Ajustări ale dozei în caz de apariție a reacţiilor adverse

Pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu sau fără reducerea dozei, în funcţie de severitatea reacţiilor şi de manifestările clinice.

Pacienţilor li se poate reduce doza în trepte de câte 100 mg până la o doză minimă de 100 mg administrată o dată pe zi. Gavreto trebuie întrerupt definitiv în caz de intoleranţă la doza de 100 mg administrată oral, o dată pe zi.

Recomandările privind ajustarea dozelor în caz de apariție a reacţiilor adverse sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Recomandările privind ajustarea dozei de Gavreto în caz de apariție a reacţiilor adverse

Reacţie adversă Severitatea Modificarea dozei

Pneumonită/Pneumopatie Gradul 1 sau 2 Se întrerupe tratamentul cu Gavreto până la interstiţială (PI) rezoluţie. Se reia tratamentul în doză redusă. (vezi pct. 4.4).

În caz de reapariţie a pneumonitei/PI, se întrerupe definitiv tratamentul cu Gavreto.

Gradul 3 sau 4 În caz de pneumonită/PI, se întrerupe definitiv tratamentul.

Hipertensiune arterială Gradul 3 Dacă hipertensiunea arterială de gradul 3 persistă în pofida terapiei antihipertensive optime, se întrerupe tratamentul cu Gavreto. Tratamentul se reia în doză redusă în momentul în care hipertensiunea arterială este controlată.

Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul cu Gavreto.

Creşteri ale valorilor Gradul 3 sau 4 Se întrerupe tratamentul cu Gavreto şi se transaminazelor monitorizează valorile aspartataminotransferazei (AST) şi ale alaninaminotransferazei (ALT) o dată pe săptămână până la rezoluţia la grad 1 sau revenirea la valorile iniţiale.

Se reia tratamentul cu o doză redusă.

În cazul reapariţiei creşterii de grad 3 sau mai severe ale valorilor transaminazelor se întrerupe definitiv tratamentul cu Gavreto.

Evenimente hemoragice Gradul 3 sau 4 Se întrerupe tratamentul cu Gavreto până la rezoluţie de grad 1.

Se reia tratamentul în doză redusă.

Se întrerupe permanent Gavreto în cazul evenimentelor care pun în pericol viaţa sau evenimente hemoragice recurente severe.

Prelungirea intervalului QT Gradul 3 Se întrerupe tratamentul cu Gavreto pentru intervale

QT > 500 ms, până când intervalul QT revine la < 470 ms.

Reacţie adversă Severitatea Modificarea dozei

Se reia tratamentul în aceeași doză dacă factorii de risc care cauzează prelungirea intervalului QT sunt identificați și corectați.

Se reia tratamentul în doză redusă dacă factorii de risc care cauzează prelungirea intervalului QT nu sunt identificați

Alte reacţii adverse Gradul 3 sau 4 Se întrerupe tratamentul cu Gavreto până la semnificative clinic (vezi pct. ameliorarea la grad ≤ 2. Se va relua tratamentul la o 4.8) doză redusă.

În cazul reacţiilor adverse recurente de grad 4, se întrerupe definitiv tratamentul.

a Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.

Ajustarea dozei în cazul administrării cu citocromul P-450 (CYP)3A4 și/sau cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P)

Administrarea pralsetinib în asociere cu unul dintre următorii trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5):

* Asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori puternici ai CYP3A4

* Inhibitori puternici ai CYP3A4

* Inhibitori moderați ai CYP3A4

* Inhibitori ai gp-P

* Asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori moderați ai CYP3A4

Dacă nu poate fi evitată administrarea în asociere cu unul dintre inhibitorii de mai sus, doza uzuală de pralsetinib trebuie redusă conform recomandărilor din tabelul 2. După ce s-a întrerupt administrarea în asociere a inhibitorului pe o durată de până la 3 până la 5 timpi de înjumătăţire plasmatică, se poate relua tratamentul cu pralsetinib în doza administrată anterior utilizării inhibitorului.

Tabelul 2. Recomandările privind ajustarea dozei de Gavreto în cazul administrării concomitente cu CYP3A4 și/sau inhibitori ai gp-P

Doza uzuală de Gavreto Doza recomandată de Gavreto * Inhibitori puternici ai CYP3A4;

Asocierea de inhibitori ai gp-P și * Inhibitori moderați ai CYP3A4; inhibitori puternici ai CYP3A4 * Inhibitori ai gp-P;

* Asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori moderați ai CYP3A4; 400 mg o dată pe zi administrată oral 200 mg o dată pe zi administrată oral 300 mg o dată pe zi administrată oral 300 mg o dată pe zi administrată oral 200 mg o dată pe zi administrată oral 200 mg o dată pe zi administrată oral 200 mg o dată pe zi administrată oral 100 mg o dată pe zi administrată oral 100 mg o dată pe zi administrată oral

Ajustarea dozei în cazul administrării cu inductori ai CYP3A4

Administrarea pralsetinib în asociere cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu este recomandată ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei [CLCR] de 30 până la 89 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault).

Pralsetinib nu a fost studiat la pacienţi cu insuficiență renală severă (CLCR de 15 până la 29 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (CLCR <15 ml/min). Deoarece eliminarea pralsetinib pe cale renală este neglijabilă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Nu este recomandată ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi valorile aspartat aminotransferazei [AST] >

LSVN sau bilirubina totală > 1 până la 1,5 ori LSVN şi orice valori AST), insuficienţă hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la de 3 ori LSVN şi orice valori AST) sau insuficienţă hepatică severă (bilirubina totală > 3 ori LSVN şi orice valori AST) (vezi pct. 5.2).

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.1).

La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu NSCLC avansat pozitiv pentru fuziunea RET, siguranţa şi eficacitatea pralsetinib nu au fost investigate. Nu sunt disponibile date.

Gavreto este indicat pentru administrare pe cale orală. Pacienţii trebuie să înghită capsulele întregi cu un pahar de apă, pe stomacul gol. Nu trebuie să consume alimente timp de cel puţin 2 ore înainte şi cel puţin o oră după administrarea pralsetinib (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pneumonită/PI

La pacienţii cărora li se administrează pralsetinib în cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri severe, cu risc vital sau letale de pneumonită/PI (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu pneumonită sau PI simptomatică din punct de vedere clinic au fost excluşi din studiile clinice.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului pentru a raporta orice simptome respiratorii nou apărute sau agravate.

Pacienţii care se prezintă cu simptome respiratorii acute sau agravate, sugestive pentru pneumonită/PI (de exemplu, dispnee, tuse şi febră) trebuie investigaţi pentru excluderea altor etiologii posibile. Dacă se consideră că apariția pneumonitei/PI este legată de administrarea pralsetinib, tratamentul cu

Gavreto se întrerupe, dozele se reduc sau se oprește definitiv tratamentul, în funcţie de severitatea pneumonitei/PI confirmate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cărora li se administrează pralsetinib în cadrul studiilor clinice s-a observat hipertensiunea arterială (vezi pct. 4.8). Hipertensiunea arterială legată de tratament a fost cel mai frecvent abordată terapeutic prin administrarea de medicamente antihipertensive.

Tratamentul cu Gavreto nu trebuie iniţiat la pacienţi cu hipertensiune arterială necontrolată.

Hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată în mod adecvat înainte de a începe tratamentul cu Gavreto. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale după 1 săptămână, iar ulterior cel puţin o dată pe lună şi după cum este indicat clinic. Terapia antihipertensivă se va iniţia sau ajusta după caz. În funcţie de severitatea hipertensiunii arteriale observate în timpul tratamentului cu Gavreto, se întrerupe sau se reduc dozele sau se oprește definitiv tratamentul (vezi pct. 4.2).

Creşteri ale valorilor transaminazelor

La pacienţii cărora li se administrează pralsetinib în cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri severe de creşteri ale valorilor transaminazelor (vezi pct. 4.8).

Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului cu Gavreto, la intervale de 2 săptămâni în primele 3 luni, iar ulterior lunar şi după cum este indicat clinic. În funcţie de severitatea creşterii valorilor transaminazelor observate în timpul tratamentului cu Gavreto, se întrerup sau reduc dozele sau se oprește definitiv tratamentul (vezi pct. 4.2).

Evenimente hemoragice

Pot apărea evenimente hemoragice severe, inclusiv letale în asociere cu administrarea Gavreto. La pacienţii care prezintă hemoragii ce pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu

Gavreto trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cărora li se administrează Gavreto în cadrul studiilor clinice s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.8). Prin urmare, înainte de începerea tratamentului cu Gavreto, pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTc ≤ 470 ms şi concentraţii ale electroliţilor serici în intervalul de referinţă normal. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate atât înainte de iniţierea tratamentului cu Gavreto, cât şi pe parcursul acestuia. Valorile electrocardiogramelor (EKG) şi ale electroliţilor serici trebuie monitorizate la sfârşitul primei săptămâni şi al primei luni de tratament cu Gavreto, apoi periodic, după cum este indicat clinic, în funcţie şi de prezenţa altor factori de risc (de exemplu, diaree intercurentă, vărsături, greaţă, medicamente administrate concomitent).

Pralsetinib trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu aritmii cardiace sau cu prelungirea intervalului QT în antecedente, precum şi la pacienţi care urmează tratament cu inhibitori CYP 3A4 puternici sau cu alte medicamente a căror asociere cu prelungirea intervalului QT/QTc este cunoscută.

Poate fi necesară întreruperea temporară, ajustarea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu

Gavreto (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat Gavreto s-au raportat cazuri de tuberculoză, în majoritatea cazurilor, extrapulmonară. Înainte de a începe tratamentul, pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive ('latente”), conform recomandărilor locale. La pacienții cu tuberculoză activă sau latentă, terapia antimicobacteriană standard trebuie inițiată înainte de începerea tratamentului cu Gavreto.

Administrarea concomitentă a Gavreto cu asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori puternici ai

CYP3A4, inhibitori ai gp-P, inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau inhibitori moderați ai

CYP3A4 şi ai gp-P combinați trebuie evitată deoarece aceştia pot creşte concentraţiile plasmatice ale pralsetinib (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Administrarea Gavreto în asociere cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece aceştia pot scădea concentraţiile plasmatice ale pralsetinib (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).

Pacienţii de sex masculin ale căror partenere sunt femei cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, care includ o metodă de barieră, pe durata tratamentului cu Gavreto şi timp de minimum încă 1 săptămână după administrarea dozei finale (vezi pct. 4.6).

Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână gravide pe durata tratamentului cu Gavreto. În cazul pacienţilor de sex feminin se impune utilizarea unei metode cu eficacitate înaltă de tip non-hormonal, deoarece pralsetinib poate anula efectul contraceptivelor hormonale. Dacă nu se poate evita utilizarea unei metode contraceptive hormonale, aceasta trebuie combinată cu utilizarea prezervativului. Metoda contraceptivă eficace trebuie utilizată în continuare cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Inhibitori ai CYP3A4 și/sau ai gp-P

Inhibitori ai gp-P: Administrarea pralsetinib în doză unică de 200 mg în asociere cu ciclosporina în doză unică de 600 mg (inhibitori ai gp-P și slab-moderaţi ai CYP3A4) la subiecții sănătoși a crescut valoarea ASC0-∞ a pralsetinib cu 81% și a Cmax cu 48%, în raport cu o doză de 200 mg de pralsetinib administrat în monoterapie.

Asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori puternici ai CYP3A4: Administrarea pralsetinib în doză unică de 200 mg o dată pe zi în asociere cu itraconazole în doză unică de 200 mg o dată pe zi (inhibitori ai gp-P și inhibitori puternici ai CYP3A4) a crescut valoarea ASC0-∞ a pralsetinib cu 251% și a Cmax cu 84%, comparativ cu pralsetinib administrat în monoterapie.

Administrarea pralsetinib în asociere cu inhibitori ai gp-P și/sau inhibitori puternici sau moderați ai

CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale pralsetinibului, ceea ce poate crește riscul de reacții adverse ale pralsetinib. Trebuie evitată administrarea concomitentă de pralsetinib cu următoarele (vezi pct. 4.4):

* asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori puternici ai CYP3A4 (care includ, dar nu exclusiv, ketoconazol, itraconazol, cobicistat, claritromicină, ritonavir sau saquinavir)

* inhibitori puternici ai CYP3A4 (care includ, dar nu exclusiv, telitromicină, troleandomicină, voriconazol, ceritinib, idelalisib, nefazodonă, nelfinavir sau suc de grapefrut)

* inhibitori moderați ai CYP3A4 (care includ, dar nu exclusiv, aprepitant, ciprofloxacină, conivaptan, crizotinib, fluconazol, fluvoxamină, imatinib, isavuconazol sau tofisopam)

* inhibitori ai gp-P (care includ, dar nu exclusiv, ciclosporină, carvedilol sau chinidină)

* asocierea de inhibitori ai gp-P și inhibitori moderați ai CYP3A4 (care includ, dar nu exclusiv, dronedaronă, diltiazem, eritromicină, verapamil)

Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă cu oricare dintre inhibitorii de mai sus, doza curentă de pralsetinib trebuie redusă (pct. 4.2).

Administrarea pralsetinib în asociere cu inductori puternici ai CYP3A4 poate scădea concentraţiile plasmatice ale pralsetinibului, ceea ce poate diminua eficacitatea pralsetinib. Administrarea pralsetinib în doză unică de 400 mg în asociere cu rifampicină în doză unică de 600 mg o dată pe zi (un inductor puternic al CYP3A4) a scăzut valoarea ASC0-∞ a pralsetinib cu 68% şi a Cmax cu 30%. Ca urmare, trebuie evitată administrarea pralsetinib în asociere cu inductori puternici ai CYP3A4 (care includ, dar nu exclusiv, carbamazepină, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare [Hypericum perforatum]) (vezi pct. 4.4).

Substraturi sensibile ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1,

MATE1 şi MATE2-K cu index terapeutic îngust

Administrarea concomitentă a pralsetinib poate modifica expunerea la medicamentele care constituie substraturi sensibile pentru enzimele CYP (CYP3A4, CYP2C9 şi CYP2C8) şi transportori (gp-P,

BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 şi MATE2-K). Trebuie evitată administrarea medicamentelor substrat pentru aceste enzime CYP şi transportori cu index terapeutic îngust (care includ, dar nu exclusiv, ciclosporină, paclitaxel şi warfarină).

Femeile cu potențial fertil trebuie informate despre faptul că pralsetinib poate avea efecte nocive asupra fătului (vezi pct. 5.3).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Gavreto trebuie exclusă prezenţa sarcinii la femeile cu potenţial fertil.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive non-hormonale cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze de Gavreto (vezi pct. 4.4).

Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace, care includ o metodă de barieră, pe durata tratamentului cu Gavreto şi timp de încă cel puţin 1 săptămână după administrarea ultimei doze de Gavreto.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul apariţiei unei sarcini sau dacă se suspectează apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu Gavreto.

Nu există date provenite din utilizarea pralsetinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pe baza mecanismului de acţiune şi a rezultatelor studiilor la animale, pralsetinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide.

Gavreto nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu pralsetinib.

Nu se cunoaşte dacă pralsetinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru sugarii alăptaţi.

Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Gavreto şi timp de încă 1 săptămână după administrarea ultimei doze.

Nu există date clinice privind efectele pralsetinib asupra fertilităţii.

Pe baza rezultatelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea poate fi compromisă în timpul tratamentului cu pralsetinib (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, femeile şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele eficace de prezervare a fertilităţii.

Gavreto are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor, întrucât pacienţii pot prezenta fatigabilitate în timpul tratamentului cu Gavreto (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost anemia (53,0%), creşterea valorilor aspartataminotransferazei (49,1%), neutropenia (46,7%), durere musculoscheletală (44,4%), constipaţia (43,9%), oboseala (42,2%), creşterea valorilor alaninaminotransferazei (37,0%), leucopenia (37,0%) şi hipertensiunea arterială (35,0%).

Reacţiile adverse grave cele mai frecvente au fost pneumonia (15,6%), pneumonita (5,7%) şi anemia (5,2%).

Reacţiile adverse grave cele mai frecvente au fost anemia (22,4%), neutropenia (21,1%), hipertensiunea arterială (17,6%), pneumonia (15,4%) și limfopenia (17,4%).

Pe baza datelor din studiile clinice, relaţiile expunere-răspuns pentru orice reacţie adversă de gradul 3 sau 4 au fost observate la niveluri mai mari de expunere, intervalul de timp până la debutul reacţiilor adverse fiind mai scurt în contextul creşterii expunerii la pralsetinib.

Reduceri ale dozelor din cauza reacţiilor adverse au fost înregistrate la 46,7% dintre pacienţii tratați cu

Gavreto. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat reducerea dozei au fost neutropenia (15,6%), anemia (10,6%), limfopenia (7,2%), pneumonita (5,7%), valori crescute ale creatinfosfokinazei serice (5,2%), hipertensiunea arterială (4,8%), leucopenia (4,6%) şi fatigabilitatea (4,1%).

Cazurile de întrerupere definitivă din cauza reacţiilor adverse au fost înregistrate la 10,6% dintre pacienţii tratați cu Gavreto. Cele mai frecvente reacţii adverse care au condus la întreruperea definitivă a tratamentului cu Gavreto au fost pneumonia şi pneumonita (2,6% și, respectiv 2,2%).

Populaţia pentru analiza siguranței include 540 de pacienţi, în total, dintre care 281 cu NSCLC în stadiu avansat, precum şi pacienţi cu alte tumori solide (inclusiv cancer tiroidian cu fuziune RET şi cancer tiroidian medular cu mutaţie RET), cărora li s-a administrat pralsetinib la o doză iniţială de 400 mg, vezi pct. 5.1. Nu au fost observate diferenţe relevante clinic în profilul de siguranţă din cadrul indicaţiilor.

Reacţiile adverse raportate la pacienţii tratați cu Gavreto în studiul ARROW sunt enumerate mai jos (tabelul 3), conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); rare (≥ 1/10 000 până la < 1/1000); foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei şi severităţii.

Tabelul 3. Reacţiile adverse raportate în studiul clinic ARROW (N=540) la toţi pacienţii cărora li s-a administrat Gavreto 400 mg

Clasa de aparate, sisteme şi organe/Categoria de Toate gradele Gradele 3-4

Reacţii adverse frecvenţă % %

Pneumonie1

Infecţie a tractului urinar Foarte frecvente 22,4 13,1 14,8 4,4

Tuberculoză2 Mai puţin 0,7 0,4 frecvente

Anemie3 53,0 22,4

Neutropenie4 46,7 21,1

Leucopenie5 Foarte frecvente 37,0 8,9

Limfopenie6 26,9 17,4

Trombocitopenie7 19,6 4,8

Tulburări metabolice și de nutriție

Hipocalcemie 23,1 3,9

Hiperfosfatemie 17,4 0,2

Hipoalbuminemie Foarte frecvente 14,8 -

Hipofosfatemie 13,0 6,7

Hiponatremie 12,2 4,4

Cefalee8 18,0 0,6

Tulburări ale gustului9 Foarte frecvente 16,7 -

Hipertensiune arterială10

Hemoragie11 Foarte frecvente 35,0 17,6 20,6 3,9

Tuse12 28,,6

Dispnee Foarte frecvente 20,4 2,0

Pneumonită13 12,2 3,3

Constipație 43,9 0,6

Diaree 33,1 3,1

Greaţă 19,6 0,2

Durere abdominală14 Foarte frecvente 17,8 1,5

Xerostomie 16,5 -

Vărsături 14,8 1,1

Stomatită15 Frecvente 6,9 1,3

Valori crescute ale 49,1 6,9 aspartataminotransferazei*

Valori crescute ale alaninaminotransferazei* Foarte frecvente 37,0 4,8 14,4 1,7

Hiperbilirubinemie16

Erupţie cutanată tranzitorie17 Foarte frecvente 19,1 -

Durere musculo-scheletică18 Foarte frecvente 44,4 2,6

Clasa de aparate, sisteme şi organe/Categoria de Toate gradele Gradele 3-4

Reacţii adverse frecvenţă % %

Valori crescute ale creatinfosfokinazei 16,7 7,6 serice

Oboseală19 42,2 4,1

Edeme20 Foarte frecvente 31,5 0,2

Febră 27,8 1,5

Prelungirea intervalului QT21 Frecvente 5,2 0,4

Valori crescute ale creatininei serice Foarte frecvente 25,4 0,6

Valori crescute ale fosfatazei alcaline serice Foarte frecvente 12,0 1,5 1 include pneumonie, pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii, pneumonie cu Citomegalovirus, pneumonie atipică, infecţie a plămânilor, pneumonie bacteriană, pneumonie cauzată de Haemophilus, pneumonie gripală, pneumonie streptococică, pneumonie cauzată de Moraxella, pneumonie stafilococică, pneumonie cauzată de Pseudomonas, pneumonie micobacteriană atipică, pneumonie cauzată de Legionella 2 majoritatea cazurilor au raportat tuberculoză extrapulmonară, cum ar fi tuberculoza ganglionară, tuberculoza peritoneală sau tuberculoza renală 3 include anemie, scăderea valorilor hematocritului, scăderea numărului de hematii, scăderea hemoglobinei, anemie aplastică 4 include scăderea numărului de neutrofile, neutropenie 5 include scăderea numărului de leucocite, leucopenie 6 include limfopenie, scăderea numărului de limfocite 7 include trombocitopenie, scăderea numărului de trombocite 8 include cefalee, cefalee de tensiune 9 include ageuzie, disgeuzie 10 include hipertensiune arterială, creşterea tensiunii arteriale 11 include 39 termeni preferați pentru hemoragie conform SMQ (interogare standard MedDRA) restrânsă (excluzând termenii de laborator), cu excluderea termenilor referitori la administrarea invazivă de medicamente, a termenilor legați de ruptură, a coagulopatiei intravasculare diseminate, a termenilor referitori la hemoragii traumatice și a termenilor hemoragici legați de sarcină, naștere sau perioada neonatală 12 include tuse, tuse productivă 13 include pneumonită, boală pulmonară interstiţială 14 include durere abdominală, durere abdominală în partea superioară 15 include stomatită, ulcer aftos 16 include creşterea valorilor bilirubinei sanguine, hiperbilirubinemie, creşterea valorilor bilirubinei conjugate, creşterea valorilor bilirubinei neconjugate sanguine) 17 include erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată maculo-papulară, dermatită acneiformă, eritem, erupţie cutanată generalizată, erupţie cutanată papulară, erupţie cutanată pustulară, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată eritematoasă 18 include durere toracică musculo-scheletică, mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, durere cervicală, durere musculo-scheletică, durere lombară, durere osoasă, durere spinală pain, rigiditate musculo-scheletică 19 include astenie, fatigabilitate 20 includ edeme, edem facial, edeme periferice, edem facial, edem periorbital, edem palpebral, edem generalizat, tumefacţie, edem localizat 21 include prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, sindrom de QT lung

* adiţional, au fost raportate creşteri ale transaminazelor la 3,7% (0,6% Gradele 3-4)

Pneumonită/PI

Pneumonia şi PI au apărut la 12,2% din 540 pacienţi cu NSCLC sau alte tumori solide, înrolaţi în studiul ARROW şi cărora li s-a administrat Gavreto (vezi pct. 4.4). În rândul pacienţilor care au dezvoltat pneumonită/PI, intervalul median de timp până la debut a fost de 16,1 săptămâni.

Reacţiile adverse grave de pneumonită/PI au fost raportate la 5,7% dintre pacienţi, incluzând evenimentele de grad 3 (2,8%), grad 4 (0,6%) şi un eveniment (grad 5) letal (0,2%).

În studiile clinice, majoritatea pacienţilor cu pneumonită de grad 1 sau grad 2 au putut continua tratamentul fără ca pneumonita/PI să reapară după întreruperea administrării şi reducerea dozelor. La 8,9% dintre pacienţi a fost necesară întreruperea administrării dozelor, 5,7% au necesitat reducerea dozei de Gavreto şi 2,2% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului din cauza pneumonitei/PI.

Durata mediană până la rezoluţie a fost de 4,3 săptămâni.

Hipertensiunea arterială (inclusiv tensiunea arterială crescută) a apărut la 35,0% dintre cei 540 pacienţi cu NSCLC sau alte tumori solide, incluzând evenimente cu grad de severitate ≤ 2 la 17,4% şi gradul 3 la 17,6% dintre pacienţi. Nu au fost raportate evenimente de gradul 4 sau 5. În rândul pacienţilor care au prezentat hipertensiune arterială, intervalul median de timp până la debut a fost de 2,1 săptămâni.

Reacţiile adverse grave de hipertensiune arterială au fost raportate la 1,3% dintre toţi pacienţii (toate evenimente de grad 3).

Întreruperea administrării dozelor a apărut la 8,0% dintre pacienţi, reducerea dozei la 4,8% şi un pacient (0,2%) a necesitat întreruperea definitivă a tratamentului. Durata mediană până la rezoluţie a fost de 4,0 săptămâni.

Creşterea valorilor transaminazelor

Creşterea valorilor AST a fost înregistrată la 49,1% din 540 pacienţi, inclusiv reacţii de grad 3 sau 4 la 6,9% dintre pacienţi. Creşterea valorilor ALT a fost înregistrată la 37,0% dintre pacienţi, inclusiv evenimente de gradul 3 sau 4 la 4,8% dintre pacienţi. Intervalul median de timp până la prima apariţie a creşterii AST a fost de 2,1 săptămâni şi până la creşterea ALT, de 3,5 săptămâni.

Au fost raportate reacţii adverse grave de creştere a valorilor AST şi ALT, pentru 0,7% și, respectiv 0,6% din totalitatea pacienţilor.

Întreruperea administrării dozelor, datorită creşterii valorilor AST sau ALT a apărut la 5,0% şi, respectiv 3,9% dintre pacienţi şi reducerea dozei la 2,0% și, respectiv la 1,5% dintre pacienţi. Niciun pacient nu a necesitat întreruperea definitivă a tratamentului. Timpul median până la rezoluţie a fost de 6,0 şi, respectiv 5,1 săptămâni pentru valorile AST şi ALT crescute.

Evenimente hemoragice

Evenimentele hemoragice au fost înregistrate la 20,6% dintre cei 540 de pacienţi, inclusiv evenimente de grad 3 la 3,7% dintre pacienţi şi un eveniment de grad 4, respectiv un eveniment letal (grad 5) au fost înregistrate la câte un pacient (0,2%).

Pentru 3,9% dintre pacienţi au fost raportate reacţii adverse grave de hemoragie.

La șaptesprezece pacienţi (3,1%) a fost necesară întreruperea dozelor. Reducerea dozei sau întreruperea permanentă a administrării dozelor din cauza hemoragiei au apărut la 0,4% și, respectiv la 0,2% dintre pacienți.

Prelungirea intervalului QT a survenit la 5,2% dintre cei 540 de pacienţi cu NSCLC sau alte tumori solide. La 2 pacienţi (0,4%) evenimentul advers a fost considerat grav. Pacienţii au prezentat, în majoritate, evenimente adverse non-severe - mai exact, de grad 1 la 21 (3,9%) pacienţi şi de grad 2 la 5 (0,9%) pacienţi. Doi pacienţi (0,4%) au prezentat evenimente adverse de grad 3 constând în prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă, care s-au remis în ambele cazuri. Nu s-au înregistrat cazuri cu risc vital sau letale de prelungire a intervalului QT. Trei pacienţi (0,6%) au prezentat un eveniment care nu s-a remis până la momentul limită pentru colectarea datelor. La doi pacienţi cu prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă a fost necesară reducerea dozelor, respectiv întreruperea temporară a tratamentului. Niciun eveniment de prelungire a intervalului QT nu a determinat întreruperea permanentă a tratamentului cu pralsetinib.

Infecţiile au apărut frecvent la 66,1% dintre cei 540 de pacienţi pe parcursul perioadei mediane de tratament de 15,9 luni. Cel mai frecvent (>10%) au fost raportate pneumonie şi infecţie a tractului urinar (22,4% şi, respectiv, 14,8%). Majoritatea infecţiilor au fost uşoare (grad 1 sau 2) şi s-au remis; cazuri de infecţie severă (grad ≥3) au fost înregistrate la 30,4% dintre pacienţi (soldate cu deces pentru 4,1%).

Infecţiile raportate ca grave au survenit la 18,5% dintre pacienţi. Cea mai frecventă (>2%) din categoria infecţiilor severe a fost pneumonia (15,6%), urmată de infecţia tractului urinar (3,7%) şi sepsis (3,7%). La majoritatea pacienţilor cu sepsis s-a raportat pneumonie sau infecţie de tract urinar concomitentă.

Întreruperea administrării dozelor din cauza infecţiei a fost înregistrată la 12,8% dintre pacienţi (în special din cauza pneumoniei [10,9%] şi a infecţiei tractului urinar [2,6%]). Doza a fost redusă din cauza infecţiilor la 3,7% dintre pacienţi (în special din cauza pneumoniei [3,5%]). Întreruperea definitivă a tratamentului a fost necesară la 2,6% dintre pacienţi din cauza infecţiilor (în special din cauza pneumoniei [2,6%]).

În cadrul studiului ARROW (N=540), 30,9% dintre pacienţi au avut vârsta de 65 ani şi peste.

Comparativ cu pacienţii mai tineri (vârsta < 65 ani), mai mulţi pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani au raportat reacţii adverse care au condus la întreruperea permanentă a administrării dozelor (29,3% comparativ cu 18,8%). Dintre evenimentele raportate frecvent cu o incidenţă mai mare în rândul pacienţilor vârstnici ((≥ 65 ani), hipertensiunea arterială prezintă cel mai mare decalaj comparativ cu pacienţii cu vârsta < 65 ani. Cu toate acestea, este de aşteptat totodată ca hipertensiunea arterială să apară mai frecvent la pacienţii vârstnici. Pacienţii mai în vârstă au raportat mai multe reacţii adverse de grad 3 sau mai severe comparativ cu pacienţii mai tineri (89,8% comparativ cu 78,3%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice cu pralsetinib nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Doza maximă de pralsetinib studiată din punct de vedere clinic este de 600 mg pe cale orală, o dată pe zi. Reacţiile adverse observate la administrarea acestei doze au concordat cu profilul de siguranţă observat la administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.8).

Nu există niciun antidot cunoscut pentru supradozajul cu Gavreto. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, tratamentul cu Gavreto trebuie întrerupt, cu instituirea de măsuri suportive. Pe baza volumului amplu de distribuţie a pralsetinib şi legării extensive de proteinele plasmatice, este improbabil ca pralsetinib să fie eliminat într-o proporţie semnificativă prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, cod ATC: L01EX23.

Pralsetinib este un inhibitor potent al protein kinazei, care ţinteşte selectiv fuziunile genei RET (KIF5B-RET şi CCDC6-RET). În NSCLC, fuziunile RET sunt principalele modificări cu potenţial oncogen. In vitro, pralsetinib a inhibat mai multe fuziuni RET oncogenice mai puternic decât alte kinaze ce nu sunt vizate prin mecanismul de acţiune, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic (de exemplu, cu un grad de selectivitate de 81 ori mai mare decât pentru VEGFR2). Pralsetinib a demonstrat activitate antitumorală în culturile celulare şi modelele de animale cu xenogrefe tumorale din numeroase tipuri de tumori cu fuziuni RET oncogenice (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Potenţialul pralsetinib de a prelungi intervalul QT a fost investigat la 34 de pacienţi cu tumori solide pozitive pentru fuziunea RET, cărora li s-au administrat doze de 400 mg o dată pe zi în cadrul unui substudiu formal asupra datelor generate de examinările EKG.

La pacienții cărora li s-a administrat pralsetinib în studiul clinic ARROW, a fost raportată prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.8). Ca urmare, la pacienții tratați cu pralsetinib poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Eficacitatea Gavreto a fost studiată la pacienţi cu NSCLC avansat, pozitiv pentru fuziunea RET, în studiul BLU-667-1101 (ARROW), un studiu clinic de fază I/II cu mai multe cohorte, deschis, nerandomizat, multicentric. Studiul a înrolat, în cohorte separate, pacienţi cu NSCLC, pozitiv pentru fuziunea RET, a căror boală a progresat sub chimioterapia pe bază de săruri de platină, precum şi pacienţi care au progresat într-o terapie anterioară, cu alţi agenţi terapeutici decât sărurile de platină sau care nu mai primiseră anterior terapie sistemică. Studiul era în derulare la momentul aprobării.

Cerinţa preliminară a fost ca toţi pacienţii cu NSCLC să aibă boală avansată local sau metastazată, care să fie cuantificabilă pe baza Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), versiunea 1.1. şi să prezinte fuziunea RET, determinată prin testare la nivel local (secvenţiere de nouă generaţie [next-generation sequencing, NGS], hibridizare prin fluorescență in situ [fluorescence in situ hybridization, FISH], altele). Au fost înrolaţi şi pacienţi cu metastaze simptomatice la nivelul sistemului nervos central (SNC), inclusiv pacienţi trataţi cu doze stabile sau în scădere de corticosteroizi în ultimele 2 săptămâni dinainte de intrarea în studiu. Protocolul a exclus pacienţii cu alte mutaţii activatoare cunoscute decât fuziunile RET la nivelul tumorii primare, cu sindrom de prelungire a intervalului QT sau torsada vârfurilor în antecedente sau cu antecedente heredo-colaterale de sindrom de prelungire a intervalului QT, cu pneumonită simptomatică clinic şi cu orice afecţiune semnificativă clinic, anterioară sau curentă, care ar fi putut afecta siguranţa pacientului.

Principalul parametru de evaluare a rezultatelor privind eficacitatea a fost rata de răspuns global (RRG) conform criteriilor RECIST v1.1, evaluată printr-o analiză centrală independentă în regim orb (Blinded Independent Central Review, BICR). Parametrii secundari de evaluare a eficacităţii au inclus durata răspunsului (DR), supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) şi supravieţuirea globală (SG).

Populaţia totală de pacienţi cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET

Eficacitatea în cadrul populaţiei a constat în 281 pacienţi cu NSCLC avansat, pozitiv pentru fuziunea

RET, care au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg pe cale orală, o dată pe zi, incluzând 116 pacienţi care nu au mai fost trataţi anterior şi 141 pacienţi care au primit chimioterapia pe bază de săruri de platină. La ultima dată limită pentru colectarea datelor (4 Martie 2022), perioada mediană de urmărire era de 24,1 luni.

Caracteristicile demografice ale celor 281 pacienţi au fost următoarele: 54,1% de sex feminin, 46,3% de rasă caucaziană, 45,6% asiatici, 3,6% hispanici/latino şi vârsta mediană de 60 de ani (interval de vârstă: 26 până la 87 ani), cu 37,4% dintre pacienţi având vârsta ≥ 65 ani.

Pacienţii au avut, în majoritate, un status de performanță ECOG iniţial de 0 (29,5%) sau 1 (68,0%), boală metastazată (98,6%), nu fuseseră niciodată fumători (62,6%) sau erau foşti fumători (33,1%) şi aveau tumori adenocarcinomatoase (96,8%). 34,5% dintre pacienţi aveau istoric de metastaze cerebrale. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (N=141), primind anterior un număr median de 2 linii de terapii (interval 1-8). În plus faţă de chimioterapia pe bază de săruri de platină, 40,4% au primit inhibitori PD-1/PD-L1, 27,7% au primit inhibitori mulitkinazici (MKI) şi 48,9% au fost trataţi anterior cu radioterapie. 15,5% dintre pacienţii netrataţi anterior cu terapii sistemice (N=116) au primit anterior radioterapie. Fuziunile RET au fost detectate la 75,8% dintre pacienţi prin metoda

NGS (36,7% probe de țesut; 15,7% în probe de plasmă, 23,5% necunoscute), la 15,3% prin testul FISH, 6,0% necunoscute şi la 2,8% utilizând alte metode. Cele mai frecvente gene de fuziune cu RET au fost KIF5B (70,1%) şi CCD6 (17,8%).

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul 4. Intervalul median de timp până la obţinerea primului răspuns a fost de 1,8 luni atât la nivelul populaţiei generale (interval: 0,9-20,5 luni), cât şi la pacienţii trataţi anterior cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (interval: 1,3-11,4 luni) şi la cei netrataţi anterior (interval: 0,9-20,5 luni).

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţi cu NSCLC avansat, pozitiv pentru fuziunea RET (ARROW) (eficacitatea în cadrul populației)

Pacienţi trataţi

Pacienţi trataţi anterior cu

Parametru de anterior cu terapii sistemice Pacienţi evaluare a Total chimioterapie pe pe bază de alţi netrataţi eficacităţii (N =281) bază de săruri agenţi decât anterior de platină sărurile de (N=116) (N=141) platină (N=24)

Rata de răspuns global (RRG)a (IÎ 65,8% 59,6% 70,8% 72,4% 95%) (60,0%, 71,4%) (51,0%, 67,7%) (48,9%, 87,4%) (63,3%, 80,3%)

Răspuns complet, n (%) 18 (6,4) 10 (7,1) 0 8 (6,9)

Răspuns parţial, n (%) 167 (59,4) 74 (52,5) 17 (70,8) 76 (65,5)

Pacienţi trataţi

Pacienţi trataţi anterior cu

Parametru de anterior cu terapii sistemice Pacienţi evaluare a Total chimioterapie pe pe bază de alţi netrataţi eficacităţii (N =281) bază de săruri agenţi decât anterior de platină sărurile de (N=116) (N=141) platină (N=24)

Durata răspunsului (DR) N=185 N=84 N=17 N=84

DR, valoare mediană (IÎ 95%) 19,1 23,4 20,4 13,4 în luni (14,5, 27,3) (14,8, 39,4) (9,3, NA) (9,4, 23,1)

Pacienţi cu DR ≥ 6-lunib, % 79,5% 81,0% 94,1% 75,0%

NA= nu a fost atinsă a Rată de răspuns global confirmată, evaluată prin BICR b Calculată pe baza proporţiei pacienţilor cu răspuns, cu o durată observată a răspunsului de cel puţin 6 luni sau mai lungă

Nu s-a observat nicio diferenţă relevantă clinic din punct de vedere al eficacităţii între pacienţii din populaţia cu boală cuantificabilă, care prezentau gena de fuziune KIF5B sau CCDC6. Ratele de răspuns BICR au fost: RRG= 68,5% (IÎ 95%: 61,5, 74,9) la 197 de pacienţi cu gena de fuziune KIF5B; şi RRG= 72,0% (IÎ 95%: 57,5, 83,8) la 50 de pacienţi cu gena de fuziune CCDC6.

În ceea ce privește eficacitatea în cadrul populației, RRG la nivelul SNC, pe baza evaluării centrale (conform criteriilor RECIST v1.1) a fost de 53,3% (IÎ 95%: 26,6, 78,7); 3 pacienți (20,0%) au obținut un RC și 5 pacienți (33.3%) au obținut un RP.

În studiul ARROW (N=540), 30,9% dintre pacienţi au avut vârsta de 65 de ani sau peste. Nu au fost observate diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica, siguranţa sau eficacitatea comparativ cu pacienţii mai tineri.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Gavreto la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul cancerului pulmonar (cu celule mici şi fără celule mici) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

La pacienți, valorile Cmax şi ASC ale pralsetinib au prezentat creşteri inconsecvente pe intervalul dozelor administrate, de la 60 mg la 600 mg o dată pe zi (de 0,15 până la 1,5 ori doza recomandată); farmacocinetica a fost liniară la doze cuprinse între 200 şi 400 mg, administrate la voluntari sănătoşi.

Concentraţiile plasmatice de pralsetinib au atins starea de echilibru în interval de 3 până la 5 zile.

La administrarea dozei recomandate de 400 mg o dată pe zi, în condiţii de repaus alimentar, valoarea medie a Cmax de pralsetinib la starea de echilibru a fost de 2840 ng/ml şi valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în timp (ASC0-24ore) a fost de 40100 oră*ng/ml. Rata medie de acumulare a fost de ~2 ori după administrarea de doze repetate.

Timpul median până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a variat între 2,0 şi 4,0 ore după administrarea de doze unice de pralsetinib de 60 mg până la 600 mg (de 0,15 până la 1,5 ori doza recomandată aprobată). Biodisponibilitatea absolută a pralsetinib nu a fost determinată.

După administrarea unei singure doze de 200 mg de Gavreto împreună cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ 800 - 1000 calorii, dintre care 50 până la 60% provenite din grăsimi), media (IÎ 90%)

Cmax de pralsetinib a crescut cu 104% (65%, 153%), media (IÎ 90%) ASC0-∞ a crescut cu 122% (96%, 152%), iar Tmax median s-a prelungit de la 4 ore la 8,5 ore, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Valoarea medie a volumului aparent de distribuţie la starea de echilibru a pralsetinib este de 255 l.

Proporţia legării pralsetinib la proteinele plasmatice este de 97,1% şi este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,6-0,7.

In vitro, pralsetinib este metabolizat preponderent pe calea CYP3A4 şi UGT1A4, şi într-o măsură mai mică de CYP2D6 şi CYP1A2 .

După administrarea pe cale orală a unei singure doze de aproximativ 310 mg de pralsetinib marcat radioactiv, la subiecţi sănătoşi, au fost detectate cantităţi mici până la infime (~ 5%) ale metaboliţilor pralsetinib rezultaţi din oxidare (M531, M453, M549b) şi glucuronidare (M709).

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 13,4 ore după administrarea unei singure doze de 400 mg (doza recomandată) de pralsetinib şi de 17,9 ore după administrarea mai multor doze de 400 mg de pralsetinib. Valoarea medie a clearance-ului aparent la starea de echilibru pentru pralsetinib (CL/F) este de 9,9 l/oră.

După administrarea pe cale orală a unei singure doze radiomarcate de pralsetinib la subiecţi sănătoşi, 72,5% din doza radioactivă a fost recuperată din materiile fecale (66% sub formă nemodificată) şi 6,1% din urină (4,8% sub formă nemodificată).

Studii in vitro cu substrat pentru CYP

Studiile in vitro indică faptul că pralsetinib are activitate inhibitorie dependentă de timp asupra

CYP3A4/5 la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Pralsetinib are potenţialul de a inhiba sau induce activitatea CYP2C8, CYP2C9 şi CYP3A4/5 la concentraţii relevante clinic.

Studii in vitro cu proteinele transportoare de medicamente

Studiile in vitro indică faptul că pralsetinib poate avea potenţialul de a inhiba P-gp, BCRP, OATP1B1,

OATP1B3, OAT1, MATE1 şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic. De asemenea, studiile in vitro indică faptul că pralsetinib poate fi un potenţial substrat al P-gp la concentraţii relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

Pe baza unui model FC populaţional, nu au fost observate diferenţe relevante clinic în farmacocinetica pralsetinibului în funcţie de vârstă (19 până la 87 ani), sex, rasă (caucaziană, negroidă sau mongoloidă), greutate corporală (34,9 până la 128 kg), insuficienţă hepatică uşoară sau insuficienţă renală uşoară până la moderată (CLCR de 30 până la 89 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault).

Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei la grupele speciale de pacienți menționate mai sus.

Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CLCR de 15 până la 29 ml/min), bolii renale în stadiu terminal (CLCR < 15 ml/min) asupra farmacocineticii pralsetinibului (vezi pct. 4.2).

După administrarea unei doze orale unice de 200 mg pralsetinib, expunerea maximă la pralsetinib a fost similară la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (definită pe baza criteriilor Child-Pugh) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, cu raporturi ale mediilor geometrice (RMG) (IÎ 90%) de 98,6% (59,7, 163) pentru Cmax și 112% (65,4, 193) pentru ASC0-∞. La subiecții cu insuficiență hepatică severă (definită pe baza criteriilor Child-Pugh), ASC0-∞ a fost, de asemenea, similară comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (85,8% [51,1, 144]). Cmax a fost ușor mai scăzută la subiecții cu insuficiență hepatică severă comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, cu

RMG a Cmax de 67,9% (35,3, 131). Cmax nelegată (Cmax,u) și ASC0-∞ (ASC0-∞,u) au fost ușor mai ridicate la subiecții cu insuficiență hepatică severă (definită pe baza criteriilor Child-Pugh) comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, cu RMG a Cmax,u de 129% (70,4, 236) și RMG a Cmax de 163% (98,7, 268). Nu a existat o relație clară între Cmax sau ASC0-∞ și scorul total Child-Pugh sau componentele scorului Child-Pugh. Rezultate FC similare au fost obținute atunci când subiecții cu insuficiență hepatică au fost clasificați pe baza criteriilor NCI-ODWG.

Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Studii privind toxicitatea după doze repetate

În studiile cu durata de până la 13 săptămâni efectuate pe şobolani şi maimuţe cynomolgus, principalele evenimente constatate la expuneri similare cu expunerile umane la starea de echilibru (ASC) cu doza de 400 mg administrată o dată pe zi pacienţilor cu NSCLC avansat, au inclus apariţia displaziei la nivelul cartilajului de creştere la şobolani (marjă de expunere de 2 ori) şi a efectelor hematologice (marjă de 1 dată) la ambele specii. Alte evenimente adverse la expuneri mai mari au inclus modificări degenerative la nivelul organelor de reproducere masculine și feminine (marjă de 2 ori) şi creşteri ale concentraţiilor sanguine de fosfor cu mineralizarea aferentă a ţesuturilor moi la şobolani (marjă de ≥ 2 ori), precum şi hemoragie miocardică la şobolani (marjă de 4,4 ori). La şobolani s-a observat creşterea tensiunii arteriale după administrarea unei singure doze de 25 mg/kg (2 ori). Doza de pralsetinib fără efecte adverse observabile (No Observed Adverse Effect Level,

NOAEL) în cadrul studiilor cu durata de 13 săptămâni a fost de 10 mg/kg pentru ambele specii, echivalând cu marje ale expunerii (ASC) de 1 dată prin raportare la expunerile umane.

În ceea ce priveşte expunerea şi efectele toxice locale, nu au existat dovezi ale apariţiei tulburărilor gastro-intestinale la niciuna dintre specii până la doza NOAEL de 10 mg/kg (marjă de expunere de 0,9 ori expunerea la om). La administrarea unor doze mai mari la maimuţe a fost observată apariţia ulceraţiilor şi hemoragiilor gastro-intestinale.

Embriotoxicitate/ Teratogenitate

Într-un studiu privind efectele asupra dezvoltării embrio-fetale, administrarea pralsetinib la şobolani în perioada de organogeneză a fost teratogenă şi embrio-toxică la expuneri mai mici decât expunerea clinică la starea de echilibru (ASC) la om cu doza de 400 mg administrată o dată pe zi. La expuneri de aproximativ 0,2-ori expunerea la om a fost observată apariţia malformaţiilor, inclusiv la nivel visceral (în special ale rinichilor şi uterului) şi scheletic (anomalii vertebrale, costale, ale cartilajului intercostal, central-vertebrale). La o expunere de 0,5-ori expunerea la om au apărut cazuri de avort post-implantare, incidenţa acestora crescând până la 100% la expuneri de 1,5-ori mai mari decât expunerea la om.

Într-un studiu dedicat investigării efectelor asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii, efectuat pe masculi şi femele de şobolani împerecheaţi şi expuşi la tratament, pralsetinib nu a avut niciun efect asupra capacităţii de reproducere sau fertilităţii masculine sau feminine. Cu toate acestea, în concordanţă cu rezultatele studiului de toxicitate embrio-fetală, au existat cazuri de avort post-implantare la doze mici, de 5 mg/kg (aproximativ 0,3 ori expunerea la om (ASC) cu doza clinică de 400 mg, pe baza datelor toxico-kinetice din studiul de toxicologie de 13 săptămâni efectuat la şobolani). La un nivel al dozei de 20 mg/kg (aproximativ 2,5-3,6 ori expunerea la om), la 82% dintre femelele de şobolani s-a produs resorbţia fetală completă, incidenţa avorturilor post-implantare (resorbţie timpurie) fiind de 92%. Într-un studiu separat pentru investigarea efectelor asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii, în care șobolanii masculi cărora li s-a administrat pralsetinib au fost împerecheați cu șobolani femele netratați, supraviețuirea intrauterină a embrionilor (proporția medie a puilor în cazul avorturilor post-implantare și numărul mediu și proporția puilor în cazul embrionilor viabili) nu a fost afectată de administrarea pralsetinibului la bărbați la un nivel al dozei de 20 mg/kg (aproximativ de 1,4 ori expunerea la om (ASC) la doza clinică de 400 mg pe baza datelor toxicocinetice colectate în acest studiu). În plus, în acest studiu nu s-au observat efecte asociate pralsetinibului asupra performanței reproductive masculine (împerechere, fertilitate și indici de sarcină).

Într-un studiu de 13 săptămâni privind toxicitatea după doze repetate, la masculii de şobolani au fost identificate dovezi microscopice de degenerescenţă/atrofie a tubilor seminiferi de la nivelul testiculelor, cu acumulare consecutivă de resturi celulare şi reducerea populaţiei de spermatozoizi din lumenul epididimal, corelate cu reducerea greutăţii medii testiculare şi epididimale şi scăderea mărimii şi fermităţii testiculelor observate macroscopic. La femelele de şobolan a fost observată degenerarea corpilor luteali ovarieni. La ambele sexe, aceste efecte au fost identificate la doze de pralsetinib ≥ 10 mg/kg şi zi, de aproximativ 0,9 ori expunerea la om pe baza ASC cu doza clinică de 400 mg.

În cadrul unui studiu de toxicitate după doze repetate, cu durata de 13 săptămâni, efectuat la maimuţe, nu au fost observate modificări la nivelul organelor reproducătoare la administrarea unor doze de până la 10 mg/kg şi zi (aproximativ 1 dată expunerea la om cu doza de 400 mg o dată pe zi).

Pralsetinib nu a fost mutagen in vitro în cadrul testului mutaţiei inverse bacteriene (Ames) şi a fost negativ atât in vitro la testul de aberaţii cromozomiale pe limfocite umane, cât şi la testul in vivo al micronucleilor din măduva osoasă la şobolani.

Nu s-au efectuat teste pentru evaluarea potenţialului carcinogen al pralsetinib.

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Amidon, pregelatinizat

Bicarbonat de sodiu

Acid citric

Stearat de magneziu

Albastru strălucitor FCF (E133)

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Shellac

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de potasiu

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umezeală.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzut cu sistem de închidere (polipropilenă) securizat împotriva deschiderii de către copii şi sigiliu din folie termosudată şi pliculeţ cu agent sicativ (silicagel).

Mărimi de ambalaj: 60, 90 sau 120 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustatav Mahlerplein 2 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/21/1555/001

EU/1/21/1555/002

EU/1/21/1555/003

Data primei autorizări: 18 Noiembrie 2021

Data ultimei reautorizări: 15 Septembrie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.