GAVRETO 100mg kapseln merkblatt medikamente

GAVRETO 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Pralsetinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Hellblaue, opake Hartkapsel, Größe 0 (22 mm lang x 7 mm breit) mit dem Aufdruck 'BLU-667“ aufdem Kapselunterteil und '100 mg“ auf dem Kapseloberteil in weißer Tinte.

Gavreto wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

Rearranged-during-Transfection (RET)-Fusions-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem

Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurden.

Die Behandlung ist von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen

Arzt einzuleiten.

Die Auswahl der Patienten zur Behandlung des RET-Fusions-positiven, fortgeschrittenen NSCLCsollte auf einer validierten Testmethode basieren.

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Pralsetinib einmal täglich auf leeren Magen (siehe Art der

Anwendung). Die Behandlung sollte bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einerinakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Wenn es nach der Einnahme einer Dosis von Pralsetinib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keinezusätzliche Dosis einnehmen, sondern die Behandlung mit der nächsten vorgesehenen Dosisfortsetzen.

Wenn eine Dosis von Pralsetinib versäumt wurde, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wiemöglich am selben Tag nachholen. Am nächsten Tag sollte das gewohnte tägliche Dosierschema für

Pralsetinib wieder aufgenommen werden.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen kann in Abhängigkeit des Schweregrades und des klinischen

Allgemeinzustands des Patienten eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion in

Erwägung gezogen werden.

Die Dosis kann in Schritten von 100 mg bis auf eine Minimaldosis von 100 mg einmal täglichreduziert werden. Bei Patienten, die 100 mg oral einmal täglich nicht tolerieren, ist Gavreto dauerhaftabzusetzen.

In Tabelle 1 sind empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Gavreto bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

Pneumonitis/interstitielle Grad 1 oder 2 Unterbrechung der Behandlung mit Gavreto

Lungenerkrankung bis zum Abklingen. Wiederaufnahme der(interstitial lung disease - Behandlung mit reduzierter Dosis.

ILD)(siehe Abschnitt 4.4) Bei wiederkehrender Pneumonitis/ILD

Behandlung mit Gavreto dauerhaftabbrechen.

Grad 3 oder 4 Bei Pneumonitis/ILD Behandlung dauerhaftabbrechen.

Hypertonie Grad 3 Unterbrechung der Behandlung mit Gavretobei Hypertonie von Grad 3, die trotzoptimaler antihypertensiver Behandlunganhält. Wenn die Hypertonie unter Kontrollegebracht wurde, Wiederaufnahme der

Behandlung mit reduzierter Dosis.

Grad 4 Behandlung mit Gavreto dauerhaftabbrechen.

Erhöhte Transaminasewerte Grad 3 oder 4 Unterbrechung der Behandlung mit Gavretound Überwachung der Aspartat-

Aminotransferase (AST) und der Alanin-

Aminotransferase (ALT) einmal wöchentlichbis zum Abklingen auf Grad 1 oder zum

Ausgangswert.

Wiederaufnahme der Behandlung mitreduzierter Dosis.

Bei wiederkehrenden erhöhten

Transaminasewerten von Grad 3 oder höher,

Behandlung mit Gavreto dauerhaftabbrechen.

Hämorrhagische Ereignisse Grad 3 oder 4 Unterbrechung der Behandlung mit Gavretobis zum Abklingen auf Grad 1.

Wiederaufnahme der Behandlung mitreduzierter Dosis.

Bei lebensbedrohlichen oderwiederkehrenden schweren hämorrhagischen

Ereignissen Behandlung mit Gavretodauerhaft abbrechen.

Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung

QT-Verlängerung Grad 3 Unterbrechung der Behandlung mit Gavretobei QTc-Intervallen > 500 ms, bis das QTc-

Intervall wieder < 470 ms beträgt.

Wiederaufnahme der Behandlung beigleicher Dosis, wenn die Risikofaktoren, diedie QT-Verlängerung verursachen,identifiziert und korrigiert wurden.

Wiederaufnahme der Behandlung mitreduzierter Dosis, falls andere

Risikofaktoren, die die QT-Verlängerungverursachen, nicht identifiziert werdenkonnten.

Grad 4 Behandlung mit Gavreto dauerhaftabbrechen, wenn der Patient/die Patientinlebensbedrohliche Arrhythmien hat.

Sonstige klinisch signifikante Grad 3 oder 4 Unterbrechung der Behandlung mit Gavreto

Nebenwirkungen (siehe bis zur Besserung auf Grad ≤ 2.

Abschnitt 4.8) Wiederaufnahme der Behandlung mitreduzierter Dosis.

Bei wiederkehrenden Nebenwirkungen von

Grad 4 Behandlung dauerhaft abbrechen.

a Nebenwirkungen eingestuft laut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE) Version 4.03

Dosisanpassung bei Anwendung mit Cytochrom-P-450 (CYP)3A4- und/oder P-Glykoprotein (P-gp)-

Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib mit einem der nachfolgenden Inhibitoren ist zuvermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5):

* Kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren

* Starke CYP3A4-Inhibitoren

* Mäßige CYP3A4-Inhibitoren

* P-gp-Inhibitoren

* Kombinierte P-gp- und mäßige CYP3A4-Inhibitoren

Wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem der oben genannten Inhibitoren nicht vermiedenwerden kann, ist die aktuelle Dosis von Pralsetinib gemäß den Empfehlungen in Tabelle 2 zureduzieren. Nachdem der gleichzeitig verabreichte Inhibitor für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeitendes Inhibitors abgesetzt wurde, ist die Dosis von Pralsetinib wieder aufzunehmen, die vor der

Anwendung des Inhibitors angewendet wurde.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen für Gavreto bei gleichzeitiger Verabreichung mit

CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren

Aktuelle Dosis Gavreto Empfohlene Dosis Gavreto

* Starke CYP3A4-Inhibitoren

Kombinierte P-gp- und * Mäßige CYP3A4-Inhibitorenstarke CYP3A4- * P-gp-Inhibitoren

Inhibitoren * Kombinierte P-gp- und mäßige

CYP3A4-Inhibitoren400 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich 300 mg oral einmal täglich300 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich200 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich

Dosisanpassung bei Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib mit starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren ist zuvermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis 89 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault). Die

Anwendung von Pralsetinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 15 bis29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ClCr < 15 ml/min) nicht untersucht. Da die renale

Elimination von Pralsetinib vernachlässigbar ist, ist bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ obere Grenze des Normalwerts [ULN] und AST > ULNoder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jede AST), mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis3 x ULN und jede AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und jede

AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten über 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pralsetinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem NSCLC wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Gavreto ist zum Einnehmen bestimmt. Die Hartkapseln sind im Ganzen mit einem Glas Wasser aufleeren Magen zu schlucken. Die Patienten sollten mindestens zwei Stunden vor und mindestens eine

Stunde nach der Einnahme von Pralsetinib nichts essen (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Pneumonitis/ILD

Bei Patienten, die in klinischen Studien Pralsetinib erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche odertödliche Fälle von Pneumonitis/ILD beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die eine klinischsymptomatische Pneumonitis oder ILD aufwiesen, wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.

Die Patienten sind darüber aufzuklären, sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, um ihn über neueoder sich verschlechternde Atemwegssymptome zu informieren.

Patienten, bei denen akute oder sich verschlechternde Atemwegssymptome auftreten, die auf eine

Pneumonitis/ILD hindeuten (z. B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten untersucht werden, um anderemögliche Ursachen auszuschließen. Wenn eine Pneumonitis/ILD mit der Gabe von Pralsetinib in

Zusammenhang stehen könnte, sollte abhängig vom Schweregrad der bestätigten Pneumonitis/ILD die

Behandlung mit Gavreto unterbrochen, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Pralsetinib in klinischen Studien erhielten, wurde Hypertonie beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde in den meisten Fällen mitblutdrucksenkenden Arzneimitteln behandelt.

Eine Behandlung mit Gavreto ist bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie nicht einzuleiten. Einevorbestehende Hypertonie ist vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ausreichend unter Kontrolle zubringen. Eine Überwachung des Blutdrucks wird nach 1 Woche und danach mindestens monatlichsowie falls klinisch angezeigt empfohlen. Eine antihypertensive Behandlung ist entsprechendeinzuleiten oder anzupassen. Abhängig vom Schweregrad der während der Behandlung mit Gavretobeobachteten Hypertonie ist die Behandlung zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die

Behandlung dauerhaft abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Transaminasewerte

Bei Patienten, die Pralsetinib in klinischen Studien erhielten, wurden schwere Fälle von erhöhten

Transaminasewerten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

ALT und AST sind vor Beginn der Behandlung mit Gavreto zu überprüfen, alle 2 Wochen währendder ersten 3 Monate der Behandlung und danach monatlich sowie falls klinisch indiziert. Abhängigvom Schweregrad der während der Behandlung mit Gavreto beobachteten erhöhten

Transaminasewerte ist die Behandlung mit Gavreto zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die

Behandlung dauerhaft abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämorrhagische Ereignisse

Schwere, einschließlich tödliche, hämorrhagische Ereignisse können unter der Behandlung mit

Gavreto auftreten. Bei Patienten mit lebensbedrohlichen oder wiederkehrenden schweren Blutungenist die Behandlung mit Gavreto dauerhaft abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten beobachtet, die Gavreto in klinischen

Studien erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollten die Patienten vor Beginn der Behandlung mit

Gavreto ein QTc-Intervall ≤ 470 ms und Serum-Elektrolyte im Normalbereich aufweisen.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der

Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Elektrokardiogramme (EKGs) und Serum-Elektrolytesollten am Ende der ersten Woche und des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto kontrolliertwerden und danach regelmäßig, wie klinisch indiziert, auch in Abhängigkeit vom Vorhandenseinanderer Risikofaktoren (z. B. interkurrente Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Begleitmedikationen).

Pralsetinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder QT-

Intervall-Verlängerung in der Anamnese sowie bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren oder

Arzneimittel, die bekanntermaßen mit QT/QTc-Verlängerung assoziiert sind, einnehmen.

Es kann erforderlich sein die Behandlung mit Gavreto zu unterbrechen, die Dosis anzupassen oder die

Behandlung dauerhaft abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Tuberkulose, meist extrapulmonal, wurde bei Patienten berichtet, die Gavreto erhielten. Vor Beginnder Behandlung sollten die Patienten auf aktive und inaktive ('latente“) Tuberkulose gemäß denlokalen Empfehlungen untersucht werden. Bei Patienten mit aktiver oder latenter Tuberkulose ist vor

Beginn der Behandlung mit Gavreto eine antimykobakterielle Standardtherapie einzuleiten.

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit kombinierten P-gp-Inhibitoren und starken

CYP3A4-Inhibitoren, P-gp-Inhibitoren, starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren oder kombinierten

P-gp- und mäßigen CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden, da diese die Plasmakonzentration von

Pralsetinib erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren ist zuvermeiden, da diese die Plasmakonzentration von Pralsetinib erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.2und 4.5).

Fertilität und Schwangerschaft

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürmindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von Gavreto eine zuverlässige Verhütungsmethode,einschließlich einer Barrieremethode, anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Anwendung von

Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Patientinnen ist während der Behandlung mit

Pralsetinib eine hochwirksame, nicht-hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, da unter

Pralsetinib hormonelle Kontrazeptiva unwirksam sein können. Wenn eine hormonelle

Verhütungsmethode unvermeidbar ist, sind Kondome in Kombination mit der hormonellen

Verhütungsmethode zu verwenden. Eine zuverlässige Verhütungsmethode muss für mindestens2 Wochen nach der letzten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren

P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Pralsetinib mit einer

Einzeldosis von 600 mg Cyclosporin (einem P-gp- und schwachen bis mäßigen CYP3A4-Inhibitor)erhöhte bei gesunden Probanden die AUC0-∞ von Pralsetinib um 81 % und die Cmax um 48 % im

Vergleich zu einer allein angewendeten Dosis von 200 mg Pralsetinib.

Kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg

Pralsetinib einmal täglich mit Itraconazol 200 mg einmal täglich (einem P-gp- und starken

CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die AUC0-∞ von Pralsetinib um 251 % und die Cmax um 84 % im Vergleichzur alleinigen Anwendung von Pralsetinib.

Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib mit P-gp- und/oder starken oder mäßigen CYP3A4-

Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Pralsetinib erhöhen, wodurch das Risiko für

Nebenwirkungen durch Pralsetinib erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib mitden folgenden Arzneimitteln ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4):

* kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Ketoconazol, Itraconazol, Cobicistat, Clarithromycin, Ritonavir oder Saquinavir)

* starke CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Telithromycin,

Troleandomycin, Voriconazol, Ceritinib, Idelalisib, Nefazodon, Nelfinavir oder Grapefruitsaft)

* mäßige CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aprepitant,

Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Isavuconazol oder

Tofisopam)

* P-gp-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclosporin, Carvedilol oder

Chinidin)

* kombinierte P-gp- und mäßige CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Dronedaron, Diltiazem, Erythromycin oder Verapamil)

Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem der oben genannten Inhibitoren nicht vermiedenwerden kann, ist die aktuelle Dosis von Pralsetinib zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib mit starken CYP3A4-Induktoren kann die

Plasmakonzentrationen von Pralsetinib verringern, was die Wirksamkeit von Pralsetinib verringernkann. Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Pralsetinib als Einzeldosis mit Rifampicin 600 mgeinmal täglich (einem starken CYP3A4-Induktor) senkte die AUC0-∞ von Pralsetinib um 68 % und die

Cmax um 30 %. Deswegen ist die gleichzeitige Verabreichung von Pralsetinib mit starken

CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenytoin, Rifabutin,

Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Sensitive CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, P-gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OAT1-, MATE1- und

MATE2-K-Substrate mit enger therapeutischer Breite

Die gleichzeitige Anwendung von Pralsetinib kann die Exposition mit sensitiven Substraten von CYP-

Enzymen (CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C8) und Transportern (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3,

OAT1, MATE1 und MATE2-K) verändern. Die Anwendung von Arzneimitteln mit engertherapeutischer Breite, die Substrate dieser CYP-Enzyme und Transporter sind (einschließlich, abernicht beschränkt auf Ciclosporin, Paclitaxel und Warfarin), ist zu vermeiden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass Pralsetinib den Fetusschädigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Vor Einleitung einer Behandlung mit Gavreto sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus festgestellt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosisvon Gavreto eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 1 Woche nachder letzten Dosis von Gavreto eine wirksame Verhütungsmethode, einschließlich einer

Barrieremethode, anwenden.

Patientinnen müssen angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu informieren, wenn sie während der

Einnahme von Gavreto schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermutet wird.

Zur Anwendung von Pralsetinib bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studienhaben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Ergebnissen aus Tierstudien, kann Pralsetinib bei

Anwendung bei Schwangeren den Fetus schädigen.

Gavreto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische

Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pralsetinib.

Es ist nicht bekannt, ob Pralsetinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Gavreto und für 1 Woche nach der letzten Dosisunterbrochen werden.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Pralsetinib auf die Fertilität vor.

Basierend auf nicht-klinischen Sicherheitsbefunden kann die Fertilität während der Behandlung mit

Pralsetinib beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3). Männer und Frauen sollten sich bezüglich deseffektiven Erhalts der Fertilität vor der Behandlung Rat einholen.

Gavreto hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Vorsicht ist beim Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen geboten, dabei den Patienten während der Anwendung von Gavreto Ermüdung (Fatigue) auftreten kann (siehe

Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (53,0 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase(49,1 %), Neutropenie (46,7 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,4 %), Obstipation(43,9 %), Ermüdung (Fatigue) (42,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (37,0 %) Leukopenie(37,0 %) und Hypertonie (35,0 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (15,6 %), Pneumonitis (5,7 %)und Anämie (5,2 %).

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Anämie (22,4 %), Neutropenie (21,1 %), Hypertonie(17,6 %), Pneumonie (15,4 %) und Lymphopenie (17,4 %).

Auf Grundlage der Daten aus klinischen Studien wurden Expositions-Wirkungs-Beziehungen für alle

Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 bei höheren Dosierungen beobachtet. Dies war bei zunehmender

Pralsetinib-Exposition mit einer kürzeren Zeit bis zum Auftreten der Nebenwirkungen assoziiert.

Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgten bei 46,7 % der Patienten, die mit Gavretobehandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren

Neutropenie (15,6 %), Anämie (10,6 %), Lymphopenie (7,2 %), Pneumonitis (5,7 %), erhöhte

Kreatinphosphokinase im Blut (5,2 %), Hypertonie (4,8 %), Leukopenie (4,6 %) und Ermüdung(Fatigue) (4,1 %).

Zum dauerhaften Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 10,6 % der Patienten, die mit

Gavreto behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen von

Gavreto führten, waren Pneumonie und Pneumonitis (2,6 % bzw. 2,2 %).

Die Sicherheitspopulation umfasst insgesamt 540 Patienten, darunter 281 Patienten mitfortgeschrittenem NSCLC sowie Patienten mit anderen soliden Tumoren (einschließlich RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom und RET-mutiertem medullären Schilddrüsenkarzinom), die

Pralsetinib in einer Anfangsdosis von 400 mg erhielten, siehe Abschnitt 5.1. Über alle Indikationenhinweg wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil beobachtet.

Nebenwirkungen, die in der ARROW Studie bei Patienten berichtet wurden, die mit Gavretobehandelt wurden, sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt(Tabelle 3).

Häufigkeiten werden unter Verwendung der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit und

Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei allen Patienten berichtet wurden, die mit 400 mg Gavretoin der ARROW Studie (N = 540) behandelt wurden

Systemorganklasse/ Häufigkeits- Alle Grade Grade 3 - 4

Nebenwirkungen kategorie % %

Pneumonie1 22,4 13,1

Harnwegsinfektion Sehr häufig 14,8 4,4

Systemorganklasse/ Häufigkeits- Alle Grade Grade 3 - 4

Nebenwirkungen kategorie % %

Tuberkulose2 Gelegentlich 0,7 0,4

Anämie3 53,0 22,4

Neutropenie4 46,7 21,1

Leukopenie5 Sehr häufig 37,0 8,9

Lymphopenie6 26,9 17,4

Thrombozytopenie7 19,6 4,8

Hypokalzämie 23,1 3,9

Hyperphosphatämie 17,4 0,2

Hypoalbuminämie Sehr häufig 14,8 -

Hypophosphatämie 13,0 6,7

Hyponatriämie 12,2 4,4

Kopfschmerzen8

Geschmacksstörung9 Sehr häufig 18,0 0,616,7 -

Hypertonie10 Sehr häufig 35,0 17,6

Blutung11 20,6 3,9

Husten12 28,1 0,6

Dyspnoe Sehr häufig 20,4 2,0

Pneumonitis13 12,2 3,3

Obstipation 43,9 0,6

Diarrhö 33,1 3,1

Übelkeit 19,6 0,2

Bauchschmerzen14 Sehr häufig 17,8 1,5

Mundtrockenheit 16,5 -

Erbrechen 14,8 1,1

Stomatitis15 Häufig 6,9 1,3

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase* 49,1 6,9

Erhöhte Alanin-Aminotransferase* Sehr häufig 37,0 4,8

Hyperbilirubinämie16 14,4 1,7

Ausschlag17 Sehr häufig 19,1 -

Schmerzen des Muskel- und 44,4 2,6

Skelettsystems18 Sehr häufig

Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut 16,7 7,6

Ermüdung (Fatigue)19 42,2 4,1

Ödem20 Sehr häufig 31,5 0,2

Pyrexie 27,8 1,5

QT-Verlängerung21 Häufig 5,2 0,4

Erhöhtes Kreatinin im Blut Sehr häufig 25,4 0,6

Untersuchungen

Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Sehr häufig 12,0 1,51 einschließlich Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie durch Zytomegalievirus, atypischer

Pneumonie, Lungeninfektion, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Hämophilus, grippaler

Pneumonie, Pneumonie durch Streptokokken, Pneumonia Moraxella, Pneumonie durch Staphylokokken,

Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch atypische Mykobakterien, Pneumonie durch Legionella2. die meisten Fälle berichteten über extrapulmonale Tuberkulose wie Lymphknotentuberkulose,

Peritonealtuberkulose oder Nierentuberkulose3 einschließlich Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt,aplastischer Anämie4 einschließlich Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie5 einschließlich Leukozytenzahl erniedrigt, Leukopenie6 einschließlich Lymphopenie, Lymphozytenzahl erniedrigt7 einschließlich Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl erniedrigt8 einschließlich Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerz9 einschließlich Ageusie, Dysgeusie10 einschließlich Hypertonie, Blutdruck erhöht11 einschließlich 39 bevorzugte Begriffe aus dem SMQ Blutung (ausgenommen Laborbegriffe) eng, unter

Ausschluss von Begriffen im Zusammenhang mit invasiver Arzneimittelgabe, Begriffen im Zusammenhangmit Ruptur, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Begriffen im Zusammenhang mit traumatischen

Blutungen und Begriffe in Zusammenhang mit Blutungen die mit Schwangerschaft, Geburt oder

Neugeborenen assoziiert sind12 einschließlich Husten, Husten mit Auswurf13 einschließlich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung14 einschließlich Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen15 einschließlich Stomatitis, aphthösem Ulkus16 einschließlich Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blutunkonjugiert erhöht17 einschließlich Ausschlag, makulopapulösem Ausschlag, akneiformer Dermatitis, Erythem, generalisiertem

Ausschlag, papulösem Ausschlag, pustulösem Ausschlag, makulösem Ausschlag, erythematösem

Hautausschlag18 einschließlich Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Myalgie, Arthralgie, Schmerz in einer

Extremität, Nackenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rückenschmerzen,

Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerz, muskuloskelettaler Steifigkeit19 einschließlich Asthenie, Ermüdung (Fatigue)20 einschließlich Ödem, Gesichtsschwellung, peripherer Schwellung, peripherem Ödem, Gesichtsödem,

Periorbitalödem, Augenlidödem, generalisiertem Ödem, Schwellung, lokalisiertem Ödem21 einschließlich QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Long-QT-Syndrom

* zusätzlich wurden bei 3,7 % erhöhte Transaminasewerte berichtet (0,6 % Grade 3 - 4)

Pneumonitis/ILD

Pneumonitis und ILD traten bei 12,2 % der 540 Patienten mit NSCLC oder anderen soliden Tumorenauf, die an der ARROW Studie teilnahmen und Gavreto erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Bei den

Patienten, die eine Pneumonitis/ILD hatten, betrug die Zeit bis zum Auftreten im Median16,1 Wochen.

Schwerwiegende Fälle von Pneumonitis/ILD wurden bei 5,7 % der Patienten festgestellt,einschließlich Ereignisse von Grad 3 (2,8 %), Grad 4 (0,6 %) und ein fatales Ereignis (Grad 5)(0,2 %).

In klinischen Studien konnte die Mehrzahl der Patienten mit Pneumonitis von Grad 1 oder Grad 2nach Dosisunterbrechung und Dosisreduktion die Behandlung ohne wiederkehrende Pneumonitis/ILDfortsetzen. Aufgrund der Pneumonitis/ILD war bei 8,9 % eine Dosisunterbrechung, bei 5,7 % eine

Dosisreduktion und bei 2,2 % der Patienten ein dauerhafter Abbruch erforderlich. Die Zeit bis zum

Abklingen der Pneumonitis/ILD betrug im Median 4,3 Wochen.

Hypertonie (einschließlich erhöhtem Blutdruck) trat bei 35,0 % der 540 Patienten mit NSCLC oderanderen soliden Tumoren auf, einschließlich Ereignissen von Grad ≤ 2 bei 17,4 % und Ereignissenvon Grad 3 bei 17,6 % der Patienten. Es wurden keine Ereignisse von Grad 4 oder 5 berichtet. Bei

Patienten mit Hypertonie betrug die Zeit bis zu deren Auftreten im Median 2,1 Wochen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen mit Hypertonie wurden bei 1,3 % aller Patienten berichtet (alle

Ereignisse waren von Grad 3).

Eine Dosisunterbrechung trat bei 8,0 % der Patienten auf, eine Dosisreduktion bei 4,8 %, und beieinem Patienten (0,2 %) war ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Die Zeit bis zum

Abklingen betrug im Median 4,0 Wochen.

Erhöhte Transaminasewerte

Erhöhte AST-Werte traten bei 49,1 % der 540 Patienten auf, einschließlich Ereignisse von Grad 3 oder4 bei 6,9 % der Patienten. Erhöhte ALT-Werte traten bei 37,0 % der Patienten auf, einschließlich

Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 4,8 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftretenerhöhter AST-Werte betrug 2,1 Wochen und bis zum Auftreten erhöhter ALT-Werte 3,5 Wochen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen erhöhter AST- und ALT-Werte wurden bei 0,7 % bzw. 0,6 % aller

Patienten berichtet.

Bei 5,0 % bzw. 3,9 % der Patienten wurde aufgrund erhöhter AST- bzw. ALT-Werte eine

Dosisunterbrechung und bei 2,0 % bzw. 1,5 % der Patienten eine Dosisreduktion berichtet. Bei keinem

Patienten war eine dauerhafte Dosisunterbrechung erforderlich. Die Zeit bis zum Abklingen dererhöhten AST- und ALT-Werte betrug im Median 6,0 bzw. 5,1 Wochen.

Hämorrhagische Ereignisse

Hämorrhagische Ereignisse traten bei 20,6 % der 540 Patienten auf, davon bei 3,7 % der Patienten

Ereignisse von Grad 3 und bei jeweils einem Patienten (0,2 %) ein Ereignis von Grad 4 und eintödliches Ereignis (Grad 5).

Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Blutungen wurden bei 3,9 % der Patienten berichtet.

Bei siebzehn Patienten (3,1 %) war eine Dosisunterbrechung erforderlich. Bei 0,4 % der Patientenkam es zu einer Dosisreduktion und bei 0,2 % zu einem dauerhaften Absetzen der Dosis aufgrund von

Eine QT-Verlängerung trat bei 5,2 % der 540 Patienten mit NSCLC oder anderen soliden Tumorenauf. Bei 2 Patienten (0,4 %) wurde das Ereignis als schwerwiegend bewertet. Bei der Mehrzahl der

Patienten traten nicht-schwere Ereignisse auf - d. h. Grad 1 bei 21 (3,9 %) und Grad 2 bei 5 Patienten(0,9 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) traten Ereignisse von Grad 3 in Form einer QT-Verlängerung im

EKG auf, die beide abklangen. Es gab keine lebensbedrohlichen oder tödlichen QT-Verlängerungen.

Bei drei Patienten (0,6 %) trat ein Ereignis auf, das zum Stichtag der Datenerhebung nichtabgeklungen war. Dosisreduktionen oder -unterbrechungen waren bei jeweils zwei Patienten mit QT-

Verlängerung im EKG erforderlich. Kein Ereignis mit QT-Verlängerung führte zum dauerhaften

Absetzen von Pralsetinib.

Infektionen traten häufig bei 66,1 % der 540 Patienten während des medianen Behandlungszeitraumsvon 15,9 Monaten auf. Am häufigsten (> 10 %) wurden Pneumonie und Harnwegsinfektion berichtet(22,4 % bzw. 14,8 %). Die Mehrzahl der Infektionen war leicht (Grad 1 oder 2) und klang ab; schwere

Infektionen (Grad ≥ 3) traten bei 30,4 % der Patienten auf (wobei bei 4,1 % tödliche Ereignisseberichtet wurden).

Infektionen, die als schwerwiegend berichtet wurden, traten bei 18,5 % der Patienten auf. Diehäufigste (> 2 %) schwerwiegende Infektion war Pneumonie (15,6 %), gefolgt von Harnwegsinfektion(3,7 %) und Sepsis (3,7 %). Bei der Mehrzahl der Patienten mit Sepsis wurde gleichzeitig eine

Pneumonie oder eine Harnwegsinfektion berichtet.

Dosisunterbrechung aufgrund von Infektionen trat bei 12,8 % der Patienten auf (hauptsächlichaufgrund von Pneumonie [10,9 %] und Harnwegsinfektion [2,6 %]). Die Dosis wurde bei 3,7 % der

Patienten aufgrund von Infektionen reduziert (hauptsächlich aufgrund von Pneumonie [3,5 %]). Eindauerhafter Abbruch der Behandlung war bei 2,6 % der Patienten aufgrund von Infektionenerforderlich (hauptsächlich aufgrund von Pneumonie [2,6 %]).

In der ARROW Studie (N = 540) waren 30,9 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt. Im Vergleich zu jüngeren

Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten mit einem Alter von ≥ 65 Jahren Nebenwirkungen, diezum dauerhaften Abbrechen der Behandlung führten (29,3 % versus 18,8 %). Von den häufiggemeldeten Ereignissen mit höherer Inzidenz bei älteren Patienten (≥ 65) weist die Hypertonie dengrößten Unterschied im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren auf. Jedoch tritt Hypertonie aucherwartungsgemäß häufiger in der älteren Bevölkerung auf. Ältere Patienten berichteten mehr

Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (89,8 % versus 78,3 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Berichte von Überdosierung mit Pralsetinib in klinischen Studien vor. Die maximale

Dosis von Pralsetinib, die klinisch untersucht wurde, betrug 600 mg oral einmal täglich. Die bei dieser

Dosis beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil von 400 mg einmal täglichüberein (siehe Abschnitt 4.8).

Für eine Überdosierung von Gavreto gibt es kein bekanntes Antidot. Bei Verdacht auf eine

Überdosierung sollte die Behandlung mit Gavreto unterbrochen und eine unterstützende Behandlungeingeleitet werden. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Pralsetinib und der starken

Proteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Elimination von

Pralsetinib führt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX23.

Pralsetinib ist ein potenter Proteinkinase-Inhibitor, der selektiv gegen onkogene RET-Fusionen(KIF5B-RET und CCDC6-RET) gerichtet ist. Bei NSCLC stellen die RET-Fusionen einen derwesentlichen onkogenen Treiber dar. Pralsetinib hemmte in vitro mehrere onkogene RET-Fusionenpotenter als Off-Target-Kinasen in klinisch relevanten Konzentrationen (z. B. 81-fach höhere

Selektivität gegenüber VEGFR2). Pralsetinib entfaltete Anti-Tumor-Aktivität in kultivierten Zellenund Tumorimplantations-Tiermodellen, die mehrere Tumortypen mit onkogenen RET-Fusionenrepräsentierten (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

Das Potenzial von Pralsetinib für eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 34 Patienten mit

RET-Fusions-positiven soliden Tumoren untersucht, denen in einer formalen EKG-Substudie 400 mgeinmal täglich verabreicht wurde.

Bei Patienten, die Pralsetinib in der ARROW Studie erhielten, wurde über QT-Verlängerung berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Daher können bei Patienten, die mit Pralsetinib behandelt werden, eine

Dosisunterbrechung oder -anpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Wirksamkeit von Gavreto wurde in der Studie BLU-667-1101 (ARROW), einer multizentrischen,nicht randomisierten, unverblindeten klinischen Multikohortenstudie der Phase I/II, bei Patienten mit

RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste in getrennten

Kohorten Patienten mit RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die nach einerplatinbasierten Chemotherapie eine Krankheitsprogression entwickelten, sowie Patienten, bei denen esnach vorheriger anderer Therapie (nicht-platinbasiert) zu einer Progression gekommen war oder diebisher keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Studie war zum Zeitpunkt der Zulassung nochnicht abgeschlossen.

Alle Patienten mit NSCLC mussten eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung mitmessbarer Erkrankung nach Response Evaluable Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1(v1.1) haben und eine durch lokale Testung (Next Generation Sequencing [NGS], Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung [FISH], andere) ermittelte RET-Fusion aufweisen. Es wurden Patienten mitasymptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), einschließlich Patienten mit stabileroder abnehmender Steroidanwendung innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt, eingeschlossen. Per

Protokoll wurden folgende Patienten ausgeschlossen: Patienten, die eine bekannte primäre

Treiberalteration aufwiesen, die nicht auf RET-Fusionen zurückgeht, Patienten mit verlängertem QT-

Syndrom oder Torsades de pointes in der Vorgeschichte oder verlängertem QT-Syndrom in der

Familienanamnese, mit klinisch symptomatischer Pneumonitis und jeder vorangegangenen oderlaufenden klinisch bedeutsamen medizinischen Erkrankung, die die Sicherheit des Patientenbeeinflussen könnte.

Der primäre Parameter für die Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate (overall response rate -

ORR) gemäß RECIST v1.1, beurteilt mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung(Blinded Independent Central Review - BICR). Sekundäre Parameter für die Wirksamkeit schlossendie Dauer des Ansprechens (duration of response - DOR), das progressionsfreie Überleben(progression free survival - PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival - OS) ein.

RET-Fusions-positive NSCLC-Gesamtpopulation

Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 281 Patienten mit RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem

NSCLC, die mit einer Anfangsdosis von 400 mg oral einmal täglich behandelt wurden, darunter116 behandlungsnaive und 141 Patienten, die eine vorherige platinbasierte Chemotherapie erhaltenhatten. Zum letzten Stichtag der Datenerhebung (4. März 2022) betrug die mediane

Nachbeobachtungszeit 24,1 Monate.

Die 281 Patienten wiesen folgende demografische Charakteristika auf: 54,1 % weiblich, 46,3 %

Weiße, 45,6 % Asiaten, 3,6 % hispanisch oder lateinamerikanischer Herkunft, medianes Alter60,0 Jahre (Bereich: 26 bis 87) mit 37,4 % ≥ 65 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte vor

Therapiebeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 (29,5 %) oder 1 (68,0 %), eine metastasierte

Erkrankung (98,6 %), war lebenslang Nichtraucher (62,6 %) oder ehemaliger Raucher (33,1 %) undhatte ein Adenokarzinom (96,8 %). Bei 34,5 % der Patienten wurden Hirnmetastasen in der Anamnesefestgestellt. Die Patienten, die mit einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden(n = 141), erhielten im Median 2 vorherige Therapielinien (Bereich: 1 - 8). Zusätzlich zu einerplatinbasierten Chemotherapie erhielten 40,4 % der Patienten PD-1/PD-L1-Inhibitoren, 27,7 %

Multikinase-Inhibitoren (MKIs) und 48,9 % eine vorherige Strahlentherapie. 15,5 % der systemischbehandlungsnaiven Patienten (n = 116) erhielten eine vorherige Strahlentherapie. RET-Fusionenwurden bei 75,8 % der Patienten mittels NGS nachgewiesen (36,7 % Tumorproben; 15,7 %

Plasmaproben, 23,5 % unbekannt), bei 15,3 % mittels FISH, bei 6,0 % unbekannt und bei 2,8 % mitanderen Methoden. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (70,1 %) und CCD6 (17,8 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die mediane Zeit bis zum ersten

Ansprechen betrug für die Gesamtpopulation 1,8 Monate (Bereich: 0,9 - 20,5 Monate), genauso wiefür Patienten mit vorheriger platinbasierter Chemotherapie (Bereich: 1,3 - 11,4 Monate) undbehandlungsnaive Patienten (Bereich: 0,9 - 20,5 Monate).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem

NSCLC (ARROW) (Wirksamkeitspopulation)

Vorbehandlung mitmit systemischer,

Wirksamkeitsparameter Gesamt Behandlungsnaiv(n = 281) platinbasierter nicht

Chemotherapie platinbasierter (n = 116)(n = 141) Behandlung(n = 24)

Gesamtansprechrate 65,8 % 70,8 %(ORR)a (95-%-KI) (60,0 %; 59,6 %(51,0 %; 67,7 %) (48,9 %; 72,4 %71,4 %) 87,4 %) (63,3 %; 80,3 %)

Vollständiges Ansprechen,n (%) 18 (6,4) 10 (7,1) 0 8 (6,9)

Partielles Ansprechen,n (%) 167 (59,4) 74 (52,5) 17 (70,8) 76 (65,5)

Dauer des Ansprechens(DOR) n = 185 n = 84 n = 17 n = 84

DOR, Median (95-%-KI) in 19,1 (14,5;

Monaten 27,3) 23,4 (14,8; 39,4) 20,4 (9,3; NE) 13,4 (9,4; 23,1)

Patienten mit DOR≥ 6 Monateb, % 79,5 % 81,0 % 94,1 % 75,0 %

NE = Nicht erreichta Bestätigte Gesamtansprechrate bewertet mittels BICRb Berechnet anhand des Anteils der Patienten mit Ansprechen mit einer beobachteten Ansprechdauer vonmindestens 6 Monaten

Bei Patienten mit einem KIF5B- oder CCDC6-Fusionspartner wurde kein klinisch relevanter

Unterschied in der Wirksamkeit gesehen. Die BICR-Ansprechraten waren: ORR = 68,5 % [95-%-KI:61,5; 74,9] bei 197 Patienten mit einem KIF5B-Fusionspartner; und ORR = 72,0 % [95-%-KI: 57,5;83,8] bei 50 Patienten mit einem CCDC6-Fusionspartner.

In der Wirksamkeitspopulation betrug die ZNS-ORR nach zentraler Bewertung (gemäß RECIST v1.1)53,3 % (95-%-KI: 26,6; 78,7); 3 Patienten (20,0 %) hatten eine CR und 5 Patienten (33,3 %) eine PR.

In der ARROW Studie (N = 540) waren 30,9 % der Patienten mindestens 65 Jahre alt. Im Vergleich zujüngeren Patienten wurden keine grundlegenden Unterschiede in Pharmakokinetik, Sicherheit oder

Wirksamkeit beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Gavreto eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von

Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Bei den Patienten stiegen die Cmax und die AUC von Pralsetinib inkonsistent über den Dosisbereichvon 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) an.

Die Pharmakokinetik war bei gesunden Freiwilligen im Dosisbereich von 200 mg und 400 mg linear.

Die Plasmakonzentrationen von Pralsetinib erreichten nach 3 bis 5 Tagen den Steady State.

Bei der empfohlenen Dosis von 400 mg einmal täglich im Nüchternzustand betrug die Cmax von

Pralsetinib im Steady State 2 840 ng/ml und die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve(AUC0-24h) 40 100 h*ng/ml. Das mittlere Kumulationsverhältnis betrug nach wiederholter Gabe etwadas 2-Fache.

Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) reichte von 2,0 bis 4,0 Stunden nach

Einzeldosen von 60 mg bis 600 mg (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der zugelassenenempfohlenen Dosis). Die absolute Bioverfügbarkeit von Pralsetinib wurde nicht bestimmt.

Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto zu einer fettreichen Mahlzeit(ungefähr 800 bis 1 000 Kalorien mit 50 bis 60 % der Kalorien aus Fett), stieg die mittlere (90-%-KI)

Cmax von Pralsetinib um 104 % (65 %, 153 %), die mittlere (90-%-KI) AUC0-∞ um 122 % (96 %,152 %) an, und die mediane Tmax wurde von 4 auf 8,5 Stunden verzögert, im Vergleich zum

Nüchternzustand.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Pralsetinib im Steady State beträgt 255 l. Die

Plasma-Proteinbindung von Pralsetinib liegt bei 97,1 % und ist unabhängig von der Konzentration.

Das Blut/Plasma-Verhältnis beträgt 0,6 bis 0,7.

Pralsetinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und UGT1A4 und in geringerem Umfang durch

CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von annähernd 310 mg radiomarkiertem Pralsetinib an gesunde

Probanden wurden die durch Oxidation (M531, M453, M549b) und Glucuronidierung (M709)gebildeten Metaboliten von Pralsetinib nur in kleinen Mengen (~ 5 %) nachgewiesen.

Die mittlere Halbwertszeit von Pralsetinib im Plasma betrug nach einer Einzeldosis von 400 mg (dieempfohlene Dosis) Pralsetinib 13,4 Stunden und nach multiplen Dosen von 400 mg Pralsetinib17,9 Stunden.

Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) von Pralsetinib im Steady State beträgt 9,9 l/h.

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von radiomarkiertem Pralsetinib an gesunde Probanden wurden72,5 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes (66 % unverändert) und 6,1 % im Urin (4,8 %unverändert) wiedergefunden.

In-vitro-Studien mit CYP-Substraten

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralsetinib in klinisch relevanten Konzentrationen einzeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5 ist. Pralsetinib könnte in klinisch relevanten Konzentrationendas Potenzial haben, CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5 zu hemmen oder zu induzieren.

In-vitro-Studien mit Arzneimitteltransportern

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Pralsetinib das Potenzial haben könnte, P-gp, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 und MATE2-K in klinisch relevanten Konzentrationen zuhemmen. In-vitro-Studien weisen ebenfalls darauf hin, dass Pralsetinib in klinisch relevanten

Konzentrationen ein potenzielles Substrat von P-gp sein könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden, bezogen auf Alter (19 bis87 Jahre), Geschlecht, ethnische Abstammung (Weiße, Schwarze oder Asiaten), Körpergewicht (34,9bis 128 kg), leichte Leberfunktionsstörung oder leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung(nach Cockcroft-Gault berechnete ClCr 30 bis 89 ml/min), keine klinisch relevanten Unterschiede inder Pharmakokinetik von Pralsetinib beobachtet. Daher sind bei den oben genannten besonderen

Patientengruppen keine Dosisanpassungen erforderlich. Der Einfluss von schwerer

Nierenfunktionsstörung (ClCr 15 bis 29 ml/min) und terminaler Niereninsuffizienz (ClCr < 15 ml/min)auf die Pharmakokinetik von Pralsetinib ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).

Nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg Pralsetinib war die maximale Pralsetinib-Exposition bei

Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (definiert anhand der Child-Pugh-Kriterien)vergleichbar zu der von Probanden mit normaler Leberfunktion, mit geometrischen Mittelwerten(GMR - geometric mean ratios) (90-%-KI) von 98,6 % (59,7; 163) für Cmax und 112 % (65,4; 193) für

AUC0-∞. Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (definiert anhand der Child-Pugh-

Kriterien) war die AUC0-∞ im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion ebenfallsvergleichbar (85,8 % [51,0; 144]). Die Cmax war bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörungetwas niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion, mit einem Cmax-GMR von 67,9 %(35,3; 131). Die ungebundene Cmax (Cmax,u) und AUC0-∞ (AUC0-∞,u) waren etwas höher bei Probandenmit schwerer Leberfunktionsstörung (definiert anhand der Child-Pugh-Kriterien) verglichen zu

Probanden mit normaler Leberfunktion, mit einem Cmax,u GMR von 129 % (70,4; 236) und AUC0-∞,u

GMR von 163 % (98,7; 268). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Cmax oder der

AUC0-∞ und dem Child-Pugh-Gesamtwert oder den Komponenten des Child-Pugh-Wertes.

Vergleichbare PK-Ergebnisse wurden erzielt, wenn die Probanden mit Leberfunktionsstörung nachden NCI-ODWG-Kriterien klassifiziert wurden.

Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

In Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen an Ratten und Javaneraffen umfassten die primären

Befunde bei Expositionen, die mit den Steady-State-Expositionen (AUC) bei einer Gabe von 400 mgeinmal täglich bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vergleichbar sind, physäre Dysplasie beider Ratte (2-fache Spanne) und hämatologische Effekte (1-fache Spanne) bei beiden Spezies. Weitereunerwünschte Befunde bei höheren Expositionen umfassten degenerative Veränderungen dermännlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (2-fache Spanne) und eine Erhöhung des Phosphatsim Blut mit einhergehender Mineralisierung in den Weichteilen von Ratten (≥ 2-fache Spanne) sowie

Myokardblutungen bei Ratten (4,4-fache Spanne). Ein erhöhter Blutdruck wurde bei Ratten nach einer

Einzeldosis von 25 mg/kg (2-fach) beobachtet. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von

Pralsetinib lag in den 13-wöchigen Studien bei beiden Spezies bei 10 mg/kg/Tag, was einer 1-fachen

Expositionsspanne (AUC) relativ zu den Expositionen beim Menschen entspricht.

Hinsichtlich der lokalen Exposition und Toxizität gab es bei beiden Spezies bis zur NOAEL-Dosis von10 mg/kg (0,9-fache humane Spanne) keine Hinweise auf gastrointestinale Störungen. Bei höheren

Dosen wurden bei Affen gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen beobachtet.

Embryotoxizität/Teratogenität

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung war die Verabreichung von Pralsetinib an Rattenwährend der Phase der Organogenese, in Expositionen unter der humanen klinischen Steady-State-

Exposition (AUC) bei 400 mg einmal täglich, teratogen und embryotoxisch. Missbildungen, sowohlviszeraler (hauptsächlich Niere und Harnleiter) als auch skelettaler Natur (Wirbel-, Rippen-,

Rippenknorpel- und zentrale Wirbelanomalien), wurden bei etwa dem 0,2-Fachen der humanen

Exposition beobachtet. Postimplantationsverluste traten beim 0,5-Fachen der humanen Exposition aufund stiegen beim 1,5-Fachen der humanen Exposition auf eine Inzidenz von 100 % an.

In einer speziellen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, die mit männlichenbehandelten Ratten, welche mit weiblichen behandelten Ratten gepaart wurden, durchgeführt wurde,hatte Pralsetinib keine Wirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungsvermögen oder die

Fähigkeit, trächtig zu werden. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus der Toxizitätsstudie zurembryo-fetalen Entwicklung kam es jedoch bereits bei einer Dosis von nur 5 mg/kg zu

Postimplantationsverlusten (etwa das 0,3-Fache der humanen Exposition (AUC) bei der klinischen

Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei

Ratten). Bei einer Dosis von 20 mg/kg (etwa das 2,5-3,6-Fache der humanen Exposition) hatten 82 %der weiblichen Ratten vollständig resorbierte Würfe, davon 92 % Verluste nach Implantation (frühe

Resorptionen). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, in dermännliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaartwurden, wurde das intrauterine Überleben der Embryonen (mittlere Anteile an

Postimplantationsverlusten pro Wurf und mittlere Anzahl und Anteile lebensfähiger Embryonen pro

Wurf) durch die Verabreichung von Pralsetinib an männlichen Tieren in einer Dosierung von20 mg/kg (etwa das 1,4-Fache der humanen Exposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 400 mgbasierend auf den in dieser Studie erhobenen toxikokinetischen Daten) nicht beeinträchtigt. Darüberhinaus wurden in dieser Studie keine pralsetinibbedingten Auswirkungen auf das männliche

Reproduktionsvermögen (Fortpflanzung, Fertilitäts- und Schwangerschaftsindizes) beobachtet.

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung wurde bei männlichen Rattenmikroskopisch eine tubuläre Degeneration/Atrophie in den Hoden mit sekundären Zelltrümmern undverminderter Anzahl an Spermien im Lumen der Nebenhoden nachgewiesen. Dies korrelierte mitniedrigeren Durchschnittsgewichten von Hoden und Nebenhoden sowie mit makroskopischen

Beobachtungen von weichen und kleinen Hoden. Weibliche Ratten zeigten eine Degeneration des

Corpus luteum im Eierstock. Bei beiden Geschlechtern wurden die Wirkungen bei Dosen von≥ 10 mg/kg/Tag Pralsetinib beobachtet, was etwa dem 0,9-Fachen der humanen Exposition basierendauf der AUC bei einer klinischen Dosis von 400 mg entspricht.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen in Dosen von bis zu10 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 1-Fachen der humanen Exposition bei der Dosis von 400 mgeinmal täglich) wurden an den Geschlechtsorganen keine Befunde festgestellt.

Genotoxizität und Karzinogenität

Pralsetinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht mutagen und führte sowohlin vitro im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten als auch in vivo in Mikrokerntestsim Knochenmark von Ratten zu negativen Ergebnissen.

Mit Pralsetinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Natriumhydrogencarbonat

Citronensäure

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Brillantblau FCF (E133)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Schellack (gebleichter, wachsfreier Schellack)

Propylenglycol (E1520)

Kaliumhydroxid

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus Polyethylen mit hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss (Polypropylen)und Induktionssiegeleinlage sowie Trockenmittelbeutel (Silicagel).

Packungsgrößen: 60, 90 oder 120 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 21082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/21/1555/001

EU/1/21/1555/002

EU/1/21/1555/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. November 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.