GARDASIL 0.5ml / doza suspensie injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Vaccin papilomavirus uman [Tipurile 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbit).

1 doză (0,5 ml) conţine aproximativ:

Papilomavirus uman1 tip 6, proteina L12,3 20 micrograme

Papilomavirus uman1 tip 11, proteina L12,3 40 micrograme

Papilomavirus uman1 tip 16, proteina L12,3 40 micrograme

Papilomavirus uman1 tip 18, proteina L12,3 20 micrograme.

1Papilomavirus uman = HPV.2proteina L1, sub formă de particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie(Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895)) prin tehnologie ADN recombinant.3adsorbit pe sulfat hidroxifosfat amorf de aluminiu cu rol de adjuvant (0,225 miligrame Al).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Înainte de agitare, Gardasil poate apărea ca un lichid limpede, cu un precipitat alb. După ce estecomplet agitat, este un lichid alb, tulbure.

Gardasil este un vaccin care poate fi utilizat începând de la vârsta de 9 ani pentru prevenirea:

- leziunilor genitale precanceroase (cervicale, vulvare şi vaginale), leziunilor anale precanceroase,cancerelor cervicale şi cancerelor anale determinate de anumite tipuri oncogene de

Papilomavirusuri umane (HPV)

- verucilor genitale (condyloma acuminata) determinate de tipurile specifice de HPV.

Vezi pct. 4.4 și pct. 5.1 pentru informaţii importante privind datele de susţinere ale acestei indicaţii.

Gardasil trebuie utilizat în conformitate cu recomandările oficiale.

Gardasil poate fi administrat conform unei scheme cu 2 doze (0,5 ml la 0, 6 luni) (vezi pct. 5.1).

Dacă a doua doză de vaccin se administrează mai devreme de 6 luni după prima doză, trebuieadministrată întotdeauna o a treia doză.

Alternativ, Gardasil poate fi administrat conform unei scheme cu 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni). Adoua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuieadministrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate îndecursul unei perioade de 1 an.

Gardasil trebuie administrat conform unei scheme cu 3 doze (0,5 ml la 0, 2, 6 luni).

A doua doză trebuie administrată la cel puţin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuieadministrată la cel puţin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele 3 doze trebuie administrate îndecursul unei perioade de 1 an.

Utilizarea Gardasil trebuie să fie în concordanţă cu recomandările oficiale.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Gardasil la copiii cu vârsta sub 9 ani nu au fost stabilite. Nu existădate disponibile (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca persoanele cărora li se administrează o primă doză de Gardasil, să completezeschema de vaccinare tot cu Gardasil (vezi pct. 4.4).

Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiuneadeltoidă a braţului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

Gardasil nu trebuie injectat intravascular. Nu a fost studiată nici administrarea subcutanată, nici ceaintradermică. Aceste moduri de administrare nu sunt recomandate (vezi pct. 6.6).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

La persoanele care prezintă simptome sugestive de hipersensibilitate după administrarea unei doze de

Gardasil nu trebuie să se administreze ulterior alte doze de Gardasil.

Administrarea de Gardasil trebuie amânată la persoanele cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea,prezenţa unei infecţii minore, cum ar fi infecţia uşoară a tractului respirator superior sau febra mică, nuconstituie o contraindicaţie pentru imunizare.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Decizia de a vaccina o persoană trebuie să ia în considerare riscul de expunere anterioară la HPV şipotenţialul de a beneficia de vaccinare.

Ca şi în cazul tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibil tratament medicaladecvat pentru eventualitatea apariţiei de reacţii anafilactice rare care apar după administrareavaccinului.

Sincopa (leşinul), uneori însoţită de cădere, poate să apară după sau chiar înaintea oricărei vaccinări, înspecial la adolescenţi ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoţită de mai multesemne neurologice ca de exemplu tulburarea temporară a vederii, parestezie şi mişcări tonico-cloniceale membrelor în timpul recuperării. Prin urmare, persoanele vaccinate trebuie monitorizate pe operioadă de aproximativ 15 minute după administrarea vaccinului. Este important să fie funcţionaleproceduri pentru a preveni rănirea ca urmare a leşinului.

Ca şi în cazul oricărui vaccin, vaccinarea cu Gardasil nu poate asigura protecţia tuturor persoanelorvaccinate.

Gardasil asigură protecţie numai împotriva bolilor determinate de HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 şi într-omăsură limitată împotriva bolilor determinate de anumite tipuri HPV înrudite (vezi pct. 5.1). De aceea,trebuie continuate măsurile de precauţie adecvate împotriva bolilor cu transmitere sexuală.

Gardasil este destinat doar pentru utilizare profilactică şi nu prezintă niciun efect asupra infecţiilor cu

HPV active sau bolii clinice dobândite. Gardasil nu a demonstrat efecte terapeutice. De aceea,vaccinul nu este indicat pentru tratarea cancerului cervical, a leziunilor displazice cervicale, vulvare şivaginale de grad înalt sau a verucilor genitale. De asemenea, nu este indicat pentru prevenireaevoluţiei altor leziuni determinate de HPV.

Gardasil nu previne leziunile determinate de unul dintre tipurile de HPV prezente în vaccin, lapersoanele infectate cu acel tip de HPV la momentul vaccinării (vezi pct. 5.1).

Utilizarea Gardasil la femei adulte trebuie să ia în considerare variabilitatea prevalenţei tipurilor de

HPV în diferite zone geografice.

Vaccinul nu este un substitut pentru examenul medical periodic cervical de rutină. Deoarece niciunvaccin nu este 100 % eficace, iar Gardasil nu asigură protecţie împotriva fiecărui tip de HPV sauîmpotriva infecţiilor cu HPV existente, examenul medical periodic cervical de rutină este important şitrebuie urmate recomandările locale.

Siguranţa şi imunogenitatea vaccinului au fost evaluate la subiecţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 12 ani,cunoscuţi a fi infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 5.1). Persoanele cu răspunsimun insuficient, din cauza unei terapii imunosupresoare puternice, a unui defect genetic, sau din altecauze, pot să nu prezinte răspuns la vaccin.

Vaccinul trebuie administrat cu prudenţă la persoanele cu trombocitopenie sau cu oricare tulburări decoagulare, deoarece la aceşti subiecţi pot apărea sângerări după administrarea intramusculară.

Au fost efectuate studii de urmărire pe termen lung, pentru a determina durata perioadei de protecţie(vezi pct. 5.1).

Nu sunt disponibile date de siguranţă, imunogenitate sau eficacitate care să susţină trecerea laadministrarea altor vaccinuri HPV, care nu se aplică acelorași tipuri de HPV, în timpul vaccinării cu

Gardasil. Prin urmare, este important ca același vaccin să fie prescris pe durata întregii scheme devaccinare.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţinesodiu”.

În toate studiile clinice, au fost excluşi subiecţii la care s-a administrat imunoglobulină sau produsederivate de sânge timp de 6 luni înainte de administrarea primei doze de vaccin.

Administrarea Gardasil concomitent (dar, pentru vaccinurile injectabile, în alt loc de injectare) cuvaccinul hepatitic B (recombinant) nu a afectat răspunsul imun la tipurile de HPV. Nivelurile deseroprotecţie (proporţia persoanelor care atinge nivelul seroprotector anti-HBs ≥10 mUI/ml) nu au fostafectate (96,5 % pentru vaccinarea concomitentă şi 97,5 % numai pentru vaccinul hepatitic B).

Titrurile medii geometrice de anticorpi anti-HBs au fost mai scăzute în cazul administrăriiconcomitente, dar semnificaţia clinică a acestei observaţii nu se cunoaşte.

Gardasil poate fi administrat concomitent cu o doză rapel de vaccin combinat difteric (d) şi tetanic (T)cu pertussis [componentă acelulară] (pa) şi/sau poliomielitic [inactivat] (VPI) (vaccinuri dTpa,dT-VPI, dTpa-VPI), fără vreo interferenţă semnificativă cu răspunsul imun (formare de anticorpi) laoricare dintre componentele vreunui vaccin. Cu toate acestea, în grupul cu administrare concomitentăa fost observată o tendinţă de scădere a MGT-urilor anti-HPV. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică aacestei observaţii. Aceasta se bazează pe rezultatele dintr-un studiu clinic în care un vaccin combinatdTpa-VPI a fost administrat concomitent cu prima doză de Gardasil (vezi pct. 4.8).

Nu s-a studiat administrarea concomitentă de Gardasil cu alte vaccinuri, cu excepţia celor de mai sus.

În studiile clinice, 57,5 % dintre femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi 31,2 % dintre femei cuvârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani, cărora li s-a administrat Gardasil, utilizau contraceptive hormonaleîn timpul perioadei de vaccinare. Utilizarea contraceptivelor hormonale nu pare să afecteze răspunsulimun la Gardasil.

La femeile gravide nu s-au efectuat studii specifice cu vaccinul. În perioada programului de dezvoltareclinică, la 3819 femei (vaccinate = 1894, comparativ cu placebo = 1925) s-a raportat cel puţin osarcină. Nu au fost diferenţe semnificative privind tipurile de anomalii sau proporţia sarcinilor cuefecte adverse între persoanele tratate cu Gardasil şi cele cărora li s-a administrat placebo. Aceste dateprivind gravidele (mai mult de 1000 gravide expuse) nu au indicat malformaţii sau toxicitatefetală/neonatală.

Datele privind administrarea Gardasil în timpul sarcinii nu au evidenţiat niciun motiv de îngrijorare.

Cu toate acestea, aceste date sunt insuficiente pentru a putea recomanda utilizarea Gardasil în timpulsarcinii. Vaccinarea trebuie amânată până la sfârşitul sarcinii.

La femeile care alăptează şi cărora li s-a administrat Gardasil sau placebo în timpul perioadei devaccinare din cadrul studiilor clinice, frecvenţele apariţiei reacţiilor adverse la mame şi la sugari aufost comparabile între grupurile la care s-a administrat vaccinul şi cele la care s-a administrat placebo.

În plus, în timpul administrării vaccinului imunogenitatea acestuia a fost comparabilă între mamelecare alăptau şi cele care nu alăptau.

Prin urmare, Gardasil poate fi utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitateaasupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu s-a observat nici un efect asupra fertilităţii laşobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În 7 studii clinice (6 dintre ele controlate cu placebo), persoanelor li s-a administrat Gardasil sauplacebo, în ziua includerii în studiu şi la aproximativ 2 şi 6 luni după aceea. Puţine persoane (0,2 %)au renunţat din cauza reacţiilor adverse. Siguranţa a fost evaluată fie la nivelul întregii populaţii dinstudiu (6 studii), fie în cadrul unui grup predeterminat (un studiu) din populaţia de studiu, folosind fişăde vaccinare (FV) cu supraveghere timp de 14 zile după fiecare injectare cu Gardasil sau cu placebo.

Persoanele care au fost monitorizate cu ajutorul FV cu supraveghere au inclus 10088 persoane(6995 persoane de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 45 ani şi 3093 persoane de sex masculin,cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani la includerea în studiu) cărora li s-a administrat Gardasil şi7995 persoane (5692 femei şi 2303 bărbaţi) cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai fecvente reacţii adverse observate au fost reacţii la locul de injectare (77,1 % dintre vaccinaţiîn decurs de 5 zile după oricare dintre vaccinări) şi cefalee (16,6 % dintre vaccinaţi). Aceste reacţiiadverse sunt în general de intensitate uşoară sau moderată.

Tabelul 1 prezintă reacţii adverse determinate de vaccin, care s-au observat la subiecţii la care s-aadministrat Gardasil, cu o frecvenţă de cel puţin 1 %, şi, de asemenea, cu o frecvenţă mai mare decâtcea observată la subiecţii la care s-a administrat placebo. Ele sunt clasificate din punct de vedere alfrecvenţei folosind următoarea convenţie:

[Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1/10); Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); Rare(≥1/10000 şi <1/1000); Foarte rare (<1/10000)]

Tabelul 1 include de asemenea evenimentele adverse care au fost spontan raportate după punerea pepiată la nivel global a Gardasil. Deoarece aceste evenimente au fost raportate în mod voluntar de cătreo populaţie de mărime incertă, nu este posibil ca frecvenţa acestora să fie estimată într-un mod sigursau să fie stabilită, pentru toate evenimentele, o relaţie de cauzalitate cu expunerea la vaccin. Prinurmare, frecvenţa acestor evenimente adverse este clasificată ca şi 'cu frecvenţă necunoscută'.

Tabelul 1: Reacţiile adverse după administrarea Gardasil obţinute din studiile clinice şisupravegherea după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Cu frecvenţă Celulită la locul injectării*necunoscută

Tulburări hematologice şi Cu frecvenţă Purpură trombocitopenică idiopatică*,limfatice necunoscută limfadenopatie*

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă Reacţii de hipersensibilitate incluzând reacţiinecunoscută anafilactice/anafilactoide*

Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefaleefrecvente

Cu frecvenţă Encefalomielită acută diseminată*, ameţeli1 *,necunoscută sindrom Guillain-Barré*, sincopă însoţită uneoride mişcări tonico-clonice*

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă

Cu frecvenţă Vărsături*necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Durere la nivelul extremităţilorale ţesutului conjunctiv Cu frecvenţă Artralgie*, Mialgie*necunoscută

Tulburări generale şi la nivelul Foarte La nivelul locului de injectare: eritem, durere,locului de administrare frecvente edem

Frecvente Febră

La nivelul locului de injectare: hematom, prurit

Mai puţin Nodul la nivelul locului de administrarefrecvente

Cu frecvenţă Astenie*, frisoane*, fatigabilitate*, stare generalănecunoscută de rău*

* Evenimentele după punerea pe piaţă (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).1 În timpul studiilor clinice, ameţelile au fost observate ca şi reacţie frecventă la femeii. La bărbaţi ameţelile nuau fost observate la o frecvenţă mai mare la indivizii vaccinaţi comparativ cu indivizii la care s-a administratplacebo.

În plus, în studiile clinice, reacţiile adverse despre care investigatorul studiului a considerat că suntdeterminate de vaccin sau de placebo, s-au observat cu o frecvenţă mai mică de 1 %:

Foarte rare: bronhospasm.

Rare: urticarie.

S-au observat nouă cazuri (0,06 %) în grupul la care s-a administrat Gardasil şi 20 cazuri (0,15 %) îngrupul la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice, persoanele din Populaţia de Siguranţă au raportat orice afecţiuni medicale noi întimpul perioadei de urmărire. Printre cele 15706 persoane la care s-a administrat Gardasil şi13617 persoane la care s-a administrat placebo, au fost raportate 39 cazuri de artrită/artropatienespecifică, 24 în grupul Gardasil şi 15 în grupul placebo.

Într-un studiu clinic cu 843 adolescenţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, cu vârsta cuprinsă între11-17 ani, administrarea primei doze de Gardasil concomitent cu o doză rapel de vaccin combinatdifteric, tetanic, pertussis [componentă acelulară] şi poliomielitic [inactivat] a indicat raportarea maimultor cazuri de inflamaţie la nivelul locului de injectare şi de cefalee, ca urmare a administrăriiconcomitente. Diferenţele observate au fost <10 %, iar la majoritatea persoanelor, evenimenteleadverse au fost raportate ca fiind de intensitate uşoară până la moderată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

S-au raportat cazuri de administrare a unor doze de Gardasil mai mari decât cele recomandate.

În general, profilul evenimentelor adverse raportat în caz de supradozaj a fost comparabil cu cel aldozelor unice de Gardasil recomandate.

Grupa farmacoterapeutică: Vaccin viral, codul ATC: J07BM01

Gardasil este un vaccin tetravalent recombinant non-infecţios adjuvant, preparat din particuleasemănătoare virusului, înalt purificate (VLPs) ale proteinei majore L1 a capsidei HPV tipurile 6, 11,16 şi 18. VLPs nu conţin ADN viral, ele nu pot infecta celulele şi nu pot reproduce sau determinaboală. HPV infectează doar oamenii, dar studiile cu papilomavirusuri analoage la animale sugereazăcă eficacitatea vaccinurilor VLP L1 este mediată prin dezvoltarea unui răspuns imun umoral.

HPV 16 şi HPV 18 sunt estimate a fi responsabile de aproximativ 70 % dintre cazurile de cancercervical şi 75-80 % dintre cazurile de cancer anal; 80 % dintre cazurile de adenocarcinom in situ(AIS); 45-70 % dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad înalt (CIN 2/3); 25 %dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1); aproximativ 70 % dintrecazurile de neoplazie vulvară (VIN 2/3) şi vaginală (VaIN 2/3) intraepiteliale de grad înalt determinatede HPV şi 80 % dintre cazurile de neoplazie anală intraepitelială de grad înalt (AIN 2/3) determinatăde HPV. HPV 6 şi 11 sunt responsabile de aproximativ 90 % dintre cazurile de veruci genitale şi 10 %dintre cazurile de neoplazie cervicală intraepitelială de grad scăzut (CIN 1). CIN 3 şi AIS au fostacceptate ca precursori imediaţi ai cancerului cervical invaziv.

Termenul 'leziuni genitale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei cervicaleintraepiteliale de grad înalt (CIN 2/3), neoplaziei vulvare intraepiteliale de grad înalt (VIN 2/3) şineoplaziei vaginale intraepiteliale de grad înalt (VaIN 2/3).

Termenul 'leziuni anale precanceroase” de la punctul 4.1 corespunde neoplaziei anale intraepitelialede grad înalt (AIN 2/3).

Indicaţia este bazată pe demonstrarea eficacităţii Gardasil la femeile cu vârsta cuprinsă între16 şi 45 ani şi la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani şi pe demonstrarea imunogenităţii

Gardasil la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani.

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată în4 studii clinice, controlate cu placebo, dublu orb, randomizate, de fază II şi III, care au inclus un totalde 20541 femei, care au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabil pentru evidenţiereaprezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus leziuni vaginale şi vulvare (veruci genitale, VIN, VaIN) şi

CIN de orice grad şi cancere cervicale determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 013,

FUTURE I), CIN 2/3 şi AIS şi cancere cervicale determinate de HPV 16 sau 18 (Protocol 015,

FUTURE II), infecţii persistente şi boală determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 007) şiinfecţii persistente determinate de HPV 16 (Protocol 005). Analizele primare de eficacitate, în ceea cepriveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi 18), au fost efectuate la populaţia vaccinatăper protocol pentru evaluarea eficacităţii (PPE) (adică, toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat îndecurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu, lapersoanele neinfectate cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior administrării dozei 1 până la 1 lunădupă administrarea dozei 3 (Luna 7)).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pentru analiza combinată a protocoalelor de studiu.

Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 16/18 se bazează pe date dinprotocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007, 013 şi 015. Eficacitatea pentru toatecelelalte obiective se bazează pe protocoalele 007, 013 şi 015. Valoarea mediană a perioadei deurmărire pentru aceste studii a fost de 4 ani, 3 ani, 3 ani şi 3 ani pentru Protocolul 005, Protocolul 007,

Protocolul 013 şi respectiv pentru Protocolul 015. Valoarea mediană a perioadei de urmărire pentruprotocoalele combinate (005, 007, 013 şi 015) a fost de 3,6 ani. Rezultatele studiilor individuale susţinrezultatele analizei combinate. Gardasil a fost eficace împotriva bolii HPV determinată de oricaredintre cele patru tipuri de HPV din vaccin. La sfârşitul studiului, persoanele incluse în cele două studiide fază III (Protocolul 013 şi Protocolul 015) au fost monitorizate timp de până la 4 ani (mediana3,7 ani).

Neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) şiadenocarcinomul in situ (AIS) au fost utilizaţi în studii clinice ca marker surogat pentru cancerulcervical.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 015, au fost monitorizate 2536 femei cuvârsta cuprinsă între 16-23 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândulpopulaţiei PPE, nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de grad înaltdeterminate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de aproximativ 14 ani (durată mediană aperioadei de monitorizare de 11,9 ani). În acest studiu, o protecţie durabilă a fost demonstrată statisticla aproximativ 12 ani.

Eficacitatea s-a determinat începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu73 % dintre femei nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Rezultatele de eficacitate pentru obiectivele semnificative, analizate la 2 ani după înrolare şi lasfârşitul studiului (valoarea mediană a perioadei de urmărire = 3,6 ani), la populaţia per protocol suntprezentate în Tabelul 2.

Într-o analiză suplimentară, eficacitatea Gardasil a fost evaluată împotriva CIN 3 şi AIS determinatede HPV 16/18.

Tabel 2: Analiza eficacităţii Gardasil împotriva leziunilor cervicale de grad înalt, la populaţia PPE Gardasil Placebo Gardasil Placebo

Număr de Număr de Eficacitate % Eficacitate %***

Număr de Număr dela 2 ani la sfârşitulcazuri cazuri cazuri cazuri(IÎ 95 %) studiului

Număr de Număr de Număr de Număr de (IÎ 95 %)persoane* persoane* persoane* persoane*

CIN 2/3 sau 0 53 100,0 2** 112 98,2

AIS 8487 8460 (92,9; 100,0) 8493 8464 (93,5; 99,8)determinatede

HPV 16/18

CIN 3 0 29 100 2** 64 96,9determinată 8487 8460 (86,5; 100,0) 8493 8464 (88,4; 99,6)de

HPV 16/18

AIS 0 6 100 0 7 100determinat 8487 8460 (14,8; 100,0) 8493 8464 (30,6; 100,0)de

HPV 16/18

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după luna 7

**Pe baza evidenţei virologice, primul caz de CIN 3 apărut la un pacient infectat cronic cu HPV 52 este probabilsă fie determinat de HPV 52. HPV 16 a fost identificat (în luna 32,5) în doar 1 prelevare din 11 şi nu a fostdetectat în ţesutul excizat în timpul procedurii LEEP (Procedură de electroexcizie cu ajutorul unei anse - Loop

Electro-Excision Procedure). În al doilea caz de CIN 3 observat la un pacient infectat cu HPV 51 în ziua 1 (în2 prelevări din 9), HPV 16 a fost detectat la o biopsie din luna 51 (în 1 prelevare din 9), iar HPV 56 a fostdetectat în luna 52 în 3 prelevări din 9, la nivelul ţesutului excizat în timpul procedurii LEEP.

***Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani)

Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

La sfârşitul studiului şi în protocoalele combinate,

* eficacitatea Gardasil împotriva CIN 1 determinată de HPV 6 , 11, 16, 18 a fost de 95,9 %(IÎ 95 %: 91,4; 98,4),

* eficacitatea Gardasil împotriva CIN (1, 2, 3) sau AIS determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de96,0 % (IÎ 95 %: 92,3; 98,2),

* eficacitatea Gardasil împotriva VIN 2/3 şi VaIN 2 /3 determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de100 % (IÎ 95 %: 67,2; 100), respectiv de 100 % (IÎ 95 %: 55,4; 100),

* eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de99,0 % (IÎ 95 %: 96,2; 99,9).

În Protocolul 012, eficacitatea Gardasil împotriva infecţiei persistente definite ca având durata de6 luni [probe pozitive la două sau mai multe vizite consecutive efectuate la interval de 6 luni (±1 lună)sau mai mare] determinate de HPV 16 a fost de 98,7 % (IÎ 95 %: 95,1; 99,8) şi respectiv de 100 %(IÎ 95 %: 93,2; 100,0) pentru HPV 18, după o perioadă de urmărire de până la 4 ani (media de 3,6 ani).

Pentru infecţia persistentă definită ca având durata de 12 luni, eficacitatea împotriva HPV 16 a fost de100 % (IÎ 95 %: 93,9; 100,0) şi respectiv de 100 % (IÎ 95 %: 79,9; 100,0) pentru HPV 18.

Nu s-a evidenţiat protecţia împotriva bolii determinate de tipurile de HPV prezente în vaccin, pentrucare femeile au fost PCR pozitive în ziua 1. Femeile care înainte de vaccinare erau deja infectate cuunul sau mai multe tipuri de HPV din vaccin, au fost protejate de boala clinică determinată de restultipurilor de HPV care sunt prezente în vaccin.

Populaţia analizată conform intenţiei de tratament (ITT) - metoda modificată, a inclus femei indiferentde statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora li s-a făcut cel puţin o vaccinare şi la carenumărarea cazurilor a început din luna 1 după doza 1. Această populaţie se referă la populaţia generalăfeminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu. Rezultatele sunt prezentatepe scurt în Tabelul 3.

Tabel 3: Eficacitatea Gardasil în leziunile cervicale de grad înalt la populaţia analizată conform ITT -metoda modificată, incluzând femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului Gardasil Placebo Gardasil Placebo

Eficacitate %** Eficacitate %**

Număr de Număr de Număr de Număr de la sfârşitulcazuri cazuri la 2 ani cazuri cazuri (IÎ 95 %) studiului

Număr de Număr de Număr de Număr de (IÎ 95 %)persoane* persoane* persoane* persoane*

CIN 2/3 sau 122 201 39,0 146 303 51,8

AIS 9831 9896 (23,3; 51,7) 9836 9904 (41,1; 60,7)determinatede HPV 16sau HPV 18 Gardasil Placebo Gardasil Placebo

Eficacitate %** Eficacitate %**

Număr de Număr de Număr de Număr de la sfârşitulcazuri cazuri la 2 ani cazuri cazuri(IÎ 95 %) studiului

Număr de Număr de Număr de Număr de (IÎ 95 %)persoane* persoane* persoane* persoane*

CIN 3 83 127 34,3 103 191 46,0 determinată 9831 9896 (12,7; 50,8) 9836 9904 (31,0; 57,9)de

HPV 16/18

AIS 5 11 54,3 6 15 60,0 determinat 9831 9896 (<0; 87,6) 9836 9904 (<0; 87,3)de

HPV 16/18

*Număr de persoane cu cel puţin o vizită de urmărire după 30 zile de la ziua 1

**Eficacitatea procentuală este calculată din protocoalele combinate. Eficacitatea asupra CIN 2/3 sau AISdeterminate de HPV 16/18 se bazează pe date din protocoalele 005 (numai obiective asociate cu tipul 16), 007,013 şi 015. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 4 ani (mediana 3,6 ani).

Notă: Estimările punctuale şi intervalele de încredere sunt ajustate pentru pacient-timp de urmărire.

Eficacitatea împotriva VIN 2/3 determinată de HPV 6 , 11, 16, 18 a fost de 73,3 % (IÎ 95 %: 40,3;89,4), împotriva VaIN 2/3 determinată de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 85,7 % (IÎ 95 %: 37,6; 98,4) şiîmpotriva verucilor genitale determinate de HPV 6, 11, 16, 18 a fost de 80,3 % (IÎ 95 %: 73,9; 85,3) înprotocoalele combinate, la sfârşitul studiului.

În total, 12 % din populaţia din studiul combinat a prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau anormal,sugestiv pentru CIN. Printre femeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care nu erauinfectate în Ziua 1 cu tipurile de HPV relevante din vaccin, eficacitatea vaccinului a fost mare. Printrefemeile cu rezultate anormale la testul Papanicolau în Ziua 1, care erau deja infectate în Ziua 1 cutipurile de HPV relevante, vaccinul nu a fost eficace.

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor bolii cervicale determinate de HPV la femei cu vârsta cuprinsăîntre 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de boală cervicală determinată de HPV (cum este boaladeterminată de oricare dintre tipurile HPV) a fost evaluată începând cu 30 zile după administrareaprimei doze, la 17599 persoane incluse în două studii de eficacitate de fază III (Protocoalele 013 şi015). În rândul femeilor care nu au fost infectate cu 14 tipuri frecvente de HPV şi au prezentat înziua 1 un test Papanicolau negativ, administrarea Gardasil a redus incidenţa CIN 2/3 sau AISdeterminate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu sunt prezente în vaccin cu 42,7 % (IÎ 95 %:23,7; 57,3) şi a verucilor genitale cu 82,8 % (IÎ 95 %: 74,3; 88,8) la sfârşitul studiului.

La populaţia ITT analizată prin metoda modificată, beneficiul vaccinului în ceea ce priveşte incidenţaglobală a CIN 2/3 sau AIS (determinate de oricare dintre tipurile HPV) şi a verucilor genitale a fostmult diminuat, cu o reducere de 18,4 % (IÎ 95 %: 7,0; 28,4) şi, respectiv de 62,5 % (IÎ 95 %: 54,0;69,5), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor sau bolii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa Gardasil asupra incidenţei procedurilor terapeutice cervicale definitive, indiferent de tipuriledeterminante de HPV, a fost evaluată la 18150 persoane înrolate în Protocolul 007, Protocoalele 013 şi015. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipuri frecvente de HPV şia prezentat în Ziua 1 un test Papanicolau negativ), Gardasil a redus proporţia femeilor care au fostsupuse unei proceduri terapeutice cervicale definitive (Procedură de electroexcizie cu ajutorul uneianse sau conizaţia clasică) cu 41,9 % (IÎ 95 %: 27,7; 53,5) la sfârşitul studiului. La populaţia analizatăconform ITT, reducerea corespunzătoare a fost de 23,9 % (IÎ 95 %: 15,2; 31,7).

Eficacitatea Gardasil împotriva CIN (orice grad) şi CIN 2/3 sau AIS determinate de 10 tipuri HPVcare nu sunt prezente în vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), înrudite structural cu

HPV 16 sau HPV 18 a fost evaluată în cadrul bazei de date combinate privind eficacitatea de fază III(N = 17599), după o valoare mediană a perioadei de urmărire de 3,7 ani (la terminarea studiului).

Eficacitatea împotriva criteriilor finale de evaluare a bolii determinate de combinaţii pre-specificateale tipurilor HPV care nu sunt prezente în vaccin a fost măsurată. Studiile nu au fost concepute pentrua avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate de tipurile individuale de HPV.

Analiza principală a fost efectuată la tipuri specifice de populaţii, ceea ce a necesitat ca femeile să fienegative pentru tipul ce urma să fie analizat, dar care puteau fi pozitive pentru alte tipuri de HPV(96 % din populaţia totală). Analiza principală efectuată după 3 ani nu a atins semnificaţia statisticăpentru toate obiectivele pre-specificate. Rezultatele finale la terminarea studiului privind incidenţacombinată a CIN 2/3 sau AIS la această populaţie, după o valoare mediană a perioadei de urmărire de3,7 ani sunt prezentate în Tabelul 4. În ceea ce priveşte criteriile finale compuse de evaluare, a fostdemonstrată eficacitate semnificativă statistic împotriva bolii, pentru tipurile HPV înrudite filogeneticcu HPV 16 (în primul rând HPV 31), în timp ce pentru tipurile HPV înrudite filogenetic cu HPV 18(inclusiv HPV 45) nu a fost observată eficacitate semnificativă statistic. Pentru cele 10 tipuriindividuale de HPV, semnificaţia statistică a fost atinsă doar în cazul HPV 31.

Tabel 4: Rezultate pentru CIN 2/3 sau AIS la persoane care nu au fost expuse la un anumit tipde HPV† (rezultate la terminarea studiului)

Nu au fost expuse la ≥ 1 tip HPV

Criteriu final compus de Gardasil Placeboevaluare cazuri cazuri % Eficacitate IÎ 95 %(HPV 31/45) ‡ 34 60 43,2 % 12,1; 63,9(HPV 31/33/45/52/58) § 1150 25,8 % 4,6; 42,510 tipuri HPV care nu sunt 162 213,0 % 5,1; 37,7prezente în vaccin║

Tipuri înrudite cu HPV 16 1157 29,1 % 9,1; 44,9(specii A9)

HPV 33 52 55,6 % 26,2; 74,1†

HPV 33 29 36 19,1 % <0; 52,1†

HPV 35 13 15 13,0 % <0; 61,9†

HPV 52 44 52 14,7 % <0; 44,2†

HPV 58 24 35 31,5 % <0; 61,0†

Tipuri înrudite cu HPV 18 34 46 25,9 % <0; 53,9(specii A7)

HPV 39 15 24 37,5 % <0; 69,5†

HPV 45 1,0 % <0; 60,7†

HPV 59 9 15 39,9 % <0; 76,8†

Specii A5 (HPV 51) 34 46,3 % <0; 48,5†

Specii A6 (HPV 56) 34 30 -13,7 % <0; 32,5†† Studiile nu au fost concepute pentru a avea puterea să evalueze eficacitatea împotriva bolii determinate detipurile individuale de HPV.

‡ Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31§ Eficacitatea s-a bazat pe reducerea cazurilor de CIN 2/3 sau AIS determinate de HPV 31, 33, 52 şi 58║ Include tipurile HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 şi 59 identificate prin titrare, care nu sunt prezente învaccin.

Eficacitatea administrării Gardasil la femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani a fost evaluată într-unstudiu clinic controlat cu placebo, dublu orb, randomizat, de fază III (Protocol 019, FUTURE III), carea inclus un total de 3817 femei; acestea au fost incluse în studiu şi vaccinate, fără control prealabilpentru evidenţierea prezenţei infecţiei cu HPV.

Obiectivele primare de eficacitate au inclus incidenţa combinată a infecţiei persistente (definită caavând durata de 6 luni), verucilor genitale, leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şicancerelor cervicale, determinate de HPV 6, 11, 16 sau 18 şi de HPV 1 6 sau 18. Valoarea mediană aperioadei de urmărire pentru acest studiu a fost de 4,0 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 019, au fost monitorizate 685 femei cu vârstacuprinsă între 24-45 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE,nu s-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de orice grad şi veruci genitaledeterminate de HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,1 ani (valoare mediană a perioadei deurmărire de 8,7 ani).

Analizele primare de eficacitate au fost efectuate la populaţia vaccinată per protocol pentru evaluareaeficacităţii (PPE) (adică, toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat în decurs de 1 an de la includereaîn studiu, fără nicio abatere majoră de la protocolul de studiu, la persoanele neinfectate cutipul(tipurile) relevante de HPV anterior administrării dozei 1 până la 1 lună după administrareadozei 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fost determinată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, laincluderea în studiu 67 % dintre persoane nu erau infectate cu niciunul din cele 4 tipuri de HPV (PCRnegativ şi seronegativ).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale,leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6,11, 16 sau 18 a fost de 88,7 % (IÎ 95 %: 78,1; 94,8).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale,leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16sau 18 a fost de 84,7 % (IÎ 95 %: 67,5; 93,7).

Întregul grup populaţional de analiză (cunoscut şi ca populaţia analizată conform intenţiei detratament - ITT), a inclus femei indiferent de statutul HPV la începutul studiului, în ziua 1, cărora lis-a făcut cel puţin o vaccinare şi la care numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie sereferă la populaţia generală feminină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea în studiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale,leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 6,11, 16 sau 18 a fost de 47,2 % (IÎ 95 %: 33,5; 58,2).

Eficacitatea Gardasil împotriva incidenţei combinate a infecţiei persistente, verucilor genitale,leziunilor vulvare şi vaginale, CIN de orice grad, AIS şi cancerelor cervicale, determinate de HPV 16sau 18 a fost de 41,6 % (IÎ 95 %: 24,3; 55,2).

Eficacitatea la femei (cu vârsta cuprinsă între 16 şi 45 ani) cu dovada unei infecţii anterioare cu un tipde HPV din vaccin (seropozitive) care nu mai este detectabil la debutul vaccinării (PCR negativ)

În analizele post-hoc efectuate la subiecţi (care au primit cel puţin o doză de vaccin) cu dovada uneiinfecţii anterioare cu un tip HPV din vaccin (seropozitivi) care nu mai este detectabil (PCR negativ) ladebutul vaccinării, eficacitatea Gardasil de a preveni afecţiunile datorate recurenţei aceluiaşi tip de

HPV a fost de 100 % (IÎ 95 %: 62,8, 100,0; 0 comparativ cu 12 cazuri [n = 2572 din studiile cumulatela femei tinere]) împotriva CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 determinate de HPV 6-, 11-, 16- şi 18- şiverucilor genitale la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani. Eficacitatea a fost de 68,2 %(IÎ 95 %: 17,9, 89,5; 6 comparativ cu 20 cazuri [n = 832 din studiile combinate efectuate la femeitinere şi adulte]) împotriva infecţiei persistente determinate de HPV 16- şi 18- la femei cu vârstacuprinsă între 16 şi 45 ani.

A fost evaluată eficacitatea împotriva verucilor genitale externe, neoplasmului intraepitelialpenian/perineal/perianal (NIP) gradele 1/2/3 şi infecţiei persistente determinate de HPV 6-, 11-, 16-,18-.

Eficacitatea Gardasil la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani a fost evaluată într-un studiu clinicde Fază III, controlat placebo, dublu-orb, randomizat (Protocol 020) care a inclus un număr total de4055 de bărbaţi care au fost înrolaţi şi vaccinaţi fără un screening anterior pentru prezenţa infecţiei cu

HPV. Durata medie de urmărire a fost de 2,9 ani.

În Protocolul 020 într-un subgrup de 598 bărbaţi (Gardasil = 299, placebo = 299) care s-auautoidentificat ca având relaţii sexuale cu bărbaţi (populaţia MSM) a fost evaluată eficacitatea pentruneoplazia anală intraepitelială (AIN gradul 1/2/3) şi cancerul anal, şi infecţia persistentă la nivelintra-anal.

Populaţia MSM prezintă un risc crescut pentru infecţia anală cu HPV comparativ cu populaţiagenerală; beneficiul absolut al vaccinării în ceea ce priveşte prevenirea cancerului anal la populaţiagenerală este de aşteptat să fie foarte scăzută.

Infecţia HIV a fost un criteriu de excludere (vezi pct. 4.4).

Analizele primare de eficacitate, în ceea ce priveşte tipurile HPV prezente în vaccin (HPV 6, 11, 16 şi18), au fost efectuate la populaţia vaccinată per protocol pentru evaluarea eficacităţii (PPE) (adică,toate cele 3 doze de vaccin s-au administrat în decurs de 1 an de la includerea în studiu, fără nicioabatere majoră de la protocolul de studiu, la persoanele neinfectate cu tipul(tipurile) relevante de HPVanterior administrării dozei 1 până la 1 lună după administrarea dozei 3 (Luna 7)). Eficacitatea a fostevaluată începând după vizita medicală din Luna 7. Global, la includerea în studiu 83 % dintre bărbaţi(87 % dintre subiecţii heterosexuali şi 61 % dintre subiecţii MSM) nu erau infectaţi cu niciunul dincele 4 tipuri de HPV (PCR negativ şi seronegativ).

Neoplazia anală intraepitelială (AIN) gradul 2/3 (displazie moderată până la grad înalt) a fost utilizatîn studiile clinice ca şi marker surogat pentru cancerul anal.

Rezultatele privind eficacitatea pentru obiectivele semnificative, analizate la sfârşitul studiului(valoarea mediană a perioadei de urmărire = 2,4 ani), la populaţia per protocol sunt prezentate în

Tabelul 5. Eficacitatea împotriva PIN gradul 1/2/3 nu a fost demonstrată.

Tabel 5: Eficacitatea Gardasil împotriva leziunilor genitale externe la populaţia PPE* la bărbaţii cuvârstă cuprinsă între 16-26 ani Gardasil Placebo % Eficacitate

Criteriul final N Număr de N Număr de (IÎ 95 %)cazuri cazuri

Leziuni genitale externe determinate de HPV 6/11/16/18

Leziuni genitale 1394 3 1404 32 90,6 (70,1; 98,2)externe

Veruci genitale 1394 3 1404 28 89,3 (65,3; 97,9)

PIN1/2/3 1394 0 1404 4 100,0 (-52,1; 100,0)

*Indivizii din populaţia PPE care au primit toate cele 3 vaccinări în decurs de 1 an de la înscriere, care nu au avutabateri majore de la protocol şi nu au fost infectaţi cu tipul(tipurile) relevante de HPV anterior de prima doză şipână la o lună după 3 vaccinări (Luna 7).

La finalul analizei studiului pentru leziuni anale la populaţia MSM (durata medie de urmărire a fost de2,15 ani), efectul preventiv împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fost de 74,9 %(95 % IÎ 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) şi împotriva AIN 2/3 determinat de HPV 16-, 18-, a fost86,6 % (95 % IÎ 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Durata perioadei de protecţie împotriva cancerului anal nu se cunoaşte în prezent. În cadrul studiuluiextins pe termen lung al Protocolului 020, au fost urmăriți 917 bărbaţi cu vârsta cuprinsă între16-26 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nu s-auobservat cazuri de veruci genitale determinate de HPV tipurile 6/11, leziuni genitale externedeterminate de HPV tipurile 6/11/16/18 sau AIN de grad înalt la MSM determinate de HPVtipurile 6/11/16/18 pentru o perioadă de 11,5 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 9,5 ani).

Eficacitatea la bărbaţi cu sau fără infecţie sau afecţiune preexistentă determinată de HPV 6, 11, 16 sau

Întregul grup populaţional de analiză a inclus bărbaţi indiferent de statutul iniţial HPV în ziua 1, cărorali s-a făcut cel puţin o vaccinare, iar numărarea cazurilor a început din ziua 1. Această populaţie sereferă la populaţia generală masculină privind prevalenţa infecţiei sau bolii HPV la includerea înstudiu.

Eficacitatea Gardasil împotriva verucilor genitale externe determinate de HPV 6-, 11-, 16-, 18-, a fostde 68,1 % (IÎ 95 %: 48,8, 79,3).

Eficacitatea Gardasil împotriva AIN gradul 2/3 determinat de HPV 6-, 11-, 16-, 18- şi AIN 2 /3determinat de HPV 16-, sau 18- la subgrupul MSM, a fost de 54,2 % (IÎ 95 % -18,0, 75,3; 18/275versus 39/276) şi respectiv 57,5 % (IÎ 95 %: -1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276 cazuri).

Protecţie împotriva tuturor implicaţiilor afecţiunilor determinate de HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsăîntre 16 şi 26 ani

Influenţa Gardasil asupra riscului global de leziuni genitale externe a fost evaluată după administrareaprimei doze, la 2545 persoane incluse în studiul clinic de eficacitate de fază III (Protocolul 020). Înrândul bărbaţilor care nu au fost infectaţi cu 14 tipuri frecvente de HPV administrarea Gardasil a redusincidenţa leziunilor genitale externe determinate de tipurile HPV prezente în vaccin sau care nu suntprezente în vaccin cu 81,5 % (IÎ 95 %: 58,0, 93,0). Într-un set complet de analiză populaţională (FAS),beneficiul vaccinării în ceea ce priveşte incidenţa globală a leziunilor genitale externe a fost mai mic,cu o scădere de 59,3 % (IÎ 95 %: 40,0, 72,9), deoarece Gardasil nu influenţează evoluţia infecţiilor saua afecţiunii prezente la începutul vaccinării.

Influenţa Gardasil asupra incidenţei efectuării biopsiei şi a procedurilor terapeutice definitive pentruleziuni genitale externe, indiferent de tipurile determinante de HPV, a fost evaluată la 2545 persoaneînrolate în Protocolul 020. La populaţia care nu a fost infectată cu HPV (nu a fost infectată cu 14 tipurifrecvente de HPV), Gardasil a scăzut proporţia bărbaţilor care au fost supuşi unei biopsii la 54,2 %(IÎ 95 %: 28,3, 71,4) şi care au fost trataţi la 47,7 % (IÎ 95 %: 18,4, 67,1)la sfărşitul studiului. Lapopulaţia analizată conform FAS, reducerea corespunzătoare a fost de 45,7 % (IÎ 95 %: 29,0; 58,7) şi38,1 % (IÎ 95 %: 19,4, 52,6).

Pentru vaccinurile HPV nu s-a identificat niciun nivel minim de anticorpi asociat cu protecţia.

Imunogenitatea Gardasil a fost evaluată la 20132 (Gardasil n = 10723; placebo n = 9409) fete şi femei,cu vârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) băieţi şi bărbaţi cuvârsta cuprinsă între 9 şi 26 ani şi la 3819 femei cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Gardasiln = 1911; placebo n = 1908).

Pentru a evalua imunogenitatea la fiecare tip de vaccin s-au folosit teste imune specifice, teste imunecompetitive Luminex (cLIA), cu standarde specifice pe tipuri. Această analiză măsoară anticorpiiîmpotriva unui singur epitop neutralizant pentru fiecare tip specific de HPV.

În studiile clinice la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % şi 99,5 %dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11,anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. În studiul clinic la femei cu vârstacuprinsă între 24 şi 45 ani, 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % şi 97,4 % dintre persoanele la care s-a administrat

Gardasil au devenit seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la1 lună după doza 3. În studiul clinic la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, 98,9 %, 99,2 %,98,8 % şi 97,4 % dintre persoanele la care s-a administrat Gardasil au devenit seropozitiveanti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18, la 1 lună după doza 3. La toategrupurile de vârstă testate Gardasil a indus medii geometrice ale titrurilor (MGT-uri) mari anti-HPV,la 1 lună după doza 3.

Aşa cum era de aşteptat, în cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 24 şi 45 ani (Protocol 019), titrurileanticorpilor au fost mai mici decât cele observate la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani.

Nivelurile anti-HPV la persoanele la care s-a administrat placebo care aveau sigur o infecţie cu HPV(seropozitiv şi PCR negativ) au fost substanţial mai scăzute decât cele induse de vaccin. Mai mult,nivelurile anti-HPV (MGT) la persoanele vaccinate s-au menţinut la sau peste valoarea limită astatusului serologic, de-a lungul perioadei de urmărire pe termen lung a studiilor de fază III (vezi maijos Persistenţa Răspunsului Imun la Gardasil).

Un studiu clinic (Protocolul 016) a comparat imunogenitatea Gardasil la fetele cu vârsta cuprinsăîntre 10 şi 15 ani, cu cea de la femeilor cu vârsta cuprinsă între 16 şi 23 ani. În grupul vaccinat, la1 lună după doza 3, 99,1 % până la 100 % au devenit seropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 6 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11,16 şi 18, la fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la femeile cu vârsta cuprinsăîntre 16 şi 26 ani.

Tabel 6: Compararea imunogenităţii între fetele cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi femeile cuvârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia per protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorultestului cLIA

Fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani Femei, cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani(Protocoalele 016 şi 018) (Protocoalele 013 şi 015)n MGT (IÎ 95 %) n MGT (IÎ 95 %)

HPV 6 915 929 (874, 987) 2631 543 (526, 560)

HPV 11 915 1303 (1223, 1388) 2655 762 (735, 789)

HPV 16 913 4909 (4548, 5300) 2570 2294 (2185, 2408)

HPV 18 920 1040 (965, 1120) 2796 462 (444, 480)

MGT - media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu = miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la fete cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativcu răspunsul anti-HPV la femei cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-a stabilitîn studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstă şi nivelurile anti-HPV în luna 7 au fostsemnificativ mai mari la persoanele tinere, cu vârsta sub 12 ani, comparativ cu cei care depăşeauaceastă vârstă.

Pe baza comparaţiei imunogenităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la fete cu vârsta cuprinsăîntre 9 şi 15 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 018, au fost monitorizate 369 fete cu vârstacuprinsă între 9-15 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nus-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (CIN de orice grad şi veruci genitale determinatede HPV tipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,7 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de10 ani).

Trei studii clinice (Protocolul 016, 018 şi 020) au fost utilizate pentru a compara imunogenitatea

Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cea de la bărbaţi cu vârsta cuprinsăîntre 16 şi 26 ani. În grupul vaccinat, la 1 lună după doza 3, 97,4 % până la 99 % au devenitseropozitivi la toate serotipurile vaccinului.

Tabelul 7 prezintă o comparaţie a MGT-urilor la 1 lună după doza 3 de vaccin împotriva HPV 6, 11,16 şi 18, la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani, cu cele de la bărbaţi cu vârsta cuprinsăîntre 16 şi 26 ani.

Tabel 7: Compararea imunogenităţii între băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani şi bărbaţi cuvârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani (populaţia per protocol), pe baza titrurilor determinate cu ajutorultestului cLIA

Băieţi cu vârsta cuprinsă Bărbaţi, cu vârsta cuprinsăîntre 9 şi 15 ani între 16 şi 26 ani n MGT (IÎ 95 %) n MGT (IÎ 95 %)

HPV 6 884 1038 (964, 1117) 1093 448 (419, 479)

HPV 11 885 1387 (1299, 1481) 1093 624 (588, 662)

HPV 16 882 6057 (5601, 6549) 1136 2403 (2243, 2575)

HPV 18 887 1357 (1249, 1475) 1175 403 (375, 433)

MGT - media geometrică a titrurilor în mMU/ml (mMu = miliunităţi Merck)

Răspunsul anti-HPV în luna 7 la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 15 ani nu a fost inferior comparativcu răspunsul anti-HPV la bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 16 şi 26 ani, pentru care eficacitatea s-astabilit în studii de fază III. Imunogenitatea a fost legată de vârstă şi titrurile anti-HPV în luna 7 au fostsemnificativ mai mari la persoanele tinere.

Pe baza comparaţiei imunogenităţii s-a dedus eficacitatea Gardasil la băieţi cu vârsta cuprinsăîntre 9 şi 15 ani.

În cadrul studiului extins pe termen lung al Protocolului 018, au fost urmăriți 326 băieţi cu vârstacuprinsă între 9-15 ani în timpul vaccinării cu Gardasil în studiul de bază. În rândul populaţiei PPE, nus-au observat cazuri de afecțiuni determinate de HPV (leziuni genitale externe determinate de HPVtipurile 6/11/16/18) pentru o perioadă de 10,6 ani (valoare mediană a perioadei de urmărire de 9,9 ani).

Un subgrup de persoane incluse în studiile de fază III au fost monitorizate pe termen lung în ceea cepriveşte siguranţa, imunogenitatea şi eficacitatea. În plus faţă de testul cLIA, testul imunologic

Luminex pentru detectarea IgG totale (IgG LIA) a fost utilizat pentru a evalua persistenţa răspunsuluiimun.

La toate populaţiile (femei, adolescente şi fete cu vârsta cuprinsă între 9-45 ani, bărbaţi, adolescenţi şibăieţi cu vârsta cuprinsă între 9-26 ani), MGT-urile maxime anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şianti-HPV 18, determinate cu ajutorul testului cLIA, au fost observate în luna 7. După aceea,

MGT-urile au scăzut până în luna 24-48 şi apoi, în general, s-au stabilizat. Durata imunităţii dupăadministrarea unei scheme de vaccinare cu 3 doze a fost observată timp de până la 14 ani dupăvaccinare.

Fetele şi băieţii vaccinaţi cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 9-15 ani în studiul de bază al

Protocolului 018 au fost urmăriţi într-un studiu extins. În funcţie de tipul de HPV, 60-96 % şi 78-98 %dintre subiecţi au fost seropozitivi la testele cLIA şi respectiv IgG LIA, la 10 ani după vaccinare (vezi

Tabelul 8).

Tabel 8: Date de imunogenitate pe termen lung (populaţia per protocol), pe baza procentului desubiecţi seropozitivi determinat cu ajutorul testelor cLIA şi IgG L IA (Protocolul 018) la 10 ani, la feteşi băieţi cu vârsta cuprinsă între 9-15 anicLIA IgG LIA n % de subiecţi n % de subiecţi seropozitiviseropozitivi

HPV 6 409 89 % 430 93 %

HPV 11 409 89 % 430 90 %

HPV 16 403 96 % 426 98 %

HPV 18 408 60 % 429 78 %

Femeile şi adolescentele vaccinate cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 16-23 ani în studiul de bază al

Protocolului 015 au fost monitorizate într-un studiu extins. La paisprezece ani după vaccinare, 91 %,91 %, 98 % şi 52 % au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectivanti-HPV 18 la testele cLIA şi 98 %, 98 %, 100 % şi 94 % au fost seropozitive anti-HPV 6,anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele IgG LIA.

Femeile vaccinate cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 24-45 ani în studiul de bază al Protocolului 019au fost monitorizate într-un studiu extins. La zece ani după vaccinare, 79 %, 85 %, 94 % şi 36 % aufost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 la testele cLIA şi86 %, 79 %, 100 % şi 83 % au fost seropozitive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectivanti-HPV 18 la testele IgG LIA.

Bărbaţii şi adolescenţii vaccinaţi cu Gardasil la vârsta cuprinsă între 16-26 ani în studiul de bază al

Protocolului 020 au fost urmăriţi într-un studiu extins. La zece ani după vaccinare, 79 %, 80 %, 95 %şi 40 % au fost seropozitivi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şi respectiv anti-HPV 18 latestele cLIA şi 92 %, 92 %, 100 % şi 92 % au fost seropozitivi anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16şi respectiv anti-HPV 18 la testele IgG LIA.

În aceste studii, persoanele care au fost seronegative anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 şianti-HPV 18 la testele cLIA au rămas protejate împotriva afecţiunii clinice, după o perioadă deurmărire de 14 ani pentru femei şi adolescente cu vârsta cuprinsă între 16-23 ani, 10 ani pentru femeicu vârsta cuprinsă între 24-45 ani şi 10 ani pentru bărbaţi şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între16-26 ani.

La femeile vaccinate, seropozitive la tipul(rile) relevante de HPV înainte de vaccinare s-a evidenţiat unrăspuns anamnestic. În plus, un sublot de femei vaccinate la care s-a administrat un rapel de Gardasilîn 5 ani de la vaccinare, au prezentat un răspuns anamnestic rapid şi puternic care a depăşit MGT-urileanti- HPV observate la 1 lună după doza 3.

Siguranţa şi imunogenitatea Gardasil au fost documentate într-un studiu academic efectuat la126 subiecţi infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 7 şi 12 ani (dintre care la 96 s-a administrat

Gardasil). Seroconversia pentru toate cele patru antigene a apărut la mai mult de nouăzeci şi şase lasută dintre subiecţi. Valorile MGT au fost ceva mai mici decât cele raportate la subiecţii de aceeaşivârstă, neinfectaţi cu HIV, din alte studii. Relevanţa clinică a răspunsului scăzut nu este cunoscută.

Profilul de siguranţă a fost similar cu al subiecţilor neinfectaţi cu HIV din alte studii. Procentul CD4sau concentraţia plasmatică a ARN HIV nu au fost afectate de vaccinare.

Răspunsurile Imune la Gardasil la utilizarea unei scheme cu 2 doze la persoane cu vârsta cuprinsă între9-13 ani

Un studiu clinic a arătat că în rândul fetelor cărora li s-au administrat 2 doze de vaccin HPV la intervalde 6 luni, răspunsurile imune (formare de anticorpi) la cele 4 tipuri de HPV, la o lună după ultimadoză nu au fost inferioare celor obţinute în rândul femeilor tinere cărora li s-au administrat 3 doze devaccin în decurs de 6 luni.

În luna 7, la populaţia per protocol, răspunsul imun la fete cu vârsta cuprinsă între 9-13 ani (n = 241)cărora li s-au administrat 2 doze de Gardasil (la 0, 6 luni) nu a fost inferior şi a fost numeric superiorrăspunsului imun la femei cu vârsta cuprinsă între 16-26 ani (n = 246) cărora li s-au administrat 3 dozede Gardasil (la 0, 2, 6 luni).

La urmărirea de 36 luni, valorile MGT la fete (2 doze, n = 86) au rămas non-inferioare valorilor MGTla femei (3 doze, n = 86) pentru toate cele 4 tipuri de HPV.

În acelaşi studiu, la fete cu vârsta cuprinsă între 9-13 ani, răspunsul imun după o schemă cu 2 doze afost numeric inferior celui după o schemă cu 3 doze (n = 248 în luna 7; n = 82 în luna 36). Relevanţaclinică a acestor constatări este necunoscută.

Au fost efectuate analize post-hoc la urmărirea de 120 luni la fete (2 doze, n = 35; 3 doze, n = 38) șifemei (3 doze, n = 30). Raporturile valorilor MGT (fete cărora li s-au administrat 2 doze/femei cărorali s-au administrat 3 doze) au variat de la 0,99 până la 2,02 pentru toate cele 4 tipuri de HPV.

Raporturile valorilor MGT (fete cărora li s-au administrat 2 doze/fete cărora li s-au administrat3 doze) au variat de la 0,72 până la 1,21 pentru toate cele 4 tipuri de HPV. Limita inferioară a IÎ 95 %din toate raporturile MGT a rămas ˃ 0,5 până în luna 120 (excepție pentru HPV tipul 18 la fete cărorali s-au administrat 2 doze/fete cărora li s-au administrat 3 doze).

Ratele de seropozitivitate la fete și femei au fost ˃ 95 % pentru HPV tipurile 6, 11 și 16, iar ratele deseropozitivitate pentru HPV tipul 18 au fost ˃ 80 % la fete cărora li s-au administrat 2 doze, ˃ 90 % lafete cărora li s-au administrat 3 doze și ˃ 60 % la femei cărora li s-au administrat 3 doze, latestele cLIA.

Prevenirea papilomatozei respiratorii recurente cu debut juvenil (PRRDJ) prin vaccinarea fetelor șifemeilor aflate la vârsta fertilă

PRRDJ este determinată de infecția căilor respiratorii superioare, în principal cu HPV tipurile 6 și 11,dobândită prin transmitere verticală (de la mamă la copil) în timpul nașterii. Studiile observaționaledin SUA și Australia au arătat că introducerea Gardasil începând din 2006 a dus la scăderea incidenței

PRRDJ la nivelul populației.

Nu este cazul.

Studiile privind toxicitatea unei doze unice şi a dozelor repetate şi tolerabilitatea locală nu auevidenţiat niciun risc special la om.

Gardasil induce răspunsuri specifice ale anticorpilor împotriva HPV tipurile 6, 11, 16 şi 18 la şobolaniigestanţi, după una sau mai multe injectări intramusculare. Anticorpii împotriva tuturor tipurilor de

HPV au fost transferaţi fătului în timpul perioadei de gestaţie şi posibil în timpul perioadei de lactaţie.

Nu s-au înregistrat efecte legate de tratament asupra semnelor dezvoltării, comportamentului,capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii puilor.

Gardasil administrat la şobolani de sex masculin la doze maxime administrate la om (120 mcgproteine totale) nu prezintă efecte asupra funcţiei de reproducere incluzând fertilitatea, numărul despermatozoizi şi motilitatea spermatozoizilor, şi nu s-au observat modificări testiculare macroscopicesau histomorfologice determinate de vaccin şi nici efecte asupra greutăţii testiculelor.

Clorură de sodiu

Histidină

Polisorbat 80 (E433)

Borax (E285)

Apă pentru preparate injectabile

Pentru adjuvant, vezi pct. 2.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Gardasil trebuie administrat cât mai repede posibil după ce a fost scos din frigider.

Datele provenite din studiile de stabilitate demonstrează stabilitatea componentelor vaccinului timp de96 ore în cazul păstrării la temperaturi între 8°C şi 40°C. După acest interval, Gardasil trebuie utilizatsau aruncat. Aceste date au scopul de a oferi recomandări profesioniştilor din domeniul sănătăţiinumai în cazul variaţiilor temporare de temperatură.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Gardasil trebuie administrat cât mai repede posibil după ce a fost scos din frigider.

Datele provenite din studiile de stabilitate demonstrează stabilitatea componentelor vaccinului timp de96 ore în cazul păstrării la temperaturi între 8°C şi 40°C. După acest interval, Gardasil trebuie utilizatsau aruncat. Aceste date au scopul de a oferi recomandări profesioniştilor din domeniul sănătăţiinumai în cazul variaţiilor temporare de temperatură.

0,5 ml suspensie într-un flacon (sticlă) cu dop (cauciuc de clorobutil cu înveliş de teflon sau de

FluoroTec) şi capac din plastic de siguranţă (cu bandă de aluminiu ondulată) în ambalaj cu 1, 10 sau20 doze.

0,5 ml suspensie în seringă preumplută (sticlă) cu piston (cauciuc brombutilic cu înveliş din FluroTecsiliconat sau cauciuc clorobutil fără înveliş) şi capac (brombutil) fără ac, sau cu unul sau două ace -ambalaj cu 1, 10 sau 20 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

* Înainte de a fi agitat, Gardasil poate avea aspect de lichid limpede cu un precipitat de culoarealbă.

* A se agita bine înainte de utilizare, pentru a forma o suspensie. După ce este agitată energic,suspensia are aspectul unui lichid alb, tulbure.

* Înainte de administrare, suspensia trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule şimodificări de culoare. A se arunca vaccinul dacă prezintă particule și/sau modificări de culoare.

* Se extrage doza de 0,5 ml de vaccin din flaconul unidoză, utilizând un ac şi o seringă sterile.

* A se injecta imediat utilizând calea intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană abrațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

* Vaccinul trebuie utilizat așa cum este furnizat. Se va utiliza toată doza de vaccin recomandată.

Orice vaccin neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

* Înainte de a fi agitat, Gardasil poate avea aspect de lichid limpede cu un precipitat de culoarealbă.

* A se agita bine seringa preumplută înainte de utilizare, pentru a forma o suspensie. După ce esteagitată energic, suspensia are aspectul unui lichid alb, tulbure.

* Înainte de administrare, suspensia trebuie inspectată vizual pentru evidențierea de particule şimodificări de culoare. A se arunca vaccinul dacă prezintă particule și/sau modificări de culoare.

* În ambalaj sunt furnizate două ace de mărimi diferite; se alege acul adecvat dimensiunii şigreutăţii pacientului, pentru a asigura administrarea intramusculară (i.m.).

* A se atașa acul rotindu-l în direcţia acelor de ceasornic, până când acesta se fixează ferm peseringă. A se administra întreaga doză conform protocolului standard.

* A se injecta imediat utilizând calea intramusculară (i.m.), de preferat în regiunea deltoidiană abrațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.

* Vaccinul trebuie utilizat așa cum este furnizat. Se va utiliza toată doza de vaccin recomandată.

Orice vaccin neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004

EU/1/06/357/005

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007

EU/1/06/357/008

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

Data primei autorizări: 20 septembrie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 27 iulie 2011

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.