GARDASIL 0.5ml / dosis injektionssuspension in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Gardasil Injektionssuspension

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Humaner Papillomvirus-Impfstoff [Typen 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorbiert)

1 Dosis (0,5 ml) enthält ca.:

Humanes Papillomvirus1-Typ 6 L1-Protein2,3 20 Mikrogramm

Humanes Papillomvirus1-Typ 11 L1-Protein2,3 40 Mikrogramm

Humanes Papillomvirus1-Typ 16 L1-Protein2,3 40 Mikrogramm

Humanes Papillomvirus1-Typ 18 L1-Protein2,3 20 Mikrogramm1 Humanes Papillomvirus = HPV2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 [Stamm 1895]) mittels rekombinanter DNA-Technologie3 adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,225 Milligramm Al)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Gardasil Injektionssuspension

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze

Vor dem Schütteln kann Gardasil möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weißen Niederschlagvorliegen. Nach gründlichem Schütteln ist Gardasil eine weiße, trübe Flüssigkeit.

Gardasil ist ein Impfstoff zur Anwendung ab einem Alter von 9 Jahren zur Prävention von:- Vorstufen maligner Läsionen im Genitalbereich (Zervix, Vulva und Vagina), Vorstufenmaligner Läsionen im Analbereich, Zervix- und Analkarzinomen, die durch bestimmteonkogene Typen des humanen Papillomvirus (HPV) verursacht werden;- Genitalwarzen (Condylomata acuminata), die durch spezifische HPV-Typen verursacht werden.

Wichtige Informationen zu Daten, die diese Indikation belegen, sind den Abschnitten 4.4 und 5.1 zuentnehmen.

Gardasil sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Personen im Alter von 9 bis einschließlich 13 Jahren

Gardasil kann nach einem 2-Dosen-Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 6) verabreicht werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Wenn die zweite Dosis früher als 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wird, sollte immer einedritte Dosis verabreicht werden.

Wahlweise kann Gardasil nach einem 3-Dosen-Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 2, 6) verabreichtwerden. Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte Dosis frühestens3 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines

Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

Personen im Alter von 14 Jahren und älter

Gardasil sollte nach einem 3-Dosen-Impfschema (0,5 ml im Monat 0, 2, 6) verabreicht werden.

Die zweite Dosis sollte frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte Dosis frühestens3 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht werden. Alle drei Dosen sollten innerhalb eines

Zeitraums von 1 Jahr verabreicht werden.

Gardasil sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gardasil bei Kindern unter 9 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Personen, die bereits eine Dosis Gardasil erhalten haben, wird empfohlen, das Impfschema auchmit Gardasil abzuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Ob eine Auffrischimpfung erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt.

Der Impfstoff ist intramuskulär zu verabreichen, vorzugsweise im Bereich des Musculus deltoideusdes Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des Oberschenkels.

Gardasil darf nicht intravasal verabreicht werden. Die subkutane und die intradermale Anwendungwurden nicht untersucht und sind daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Personen, die nach der Gabe einer Dosis Gardasil Symptome entwickeln, die auf eine

Überempfindlichkeit hinweisen, sollten keine weitere Dosis Gardasil erhalten.

Die Verabreichung von Gardasil sollte verschoben werden, wenn die zu impfende Person an einerakuten, schweren, fieberhaften Erkrankung leidet. Eine leichte Infektion, zum Beispiel der oberen

Atemwege, oder eine leichte Temperaturerhöhung ist jedoch keine Kontraindikation für eine Impfung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Impfentscheidung sollte nach Abwägung einer möglichen früheren HPV-Exposition und desdaraus abzuleitenden möglichen Nutzens getroffen werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach

Gabe des Impfstoffs geeignete Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Synkopen (Ohnmacht), manchmal verbunden mit Stürzen, können besonders bei Jugendlichen nachoder sogar vor einer Impfung als psychogene Reaktion auf den Einstich mit der Injektionsnadelauftreten. Diese können während der Erholungsphase von neurologischen Symptomen wievorübergehender Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen der Gliedmaßenbegleitet sein. Daher sollten geimpfte Personen nach der Impfung für ungefähr 15 Minuten beobachtetwerden. Es ist wichtig, dass im Vorfeld Maßnahmen ergriffen werden, um Verletzungen durch die

Ohnmacht zu verhindern.

Wie bei allen Impfstoffen schützt die Impfung mit Gardasil möglicherweise nicht alle geimpften

Personen.

Gardasil schützt nur vor Erkrankungen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 und in einembegrenzten Ausmaß vor Erkrankungen, die durch bestimmte verwandte HPV-Typen verursachtwerden (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten geeignete Maßnahmen zum Schutz vor sexuellübertragbaren Krankheiten beibehalten werden.

Gardasil ist nur prophylaktisch anzuwenden und hat keinen Effekt auf aktive HPV-Infektionen oderbereits bestehende klinische Erkrankungen. Eine therapeutische Wirkung wurde für Gardasil nichtnachgewiesen. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von Zervixkarzinomen, hochgradigen

Dysplasien der Zervix, Vulva und Vagina oder Genitalwarzen indiziert. Der Impfstoff ist ebenfallsnicht dafür vorgesehen, die Progression bereits bestehender anderer HPV-assoziierter Läsionen zuverhindern.

Gardasil schützt nicht vor Läsionen durch einen Impfstoff-HPV-Typ, wenn die zu impfende Personzum Zeitpunkt der Impfung mit diesem HPV-Typ infiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der Anwendung von Gardasil bei Erwachsenen sollte die Prävalenz der verschiedenen HPV-

Typen in unterschiedlichen geografischen Gebieten berücksichtigt werden.

Die Impfung ist kein Ersatz für Routineuntersuchungen zur Zervixkarzinom-Früherkennung. Da kein

Impfstoff zu 100 % wirksam ist und Gardasil weder vor sämtlichen HPV-Typen schützt, noch beibestehenden HPV-Infektionen wirksam ist, bleiben Routineuntersuchungen zur Zervixkarzinom-

Früherkennung äußerst wichtig und sollten entsprechend den lokalen Empfehlungen durchgeführtwerden.

Die Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs wurde bei Personen im Alter von 7 bis 12 Jahrenuntersucht, die nachweislich mit dem HI-Virus infiziert waren (siehe Abschnitt 5.1). Personen, deren

Immunfunktion entweder aufgrund einer Therapie mit stark wirksamen Immunsuppressiva, einesgenetischen Defekts oder aufgrund anderer Ursachen eingeschränkt ist, entwickeln möglicherweisekeine Immunantwort auf den Impfstoff.

Der Impfstoff sollte an Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung nurmit Vorsicht verabreicht werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Gabe eine

Blutung auftreten kann.

Es wurden Langzeit-Follow-up-Studien durchgeführt, um die Dauer der Schutzwirkung zu ermitteln(siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit, Immunogenität oder Wirksamkeit vor, die einen Wechselwährend einer Impfserie mit Gardasil zu anderen HPV-Impfstoffen stützen, die nicht dieselben HPV-

Typen abdecken. Deshalb ist es wichtig, dass während des gesamten Impfschemas der gleiche

Impfstoff verschrieben wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In allen klinischen Studien wurden Personen ausgeschlossen, die in einem Zeitraum von 6 Monatenvor der ersten Impfdosis Immunglobuline oder Blutprodukte erhalten hatten.

Zeitgleiche Gabe mit anderen Impfstoffen

Die zeitgleiche Gabe von Gardasil (jedoch an unterschiedlichen Injektionsstellen bei injizierbaren

Impfstoffen) mit einem rekombinanten Hepatitis-B-Impfstoff beeinflusste die Immunantwort auf die

HPV-Typen nicht. Die Seroprotektionsraten (der Anteil der geimpften Personen, die eine schützendeanti-HBs-Antikörperkonzentration  10 mIE/ml erreichten) waren nicht beeinträchtigt (96,5 % beizeitgleicher Gabe und 97,5 % bei alleiniger Gabe eines Hepatitis-B-Impfstoffs). Die geometrischen

Mittelwerte der anti-HBs-Antikörperkonzentrationen waren bei der zeitgleichen Verabreichungniedriger. Ob dies eine klinische Bedeutung hat, ist nicht bekannt.

Gardasil kann zeitgleich verabreicht werden mit einem Booster-Impfstoff gegen Diphtherie (d) und

Tetanus (T), der entweder kombiniert ist mit Pertussis (azelluläre Komponenten [ap]) und/oder

Poliomyelitis (inaktivierte Viren [IPV]) (Tdap-, Td-IPV-, Tdap-IPV-Impfstoffe), ohne dass die

Antikörperantwort auf die Impfstoffkomponenten signifikant beeinträchtigt wird. Allerdings konnte inder Gruppe, in der die Impfstoffe zeitgleich verabreicht wurden, eine Tendenz zu geringerengeometrischen Mittelwerten (GMTs) der anti-HPV-Titer beobachtet werden. Die klinische Bedeutungdieser Beobachtung ist nicht bekannt. Diese Angaben basieren auf Ergebnissen einer klinischen

Studie, in der der Kombinationsimpfstoff Tdap-IPV zeitgleich mit der 1. Dosis Gardasil verabreichtwurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die zeitgleiche Gabe von Gardasil mit anderen als den oben genannten Impfstoffen wurde nichtuntersucht.

Gabe mit hormonellen Kontrazeptiva

In klinischen Studien verwendeten 57,5 % der mit Gardasil geimpften Frauen im Alter von 16 bis26 Jahren und 31,2 % der Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren hormonelle Kontrazeptiva währendder Impfperiode. Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva beeinflusst die Immunantwort auf

Gardasil offenbar nicht.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung des Impfstoffs an schwangere Frauendurchgeführt. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms berichteten 3.819 Frauen (1.894 inder Gardasil-Gruppe und 1.925 in der Placebogruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft.

Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Art von Anomalien oder des Anteils von

Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang zwischen Gardasil- und Placebogruppe. Diese Daten(mehr als 1.000 Schwangerschaftsverläufe nach Impfung) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko odereine fetale/neonatale Toxizität hin.

Die Daten, die zur Anwendung von Gardasil in der Schwangerschaft vorliegen, lassen kein Signal in

Bezug auf die Sicherheit erkennen. Die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendungvon Gardasil während der Schwangerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte erst nach Ende der

Schwangerschaft durchgeführt werden.

In klinischen Studien erhielten stillende Mütter Gardasil oder Placebo. Die Häufigkeit der

Nebenwirkungen bei der Mutter und dem gestillten Säugling war in der Gardasil-Gruppe und in der

Placebogruppe vergleichbar. Darüber hinaus war die Immunogenität des Impfstoffs bei stillenden

Müttern mit der Immunogenität des Impfstoffs bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nichtgestillt haben, vergleichbar.

Gardasil kann daher während der Stillzeit angewendet werden.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungenhinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bei Ratten wurden keine Auswirkungen aufdie männliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

In 7 klinischen Studien (davon 6 placebokontrolliert) erhielten die Probanden bei Studieneinschlussund ungefähr 2 und 6 Monate später Gardasil oder Placebo. Nur wenige Probanden (0,2 %) brachenihre Studienteilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Verträglichkeit wurde entweder beiallen Studienteilnehmern (6 Studien) oder bei einer vorher festgelegten Untergruppe (eine Studie) übereinen Zeitraum von jeweils 14 Tagen nach jeder Dosis Gardasil oder Placebo aktiv abgefragt und in

Probanden-Tagebüchern dokumentiert. Auf diese Weise wurden die Nebenwirkungen bei10.088 Probanden der Gardasil-Gruppe (6.995 weiblich von 9 bis 45 Jahren und 3.093 männlich von 9bis 26 Jahren bei Studieneinschluss) und bei 7.995 Probanden der Placebogruppe (5.692 weiblich und2.303 männlich) erfasst.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (innerhalb von 5 Tagennach der Impfung bei 77,1 % der geimpften Personen) und Kopfschmerzen (bei 16,6 % der geimpften

Personen). Diese Nebenwirkungen waren in der Regel leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

In Tabelle 1 sind die impfstoffassoziierten Nebenwirkungen zusammengefasst, die bei Probandennach Impfung mit Gardasil mit einer Häufigkeit von mindestens 1,0 % und außerdem häufiger als beiden Placeboempfängern beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten aufgeführt,die wie folgt definiert sind:

[Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000)]

Daten aus der Post-Marketing-Beobachtung

Tabelle 1 enthält darüber hinaus weitere Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen, die nach

Markteinführung von Gardasil weltweit erfasst wurden. Diese Angaben basieren auf

Spontanmeldungen aus einer Population, deren Größe nicht genau bekannt ist. Es ist daher nichtimmer möglich, für alle Nebenwirkungen die Häufigkeit des Auftretens verlässlich abzuschätzen odereinen Kausalzusammenhang mit der Impfung herzustellen. Infolgedessen wird die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen als 'nicht bekannt“ angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Anwendung von Gardasil aus klinischen Studien und aus der

Post-Marketing-Beobachtung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Nicht bekannt Zellulitis an der Injektionsstelle*

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt Idiopathische thrombozytopenische Purpura*,des Lymphsystems Lymphadenopathie*

Erkrankungen des Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich

Immunsystems anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen*

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Nicht bekannt Akute disseminierte Enzephalomyelitis*,

Schwindel1 *, Guillain-Barré-Syndrom*,

Synkopen, manchmal begleitet von tonisch-klonischen Bewegungen*

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt Erbrechen*

Skelettmuskulatur-, Häufig Schmerzen in der Extremität

Bindegewebs- und Nicht bekannt Arthralgien*, Myalgien*

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig An der Injektionsstelle: Erythem, Schmerzen,

Beschwerden am Schwellungen

Verabreichungsort Häufig Fieber

An der Injektionsstelle: Hämatom, Pruritus

Gelegentlich Knötchen an der Injektionsstelle

Nicht bekannt Abgeschlagenheit*, Schüttelfrost*,

Müdigkeit*, Unwohlsein*

* Nebenwirkungen nach Markteinführung (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar)1 In den klinischen Studien trat Schwindel bei Frauen als häufige Nebenwirkung auf. Bei Männern wurde

Schwindel bei den Impfstoffempfängern nicht häufiger festgestellt als bei den Placeboempfängern.

Darüber hinaus wurden folgende Nebenwirkungen in klinischen Studien vom Prüfarzt als impfstoff-bzw. placeboassoziiert eingestuft, deren Häufigkeiten unter 1 % lagen:

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr selten: Bronchospasmus

Selten: Urtikaria

Neun Fälle (0,06 %) von Urtikaria wurden in der Gardasil-Gruppe berichtet, 20 Fälle (0,15 %) in der

Gruppe, die adjuvanshaltiges Placebo erhielt.

In den klinischen Studien, in denen die Verträglichkeit während des Nachbeobachtungszeitraumsermittelt wurde, berichteten die Probanden sämtliche neu auftretenden gesundheitlichen

Veränderungen. Von den 15.706 Gardasil-Empfängern und den 13.617 Placebo-Empfängern wurdeninsgesamt 39 Fälle unspezifischer Arthritis/Arthropathie berichtet, davon 24 Fälle in der Gardasil-

Gruppe und 15 Fälle in der Placebogruppe.

Eine klinische Studie mit 843 gesunden männlichen und weiblichen Jugendlichen von 11 bis17 Jahren zeigte, dass bei zeitgleicher Gabe von Gardasil mit einem kombinierten Diphtherie-,

Tetanus-, Pertussis(azellulär, aus Komponenten)- und Poliomyelitis(inaktiviert)-Booster-Impfstofföfter von Schwellungen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen berichtet wurde. Die beobachteten

Unterschiede betrugen weniger als 10 %-Punkte, und bei der Mehrzahl der Probanden wurde die

Intensität der Nebenwirkungen als mild bis moderat eingestuft.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden Fälle von Überdosierungen mit Gardasil berichtet.

Das Nebenwirkungsprofil nach Überdosierung war generell vergleichbar mit dem nach einerempfohlenen Einzeldosis Gardasil.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff, ATC-Code: J07BM01

Gardasil ist ein adjuvierter, nicht infektiöser, rekombinanter, tetravalenter Impfstoff, der aushochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs4) des Hauptkapsidproteins L1 der HPV-Typen 6, 11,16 und 18 hergestellt wird. Die VLPs enthalten keine virale DNA und sind daher nicht in der Lage,

Zellen zu infizieren, sich zu vermehren oder Erkrankungen hervorzurufen. HPV infiziert nur

Menschen; Tierversuche mit analogen Papillomviren lassen jedoch den Schluss zu, dass die

Wirksamkeit der L1-VLP-Impfstoffe durch die Ausbildung einer humoralen Immunantwort vermitteltwird.

Die HPV-Typen 16 und 18 sind schätzungsweise verantwortlich für etwa 70 % der Zervixkarzinomeund 75 bis 80 % der Analkarzinome, 80 % der Adenocarcinomata in situ (AIS5), 45 bis 70 % derhochgradigen intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN6 2/3), 25 % der niedriggradigenintraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN 1), 70 % der mit HPV assoziierten hochgradigenintraepithelialen Neoplasien der Vulva (VIN7 2/3) und der Vagina (VaIN8 2/3) und 80 % der mit HPVassoziierten hochgradigen analen intraepithelialen Neoplasien (AIN9 2/3). Die HPV-Typen 6 und 11sind für etwa 90 % der Genitalwarzen und 10 % der niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien der

Zervix (CIN 1) verantwortlich. CIN 3 und AIS sind als unmittelbare Vorstufen für ein invasives

Zervixkarzinom allgemein anerkannt.

Der Begriff 'Vorstufen maligner Läsionen im Genitalbereich“ in Abschnitt 4.1 bezieht sich aufhochgradige intraepitheliale Neoplasien der Zervix (CIN 2/3), hochgradige intraepitheliale Neoplasiender Vulva (VIN 2/3) und hochgradige intraepitheliale Neoplasien der Vagina (VaIN 2/3).

Der Begriff 'Vorstufen maligner Läsionen im Analbereich“ in Abschnitt 4.1 bezieht sich aufhochgradige anale intraepitheliale Neoplasien (AIN 2/3).

Die Indikation beruht auf dem Nachweis der Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen von 16 bis4 VLPs: virus-like particles5 AIS: adenocarcinoma in situ6 CIN: cervical intraepithelial neoplasia7 VIN: vulvar intraepithelial neoplasia8 VaIN: vaginal intraepithelial neoplasia9 AIN: anal intraepithelial neoplasia45 Jahren und Männern von 16 bis 26 Jahren sowie dem Nachweis der Immunogenität von Gardasilbei Kindern und Jugendlichen von 9 bis 15 Jahren.

Wirksamkeit bei Frauen von 16 bis 26 Jahren

Die Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen von 16 bis 26 Jahren wurde in 4 placebokontrollierten,doppelblinden, randomisierten klinischen Studien der Phasen II und III mit insgesamt 20.541 Frauenbewertet. Bei diesen Frauen wurde vor Studieneinschluss bzw. vor der Impfung kein Screening aufeine vorbestehende HPV-Infektion durchgeführt.

Zu den primären Endpunkten für den Nachweis der protektiven Wirksamkeit zählten HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte Läsionen der Vulva und Vagina (Genitalwarzen, VIN, VaIN) sowie CINjeglichen Schweregrades und Zervixkarzinome (Studie 013, FUTURE I), HPV-16- bzw. -18-assoziierte CIN 2/3, AIS und Zervixkarzinome (Studie 015, FUTURE II), HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte persistierende Infektionen und Erkrankungen (Studie 007) sowie HPV-16-assoziiertepersistierende Infektionen (Studie 005). Die primäre Wirksamkeitsanalyse für die Impfstoff-HPV-

Typen (HPV 6, 11, 16 und 18) wurde für die Per-Protocol-Efficacy(PPE)-Gruppe durchgeführt (d. h.

Probanden, die innerhalb eines Jahres nach Studieneinschluss alle 3 Impfungen erhalten hatten, beidenen keine schwerwiegenden Prüfplanverletzungen vorlagen und die vor der 1. Impfdosis bis1 Monat nach der 3. Impfdosis (definiert als Besuch in Monat 7) negativ für die entsprechenden HPV-

Typen waren).

Die Daten zur Wirksamkeit werden auf der Grundlage der kombinierten Auswertung der Studiendargestellt. Die Wirksamkeit gegen HPV-16/18-assoziierte CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten ausden Studien 005 (nur HPV-16-assoziierte Endpunkte), 007, 013 und 015. Die Wirksamkeit bezüglichaller anderen Endpunkte basiert auf den Studien 007, 013 und 015. Der mittlere

Nachbeobachtungszeitraum betrug 4,0 Jahre für die Studie 005 und jeweils 3,0 Jahre für die

Studien 007, 013 und 015. Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum für die kombinierte Auswertungder Studien (005, 007, 013 und 015) betrug 3,6 Jahre. Die Ergebnisse der einzelnen Studien stützendie Ergebnisse der kombinierten Auswertung. Die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-assoziierte

Erkrankungen wurde für jeden der 4 Impfstoff-HPV-Typen belegt. Bei Studienende betrug der

Nachbeobachtungszeitraum der Probanden, die in die beiden Phase-III-Studien (Studie 013 und 015)eingeschlossen waren, bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,7 Jahre).

Intraepitheliale Neoplasien der Zervix (CIN) 2/3 (mittel- bis hochgradige Dysplasien) und

Adenocarcinoma in situ (AIS) dienten in den klinischen Studien als Surrogatmarker für das

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Studie 015 wurden 2.536 Frauen nachbeobachtet, die währendder Impfung mit Gardasil im Rahmen der Basisstudie 16 bis 23 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll-

Efficacy(PPE)-Population wurden in einem Zeitraum von bis zu etwa 14 Jahren (mediane

Nachbeobachtungsdauer 11,9 Jahre) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/11/16/18-assoziiertehochgradige CIN) beobachtet. In dieser Studie wurde eine andauernde Schutzwirkung für etwa12 Jahre statistisch signifikant nachgewiesen.

Wirksamkeit bei Frauen, die für die jeweiligen Impfstoff-HPV-Typen negativ waren

Die Wirksamkeit wurde beginnend ab dem Besuch in Monat 7 berechnet. Insgesamt waren 73 % der

Frauen bei Studieneinschluss negativ (PCR-negativ und seronegativ) für alle 4 HPV-Typen.

Die Wirksamkeit für die entsprechenden Endpunkte wurde 2 Jahre nach Aufnahme in die Studie undbei Studienende (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum = 3,6 Jahre) bei der Per-Protocol-Gruppeuntersucht und ist in Tabelle 2 dargestellt.

In einer ergänzenden Auswertung wurde die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-16/18-assoziierte

CIN 3 und AIS untersucht.

Tabelle 2: Wirksamkeit von Gardasil gegen hochgradige Läsionen der Zervix in der PPE-Gruppe

Gardasil Placebo Gardasil Placebo

Anzahl der Anzahl der % Wirksamkeit Anzahl der Anzahl der % Wirksamkeit***

Fälle Fälle nach 2 Jahren Fälle Fälle bei Studienende(95 % KI) (95 % KI)

Anzahl der Anzahl der Anzahl der Anzahl der

Probanden* Probanden* Probanden* Probanden*

HPV- 0 53 100,0 2** 112 98,216/18- 8.487 8.460 (92,9; 100,0) 8.493 8.464 (93,5; 99,8)assoziierte

CIN 2/3oder AIS

HPV- 0 29 100,0 2** 64 96,916/18- 8.487 8.460 (86,5; 100,0) 8.493 8.464 (88,4; 99,6)assoziierte

CIN 3

HPV- 0 6 100,0 0 7 100,016/18- 8.487 8.460 (14,8; 100,0) 8.493 8.464 (30,6; 100,0)assoziierte

AIS

* Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung nach Monat 7

** Aufgrund virologischer Nachweise ist der erste Fall von CIN 3 bei einer Patientin mit einer chronischen HPV-Typ-52-

Infektion wahrscheinlich ursächlich auf diesen HPV-Typ zurückzuführen. HPV-Typ 16 wurde nur in einer von 11 Probengefunden (Monat 32,5). In einer mittels LEEP (Loop Electro-Excision Procedure) gewonnenen Gewebeprobe wurde HPV 16nicht nachgewiesen. Beim zweiten CIN-3-Fall bei einer Patientin mit einer HPV-Typ-51-Infektion an Tag 1 (nachgewiesenin 2 von 9 Proben) wurde HPV 16 in 1 von 9 Proben aus Biopsiematerial (im Monat 51) und HPV-Typ 56 in 3 von 9 Probenaus Gewebe nachgewiesen, das in Monat 52 mittels LEEP gewonnen worden war.

*** Der Nachbeobachtungszeitraum betrug bei den Probanden bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,6 Jahre).

Hinweis: Punktschätzung und Konfidenzintervalle wurden bezüglich des personenbezogenen Nachbeobachtungszeitraumsadjustiert.

In der kombinierten Auswertung der Studien bei Studienende

* betrug die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte CIN 195,9 % (95 % KI: 91,4; 98,4),

* betrug die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte CIN (1, 2,3) oder AIS 96,0 % (95 % KI: 92,3; 98,2),

* betrug die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte VIN 2/3bzw. VaIN 2/3 100 % (95 % KI: 67,2; 100) bzw. 100 % (95 % KI: 55,4; 100),

* betrug die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16- bzw. -18-assoziierte

Genitalwarzen 99,0 % (95 % KI: 96,2; 99,9).

In Studie 012 betrug die Wirksamkeit von Gardasil gegen persistierende Infektionen entsprechendeiner 6-Monats-Definition (positive Proben bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen im

Mindestabstand von 6 Monaten ± 1 Monat) durch HPV 16 98,7 % (95 % KI: 95,1; 99,8) bzw. durch

HPV 18 100,0 % (95 % KI: 93,2; 100,0). Der Nachbeobachtungszeitraum betrug bis zu 4 Jahre (im

Mittel 3,6 Jahre). Die Wirksamkeit gegen persistierende Infektionen entsprechend einer 12-Monats-

Definition durch HPV 16 betrug 100,0 % (95 % KI: 93,9; 100,0) bzw. durch HPV 18 100,0 % (95 %

KI: 79,9; 100,0).

Wirksamkeit bei Frauen mit nachgewiesener Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16 bzw. 18an Tag 1

Für Frauen, die an Tag 1 PCR-positiv für einen Impfstoff-HPV-Typ waren, gibt es keine Evidenz füreinen Schutz vor Erkrankungen durch den entsprechenden HPV-Typ. Frauen, die sich vor der Impfungbereits mit einem oder mehreren Impfstoff-HPV-Typen infiziert hatten, waren vor einer klinischen

Erkrankung durch die übrigen Impfstoff-HPV-Typen geschützt.

Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne vorbestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16bzw. 18

In die modifizierte Intention-To-Treat(ITT)-Gruppe wurden Frauen ohne Berücksichtigung des HPV-

Status an Tag 1 eingeschlossen, die mindestens eine Dosis des Impfstoffs erhalten hatten. Die

Erkrankungsfälle wurden ab einem Monat nach der 1. Dosis gezählt. Die Prävalenz von HPV-

Infektionen oder -Erkrankungen in dieser Gruppe entsprach bei Studieneinschluss annähernd der

Prävalenz in der weiblichen Gesamtbevölkerung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeit von Gardasil gegen hochgradige Läsionen der Zervix in der modifizierten

ITT-Gruppe (alle Frauen, unabhängig vom HPV-Status bei Studieneinschluss)

Gardasil Placebo Gardasil Placebo% Wirksamkeit** % Wirksamkeit**

Anzahl der Anzahl der nach 2 Jahren Anzahl der Anzahl der bei Studienende

Fälle Fälle (95 % KI) Fälle Fälle (95 % KI)

Anzahl der Anzahl der Anzahl der Anzahl der

Probanden* Probanden* Probanden* Probanden*

HPV-16- oder 122 201 39,0 146 303 51,8

HPV-18- 9.831 9.896 (23,3; 51,7) 9.836 9.904 (41,1; 60,7)assoziierte CIN2/3 oder AIS

HPV-16-/18- 83 127 34,3 103 191 46,0assoziierte CIN 9.831 9.896 (12,7; 50,8) 9.836 9.904 (31,0; 57,9)

HPV-16/18- 5 11 54,3 6 15 60,0assoziierte AIS 9.831 9.896 (< 0; 87,6) 9.836 9.904 (< 0; 87,3)

* Anzahl Probanden mit mindestens einer Folgeuntersuchung 30 Tage nach Tag 1 (erste Impfung)

** Die Wirksamkeit in Prozent wurde auf Grundlage der kombinierten Auswertung der Studien berechnet. Die Wirksamkeitgegen HPV-16/18-assoziierte CIN 2/3 oder AIS basiert auf Daten aus den Studien 005 (nur HPV-16-assoziierte Endpunkte),007, 013 und 015. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug bei den Probanden bis zu 4 Jahre (der Median betrug 3,6 Jahre).

Hinweis: Punktschätzung und Konfidenzintervalle wurden bezüglich des personenbezogenen Nachbeobachtungszeitraumsadjustiert.

Die Wirksamkeit gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte VIN 2/3 betrug in der kombinierten

Studienauswertung bei Studienende 73,3 % (95 % KI: 40,3; 89,4), gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte VaIN 2/3 85,7 % (95 % KI: 37,6; 98,4) und gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte

Genitalwarzen 80,3 % (95 % KI: 73,9; 85,3).

Insgesamt hatten 12 % aller Probanden an Tag 1 einen auffälligen Pap-Test, der den Verdacht auf eine

CIN nahelegte. Die Wirksamkeit war bei Frauen, die einen auffälligen Pap-Test an Tag 1 aufwiesenund zu diesem Zeitpunkt negativ für die entsprechenden Impfstoff-HPV-Typen waren, unverminderthoch. Bei Frauen, die einen auffälligen Pap-Test an Tag 1 aufwiesen und zu diesem Zeitpunkt bereitsmit den entsprechenden Impfstoff-HPV-Typen infiziert waren, wurde keine Wirksamkeit des

Impfstoffs festgestellt.

Reduzierung der Gesamtkrankheitslast HPV-assoziierter Erkrankungen der Zervix bei Frauen von 16bis 26 Jahren

Die Auswirkung von Gardasil auf das Gesamtrisiko für das Auftreten HPV-assoziierter Erkrankungender Zervix (verursacht durch jeglichen HPV-Typ) wurde bei 17.599 Probanden der beiden Phase-III-

Wirksamkeitsstudien (013 und 015) ab dem Tag 30 nach der ersten Impfdosis untersucht. Bei Frauen,die bei Studieneinschluss negativ hinsichtlich 14 häufiger HPV-Typen waren und einen negativen

Pap-Test an Tag 1 aufwiesen, reduzierte die Anwendung von Gardasil bei Studienende die Inzidenzvon CIN 2/3 oder AIS, verursacht durch Impfstoff-HPV- oder andere als die Impfstoff-HPV-Typen,um 42,7 % (95 % KI: 23,7; 57,3) und die Inzidenz von Genitalwarzen um 82,8 % (95 % KI: 74,3;88,8).

In der modifizierten ITT-Gruppe war der Nutzen der Impfung im Hinblick auf die Gesamtinzidenzvon CIN 2/3 oder AIS (verursacht durch jeglichen HPV-Typ) und Genitalwarzen mit einer

Reduzierung um 18,4 % (95 % KI: 7,0; 28,4) bzw. 62,5 % (95 % KI: 54,0; 69,5) deutlich geringer, da

Gardasil keinen Einfluss auf den Verlauf von Infektionen oder Erkrankungen hat, die bereits zu

Beginn der Impfserie bestehen.

Effekt auf operative therapeutische Maßnahmen an der Zervix

Der Effekt von Gardasil auf die Häufigkeit operativer therapeutischer Maßnahmen an der Zervixwurde unabhängig vom verursachenden HPV-Typ bei 18.150 Probanden aus den Studien 007, 013und 015 untersucht. In der Gruppe der HPV-Negativen (negativ für 14 häufige HPV-Typen undnegativer Pap-Test an Tag 1) reduzierte Gardasil bei Studienende den Anteil von Frauen, bei deneneine operative therapeutische Maßnahme an der Zervix (Loop Electro-Excision Procedure oder Cold-

Knife Conization) durchgeführt werden musste, um 41,9 % (95 % KI: 27,7; 53,5). In der ITT-Gruppebetrug die Reduzierung 23,9 % (95 % KI: 15,2; 31,7).

Kreuzprotektive Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Gardasil gegen CIN (jeglichen Schweregrades) und CIN 2/3 oder AIS,verursacht durch 10 Nicht-Impfstoff-HPV-Typen (nämlich HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59),die eine strukturelle Ähnlichkeit mit HPV 16 oder 18 haben, basiert auf den kombinierten Phase-III-

Wirksamkeits-Daten (n = 17.599), wobei der mittlere Nachbeobachtungszeitraum 3,7 Jahre (bei

Studienende) betrug. Berechnet wurde die Wirksamkeit gegen Erkrankungen durch bestimmte, vorabfür die Analyse festgelegte Gruppen von Nicht-Impfstoff-HPV-Typen. Die statistische Teststärke der

Studien war nicht für eine Berechnung der jeweiligen typspezifischen Wirksamkeit ausgelegt.

Die Primäranalyse erfolgte in verschiedenen Subpopulationen, in denen die Frauen bei Studienbeginnjeweils negativ für den HPV-Typ waren, der Gegenstand der jeweiligen Wirksamkeitsanalyse war; siekonnten aber jeweils positiv für andere HPV-Typen sein (96 % der Gesamtpopulation).

Die erste Analyse nach 3 Jahren ergab nicht für alle der vorab festgelegten Endpunkte statistischsignifikante Ergebnisse. Die Ergebnisse bei Studienende für die kombinierte Inzidenz von CIN 2/3oder AIS bei dieser Probandengruppe sind in Tabelle 4 dargestellt, wobei der mittlere

Nachbeobachtungszeitraum 3,7 Jahre betrug. Für zusammengefasste Endpunkte wurde eine statistischsignifikante Wirksamkeit gegen Erkrankungen durch HPV-Typen mit phylogenetischer

Verwandtschaft zu HPV 16 (insbesondere HPV 31) nachgewiesen. Hingegen wurde keine statistischsignifikante Wirksamkeit für HPV-Typen mit phylogenetischer Verwandtschaft zu HPV 18(einschließlich HPV 45) gezeigt. Von den 10 untersuchten Nicht-Impfstoff-HPV-Typen wurdelediglich für HPV 31 eine statistische Signifikanz erreicht.

Tabelle 4: Ergebnisse bei Studienende für CIN 2/3 oder AIS bei Probanden, die zu Studienbeginnjeweils negativ für den untersuchten HPV-Typ waren†

Negativ für ≥ 1 HPV-Typ

Zusammengefasste Gardasil Placebo

Endpunkte Fälle Fälle % Wirksamkeit 95 % KI(HPV 31/45) ‡ 34 60 43,2 % 12,1; 63,9(HPV 31/33/45/52/58)§ 111 150 25,8 % 4,6; 42,510 Nicht-Impfstoff- 162 211 23,0 % 5,1; 37,7

HPV-Typen║

HPV-16-verwandte 111 157 29,1 % 9,1; 44,9

Typen (A9-Spezies)

HPV 31 23 52 55,6 % 26,2; 74,1†

HPV 33 29 36 19,1 % < 0; 52,1†

HPV 35 13 15 13,0 % < 0; 61,9†

HPV 52 44 52 14,7 % < 0; 44,2†

HPV 58 24 35 31,5 % < 0; 61,0†

HPV-18-verwandte 34 46 25,9 % < 0; 53,9

Typen (A7-Spezies)

HPV 39 15 24 37,5 % < 0; 69,5†

HPV 45 11 11 0,0 % < 0; 60,7†

HPV 59 9 15 39,9 % < 0; 76,8†

A5-Spezies (HPV 51) 34 41 16,3 % < 0; 48,5†

A6-Spezies (HPV 56) 34 30 -13,7 % < 0; 32,5†† Die statistische Teststärke der Studien war nicht für eine Berechnung der jeweiligen typspezifischen

Wirksamkeit ausgelegt.

‡ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV-31-assoziierten CIN 2/3 oder AIS in der

Gardasil-Gruppe§ Die Wirksamkeit basiert auf der Verringerung von HPV-31-, -33-, -52- und -58-assoziierten CIN 2/3oder AIS in der Gardasil-Gruppe.

║ Testbestätigte Nicht-Impfstoff-HPV-Typen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59

Wirksamkeit bei Frauen von 24 bis 45 Jahren

Die Wirksamkeit von Gardasil bei Frauen von 24 bis 45 Jahren wurde in einer placebokontrollierten,randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie untersucht (Studie 019, FUTURE III); an dieser

Studie nahmen insgesamt 3.817 Frauen teil; Einschluss in die Studie und Impfung erfolgten ohnevorherige Untersuchung auf eine HPV-Infektion.

Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit waren die kombinierte Inzidenz HPV-Typ-6-, -11-, -16-oder -18-bedingter und die kombinierte Inzidenz HPV-Typ-16- oder -18-bedingter persistierender

Infektion (entsprechend einer 6-Monats-Definition), Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen,

CIN jeglichen Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom. Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum indieser Studie betrug 4,0 Jahre.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Studie 019 wurden 685 Frauen nachbeobachtet, die während der

Impfung mit Gardasil im Rahmen der Basisstudie 24 bis 45 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll-

Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,1 Jahren (mittlerer

Nachbeobachtungszeitraum von 8,7 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) beobachtet.

Wirksamkeit bei Frauen, die negativ für die relevanten Impfstoff-HPV-Typen waren

Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden in der Per-Protokoll-Efficacy(PPE)-Populationdurchgeführt (d. h. alle Probanden, die alle 3 Dosen des Impfstoffs oder Placebo innerhalb eines

Jahres nach Einschluss in die Studie erhalten hatten, keine größeren Abweichungen vom

Studienprotokoll aufwiesen und vor Gabe der 1. Impfstoffdosis oder Placebo und bis einen Monatnach Gabe der dritten Impfstoffdosis oder Placebo (Monat 7) negativ für die relevanten HPV-Typenwaren). Die Fallzählung zur Ermittlung der Wirksamkeit begann nach der Kontrolluntersuchung im

Monat 7. Insgesamt waren 67 % der Probanden bei Einschluss in die Studie negativ für alle4 Impfstoff-HPV-Typen (PCR-negativ und seronegativ).

Die Wirksamkeit von Gardasil bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-6-, -11-, -16- oder -18-bedingter persistierender Infektion, Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen

Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 88,7 % (95 % KI: 78,1; 94,8).

Die Wirksamkeit von Gardasil bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-16- oder -18-bedingterpersistierender Infektion, Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen

Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 84,7 % (95 % KI: 67,5; 93,7).

Wirksamkeit bei Frauen mit und ohne vorbestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11, 16oder 18

Die 'Full Analysis Set“-Population (auch bekannt als ITT-Population) umfasste Frauen, dieunabhängig von ihrem HPV-Status an Tag 1 mindestens eine Impfung erhielten; die Fallzählungbegann an Tag 1. Diese Population entspricht bei Studienbeginn hinsichtlich der Prävalenz von HPV-

Infektionen oder -Erkrankungen in etwa der weiblichen Bevölkerung.

Die Wirksamkeit von Gardasil bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-6-, -11-, -16- oder -18-bedingter persistierender Infektion, Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen

Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 47,2 % (95 % KI: 33,5; 58,2).

Die Wirksamkeit von Gardasil bezüglich der kombinierten Inzidenz HPV-Typ-16- oder -18-bedingterpersistierender Infektion, Genitalwarzen, vulvärer und vaginaler Läsionen, CIN jeglichen

Schweregrades, AIS und Zervixkarzinom betrug 41,6 % (95 % KI: 24,3; 55,2).

Wirksamkeit bei Frauen (16 bis 45 Jahre) mit nachgewiesener vorbestehender Infektion mit einem

Impfstoff-HPV-Typen (seropositiv), der bei Beginn der Impfserie nicht mehr nachweisbar war(PCR-negativ)

In einer Post-hoc-Analyse der Daten von Teilnehmerinnen mit mindestens einer Impfung, bei deneneine frühere Infektion mit einem Impfstoff-HPV-Typen nachgewiesen wurde (seropositiv), die aberbei Beginn der Impfserie nicht mehr nachweisbar war (PCR-negativ), betrug die Wirksamkeit von

Gardasil zur Vorbeugung von Erkrankungen aufgrund des Wiederauftretens desselben HPV-Typs bei

Frauen von 16 bis 26 Jahren 100 % (95 % KI: 62,8; 100,0; 0 Fälle in der Gardasil-Gruppe, 12 Fälle inder Placebogruppe [n = 2.572 aus der Zusammenfassung von Studien mit jungen Frauen]) gegen

HPV-6-, -11-, -16- und -18-assoziierte CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 und Genitalwarzen. Bei Frauenvon 16 bis 45 Jahren betrug die Wirksamkeit 68,2 % (95 % KI: 17,9; 89,5; 6 Fälle in der Gardasil-

Gruppe, 20 Fälle [n = 832 aus der Zusammenfassung von Studien mit jungen und erwachsenen

Frauen] in der Placebogruppe) gegen persistierende HPV-16- und -18-assoziierte Infektionen.

Wirksamkeit bei Männern von 16 bis 26 Jahren

Beurteilt wurde die Wirksamkeit gegen HPV-6-, -11-, -16- oder -18-assoziierte äußere Genitalwarzen,penile/perineale/perianale intraepitheliale Neoplasien (PIN 1/2/3) und persistierende Infektion.

Die Wirksamkeit von Gardasil bei Männern von 16 bis 26 Jahren wurde in einer placebokontrollierten,doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie untersucht (Studie 020). An dieser Studie nahmeninsgesamt 4.055 Männer teil; der Einschluss in die Studie und Impfung erfolgte ohne vorherige

Untersuchung auf eine HPV-Infektion, der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 2,9 Jahre.

Die Wirksamkeit gegen anale intraepitheliale Neoplasien (AIN 1/2/3), Analkarzinome undpersistierende Infektionen im Analbereich wurde in einer Untergruppe von 598 Männern(Gardasil = 299, Placebo = 299), die nach eigenen Angaben Geschlechtsverkehr mit Männern haben(MSM-Population = men who have sex with men), in Studie 020 untersucht.

In der MSM-Population besteht ein höheres Risiko für HPV-Infektionen im Analbereich im Vergleichzur Gesamtbevölkerung. Es wird erwartet, dass der absolute Nutzen der Impfung zur Prävention von

Analkarzinomen in der Gesamtbevölkerung sehr gering ist.

Eine Infektion mit HIV war ein Ausschlusskriterium (siehe Abschnitt 4.4).

Wirksamkeit bei Männern, die negativ für die entsprechenden Impfstoff-HPV-Typen waren

Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden für die Impfstoff-HPV-Typen (HPV 6, 11, 16, 18) in der

Per-Protokoll-Efficacy(PPE)-Population durchgeführt (d. h., alle Probanden erhielten alle3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hatten keine größeren

Prüfplanverletzungen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis [Monat 7] negativfür den entsprechenden HPV-Typ/die entsprechenden HPV-Typen). Die Fallzählung zur Ermittlungder Wirksamkeit begann nach der Kontrolluntersuchung im Monat 7. Insgesamt waren 83 % der

Männer (87 % der heterosexuellen Probanden und 61 % der MSM-Population) bei Einschluss in die

Studie negativ für alle 4 HPV-Typen (PCR-negativ und seronegativ).

Intraepitheliale Neoplasien des Anus (AIN) 2/3 (mittel- bis hochgradige Dysplasien) dienten in denklinischen Studien als Surrogatmarker für das Analkarzinom.

Daten zur Wirksamkeit bezüglich der relevanten Endpunkte wurden bei Studienende (mittlerer

Nachbeobachtungszeitraum = 2,4 Jahre) in der PPE-Population analysiert und sind in Tabelle 5dargestellt. Eine Wirksamkeit gegen PIN 1/2/3 konnte nicht belegt werden.

Tabelle 5: Wirksamkeit von Gardasil gegen Läsionen im äußeren Genitalbereich in der PPE*-

Population bei 16 bis 26 Jahre alten Männern

Gardasil Placebo % Wirksamkeit (95 % KI)

Endpunkt N Anzahl der Fälle N Anzahl der Fälle

HPV-6/11/16/18-assoziierte Läsionen im äußeren Genitalbereich

Läsionen im äußeren 1.394 3 1.404 32 90,6 (70,1; 98,2)

Genitalbereich

Genitalwarzen 1.394 3 1.404 28 89,3 (65,3; 97,9)

PIN 1/2/3 1.394 0 1.404 4 100,0 (-52,1; 100,0)

* Die Probanden der PPE-Population erhielten alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres nach Einschluss in die Studie, hattenkeine größeren Prüfplanverletzungen und waren vor der 1. Dosis bis einen Monat nach der 3. Dosis (Monat 7) negativ fürden entsprechenden HPV-Typ/die entsprechenden HPV-Typen.

Bei der am Studienende durchgeführten Analyse analer Läsionen in der MSM-Population (mittlerer

Nachbeobachtungszeitraum = 2,15 Jahre) betrug der Schutz gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte

AIN 2/3 74,9 % (95 % KI: 8,8; 95,4; 3/194 gegenüber 13/208) und gegen HPV-16- oder -18-assoziierte AIN 2/3 86,6 % (95 % KI: 0,0; 99,7; 1/194 gegenüber 8/208 Fällen).

Derzeit ist nicht bekannt, wie lange die Schutzwirkung vor Analkarzinomen anhält. In der Langzeit-

Beobachtungsstudie Studie 020 wurden 917 Männer nachbeobachtet, die während der Impfung mit

Gardasil im Rahmen der Basisstudie 16 bis 26 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll-Efficacy(PPE)-

Population wurden in einem Zeitraum von 11,5 Jahren (mittlerer Nachbeobachtungszeitraum von9,5 Jahren) keine Fälle von HPV-6/11-assoziierten Genitalwarzen, HPV-6/11/16/18-assoziierten

Läsionen im äußeren Genitalbereich oder HPV-6/11/16/18-assozierten hochgradigen AIN in der

MSM-Gruppe beobachtet.

Wirksamkeit bei Männern mit und ohne vorbestehende Infektion oder Erkrankung durch HPV 6, 11,16 oder 18

Die 'Full Analysis Set“-Population umfasste Männer, die unabhängig von ihrem HPV-Status (an

Tag 1) mindestens eine Impfung erhielten; die Fallzählung begann an Tag 1. Diese Population bei

Studienbeginn entspricht hinsichtlich der Prävalenz von HPV-Infektionen oder -Erkrankungen in etwader männlichen Gesamtbevölkerung.

Die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16- oder -18-assoziierte äußere Genitalwarzenbetrug in dieser Population 68,1 % (95 % KI: 48,8; 79,3).

Die Wirksamkeit von Gardasil gegen HPV-6-, -11-, -16-, -18-assoziierte AIN 2/3 und HPV-16- oder -18-assoziierte AIN 2/3 in der MSM-Untergruppenanalyse betrug 54,2 % (95 % KI: 18,0; 75,3; 18/275gegenüber 39/276) bzw. 57,5 % (95 % KI: -1,8; 83,9; 8/275 gegenüber 19/276 Fällen).

Reduzierung der Gesamtkrankheitslast durch HPV-Erkrankungen bei Männern von 16 bis 26 Jahren

Der Effekt von Gardasil hinsichtlich des Gesamtrisikos für Läsionen im äußeren Genitalbereich wurdenach der ersten Impfung bei 2.545 Probanden beurteilt, die in die Phase-III-Wirksamkeitsstudie(Studie 020) eingeschlossen waren. Bei Männern, die negativ für 14 häufige HPV-Typen waren,reduzierte die Verabreichung von Gardasil die Häufigkeit von äußeren Läsionen im Genitalbereich,die durch Impfstoff- oder Nicht-Impfstoff-HPV-Typen verursacht waren, um 81,5 % (95 % KI: 58,0;93,0). In der 'Full Analysis Set“(FAS)-Population war der Nutzen des Impfstoffs bezüglich der

Gesamthäufigkeit von EGL mit einer Reduzierung um 59,3 % (95 % KI: 40,0; 72,9) geringer, da

Gardasil den Verlauf von bei Beginn der Impfserie bereits vorhandenen Infektionen oder

Erkrankungen nicht beeinflusst.

Effekt auf die Häufigkeit von Biopsien und operativen therapeutischen Maßnahmen

Der Effekt von Gardasil auf die Biopsie- und Behandlungshäufigkeit von EGL unabhängig vomursächlichen HPV-Typ wurde bei 2.545 Probanden beurteilt, die in die Studie 020 eingeschlossenwaren. Bei Studienende zeigte sich in der mit Gardasil geimpften HPV-naiven Population (negativ für14 häufige HPV-Typen), dass sich der Anteil der Männer, bei denen eine Biopsie durchgeführt werdenmusste, um 54,2 % (95 % KI: 28,3; 71,4) reduzierte; die Behandlungen reduzierten sich um 47,7 %(95 %: 18,4; 67,1). In der FAS-Population betrug die entsprechende Reduktion 45,7 % (95 % KI: 29,0;58,7) und 38,1 % (95 % KI: 19,4; 52,6).

Assays zur Bestimmung der Immunantwort

Für HPV-Impfstoffe kann bisher keine schützende Mindest-Antikörperkonzentration festgelegtwerden.

Die Immunogenität von Gardasil wurde bei 20.132 (Gardasil n = 10.723, Placebo n = 9.409) Mädchenund Frauen von 9 bis 26 Jahren, 5.417 (Gardasil n = 3.109, Placebo n = 2.308) Jungen und Männernvon 9 bis 26 Jahren sowie 3.819 Frauen von 24 bis 45 Jahren (Gardasil n = 1.911, Placebo n = 1.908)ermittelt.

Die Immunogenität jedes einzelnen Impfstoff-HPV-Typs wurde mittels eines typspezifischen,kompetitiven Immunoassays, der auf Luminex basiert (cLIA10), mit typspezifischen Standardsbestimmt. Dieser Assay misst für jeden einzelnen HPV-Typ die Antikörper gegen ein einzigesneutralisierendes Epitop.

Immunantwort auf Gardasil 1 Monat nach der 3. Impfdosis

In den klinischen Studien mit Frauen von 16 bis 26 Jahren betrugen die Serokonversionsraten 1 Monatnach der 3. Impfdosis in der Gardasil-Gruppe 99,8 % für anti-HPV 6; 99,8 % für anti-HPV 11; 99,8 %für anti-HPV 16 und 99,5 % für anti-HPV 18. In der klinischen Studie mit Frauen von 24 bis45 Jahren waren 1 Monat nach der dritten Dosis Gardasil 98,4 % seropositiv für anti-HPV 6, 98,1 %seropositiv für anti-HPV 11, 98,8 % seropositiv für anti-HPV 16 und 97,4 % seropositiv für anti-10 cLIA: competitive Luminex-based immunoassay

HPV 18. In der klinischen Studie mit Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren waren 1 Monat nach der3. Dosis Gardasil 98,9 % der Probanden seropositiv für anti-HPV 6, 99,2 % seropositiv für anti-

HPV 11, 98,8 % seropositiv für anti-HPV 16 und 97,4 % seropositiv für anti-HPV 18. Gardasilinduzierte 1 Monat nach der 3. Dosis bei allen getesteten Altersgruppen hohe geometrische

Mittelwerte (GMT) der anti-HPV-Titer.

Erwartungsgemäß waren die gemessenen Antikörpertiter bei Frauen von 24 bis 45 Jahren(Protokoll 019) niedriger als bei Frauen von 16 bis 26 Jahren.

Bei Probanden, bei denen eine HPV-Infektion ausgeheilt war (seropositiv, PCR-negativ), waren dieanti-HPV-Antikörperkonzentrationen in der Placebogruppe deutlich niedriger als in der

Impfstoffgruppe. Darüber hinaus blieben die anti-HPV-Antikörperkonzentrationen (GMTs) bei den

Probanden, die den Impfstoff erhalten hatten, in der Langzeit-Nachbeobachtung der Phase-III-Studienauf Höhe oder über der Nachweisgrenze (cut-off) (siehe nachstehend unter Antikörperpersistenz nach

Impfung mit Gardasil).

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von Gardasil von Frauen auf Mädchen

In einer klinischen Studie (Studie 016) wurde die Immunogenität von Gardasil bei 10- bis 15-jährigen

Mädchen verglichen mit der Immunogenität bei 16- bis 23-jährigen Frauen. In der Impfstoffgruppebetrug die Serokonversionsrate 1 Monat nach der 3. Dosis 99,1 bis 100 % für alle Impfstoff-Typen.

Tabelle 6 vergleicht die anti-HPV-GMTs11 gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen

Mädchen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Frauen.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Mädchen im

Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Frauen (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationen bestimmtmittels cLIA9- bis 15-jährige Mädchen 16- bis 26-jährige Frauen(Studien 016 und 018) (Studien 013 und 015)n GMT (95 % KI) n GMT (95 % KI)

HPV 6 915 929 (874; 987) 2.631 543 (526; 560)

HPV 11 915 1.303 (1.223; 1.388) 2.655 762 (735; 789)

HPV 16 913 4.909 (4.584; 5.300) 2.570 2.294 (2.185; 2.408)

HPV 18 920 1.040 (965; 1.120) 2.796 462 (444; 480)

GMT - Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Die anti-HPV-Immunantworten waren in Monat 7 bei den 9- bis 15-jährigen Mädchen nicht niedrigerals bei den 16- bis 26-jährigen Frauen, bei denen die Wirksamkeit in den Phase-III-Studiennachgewiesen wurde. Die Immunogenität war altersabhängig: die anti-HPV-

Antikörperkonzentrationen waren in Monat 7 bei unter 12-Jährigen signifikant höher als bei über12-Jährigen.

Aus der Vergleichbarkeit der Immunogenität kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit von

Gardasil auf 9- bis 15-jährige Mädchen übertragbar ist.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Studie 018 wurden 369 Mädchen nachbeobachtet, die währendder Impfung mit Gardasil im Rahmen der Basisstudie 9 bis 15 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll-

Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,7 Jahren (mittlerer

Nachbeobachtungszeitraum von 10,0 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/11/16/18-assoziierte CIN jeglichen Schweregrades und Genitalwarzen) beobachtet.

Übertragbarkeit der Wirksamkeitsdaten von Gardasil von Männern auf Jungen

In drei klinischen Studien (Studie 016, 018 und 020) wurde die Immunogenität von Gardasil bei 9- bis15-jährigen Jungen und 16- bis 26-jährigen Männern verglichen. In der Impfstoffgruppe betrug die11 GMT: geometric mean titer

Serokonversionsrate 1 Monat nach der 3. Dosis 97,4 bis 99,9 % für alle Impfstoff-Typen.

Tabelle 7 vergleicht die anti-HPV-GMTs gegen die Typen 6, 11, 16 und 18 von 9- bis 15-jährigen

Jungen 1 Monat nach der 3. Dosis mit denen von 16- bis 26-jährigen Männern.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Untersuchung der Immunogenität bei 9- bis 15-jährigen Jungen im

Vergleich zu 16- bis 26-jährigen Männern (Per-Protocol-Gruppe), Antikörperkonzentrationenbestimmt mittels cLIA9- bis 15-jährige Jungen 16- bis 26-jährige Männern GMT (95 % KI) n GMT (95 % KI)

HPV 6 884 1.038 (964; 1.117) 1.093 448 (419; 479)

HPV 11 885 1.387 (1.299; 1.481) 1.093 624 (588; 662)

HPV 16 882 6.057 (5.601; 6.549) 1.136 2.403 (2.243; 2.575)

HPV 18 887 1.357 (1.249; 1.475) 1.175 403 (375; 433)

GMT - Geometric mean titer in mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Die anti-HPV-Immunantworten waren in Monat 7 bei den 9- bis 15-jährigen Jungen nicht niedriger alsbei den 16- bis 26-jährigen Männern, bei denen die klinische Wirksamkeit in den Phase-III-Studiennachgewiesen wurde. Die Immunogenität war altersabhängig: die anti-HPV-

Antikörperkonzentrationen waren in Monat 7 bei jüngeren Probanden signifikant höher.

Aus der Vergleichbarkeit der Immunogenität kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit von

Gardasil auf 9- bis 15-jährige Jungen übertragbar ist.

In der Langzeit-Beobachtungsstudie Studie 018 wurden 326 Jungen nachbeobachtet, die während der

Impfung mit Gardasil im Rahmen der Basisstudie 9 bis 15 Jahre alt waren. In der Per-Protokoll-

Efficacy(PPE)-Population wurden über einen Zeitraum von 10,6 Jahren (mittlerer

Nachbeobachtungszeitraum von 9,9 Jahren) keine Fälle von HPV-Erkrankungen (HPV-6/11/16/18-assoziierte Läsionen im äußeren Genitalbereich) beobachtet.

Antikörperpersistenz nach Impfung mit Gardasil

Bei einer Untergruppe von Personen, die in die Phase-III-Studien eingeschlossen waren, wurde eine

Langzeit-Beobachtung zur Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit durchgeführt. Zusätzlich zumcLIA wurde der Gesamt-IgG Luminex Immunoassay (IgG LIA ) zur Feststellung der

Antikörperpersistenz verwendet.

In allen Populationen (Frauen von 9 bis 45 Jahren, Männer von 9 bis 26 Jahren) wurden in Monat 7die höchsten anti-HPV-GMTs für die Typen 6, 11, 16 und 18 im cLIA gemessen. Anschließendsanken die GMTs bis einschließlich Monat 24 bis 48 ab und blieben dann in der Regel auf einemstabilen Niveau. Die Immunität nach Verabreichung aller 3 Impfdosen wurde bis zu einer Dauer von14 Jahren nach Impfung beobachtet.

Die Mädchen und Jungen, die im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Basisstudie 018 mit Gardasilgeimpft wurden, wurden in einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Abhängig vom HPV-Typwaren 60 bis 96 % und 78 bis 98 % der Probanden 10 Jahre nach der Impfung im cLIA bzw. im IgG

LIA seropositiv (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Langzeitdaten zur Immunogenität (Per-Protocol-Gruppe) auf Grundlage des Prozentsatzesseropositiver Probanden für Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren, gemessen nach10 Jahren mittels cLIA und IgG LIA (Studie 018)cLIA IgG LIA% seropositive % seropositiven n

Probanden Probanden

HPV 6 409 89 % 430 93 %

HPV 11 409 89 % 430 90 %

HPV 16 403 96 % 426 98 %

HPV 18 408 60 % 429 78 %

Frauen, die im Alter von 16 bis 23 Jahren in der Basisstudie 015 mit Gardasil geimpft wurden, wurdenin einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Vierzehn Jahre nach der Impfung waren 91 % der

Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 91 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 98 % warenseropositiv für anti-HPV 16 und 52 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 98 % der Probandenseropositiv für anti-HPV 6, 98 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv füranti-HPV 16 und 94 % für anti-HPV 18.

Frauen, die im Alter von 24 bis 45 Jahren in der Basisstudie 019 mit Gardasil geimpft wurden, wurdenin einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Zehn Jahre nach der Impfung waren 79 % der

Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 85 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 94 % warenseropositiv für anti-HPV 16 und 36 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 86 % der Probandenseropositiv für anti-HPV 6, 79 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv füranti-HPV 16 und 83 % für anti-HPV 18.

Männer, die im Alter von 16 bis 26 Jahren in der Basisstudie 020 mit Gardasil geimpft wurden,wurden in einer Verlängerungsstudie nachbeobachtet. Zehn Jahre nach der Impfung waren 79 % der

Probanden im cLIA seropositiv für anti-HPV 6, 80 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 95 % warenseropositiv für anti-HPV 16 und 40 % für anti-HPV 18. Im IgG LIA waren 92 % der Probandenseropositiv für anti-HPV 6, 92 % waren seropositiv für anti-HPV 11, 100 % waren seropositiv füranti-HPV 16 und 92 % für anti-HPV 18.

In diesen Studien waren Personen, die im cLIA seronegativ für anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-

HPV 16 und anti-HPV 18 gewesen waren, nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 14 Jahren(Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren), von 10 Jahren (Frauen im Alter von 24 bis 45 Jahren) bzw.von 10 Jahren (Männer im Alter von 16 bis 26 Jahren) weiterhin vor klinischen Erkrankungengeschützt.

Nachweis einer anamnestischen Immunantwort (Immunologisches Gedächtnis)

Eine anamnestische Immunantwort wurde bei geimpften Frauen nachgewiesen, die vor der Impfungseropositiv für die entsprechenden HPV-Typen waren. Darüber hinaus entwickelte eine Untergruppevon geimpften Frauen, die 5 Jahre nach der ersten Dosis der Impfserie eine weitere Dosis Gardasilerhielten, eine rasch einsetzende und stark ausgeprägte anamnestische Immunantwort, die weit überden anti-HPV-GMTs lag, die 1 Monat nach der 3. Dosis gemessen wurden.

HIV-infizierte Personen

Sicherheit und Immunogenität von Gardasil wurden in einer wissenschaftlichen Studie mit 126 HIV-infizierten Probanden (davon erhielten 96 Gardasil) im Alter von 7 bis 12 Jahren dokumentiert. Die

Serokonversionsrate für alle vier Antigene betrug mehr als 96 %. Die GMTs waren etwas niedriger alsdie GMTs, die in anderen Studien für Nicht-HIV-Infizierte gleichen Alters berichtet wurden. Dieklinische Relevanz der geringeren Immunantwort ist nicht bekannt. Das Sicherheitsprofil entsprachdem von Nicht-HIV-Infizierten aus anderen Studien. Der prozentuale Anteil der CD4-Zellen oder die

Plasmakonzentration von HIV-RNS wurden durch die Impfung nicht beeinflusst.

Immunantwort auf Gardasil bei Verabreichung nach dem 2-Dosen-Impfschema bei Personen im Altervon 9 bis 13 Jahren

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Immunantwort auf die 4 Impfstoff-HPV-Typeneinen Monat nach der letzten Dosis bei Mädchen, die 2 Dosen des HPV-Impfstoffs im Abstand von6 Monaten erhalten haben, der Immunantwort bei jungen Frauen, die innerhalb von 6 Monaten3 Dosen des Impfstoffs erhalten haben, nicht unterlegen war.

In der Per-Protokoll-Population war in Monat 7 die Immunantwort bei Mädchen im Alter von 9 bis13 Jahren (n = 241), die 2 Dosen Gardasil (in Monat 0 und 6) erhalten haben, bei höherer

Antikörperkonzentration, der Immunantwort von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (n = 246), die3 Dosen Gardasil (in Monat 0, 2 und 6) erhalten haben, nicht unterlegen.

Nach dem Nachbeobachtungszeitraum von 36 Monaten war der GMT bei Mädchen (2 Dosen, n = 86)für alle 4 HPV-Typen weiterhin nicht niedriger als der GMT bei Frauen (3 Dosen, n = 86).

In derselben Studie war bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren die Antikörperkonzentration nacheinem 2-Dosen-Impfschema niedriger als nach einem 3-Dosen-Impfschema (n = 248 im Monat 7;n = 82 im Monat 36). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Es wurden Post-Hoc-Analysen nach 120 Monaten Follow-up zu Mädchen (2 Dosen, N = 35; 3 Dosen,n = 38) und Frauen (3 Dosen, n = 30) durchgeführt. Die Verhältnisse der GMTs (Mädchen, die2 Dosen erhielten/Frauen, die 3 Dosen erhielten) reichten von 0,99 bis 2,02 für alle 4 HPV-Typen. Die

Verhältnisse der GMTs (Mädchen, die 2 Dosen erhielten/ Mädchen, die 3 Dosen erhielten) reichtenvon 0,72 bis 1,21 für alle 4 HPV-Typen. Die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls aller GMT-

Verhältnisse blieb > 0,5 bis Monat 120 (außer für HPV 18 bei Mädchen, die 2 Dosen erhielten/

Mädchen, die 3 Dosen erhielten).

Die Seropositivitätsraten bei Mädchen und Frauen lagen im cLIA bei > 95 % für HPV 6, 11, und 16.

Bei HPV 18 waren die Seropositivitätsraten im cLIA > 80 % bei Mädchen, die 2 Dosen erhaltenhatten und > 90 % bei Mädchen, die 3 Dosen erhalten hatten sowie > 60 % bei Frauen, die 3 Dosenerhalten hatten.

Prävention der juvenilen Form der rezidivierenden respiratorischen Papillomatose (JoRRP) durch

Impfung von Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

JoRRP wird durch eine Infektion der oberen Atemwege, hauptsächlich mit den HPV-Typen 6 und 11,verursacht, die vertikal (von Mutter zu Kind) während der Geburt übertragen wird.

Beobachtungsstudien in den USA und Australien haben gezeigt, dass die Einführung von Gardasil seit2006 zu einem Rückgang der Inzidenz von JoRRP auf Populationsebene geführt hat.

Nicht zutreffend.

Toxizitätsstudien nach Einzeldosen und bei wiederholter Gabe sowie Studien zur lokalen

Verträglichkeit lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Gardasil induzierte bei trächtigen Ratten nach Gabe einer oder mehrerer intramuskulärer Injektioneneine spezifische Antikörperantwort auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Antikörper gegen alle vier

HPV-Typen wurden während der Trächtigkeit und möglicherweise durch Säugen auf die Jungtiereübertragen. Es gab keine Anzeichen für impfstoffassoziierte Auswirkungen auf die Entwicklung, das

Verhalten, die Reproduktionsfähigkeit oder die Fertilität der Nachkommen.

Bei Verabreichung einer vollen humanen Dosis Gardasil (120 μg Gesamtprotein) an männliche Rattenzeigten sich keine Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit wie Fertilität, Spermienzahl und

Spermienbeweglichkeit. Es zeigten sich keine impfstoffbedingten makroskopischen bzw.histologischen Hodenveränderungen sowie keine Auswirkungen auf das Hodengewicht.

Natriumchlorid

Histidin

Polysorbat 80 (E433)

Natriumtetraborat x 10 H2O (E285)

Wasser für Injektionszwecke

Adjuvans siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Gardasil Injektionssuspension:

Im Kühlschrank lagern (2 °C − 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Gardasil sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell wie möglich verabreicht werden.

Daten aus Stabilitätsstudien belegen, dass die Bestandteile des Impfstoffs für 96 Stunden stabilbleiben, wenn die Lagerungstemperatur zwischen 8 °C und 40 °C liegt. Am Ende dieses Zeitraumssollte Gardasil verabreicht oder verworfen werden. Diese Daten dienen nur im Fall einer zeitlichbegrenzten Temperaturabweichung als Hilfe für medizinisches Fachpersonal.

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze:

Im Kühlschrank lagern (2 °C − 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Fertigspritze in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

Gardasil sollte nach Entnahme aus dem Kühlschrank so schnell wie möglich verabreicht werden.

Daten aus Stabilitätsstudien belegen, dass die Bestandteile des Impfstoffs für 96 Stunden stabilbleiben, wenn die Lagerungstemperatur zwischen 8 °C und 40 °C liegt. Am Ende dieses Zeitraumssollte Gardasil verabreicht oder verworfen werden. Diese Daten dienen nur im Fall einer zeitlichbegrenzten Temperaturabweichung als Hilfe für medizinisches Fachpersonal.

Gardasil Injektionssuspension:

0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glas) mit Stopfen (Chlorobutylelastomer, beschichtetmit FluroTec oder Teflon) und Flip-off-Verschluss aus Kunststoff (mit Aluminiumbördelring) in

Packungsgrößen zu 1x1, 10x1 oder 20x1 Dosis.

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze:

0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glas) mit Kolbenstopfen (Bromobutylelastomer, beschichtetmit silikonisiertem FluroTec oder nicht beschichtetes Chlorobutylelastomer) und einer

Verschlusskappe (Bromobutylelastomer), ohne Kanüle oder mit einer oder zwei beigepackten Kanülenin Packungsgrößen zu 1x1, 10x1 oder 20x1 Dosis.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Gardasil Injektionssuspension:

* Vor dem Schütteln kann Gardasil möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weißen

Niederschlag vorliegen.

* Vor Gebrauch gut schütteln, um eine Suspension zu erhalten. Nach gründlichem Schütteln ist

Gardasil eine weiße, trübe Flüssigkeit.

* Die Suspension vor der Verabreichung visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbungenüberprüfen. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel und/oder Verfärbungen sichtbar sind.

* Die Impfstoffdosis zu 0,5 ml wird mit einer sterilen Kanüle und Spritze aus der Einzeldosis-

Durchstechflascheentnommen.

* Der Impfstoff ist unmittelbar intramuskulär (i.m.) zu verabreichen, vorzugsweise im Bereichdes Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des

Oberschenkels.

* Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfstoffdosis muss vollständigverabreicht werden.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zubeseitigen.

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze:

* Vor dem Schütteln kann Gardasil möglicherweise als klare Flüssigkeit mit einem weißen

Niederschlag vorliegen.

* Vor Gebrauch gut schütteln, um eine Suspension zu erhalten. Nach gründlichem Schütteln ist

Gardasil eine weiße, trübe Flüssigkeit.

* Die Suspension vor der Verabreichung visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbungenüberprüfen. Der Impfstoff ist zu verwerfen, wenn Partikel und/oder Verfärbungen sichtbar sind.

* Wenn der Packung 2 Kanülen unterschiedlicher Länge beiliegen, wählen Sie - unter

Berücksichtigung von Größe und Gewicht der zu impfenden Person - die für eineintramuskuläre (i.m.) Anwendung geeignete Kanüle aus.

* Setzen Sie die Kanüle auf und drehen Sie sie im Uhrzeigersinn, bis sie fest auf der Spritze sitzt.

Injizieren Sie die gesamte Dosis entsprechend der üblichen Injektionstechnik.

* Der Impfstoff ist unmittelbar intramuskulär (i.m.) zu verabreichen, vorzugsweise im Bereichdes Musculus deltoideus des Oberarms oder im oberen anterolateralen Bereich des

Oberschenkels.

* Der Impfstoff liegt gebrauchsfertig vor. Die empfohlene Impfstoffdosis muss vollständigverabreicht werden.

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zubeseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

Gardasil Injektionssuspension:

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

Gardasil Injektionssuspension in einer Fertigspritze:

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004

EU/1/06/357/005

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007

EU/1/06/357/008

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Juli 2011

{MM/YYYY}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.