FUZEON 90mg / ml pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

Fuzeon 90 mg/ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Fiecare flacon conţine enfuvirtide 108 mg.

Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine enfuvirtide 90 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: sodiu. Conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adicǎ practic 'nu conţine sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Fuzeon este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 cărora li s-au administrat tratamente cu regimuri conţinând cel puţin un medicament din fiecare dintre clasele de medicamente antiretrovirale următoare: inhibitori de protează, inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază şi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază şi la care aceste tratamente au eşuat, sau pentru tratamentul pacienţilor care manifestă intoleranţă la regimurile de tratament enumerate anterior (vezi pct. 5.1).

În decizia asupra iniţierii unei noi scheme terapeutice pentru pacienţii la care un regim antiretroviral anterior a eşuat, trebuie acordată o atenţie deosebită istoricului tratamentului pentru fiecare pacient în parte şi tipurilor de mutaţii asociate diferitelor medicamente. Se recomandă, atunci când este posibil, testarea rezistenţei la medicament (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Fuzeon trebuie prescris de către medici care au experienţă în tratamentul infecţiei HIV.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta ≥ 16 ani: Doza recomandată de Fuzeon este de 90 mg, de două ori pe zi, injectat subcutanat în partea superioara a braţului, în zona anterioară a coapsei sau abdomen.

În cazul în care o doză de Fuzeon este omisă, pacienţii trebuie instruiţi să-şi administreze doza cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă au rămas mai puţin de 6 ore până la următoarea doză planificată, doza omisă trebuie sărită.

Pacienţi vârstnici: Nu există experienţă la pacienţii cu vârsta > 65 de ani.

Copii cu vârsta ≥ 6 ani şi adolescenţi: Experienţa la copii este limitată (vezi pct. 5.2). În studiile clinice a fost utilizată schema de administrare prezentată în Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1 : Doze pediatrice

Greutatea (kg) Doza pentru o injectare, schema Volumul de injectare cu două administrări pe zi (bid) (90 mg enfuvirtide pe ml) (mg/doza) 11,0 până la 15,5 27 0,3 ml 15,6 până la 20,0 36 0,4 ml 20,1 până la 24,5 45 0,5 ml 24,6 până la 29,0 54 0,6 ml 29,1 până la 33,5 63 0,7 ml 33,6 până la 38,0 72 0,8 ml 38,1 până la 42,5 8,9 ml ≥42,6 90 1,0 ml

Fuzeon nu este recomandat pentru utilizare la copii sub 6 ani datorită datelor insuficiente despre siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei care primesc dializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică: Nu sunt disponibile date pentru stabilirea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Fuzeon este destinat numai administrării prin injectare subcutanată. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Fuzeon trebuie administrat ca parte a unui regim combinat. Se recomandă citirea rezumatelor caracteristicilor produsului şi pentru celelalte medicamente antiretrovirale utilizate în asociere. Similar altor antiretrovirale, enfuvirtide trebuie asociat în mod optim cu antiretrovirale la care este sensibil virusul cu care este infectat pacientul (vezi pct. 5.1).

Pacienţii trebuie informaţi că Fuzeon nu vindecă infecţia HIV.

Studiile efectuate la animale au arătat că enfurvitide poate afecta anumite funcţii ale sistemului imunitar (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu Fuzeon s-a înregistrat o rată mai mare a incidenţei unor infecţii bacteriene, cel mai frecvent o rată crescută a incidenţei pneumoniei; cu toate acestea, nu a fost confirmat prin date epidemiologice ulterioare, un risc crescut de pneumonii bacteriene asociat cu administrarea de Fuzeon.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost, în mod ocazional, asociate cu terapia cu enfuvirtide şi, în cazuri rare, reacţiile de hipersensibilitate s-au repetat la readministrarea produsului. Reacţiile de hipersensibilitate au inclus erupţii cutanate tranzitorii, febră, greaţă şi vărsături, frison, rigiditate, hipotensiune arterială şi valori crescute ale transaminazelor în combinaţii variate şi, posibil, reacţii imune primare, complexe, detresă respiratorie şi glomerulonefrită. Pacienţii care manifestă semne/simptome de reacţie de hipersensibilitate sistemică trebuie să întrerupă tratamentul cu enfuvirtide şi trebuie imediat să solicite asistenţă medicală. Terapia cu enfuvirtide nu trebuie reîncepută după manifestarea unor simptome şi semne sistemice compatibile cu reacţii de hipersensibilitate considerate a fi determinate de enfuvirtide. Nu au fost identificaţi factorii de risc predictivi pentru apariţia sau severitatea hipersensibilităţii la enfuvirtide.

Boli hepatice: Siguranţa şi eficacitatea enfuvirtide nu au fost studiate în mod specific la pacienţii cu tulburări hepatice existente semnificative. Pacienţii cu hepatită cronică B şi C trataţi cu terapie antiretrovirală prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. Câţiva pacienţi incluşi în studiile clinice de faza III erau co-infectaţi cu virus hepatic B/C. La aceştia, introducerea în terapie a Fuzeon nu a crescut incidenţa evenimentelor hepatice. În caz de terapie antivirală concomitentă pentru hepatita B sau C, se recomandă studierea informaţiilor relevante din rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Administrarea de Fuzeon la pacienţii non-infectaţi HIV-1 poate induce formarea de anticorpi anti-enfuvirtide care reacţionează încrucişat cu gp41 HIV. Aceasta poate determina teste HIV fals pozitive, la determinarea prin testul ELISA anti-HIV.

Nu există experienţă la pacienţii cu funcţie hepatică redusă. Datele sunt limitate la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă şi la pacienţii menţinuţi pe dializă. Fuzeon trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri populaţionale (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi HIV cu imunodeficienţă severă în momentul instaurării terapiei antiretrovirale combinată (TARC), o reacţie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau reziduali oportunistici poate să apară şi să determine o stare clinică gravă sau să agraveze simptomele. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante au fost retinite cu citomegalovirus, infecţii focale sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonie cu Pneumocisis Carinii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii şi în caz de necesitate instituit tratamentul.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice semnificative între enfuvirtide şi medicamentele metabolizate de enzimele CYP450, administrate concomitent.

Influenţa enfuvirtide asupra metabolizării medicamentelor administrate concomitent: Într-un studiu in vivo, asupra metabolismului la om, enfuvirtide, administrat la doza recomandata de 90 mg, de două ori pe zi, nu a inhibat metabolizarea substraturilor pe cale CYP3A4 (dapsona), CYP2D6 (debrisoquina),

CYP1A2 (cafeina), CYP2C19 (mefenitoina) şi CYP2E1(clorzoxazona).

Influenţa medicamentelor administrate concomitent asupra metabolizării enfuvirtide: În studii diferite de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de ritonavir (inhibitor puternic CYP3A4) sau saquinavir în combinaţie cu o doză de ritonavir care să amplifice efectul saquinavirului sau rifampicina (inductor puternic CYP3A4) nu a determinat modificări semnificative clinic ale farmacocineticii enfuvirtide.

Sarcina: Nu există studii adecvate şi controlate la gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte nocive asupra dezvoltării fătului. Enfuvirtide trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea: Nu se ştie dacă enfuvirtide este excretat în laptele matern uman. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV şi a apariţiei oricărei reacţii adverse la sugar.

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu există dovezi că enfuvirtide poate modifica capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, cu toate acestea, trebuie luat în considerare profilul de reacţii adverse al enfuvirtide (vezi pct. 4.8).

a. Sumar al profilului de siguranţă

Datele de siguranţă se referă în special la datele combinate, din 48 săptămâni, din studiile TORO 1 şi

TORO 2 (vezi pct. 5.1). Rezultatele de siguranţă sunt prezentate ca număr de pacienţi cu o reacţie adversă la 100 pacient-ani expunere (cu excepţia reacţiilor la locul injectării).

Cele mai frecvent raportate evenimente au fost reacţiile la locul injectării, diareea şi greaţa. Adăugarea medicamentului Fuzeon la terapia antiretrovirală de fond nu a crescut, în general, frecvenţa sau severitatea celor mai multe reacţii adverse.

b. Raport tabelar al reacţiilor adverse

Tabelul 2 prezintă evenimentele observate cu o rată mai mare în rândul pacienţilor cărora li s-au administrat Fuzeon + OB faţă de pacienţii cărora li s-a administrat doar OB, cu o creştere a expunerii ajustată de cel puţin 2 pacienţi cu un eveniment per 100 pacient-ani. O creştere semnificativă statistic a fost observată pentru pneumonie şi limfadenopatie. Cele mai multe reacţii adverse au fost de intensitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi categorie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacţiile adverse asociate tratamentului cu Fuzeon în studiile TORO 1 şi TORO 2 combinate

Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă

Frecvenţă

Frecvente Sinuzită, papilom cutanat, gripă, pneumonie, infecţie la nivelul urechii

Frecvente Limfadenopatie

Frecvente Scădere a apetitului, anorexie, hipertrigliceridemie, valori crescute ale trigliceridelor din sânge, diabet zaharat

Frecvente Anxietate, coşmaruri, iritabilitate

Foarte frecvente Neuropatie periferică

Frecvente Hipoestezie, tulburări ale atenţiei, tremor

Frecvente Conjunctivită

Frecvente Vertij

Frecvente Congestie nazală

Frecvente Pancreatită, boală de reflux gastro-esofagian

Frecvente Piele uscată, eczemă seboreică, eritem, acnee

Frecvente Mialgie

Frecvente Nefrolitiază, hematurie

Foarte frecvente Scădere în greutate

Frecvente Sindrom asemănător gripei, astenie

Reacţiile la locul injectării (RLI) au fost cele mai frecvent raportate reacţii adverse şi au apărut la 98 % dintre pacienţi (Tabelul 3). Marea majoritate a RLI au apărut în cursul primei săptămâni de administrare a Fuzeon şi au fost asociate cu durere uşoară până la moderată sau disconfort la locul injectării fără limitarea activităţilor obişnuite. Severitatea durerii sau disconfortului nu au crescut cu durata tratamentului. Semnele şi simptomele, în general, au durat 7 zile sau mai puţin. Infecţiile la locul injectării (incluzând abcese şi celulită) au apărut la 1,5 % din pacienţi.

Tabelul 3: Rezumatul semnelor/simptomelor individuale care caracterizează reacţiile la locul injectării în studiile TORO 1 şi TORO 2 combinate (% din pacienţi)

Rata de întrerupere a n = 663 tratamentului din cauza RLI 4 %

Tipul de reacţie Fuzeon % Evenimente % Evenimente + tratament de fond care conţin care conţin optimizata reacţii de gradul 3 reacţii de gradul 4

Durere/disconfort 96,1 % 11,0 %b 0 %b

Eritem 90,8 % 23,8 %c 10,5 %c

Induraţie 90,2 % 43,5 %d 19,4 %d

Noduli şi chisturi 80,4 % 29,1 %e 0,2 %e

Prurit 65,2 % 3,9 %f NA

Echimoze 51,9 % 8,7 %g 4,7 %g aOrice grad de severitate bGradul 3 = durere severă care necesită tratament cu analgezice (sau narcotice analgezice pentru o perioadă ≤ 72 ore) şi/sau cu limitarea activităţilor obişnuite; Gradul 4 = durere severă care necesită spitalizare sau prelungirea spitalizării, determinând deces sau invaliditate/incapacitate persistentă sau semnificativă, sau care pun viaţa în pericol, sau semnificativă medical. cGradul 3 = diametrul mediu ≥50 mm dar < 85 mm; Gradul 4 = diametrul mediu ≥85 mm. dGradul 3 = diametrul mediu ≥25 mm dar < 50 mm; Gradul 4= diametrul mediu ≥50 mm. eGradul 3 = ≥3 cm; Gradul 4 = cu drenare. fGradul 3 = refractar la tratamentul topic sau care necesită tratament oral sau parenteral; Gradul 4 = nedefinit. gGradul 3 = > 3 cm dar ≤ 5 cm; Gradul 4 = > 5 cm

În plus a fost un număr mic de reacţii de hipersensibilitate atribuite enfuvirtide şi în unele cazuri reapariţia lor a avut loc la readministrarea medicamentului (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinată (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Ca orice peptidă, enfuvirtide poate determina apariţia amiloidozei cutanate la locul injectării.

Majoritatea pacienţilor nu au avut modificări ale gradelor de toxicitate ale oricărui parametru în timpul studiului cu excepţia celor prezentate în Tabelul 4. Din săptămâna 48, eozinofilia [mai mare decât limita superioară a valorilor normalului de > 0,7 x 109/l] a apărut la pacienţii trataţi cu Fuzeon într-o rată mai mare (12,4 pacienţi cu evenimente adverse la 100 pacient-ani) în comparaţie cu OB (5,6 pacienţi cu evenimente la 100 pacient-ani). Când s-a utilizat un prag mai înalt pentru eozinofilie (≥1,4 x 109/l), rata de expunere ajustată a pacienţilor cu eozinofilie a fost egală în ambele grupuri (1,8 pacienţi cu un eveniment la 100 pacient-ani).

Tabelul 4: Expunerea ajustată la anormalităţi de laborator de Grad 3 şi 4 în rândul pacienţilor trataţi cu Fuzeon + OB şi regim OB unic, raportate la mai mult de 2 pacienţi cu un eveniment la 100 pacient-ani

Gradarea Parametrilor de Fuzeon+ regim OB Doar regim OB laborator La 100 pacient - ani La 100 pacient - ani n 663 334 (Expunerea totală-pacient-ani) (557,0) (162,1)

ALAT

Gr. 3 (>5-10 x ULN) 4,8 4,3

Gr. 4 (>10 x ULN) 1,4 1,2

Hemoglobina

Gr. 3 (6,5-7,9 g/dL) 2,0 1,9

Gr. 4 (<6,5 g/dL) 0,7 1,2

Creatinin fosfokinaza

Gr. 3 (>5-10 x ULN) 8,3 8,0

Gr. 4 (>10 x ULN) 3,1 8,6

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. Cea mai mare doză administrată la 12 pacienţi într-un studiu clinic a fost de 180 mg ca doză unică, subcutanat. Aceşti pacienţi nu au manifestat nicio reacţie adversă care nu a fost observată la administrarea dozei recomandate. Într-un studiu denumit Program de Acces Rapid, unui pacient i s-a administrat o doză de 180 mg Fuzeon o singură dată. El nu a experimentat nicio reacţie adversă.

Nu există antidot specific pentru supradozajul de enfuvirtide. Tratamentul supradozajului trebuie să fie constituit din măsuri generale de suport.

Grupa farmacoterapeutică: Alte antivirale, cod ATC: J05AX07

Mecanismul de acţiune: Enfuvirtide face parte din clasa terapeutică numită inhibitori de fuziune. Este un inhibitor al rearanjării structurale a gp41 HIV-1 şi funcţionează prin legarea extracelulară specifică de această proteină virală, blocând astfel fuziunea dintre membrana celulei virale şi membrana celulei ţintă, prevenind intrarea ARN-ului viral în celula ţintă.

Activitatea antivirală in vitro: Sensibilitatea la enfuvirtide a 612 recombinante HIV conţinând gene env din probe de ARN HIV recoltate iniţial de la pacienţi, în studii de faza III, a determinat o medie geometrică EC50 de 0,259 μg/ml (medie geometrică + 2DS = 1,96 μg/ml) într-o evaluare a unui fenotip recombinant HIV. Enfuvirtide inhibă, de asemenea, fuziunea intercelulară la nivelul anvelopei HIV-1.

Studiile asupra combinaţiei enfuvirtide şi componenţii reprezentativi ai variatelor clase de antiretrovirale, au arătat activitate antivirală aditivă până la sinergică şi o absenţă a antagonismului.

Relaţia între sensibilitatea in vitro a HIV-1 la enfuvirtide şi inhibiţia replicarii HIV-1 la om nu s-a stabilit încă.

Rezistenţa la medicamente antiretrovirale: Supresia virală incompletă poate duce la dezvoltarea de rezistenţă, la una sau mai multe componente ale regimului medicamentos.

Rezistenţa in vitro la enfuvirtide: In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 cu sensibilitate redusă la enfuvirtide care prezentau substituţii ale aminoacizilor (aa) 36-38 din ectodomeniul gp41. Aceste substituţii au fost corelate cu nivele diferite de reducere a sensibilităţii la enfuvirtide a HIV conţinând mutaţii punctiforme.

Rezistenţa in vivo la enfuvirtide: În studiile clinice de faza III, recombinante HIV, conţinând gene env din probele de ARN HIV recoltate până în săptămâna 24, de la 187 pacienţi au arătat o reducere a sensibilităţii la enfuvirtide de mai mult de 4 ori, în comparaţie cu probele corespunzătoare recoltate înainte de tratament. Dintre acestea, 185 (98,9 %) gene env prezentau substituţii în regiunile aa 36-45 ale gp41. Substituţiile observate ca fiind într-o frecvenţă în descreştere, au fost în poziţiile aa 38, 43, 36, 40, 42 şi 45. Substituţii singulare specifice la aceste regiuni ale gp41 au determinat fiecare o gamă de descreşteri în sensibilitatea recombinantelor virale la enfuvirtide în comparaţie cu punctul de plecare. Modificările mediei geometrice sunt cuprinse între de 15,2 ori pentru V38M şi de 41,6 ori pentru V38A. Nu au fost suficiente exemple de substituţii multiple pentru a determina orice model valabil de substituţie sau efectul acestora asupra susceptibilităţii virale la enfuvirtide. Relaţia acestor substituţii cu eficienţă in vivo a enfuvirtide nu a fost stabilită. Descreşterea sensibilităţii virale a fost corelată cu gradul de rezistenţă la terapia de fond pre-existentă (vezi Tabelul 6).

Rezistenţa încrucişată: Datorită ţintei sale virale noi, enfuvirtide este activ în mod egal in vitro atât asupra tipului-sălbatic de laborator şi a izolatelor clinice cât şi asupra acelora cu rezistenţă la alte 1, 2 sau 3 clase de antiretrovirale (inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază şi inhibitori de protează). Invers, nu se aşteaptă ca mutaţiile aa 36-45 ai gp41 care determină rezistenţa la enfuvirtide, să determine rezistenţă încrucişată la alte clase de antiretrovirale.

Date clinice de farmacodinamie

Studii la pacienţi la care a fost experimentat tratamentul cu antiretrovirale: Activitatea clinică a Fuzeon (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi a numărului de celule CD4 a fost studiată în două studii randomizate, multicentrice, controlate (TORO 1 şi TORO 2) cu Fuzeon administrat timp de 48 săptămâni. Populaţia în intenţie de tratament a fost reprezentată de 995 pacienţi. Demografia pacienţilor trataţi cu Fuzeon + OB sau regim OB simplu include la iniţiere valori medii pentru ARN HIV1 de 5,2 log10 copii/ml respectiv 5,1 log10 copii/ml şi valori medii la iniţiere pentru CD4 de 88 celule/mm3 respectiv 97 celule/mm3. Pacienţii au avut anterior studiului o expunere mediană la 12 antiretrovirale pe o durata medie de 7 ani. Tuturor pacienţilor li s-a administrat regim terapeutic optimizat (OB) constituit din 3 până la 5 medicamente antiretrovirale selectate pe baza istoriei tratamentului anterior al pacientului, ca şi pe baza măsurării la iniţiere a rezistenţei virale genotipice şi fenotipice.

Proporţia pacienţilor care au atins o încărcătură virală < 400 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 30,4 % în rândul pacienţilor cu Fuzeon + OB comparativ cu 12 % în rândul pacienţilor cărora li s-a administrat doar OB. Creşterea medie a numărului de celule CD4 a fost mai mare la pacienţii cu

Fuzeon + regim OB decât la pacienţii doar cu regim OB (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5 Rezultate ale tratamentului randomizat în săptămâna 48 (Studiile reunite TORO1 şi

TORO 2, populaţia în intenţie de tratament=ITT)

Rezultate Fuzeon +OB OB Diferenţa de Interval valoarea p 90 mg bid (N=334) tratament încredere95 % (N=661)

HIV-1 ARN -1,48 -0,63 LSM -1,073, -0,628 <,0001

Log schimbări faţă de -0,85 momentul iniţial (log10 copii/ml)*

Număr celule CD4+ +91 +45 LSM 25,1, 67,8 <,0001

Schimbări faţă de momentul 46,4 iniţial (celule/mm3)#

HIV ARN >1 log sub 247 (37,4 %) 57 (17,1 %) Odds Ratio 2,16, 4,20 <,0001 valoarea iniţială ** 3,02

HIV ARN <400 copii/ml** 201 (30,4 %) 40 (12,0 %) Odds 2,36, 5,06 <,0001

Ratio 3,45

HIV ARN <50 copii/ml** 121 (18,3 %) 26 (7,8 %) Odds 1,76, 4,37 <,0001

Ratio 2,77

Întrerupere din cauza 9 % 11 % reacţiilor adverse /boli intercurente/modificări de laborator†

Întrerupere din cauza 4 % N/A reacţiilor la locul de injectare †

Întrerupere din alte motive 13 % 25 % †φ§

* Încărcătura virală la săptămâna 48, pentru subiecţii care au fost pierduţi din studiu, au întrerupt terapia, sau au experimentat eşec virologic, înlocuite la ultima observatie (LOCF), aşa cum rezultă din datele cumulate din

TORO 1 şi TORO 2 din populaţia ITT.

# Ultima valoare determinată în avans ** M-H test: Întrerupere sau eşec virologic considerat ca eşec terapeutic † Procentaj bazat pe populaţia Fuzeon + terapie anterioară (N=663) şi terapie anterioară (N=334). Numitor pentru pacienţii la care nu au fost efectuate modificări: N=112 φ La decizia investigatorului. § Include întreruperile prin pierderea din studiu, refuzul tratamentului şi alte cauze.

Terapia cu Fuzeon + OB a fost asociată cu o proporţie mai mare de pacienţi care au atins nivelul de < 400 copii/ml (sau < 50 copii/ml) din toate subgrupele în funcţie de valorile CD4 iniţiale, ARN HIV-1 iniţial, numărul de antiretrovirale utilizate anterior (antiretrovirale=ARV) sau numărul de ARV active în cadrul regimului OB. Cu toate acestea, subiecţii cu număr iniţial de CD4 >100 celule/mm3, cu valori iniţiale ARN HIV-1 <5,0 log10 copii/ml, ≤10 înainte de ARV, şi/sau alte ARV active în regimul lor OB au fost mai predispuşi să atingă o valoare HIV-1 ARN de < 400 copii/ml (sau <50 copii/ml) pentru fiecare tip de tratament (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6 Proporţia pacienţilor care au atins nivelul de < 400 copii/ml şi < 50 copii/ml în săptămâna 48 pe subgrupuri (cumulată din TORO 1 şi TORO 2 la ITT)

Subgrupuri ARN HIV-1 < 400 copii/ml ARN HIV-1 < 50 copii/ml

Fuzeon + OB OB Fuzeon + OB OB 90 mg 2x /zi (N=334) 90 mg 2x/zi (N=334) (N=661) (N=661)

BL ARN HIV-1 118/269 26/144 77/269 18/144 < 5,0 log 110 copii/ml (43,9 %) (18,1 %) (28,6 %) (12,5 %)

BL ARN HIV-1 ≥ 5,0 83/392 14/190 44/392 8/190 log 110 copii/ml (21,2 %) (7,4 %) (11,2 %) (4,2 %)

Totalul ARVs 100/215 29/120 64/215 19/120 anterioare ≤ 101 (46,5 %) (24,2 %) (29,8 %) (15,8 %)

Totalul ARVs 101/446 11/214 57/446 7/214 anterioare > 101 (22,6 %) (5,1 %) (12,8 %) (3,3 %) 0 ARV active în 9/112 0/53 4/112 0/53 antecedente1,2 (8,0 %) (0 %) (3,5 %) (0 %) 1 ARV active în 56/194 7/95 34/194 3/95 antecedente1,2 (28,9 %) (7,4 %) (17,5 %) (3,2 %) ≥2 ARV active în 130/344 32/183 77/334 22/183 antecedente 1,2 (37,8 %) (17,5 %) (22,4 %) (12,0 %) 1Întrerupere din cauza eşecului virologic considerat ca eşec terapeutic 2Bazat pe scorul GSS

Proprietăţile farmacocinetice ale enfuvirtidei au fost evaluate la pacienţi adulţi şi pediatrici infectaţi

HIV-1.

Absorbţie: Biodisponibilitatea absolută după administrarea subcutanată a enfuvirtidei, 90 mg, la nivelul abdomenului a fost de 84,3 ± 15,5 %. Cmax mediu (± DS) a fost de 4,59 ± 1,5 μg/ml, ASC a fost de 55,8 ± 12,1 μg*h/ml. Absorbţia după administrarea subcutanată a enfuvirtidei este proporţională cu doza administrată, în intervalul 45 până la 180 mg. Absorbţia după administrarea subcutanată a unei doze de 90 mg este comparabilă la injectarea în abdomen, coapsă sau braţ. În patru studii diferite (N=9 până la 12) valoare medie a concentraţiilor plasmatice de echilibru înainte de doza următoare a fost cuprinsă în intervalul 2,6 până la 3,4 μg/ml.

Distribuţie: Volumul de distribuţie la starea de echilibru după administrarea intravenoasă a unei doze de 90 mg enfuvirtide a fost de 5,5 ± 1,itri. Enfuvirtide se leagă în proporţie de 92 % de proteinele plasmatice în plasma infectată HIV într-un interval al concentraţiei plasmatice de 2 până la 10 μg/ml.

Se leagă predominant de albumină şi, într-o mai mică măsură, de α-1 glicoproteina acidă. În studiile in vitro, enfuvirtide nu a fost deplasat de pe situsurile de legare de către alte medicamente şi nici enfuvirtide nu a deplasat alte medicamente de pe locurile lor de legare. La pacienţii cu HIV, concentraţiile de enfuvirtide din lichidul cefalorahidian au fost raportate ca fiind neglijabile.

Metabolizare: Fiind o peptidă, este de aşteptat ca enfuvirtide să fie catabolizat la aminoacizii săi constituenţi, cu reciclare ulterioară a aminoacizilor în organism. Studiile in vitro asupra microzomilor umani şi studiile in vivo indică faptul că enfuvirtide nu este un inhibitor al sistemului enzimatic

CYP450. În studiile in vitro asupra microzomilor şi hepatocitelor umane, hidroliza grupului amido a amino-acidului terminal C, fenilalanina a determinat apariţia unui metabolit de-amidat şi formarea acestui metabolit nu este dependentă de NADPH. Acest metabolit este detectat în plasma umană după administrarea de enfuvirtide, cu o ASC cuprinsă între 2,4 până la 15 % din ASC a enfuvirtide.

Eliminarea: Clearance-ul enfuvirtidei după administrarea intravenoasă de 90 mg a fost de 1,4 ± 0,28 l/h şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 3,2 ± 0,42 h. După administrarea subcutanată a 90 mg enfuvirtide timpul de înjumătăţire plasmatică este de 3,8 ± 0,6 h. Nu au fost efectuate la om studii de echilibru de masă pentru determinarea căilor de eliminare a enfuvirtidei.

Insuficienţa hepatică: Farmacocinetica enfuvirtidei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Insuficienţa renală: Analiza datelor concentraţiilor plasmatice de la pacienţii din studiile clinice, indică faptul că nu este afectat într-un mod relevant clinic clearance-ul enfuvirtide la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Într-un studiu asupra insuficienţei renale, ASC a enfuvirtide a crescut în medie cu 43-62% la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Hemodializa nu modifică semnificativ clearance-ul enfuvirtide. Mai puţin de 13% din doză a fost eliminată în timpul dializei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale.

Pacienţi vârstnici: Farmacocinetica enfuvirtidei la pacienţii vârstnici peste 65 de ani nu a fost studiată în mod oficial.

Sex şi Greutate: Analiza datelor legate de concentraţia plasmatică la pacienţii din studiile clinice indică faptul că, la femei, clearance-ul enfuvirtidei este cu 20 % mai scăzut decât la bărbaţi, indiferent de greutate şi clearance-ul enfuvirtidei creşte cu creşterea greutăţii indiferent de sex (cu 20 % mai mare la 100 kg şi cu 20 % mai mic la 40 kg faţă de un pacient cu greutatea de referinţă de 70 kg).

Totuşi, aceste modificări nu sunt statistic semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.

Rasa: Analiza datelor legate de concentraţia plasmatică la pacienţii din studiile clinice indică faptul că, clearance-ul enfuvirtide nu este diferit la afro-americani comparativ cu caucazieni. Alte studii de farmacocinetică nu sugerează diferenţe între asiatici şi caucazieni după ajustarea expunerii în funcţie de greutate.

Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica enfuvirtidei a fost studiată la 37 pacienţi pediatrici. O doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (maxim 90 mg de doua ori pe zi) determină concentraţii plasmatice de enfuvirtide similare celor obţinute la pacienţii adulţi cărora li se administrează doze de 90 mg de două ori pe zi. La 25 pacienţi pediatrici cu vârsta între 5 şi 16 ani şi cărora li s-a administrat doza de 2 mg/kg de două ori pe zi, în braţul superior, coapsa anterioara sau abdomen, media ASC la starea de echilibru a fost de 54,3 ± 23,5 μg*h/ml, Cmax a fost de 6,14 ± 2,48 μg/ml şi Cinaintea dozei urmatoare a fost 2,93 ± 1,55 μg/ml.

Datele non-clinice nu evidenţiază risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de siguranţă, de toxicitate după doze repetate, de genotoxicitate şi dezvoltarea embrionară tardivă. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate de lungă durată la animale.

Studiile la cobai indică un potenţial al enfuvirtide de a determina hipersensibilitate de contact întârziată. În modelele la şobolan privind rezistenţa faţă de infecţia gripală, s-a observat afectarea producerii de IFN-γ. Rezistenţa la gripă şi infecţia cu streptococ la şobolani a fost numai uşor compromisă. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor constatări.

Carbonat de sodiu

Manitol

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Pulbere 5 ani

Solvent 5 ani

După reconstituire: A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire, a fost demonstrată timp de 48 de ore la 5°C, protejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu ar trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C, decât dacă reconstituirea s-a realizat în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire vezi pct. 6.3.

Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.

Flaconul: flacon de 3 ml, din sticlă incoloră de tip 1

Dispozitiv de închidere: dop de cauciuc (fără latex) pentru pulbere liofilizată

Sigiliul: sigiliu din aluminiu cu capsă flip-off

Flaconul: flacon de 2 ml, din sticlă incoloră de tip 1

Dispozitiv de închidere: dop de cauciuc (fără latex)

Sigiliul: sigiliu din aluminiu cu capsă flip-off

Mărimea ambalajului 60 flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă 60 flacoane solvent 60 seringi de 3 ml 60 seringi de 1 ml 180 tampoane cu alcool

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Înainte de prima utilizare pacienţii trebuie instruiţi de către o persoană calificată despre utilizarea şi administrarea Fuzeon.

Fuzeon trebuie reconstituit cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile. Pacienţii trebuie instruiţi să adauge apa pentru preparate injectabile şi apoi să bată uşor cu buricul degetelor în flacon până când pulberea începe să se dizolve. Nu trebuie să agite flaconul şi nici să-l întoarcă cu capul în jos - aceasta va determina formarea unei cantităţi excesive de spumă. După ce pulberea începe să se dizolve, se poate lăsa flaconul deoparte pentru a permite dizolvarea completă a pulberii. Dizolvarea pulberii poate să dureze până la 45 minute. Pacientul poate roti uşor flaconul între palme după adăugarea apei pentru preparate injectabile până la dizolvarea completă şi aceasta poate reduce timpul până la dizolvarea completă a pulberii. Înainte ca soluţia să fie extrasă pentru utilizare, pacientul trebuie să inspecteze vizual flaconul pentru a se asigura că pulberea este complet dizolvată şi că soluţia rezultată este limpede fără bule sau particule solide. Dacă există particule solide, flaconul nu trebuie utilizat şi trebuie aruncat sau înapoiat farmaciei.

Flaconul de solvent conţine 2 ml apă pentru preparate injectabile, din care se extrag 1,1 ml pentru reconstituirea pulberii. Pacientul trebuie instruit să arunce restul de solvent din flacon.

Fuzeon nu conţine conservanţi. Odată reconstituită, soluţia trebuie injectată imediat. Dacă soluţia reconstituită nu poate fi injectată imediat, trebuie păstrată la frigider până la administrare şi utilizată în decurs de 24 ore. Soluţia păstrată la frigider trebuie adusă la temperatura camerei înainte de injectare.

1 ml din soluţia reconstituită trebuie injectat subcutanat în braţul superior, abdomen sau partea anterioară a coapsei. Injectarea trebuie să se facă într-un loc diferit de injectarea precedentă şi unde nu există reacţie la locul injectării. Un flacon este destinat unei singure utilizări; cantităţile neutilizate trebuie aruncate.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/03/252/001

Data primei autorizări: 27 mai 2003

Data ultimei reînnoirii a autorizaţiei: 27 mai 2008

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: http://www.ema.europa.eu/.