FUZEON 90mg / ml pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Fuzeon 90 mg/ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 108 mg Enfuvirtid.

Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 90 mg Enfuvirtid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium. Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)pro Dosis, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis weißliches lyophilisiertes Pulver.

Fuzeon wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet bei

HIV-1-infizierten Patienten, die eine Behandlung erhalten haben und ein Therapieversagen gezeigthaben mit Regimen, welche zumindest je ein Arzneimittel aus jeder der antiretroviralen

Substanzklassen Proteasehemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer undnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer enthielten, oder die eine Unverträglichkeit gegenübervorangegangenen antiretroviralen Behandlungsregimen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei der Entscheidung über ein neues Behandlungsregime für Patienten, die gegenüber einemantiretroviralen Regime ein Therapieversagen zeigten, sollen die Behandlungsgeschichte desindividuellen Patienten und die Mutationsmuster in Verbindung mit den verschiedenen Arzneimittelnbesonders beachtet werden. Sofern verfügbar, können Resistenzuntersuchungen angemessen sein(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Fuzeon soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen verordnet werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahre: Die empfohlene Dosis von Fuzeon ist 90 mg zweimaltäglich appliziert durch subkutane Injektion in den Oberarm, in den vorderen Oberschenkel oder inden Bauch.

Im Falle einer verpassten Fuzeon Dosis sollte der Patient angewiesen werden, diese so schnell wiemöglich nachzuholen. Wenn jedoch die Zeit bis zur nächsten regulären Dosis weniger als 6 Stundenbeträgt, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

Ältere Patienten: Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten über 65 Jahre vor.

Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche: Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). Inklinischen Studien wurde das Dosierungsschema der folgenden Tabelle 1 angewendet:

Tabelle 1: Dosierung bei Kindern

Dosis bei zweimal täglicher Injektionsvolumen

Gewicht (kg) Injektion (mg/Dosis) (90 mg Enfuvirtid pro ml)11,0 bis 15,5 27 0,3 ml15,6 bis 20,0 36 0,4 ml20,1 bis 24,5 45 0,5 ml24,6 bis 29,0 54 0,6 ml29,1 bis 33,5 63 0,7 ml33,6 bis 38,0 72 0,8 ml38,1 bis 42,5 81 0,9 ml≥ 42,6 90 1,0 ml

Fuzeon darf bei Kindern im Alter von unter 6 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenkenhinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung einschließlichdialysepflichtigen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung: Für die Angabe einer Dosisempfehlung bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fuzeon ist ausschließlich durch subkutane Injektion anzuwenden. Hinweise zur Rekonstitution des

Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fuzeon ist als Teil einer Kombinationstherapie anzuwenden. Bitte beachten Sie auch dieentsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels der anderen antiretroviralen

Arzneimittel, die in der Kombinationstherapie angewendet werden. Wie auch andere antiretrovirale

Arzneimittel soll Enfuvirtid in optimaler Weise mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, gegen diedas Virus des Patienten empfindlich ist, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass mit Fuzeon keine Heilung der HIV-1-Infektionerzielt werden kann.

Tierstudien haben gezeigt, dass Enfuvirtid einige der Immunfunktionen beeinträchtigen kann (siehe

Abschnitt 5.3). Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Fuzeon behandelt wurden, zeigte sich eineerhöhte Rate einiger bakterieller Infektionen, vor allem eine höhere Rate an Pneumonien.

Epidemiologische Daten haben nicht gezeigt, dass ein erhöhtes Risiko einer bakteriellen Pneumonieim Zusammenhang mit der Anwendung von Fuzeon besteht.

Überempfindlichkeitsreaktionen waren gelegentlich mit der Enfuvirtid-Therapie verbunden, und inseltenen Fällen kam es zu einem Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktionen bei erneuter

Exposition. Als Ereignisse traten Hautausschlag, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, Schüttelfrost, Rigor,niedriger Blutdruck und verschiedene Kombinationen erhöhter Lebertransaminasenwerte im Serum,sowie möglicherweise primäre Immunkomplexreaktionen, Atembeschwerden und Glomerulonephritisauf. Patienten, die Anzeichen bzw. Symptome einer systemischen Überempfindlichkeitsreaktionzeigen, sollen die Behandlung mit Enfuvirtid absetzen und sich sofort einer ärztlichen Untersuchungunterziehen. Die Behandlung mit Enfuvirtid soll nach systemischen Anzeichen und Symptomen, dieeiner Überempfindlichkeitsreaktion entsprechen und im Zusammenhang mit Enfuvirtid gesehenwerden können, nicht wieder aufgenommen werden. Es sind keine Risikofaktoren bekannt, die eine

Vorhersage des Auftretens bzw. der Schwere einer Überempfindlichkeit gegenüber Enfuvirtidermöglichen.

Lebererkrankung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enfuvirtid wurde bei Patienten mitsignifikanten Leberfunktionsstörungen nicht speziell untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis Bund C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risikofür schwere und potenziell tödliche unerwünschte hepatische Ereignisse. Einige Patienten der

Phase-III-Studien waren gleichzeitig mit Hepatitis B/C infiziert. Bei diesen Patienten führte diezusätzliche Gabe von Fuzeon nicht zu einem Anstieg der Inzidenz der hepatischen Ereignisse.

Beachten Sie bitte bei gleichzeitiger antiviraler Therapie gegen Hepatitis B oder C auch dieentsprechende Produktinformation dieser Arzneimittel.

Die Anwendung von Fuzeon bei Patienten, die nicht mit HIV-1 infiziert sind, kann die Bildung von

Anti-Enfuvirtid-Antikörpern auslösen, die gegenüber HIV-gp41 kreuzreagieren. Dieses kann zu falschpositiven HIV-Testergebnissen beim anti-HIV-ELISA-Test führen.

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mitmäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur Daten inbegrenztem Umfang vor. Fuzeon soll bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn derantiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine

Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht undgegebenenfalls behandelt werden.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es werden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Enfuvirtidund gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden,erwartet.

Einfluss von Enfuvirtid auf den Metabolismus von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln: In einer

In-vivo-Studie zur Untersuchung des Metabolismus im Menschen zeigte Enfuvirtid in derempfohlenen Dosis von zweimal täglich 90 mg keine hemmende Wirkung auf den Metabolismus der

Substrate von CYP3A4 (Dapson), CYP2D6 (Debrisoquin), CYP1A2 (Koffein), CYP2C19(Mephenytoin) und CYP2E1 (Chlorzoxazon).

Einfluss von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln auf den Metabolismus von Enfuvirtid: Ingetrennten pharmakokinetischen Interaktionsstudien führte die gleichzeitige Gabe von Ritonavir(einem potenten CYP3A4-Inhibitor) oder Saquinavir in Kombination mit einer zusätzlichen

Boosterdosis Ritonavir oder Rifampicin (einem potenten CYP3A4-Induktor) nicht zu klinischsignifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Enfuvirtid.

Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Wirkungen in Bezug auf die fetale Entwicklung.

Während einer Schwangerschaft soll Enfuvirtid nur dann angewandt werden, wenn der potenzielle

Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Enfuvirtid in die Muttermilch übergeht. Um eine Übertragung von HIV aufdas Kind und mögliche Nebenwirkungen beim gestillten Säugling zu vermeiden, wird empfohlen, dass

HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Enfuvirtid die

Verkehrstüchtigkeit des Patienten oder seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigenkönnte; dennoch sollte das Nebenwirkungsprofil von Enfuvirtid berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Daten zur Sicherheit beziehen sich hauptsächlich auf die 48-Wochen-Daten aus denzusammengefassten Studien TORO 1 und TORO 2 (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheitsdaten werdenals Anzahl an Patienten mit einer Nebenwirkung pro 100 Patientenjahre Exposition ausgedrückt(ausgenommen Reaktionen an der Injektionsstelle).

Die am häufigsten beobachteten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Diarrhö und

Übelkeit. Das Hinzufügen von Fuzeon zur antiretroviralen Basistherapie (OB = optimisedbackground) führte im Allgemeinen nicht zu einem Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregradesder meisten Nebenwirkungen.

b Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Ereignisse, die bei Patienten mit Fuzeon plus OB (OB = optimised background)häufiger beobachtet wurden als bei Patienten, die OB alleine erhielten. Es sind die Ereignissedargestellt, die (expositionsangepasst) bei mindestens 2 Patienten pro 100 Patientenjahre häufigerunter Fuzeon+OB als unter OB allein auftraten. Es wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von

Pneumonien und Lymphadenopathien beobachtet. Die meisten der Nebenwirkungen waren vonleichter bis mäßiger Intensität.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehrselten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Fuzeon aus denzusammengefassten Studien TORO 1 und TORO 2

Systemorganklasse Nebenwirkungen

Häufigkeit

Häufig Sinusitis, Hautpapillom, Influenza, Pneumonie,

Infektion des Ohres

Häufig Lymphadenopathie

Häufig verminderter Appetit, Anorexie,

Hypertriglyzeridämie, erhöhte Bluttriglyzeride,

Diabetes mellitus

Häufig Angstzustände, Albträume, Reizbarkeit

Sehr häufig periphere Neuropathie

Häufig Hypästhesie, Beeinträchtigung der

Aufmerksamkeit, Tremor

Häufig Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Häufig nasale Kongestion

Häufig Pankreatitis, gastroösophageale

Refluxerkrankung

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig trockene Haut, seborrhoisches Ekzem, Erythem,

Akne

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig Muskelschmerzen

Häufig Nierensteine, Hämaturie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig Gewichtsabnahme

Häufig Grippe-ähnliche Beschwerden, Asthenie

c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei98 % der Patienten auftraten (Tabelle 3). Allermeist traten die Reaktionen an der Injektionsstellewährend der ersten Behandlungswoche mit Fuzeon auf und waren mit leichten bis mäßigen

Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle ohne Einschränkung üblicher Aktivitätenverbunden. Der Schweregrad der Schmerzen bzw. Beschwerden nahm im Verlauf der Behandlungnicht zu. Die Anzeichen und Symptome dauerten im Allgemeinen bis zu 7 Tage an. Infektionen an der

Injektionsstelle (einschließlich Abszess und Cellulitis) traten bei 1,5 % der Patienten auf.

Tabelle 3: Zusammenfassung der einzelnen charakteristischen Anzeichen/Symptome vonlokalen Reaktionen an der Injektionsstelle aus den zusammengefassten Studien

TORO 1 und TORO 2 (Prozentsatz der Patienten)n = 663

Abbruchquote aufgrund von 4 %

Ereignis-Kategorie Fuzeon + % der Ereignisse % der Ereignisse

Basistherapie mit Grad-3- mit Grad-4-(OB)a Reaktionen Reaktionen

Schmerzen/Beschwerden 96,1 % 11,0 %b 0 %b

Erythem 90,8 % 23,8 %c 10,5 %c

Verhärtungen 90,2 % 43,5 %d 19,4 %d

Knoten und Zysten 80,4 % 29,1 %e 0,2 %e

Pruritus 65,2 % 3,9 %f entfällt

Ekchymose 51,9 % 8,7 %g 4,7 %ga Jeder Schweregrad.b Grad 3 = starke Schmerzen, die Analgetika erfordern (oder Betäubungsmittel für ≤ 72 Stunden) und/oder zu

Einschränkungen üblicher Aktivitäten führen; Grad 4 = starke Schmerzen, die eine Hospitalisierung bzw. eine

Verlängerung der Hospitalisierung erfordern, zum Tode oder zu bleibenden oder signifikanten Behinderungen führen,lebensbedrohlich oder medizinisch signifikant sind.

c Grad 3 = durchschnittlicher Durchmesser ≥ 50 mm, aber < 85 mm; Grad 4 = durchschnittlicher Durchmesser ≥ 85 mm.d Grad 3 = durchschnittlicher Durchmesser ≥ 25 mm, aber < 50 mm; Grad 4 = durchschnittlicher Durchmesser ≥ 50 mm.e Grad 3 = ≥ 3 cm; Grad 4 = bei Drainage.f Grad 3 = refraktär einer topischen Behandlung oder eine orale oder parenterale Behandlung erfordernd; Grad 4 = nichtdefiniert.g Grad 3 = > 3 cm, aber ≤ 5 cm; Grad 4 = > 5 cm.

Außerdem wurde eine geringe Anzahl von Überempfindlichkeitsreaktionen mit Enfuvirtid in

Zusammenhang gebracht, und in einigen Fällen kam es zu einem Wiederauftreten dieser Reaktionenbei erneuter Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kanneine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Als Peptid kann Enfuvirtid eine kutane Amyloidose an der Injektionsstelle verursachen.

Bei der Mehrzahl der Patienten zeigte sich bei keinem der Laborwerte eine Veränderung des

Toxizitätsgrades im Verlauf der Studie, außer den in Tabelle 4 gelisteten. Bis zur Woche 48 trat

Eosinophilie (über dem oberen Normalwert [ULN = Upper Limit of Normal] von > 0,7 × 109/l) bei

Patienten in der Fuzeon Behandlungsgruppe häufiger auf (12,4 Patienten mit einem Ereignis pro 100

Patientenjahre) als bei Patienten mit OB alleine (5,6 Patienten mit einem Ereignis pro 100

Patientenjahre). Bei Anwendung eines höheren Grenzwertes für Eosinophilie (> 1,4 × 109/l) ist die der

Patientenexposition angepasste Häufigkeit für Eosinophilie in beiden Behandlungsgruppen gleich (1,8

Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre).

Tabelle 4: Laborwertveränderungen des 3. oder 4. Grades nach Anpassung der Exposition bei

Patienten, die Fuzeon plus OB bzw. OB alleine erhielten, und die bei mehr als 2

Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre beobachtet wurden

Einteilung der Laborwerte Fuzeon plus OB OB alleinpro 100 Patientenjahre pro 100 Patientenjahren 663 334(Gesamtexposition Patientenjahre) (557,0) (162,1)

ALAT

Grad 3 (> 5 - 10 x ULN) 4,8 4,3

Grad 4 (> 10 x ULN) 1,4 1,2

Grad 3 (6,5 - 7,9 g/dl) 2,0 1,9

Grad 4 (< 6,5 g/dl) 0,7 1,2

Kreatininphosphokinase

Grad 3 (> 5 - 10 x ULN) 8,3 8,0

Grad 4 (> 10 x ULN) 3,1 8,6

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde kein Fall von Überdosierung berichtet. Die höchste Dosierung, die 12 Patienten im Rahmeneiner klinischen Prüfung erhielten, war 180 mg als Einzeldosis subkutan. Bei diesen Patienten tratenkeine Nebenwirkungen auf, die nicht auch bei der empfohlenen Dosis beobachtet wurden. In einer

Studie des Early-Access-Programmes wurde einem Patienten auf einmal 180 mg Fuzeon als

Einzeldosis verabreicht. Es trat daraufhin keine Nebenwirkung auf.

Für eine Überdosierung von Enfuvirtid gibt es kein spezifisches Antidot. Die Therapie einer

Überdosierung sollte in generellen supportiven Maßnahmen bestehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antiretrovirale Arzneistoffe, ATC-Code: J05A X07

Wirkmechanismus: Enfuvirtid ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der Fusionshemmer. Es istein Inhibitor der räumlichen Umstrukturierung von HIV-1-gp41 und agiert durch spezifischeextrazelluläre Bindung an das Virusprotein, wodurch die Fusion zwischen der viralen Zellmembranund der Zellmembran der Zielzelle blockiert und dadurch das Eindringen der viralen RNA in die

Zielzelle verhindert wird.

Antivirale Aktivität in vitro: Die Empfindlichkeit für Enfuvirtid von 612 HIV-Rekombinanten, die

Gene für die Virushülle von HIV-RNA-Proben enthielten, welche als Ausgangswerte von Patienten in

Phase-III-Studien genommen worden waren, ergab einen geometrischen Mittelwert der EC50 von0,259 µg/ml (geometrisches Mittel + 2 SD = 1,96 µg/ml) in einem rekombinanten phänotypischen

HIV-Entry-Assay. Enfuvirtid hemmte auch die durch die HIV-1-Hülle vermittelte Zell-Zell-Fusion.

Kombinationsstudien von Enfuvirtid mit repräsentativen Vertretern der verschiedenen Klassenantiretroviraler Arzneimittel zeigten additive bis synergistische antivirale Aktivitäten sowie ein Fehlenvon Antagonismen. Der Zusammenhang zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV-1 für

Enfuvirtid und der Hemmung der HIV-1-Replikation im Menschen wurde nicht gezeigt.

Resistenz gegen antiretrovirale Arzneimittel: Eine unvollständige Virusunterdrückung kann zur

Resistenzentwicklung gegen eines oder mehrere Arzneimittel des Behandlungsregimes führen.

In-vitro-Resistenz gegen Enfuvirtid: In vitro wurden HIV-1-Isolate mit verminderter Empfindlichkeitfür Enfuvirtid selektiert, die Substitutionen in den Aminosäuren 36 - 38 der gp41-Ektodomäneaufwiesen. Diese Substitutionen wurden mit verschiedenen Graden einer verminderten

Empfindlichkeit für Enfuvirtid bei HI-Viren mit zielgerichteten Mutationen korreliert.

In-vivo-Resistenz gegen Enfuvirtid: In klinischen Studien der Phase III zeigten HIV-Rekombinante,welche die Gene für die Virushülle von HIV-RNA-Proben enthielten, die bis zur Woche 24 von 187

Patienten gewonnen worden waren, eine über 4-fach reduzierte Empfindlichkeit für Enfuvirtid im

Vergleich mit den entsprechenden Proben vor Behandlungsbeginn. Von diesen wiesen 185 (98,9 %)

Gene, die die Virushülle kodieren, spezifische Substitutionen im Bereich der Aminosäuren 36 - 45von gp41 auf. Die Substitutionen wurden - in abnehmender Häufigkeit - an den

Aminosäure-Positionen 38, 43, 36, 40, 42 und 45 beobachtet. Spezifische Einzelsubstitutionen andiesen Abschnitten bei gp41 resultierten jeweils in unterschiedlichen Abnahmen vom Ausgangswertfür die rekombinante virale Empfindlichkeit für Enfuvirtid. Das geometrische Mittel der

Veränderungen variierte vom 15,2-Fachen bei V38M bis zum 41,6-Fachen bei V38A. Es waren nichtgenügend Beispiele von multiplen Substitutionen vorhanden, um irgendein durchgehendes Muster von

Substitutionen oder deren Effekt auf die virale Empfindlichkeit für Enfuvirtid festzustellen. Der

Zusammenhang zwischen diesen Substitutionen und der In-vivo-Wirksamkeit von Enfuvirtid wurdenicht gezeigt. Die Abnahme der viralen Empfindlichkeit wurde korreliert mit dem Grad der Resistenzauf die Basistherapie, die vor Behandlungsbeginn bestand (siehe Tabelle 6).

Kreuzresistenz: Bedingt durch seinen neuartigen Angriffspunkt am Virus ist Enfuvirtid in vitro ebensowirksam gegen Wildtyp-Isolate aus Labor und Klinik wie gegen solche mit Resistenzen gegen eine,zwei oder drei andere Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln (nukleosidische

Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer und

Proteasehemmer). Umgekehrt wird nicht erwartet, dass Mutationen in den Aminosäuren 36 - 45 vongp41, die eine Resistenz gegen Enfuvirtid verursachen, zu einer Kreuzresistenz gegen andere Klassenantiretroviraler Arzneimittel führen.

Klinisch-pharmakodynamische Daten

Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten: Die klinische Aktivität von Fuzeon (in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf HIV-RNA-Werte im Plasma und

CD4-Zellzahlen wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studien (TORO 1 und

TORO 2) zu Fuzeon über 48 Wochen untersucht. 995 Patienten bildeten die Population zur

Intent-to-treat-Analyse. Die demographischen Daten der Patienten schließen einen medianen

HIV-1-RNA-Ausgangswert von 5,2 log10 Kopien/ml bzw. 5,1 log10 Kopien/ml sowie einen medianen

Ausgangswert der CD4-Zellzahl von 88 Zellen/mm3 bzw. 97 Zellen/mm3 unter Fuzeon plus OB bzw.

OB ein. Die Patienten hatten eine Vorbehandlung mit einer medianen Anzahl von 12 antiretroviralen

Arzneimitteln über einen medianen Zeitraum von 7 Jahren. Alle Patienten erhielten eine OB,bestehend aus 3 - 5 antiretroviralen Arzneimitteln, die auf Basis der jeweiligen Vorbehandlung des

Patienten sowie anhand von Ausgangswerten zur genotypischen und phänotypischen

Virusresistenzbestimmung ausgewählt wurden.

Der Anteil an Patienten, die in Woche 48 eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml erreichten, lag bei

Patienten, die Fuzeon plus OB erhielten, bei 30,4 % verglichen mit 12 % bei Patienten, die OB alleinerhielten. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl war bei den Patienten, die Fuzeon plus OBerhielten größer als bei den Patienten, die OB allein erhielten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 (aus denzusammengefassten Studien TORO 1 und TORO 2, ITT)

Ergebnisse Fuzeon + OB OB Unterschiede 95 % p-Wert90 mg zweimal zwischen den Konfidenz-täglich Behandlungen intervall(n = 661) (n = 334)

HIV-1-RNA - 1,48 - 0,63 Kleinstes - 1,073; < 0,0001

Log-Veränderung gegenüber Quadratisches - 0,628

Ausgangswert Mittel(log10 Kopien/ml)* - 0,85

CD4+-Zellzahl + 91 + 45 Kleinstes 25,1; 67,8 < 0,0001

Veränderung gegenüber Quadratisches

Ausgangswert (Zellen/mm3)# Mittel46,4

HIV-RNA-Werte 247 (37,4 %) 57 (17,1 %) Odds Ratio 3,02 2,16; 4,20 < 0,0001≥ 1 log unter Ausgangswert**

HIV-RNA-Werte 201 (30,4 %) 40 (12,0 %) Odds Ratio 3,45 2,36; 5,06 < 0,0001< 400 Kopien/ml **

HIV-RNA-Werte < 50 121 (18,3 %) 26 (7,8 %) Odds Ratio 2,77 1,76; 4,37 < 0,0001

Kopien/ml **

Absetzen aufgrund von 9 % 11 %

Nebenwirkungen/interkurrenten Erkrankungen/

Laborwertveränderungen†

Absetzen aufgrund von 4 % N/A

Reaktionen an der

Injektionsstelle†

Absetzen aufgrund anderer 13 % 25 %

Gründe†φ§

* Basierend auf den Ergebnissen der zusammengefassten Daten von TORO 1 und TORO 2 bezüglich der ITT(Intent-to-treat)-Population. Die Daten zur Viruslast nach 48 Wochen von Patienten, die der Nachbeobachtung verlorengingen, die Therapie abgebrochen haben oder ein virologisches Nichtansprechen gezeigt haben, wurden durch die

Daten der letzten Erhebung ersetzt (last observation carried forward, LOCF).

# Last-Value-carried-forward-Methode.

** M-H-Test: Absetzen der Therapie oder virologisches Nichtansprechen wird als Nichtansprechen betrachtet.† Die Prozentzahlen basieren auf der Auswertungspopulation zur Sicherheit zu Fuzeon plus Basistherapie (n = 663)und Basistherapie (n = 334). Die Bezugsgröße für Patienten, die die Behandlung nicht gewechselt haben, beträgtn = 112.

φ Aufgrund der Bewertung durch den Prüfarzt.§ Einschließlich Abbrechen der Therapie von Patienten, die der Nachbeobachtung verloren gingen, aufgrund

Verweigerung der Therapie und anderer Gründe.

Die Therapie mit Fuzeon plus OB war mit einem höheren Anteil an Patienten verbunden, die in allen

Untergruppen Werte von kleiner als 400 Kopien/ml (oder < 50 Kopien/ml) erreichten, basierend aufdem CD4-Ausgangswert, dem HIV-1-RNA-Ausgangswert, der Anzahl an zuvor angewendetenantiretroviralen Arzneimitteln oder der Anzahl der wirksamen antiretroviralen Arzneimittel in der

Basistherapie. Jedoch erreichten Patienten mit einem CD4-Ausgangswert von > 100 Zellen/mm3,einem HIV-1-RNA-Ausgangswert von < 5,0 log10 Kopien/ml, mit ≤ 10 zuvor angewendetenantiretroviralen Arzneimitteln und/oder mit anderen wirksamen antiretroviralen Arzneimitteln in der

Basistherapie und unabhängig davon, in welchem der beiden Behandlungsarme sie sich befanden, ehereinen HIV-1-RNA-Wert < 400 Kopien/ml (oder < 50 Kopien/ml) (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Anteil an Patienten, die in Woche 48 einen Wert unter 400 Kopien/ml und unter 50

Kopien/ml erreichten, eingeteilt nach Untergruppen (zusammengefasste Daten aus

TORO 1 und TORO 2, ITT)

HIV-1-RNA-Werte < 400 Kopien/ml HIV-1-RNA-Werte < 50 Kopien/ml

Untergruppen Fuzeon + OB OB Fuzeon + OB OB90 mg zweimal 90 mg zweimaltäglich täglich(n = 661) (n = 334) (n = 661) (n = 334)

Ausgangswert der 118/269 (43,9 %) 26/144 (18,1 %) 77/269 (28,6 %) 18/144 (12,5 %)

HIV-1-RNA < 5,0log 110 Kopien/ml

Ausgangswert der 83/392 (21,2 %) 14/190 (7,4 %) 44/392 (11,2 %) 8/190 (4,2 %)

HIV-1-RNA > 5,0log 110 Kopien/ml

Anzahl zuvor 100/215 (46,5 %) 29/120 (24,2 %) 64/215 (29,8 %) 19/120 (15,8 %)angewendeterantiretroviraler

Arzneimittel < 101

Anzahl zuvor 101/446 (22,6 %) 11/214 (5,1 %) 57/446 (12,8 %) 7/214 (3,3 %)angewendeterantiretroviraler

Arzneimittel > 101

Kein wirksames 9/112 (8,0 %) 0/53 (0 %) 4/112 (3,5 %) 0/53 (0 %)antiretrovirales

Arzneimittel in der

Basistherapie1,21 wirksames 56/194 (28,9 %) 7/95 (7,4 %) 34/194 (17,5 %) 3/95 (3,2 %)antiretrovirales

Arzneimittel in der

Basistherapie1,2≥ 2 wirksame 130/344 (37,8 %) 32/183 (17,5 %) 77/334 (22,4 %) 22/183 (12,0 %)antiretrovirale

Arzneimittel in der

Basistherapie1,21 Absetzen der Therapie oder virologisches Nichtansprechen wird als Nichtansprechen betrachtet.2 Basierend auf der GSS-Auswertung.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enfuvirtid wurden bei HIV-1-infizierten Erwachsenensowie pädiatrischen Patienten untersucht.

Resorption: Die absolute Bioverfügbarkeit betrug nach subkutaner Verabreichung von 90 mg

Enfuvirtid in den Bauch 84,3 ± 15,5 %. Der mittlere Wert (± SD) war für Cmax 4,59 ± 1,5 µg/ml undfür die AUC 55,8 ± 12,1 µg × h/ml. Die subkutane Resorption von Enfuvirtid ist innerhalb des

Dosierungsbereiches von 45 bis 180 mg proportional zur verabreichten Dosis. Für die 90-mg-Dosis istdie subkutane Resorption bei Injektion in Bauch, Oberschenkel oder Arm vergleichbar. In vierseparaten Studien (n = 9 bis 12) lag die mittlere minimale Steady-State-Plasmakonzentration('trough“-Konzentration) zwischen 2,6 und 3,4 µg/ml.

Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State bei intravenöser Gabe einer 90-mg-Dosis von

Enfuvirtid betrug 5,5 ± 1,1 l. In HIV-infiziertem Plasma ist Enfuvirtid innerhalb eines Bereiches der

Plasmakonzentration von 2 bis 10 µg/ml zu 92 % an Plasmaproteine gebunden. Es ist überwiegend an

Albumin und in geringerem Umfang an α-1-saures Glykoprotein gebunden. In In-vitro-Studien wurdeweder Enfuvirtid durch andere Arzneimittel von seinen Bindungsstellen verdrängt noch verdrängte

Enfuvirtid andere Arzneimittel von ihren Bindungsstellen. Bei HIV-Patienten ist übervernachlässigbare Enfuvirtid-Spiegel im Liquor cerebrospinalis berichtet worden.

Biotransformation: Es wird erwartet, dass Enfuvirtid als Peptid in einem katabolen Prozess in seineeinzelnen Aminosäuren verstoffwechselt wird, wobei nachfolgend eine Wiederverwertung der

Aminosäuren in der Gesamtkörperbilanz erfolgt. In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und

In-vivo-Studien zeigen, dass Enfuvirtid kein Inhibitor der Cytochrom-P-450-Enzyme ist. In

In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen und Hepatozyten führt die Hydrolyse der Amidgruppeder C-terminalen Aminosäure Phenylalanin zu einem deamidierten Metaboliten, wobei die Bildungdieses Metaboliten nicht NADPH-abhängig ist. Nach Gabe von Enfuvirtid ist dieser Metabolit inmenschlichem Plasma mit einer AUC zwischen 2,4 und 15 % derjenigen von Enfuvirtid gefundenworden.

Elimination: Die Clearance von Enfuvirtid betrug nach intravenöser Gabe von 90 mg 1,4 ± 0,28 l/hund die Eliminationshalbwertszeit 3,2 ± 0,42 Stunden. Nach einer subkutanen 90-mg-Dosis Enfuvirtidbeträgt die Halbwertszeit von Enfuvirtid 3,8 ± 0,6 Stunden. Massebilanzstudien zur Bestimmungdes/der Ausscheidungswege(s) von Enfuvirtid wurden beim Menschen nicht durchgeführt.

Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Enfuvirtid wurde bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Niereninsuffizienz: Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte bei Patienten aus klinischen Studiendeutet darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung die Clearancevon Enfuvirtid in keinerlei klinisch relevantem Ausmaß beeinträchtigt ist. In einer

Niereninsuffizienzstudie war bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz im

Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion die AUC von Enfuvirtid im Durchschnitt um43 % bis 62 % erhöht. Hämodialyse verursacht keine signifikante Änderung der Enfuvirtid-Clearance.

Weniger als 13 % der Dosis wurde während der Hämodialyse entfernt. Bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Enfuvirtid wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht formaluntersucht.

Geschlecht und Körpergewicht: Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte von Patienten ausklinischen Studien deutet darauf hin, dass die Clearance von Enfuvirtid bei Frauen unabhängig vom

Körpergewicht um 20 % niedriger ist als bei Männern, und dass sie unabhängig vom Geschlecht mitsteigendem Körpergewicht zunimmt (20 % höher bei einem 100-kg-Patienten und 20 % niedriger beieinem 40-kg-Patienten, jeweils im Vergleich zu einem 70-kg-Referenzpatienten). Jedoch sind diese

Veränderungen klinisch nicht signifikant, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Rasse: Die Analyse der Plasmakonzentrationswerte von Patienten aus klinischen Prüfungen deutetdarauf hin, dass sich die Clearance von Enfuvirtid bei Afro-Amerikanern und Kaukasiern nichtunterscheidet. Weitere pharmakokinetische Studien lassen auf keinen Unterschied zwischen Asiatenund Kaukasiern nach Anpassung der Exposition auf das Körpergewicht schließen.

Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Enfuvirtid wurde an 37 pädiatrischen Patientenuntersucht. Eine Dosierung von 2 mg/kg zweimal täglich (maximal 90 mg zweimal täglich) führte zuähnlichen Plasmakonzentrationen von Enfuvirtid wie eine Dosierung von 90 mg zweimal täglich bei

Erwachsenen. Bei 25 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 5 und 16 Jahren, die die2 mg/kg-Dosis zweimal täglich als Injektion in den Oberarm, vorderen Oberschenkel oder Baucherhielten, betrug die mittlere Steady-State-AUC 54,3 ± 23,5 µg × h/ml, Cmax lag bei 6,14 ± 2,48 µg/mlund Ctrough betrug 2,93 ± 1,55 µg/ml.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und späten Embryonalentwicklung lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Langzeitstudien an Tieren zur Kanzerogenitätwurden nicht durchgeführt.

Studien an Meerschweinchen zeigten ein Potenzial von Enfuvirtid zur Auslösung von

Kontaktallergien vom verzögerten Typ. An einem Rattenmodell zur Beurteilung der Resistenz gegeneine Influenzainfektion wurde eine verminderte IFN-γ-Produktion beobachtet. Die Resistenz gegeneine Influenza- und Streptokokkeninfektion war in Ratten lediglich leicht geschwächt. Die klinische

Relevanz dieser Hinweise ist nicht bekannt.

Natriumcarbonat

Mannitol

Natriumhydroxid

Salzsäure

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Pulver5 Jahre

Lösungsmittel5 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Nach Rekonstitution: Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stundenbei 5 °C und unter Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenndie gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen

Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nichtlänger als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C aufzubewahren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchstechflasche: 3-ml-Durchstechflasche, farblos, Glasart 1

Verschluss: Lyophilisationsstopfen, Gummi (latexfrei)

Außenverschluss: flip-off-Bördelkappe aus Aluminium

Durchstechflasche: 2-ml-Durchstechflasche, farblos, Glasart 1

Verschluss: Gummistopfen (latexfrei)

Außenverschluss: flip-off-Bördelkappe aus Aluminium

Packungsgrößen60 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung60 Durchstechflaschen mit Lösungsmittel60 3-ml-Spritzen60 1-ml-Spritzen180 Alkoholtupfer

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die Patienten sollten von medizinischem Personal vor der ersten Anwendung in den Gebrauch und die

Anwendung von Fuzeon eingewiesen werden.

Fuzeon darf nur mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die Patienten müssenunterrichtet werden, dass sie nach Zugabe des Wassers für Injektionszwecke leicht mit der

Fingerspitze gegen die Durchstechflasche klopfen, bis das Pulver sich zu lösen beginnt. Sie dürfendie Durchstechflasche niemals schütteln oder zum Vermischen umdrehen - dies wird einexzessives Schäumen verursachen. Nachdem sich das Pulver zu lösen beginnt, können sie die

Durchstechflasche zur Seite stellen, bis es vollständig gelöst ist. Das Pulver kann bis zu 45 Minutenbenötigen, bis es gelöst ist. Der Patient kann nach der Zugabe des Wassers für Injektionszwecke die

Durchstechflasche bis zur vollständigen Lösung leicht zwischen den Händen rollen, dies kann die Zeitdes Lösungsvorgangs reduzieren. Vor Entnahme der Lösung zur Anwendung muss der Patient die

Durchstechflasche visuell kontrollieren, um sicherzustellen, dass der Inhalt vollständig gelöst und die

Lösung klar sowie frei von Bläschen oder Partikeln ist. Sofern Partikel sichtbar sind, darf die

Durchstechflasche nicht verwendet werden und soll entweder entsorgt oder an die Apothekezurückgegeben werden.

Die Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 2 ml Wasser für Injektionszwecke. Davon muss1,1 ml zur Rekonstitution des Pulvers entnommen werden. Die Patienten müssen angewiesen werden,den in der Durchstechflasche mit Lösungsmittel verbliebenen Inhalt zu verwerfen.

Fuzeon enthält kein Konservierungsmittel. Nach der Rekonstitution soll die Lösung sofort injiziertwerden. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort injiziert werden kann, muss sie kühl gelagertwerden und innerhalb von 24 Stunden verwendet werden. Die gekühlte rekonstituierte Lösung soll vorder Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden.

1 ml der rekonstituierten Lösung soll subkutan in den Oberarm, den Bauch oder den vorderen

Oberschenkel injiziert werden. Die Injektion soll stets an einer anderen Stelle vorgenommen werdenals die vorangegangene Injektion und nur dort, wo gegenwärtig keine lokale Reaktion an der

Injektionsstelle vorhanden ist. Eine Durchstechflasche ist jeweils nur zum einmaligen Gebrauchbestimmt; nicht verwendete Reste sind zu entsorgen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/03/252/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.