FIRMAGON 80mg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine 80 mg degarelix (sub formă de acetat). După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 20 mg degarelix.

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine 120 mg degarelix (sub formă de acetat). După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 40 mg degarelix.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere: albă până la aproape albă.

Solvent: soluţie limpede, incoloră.

FIRMAGON este un antagonist al hormonului eliberator de gonadotrofină (GnRH) indicat:

- pentru tratamentul pacienţilor adulţi de sex masculin cu cancer de prostată hormono-dependent în stadiu avansat.

- pentru tratamentul cancerului de prostată hormono-dependent localizat și local avansat, cu risc crescut, în combinație cu radioterapia.

- ca tratament neoadjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu cancer de prostată hormono-dependent localizat sau local avansat, cu risc crescut.

Doza iniţială Doza de întreţinere - administrare lunară 240 mg administrate ca două injecţii 80 mg administrate într-o singură injecţie subcutanate consecutive de 120 mg subcutanată fiecare

Prima doză de întreţinere trebuie administrată la o lună după doza iniţială.

FIRMAGON poate fi utilizat ca terapie neoadjuvantă sau adjuvantă în combinație cu radioterapia pentru cancerul de prostată localizat și local avansat, cu risc crescut.

Efectul terapeutic al degarelix trebuie monitorizat prin intermediul parametrilor clinici şi al valorii serice a antigenului specific prostatic (PSA). Studii clinice au arătat că supresia producerii de testosteron (T) apare imediat după administrarea primei doze, la 96% din pacienţi concentraţiile serice de testosteron corespund cu castrarea medicală (T≤0,5 ng/ml) după trei zile şi la 100% din pacienţi după o lună. Tratamentul pe termen lung până la un an cu doze de întreţinere arată că la 97% din pacienţi concentraţia testosteronului se păstrează scăzută (T≤0,5 ng/ml).

În cazul în care răspunsul clinic al pacientului la tratament nu este optim, trebuie confirmat dacă valoarea testosteronului din ser rămâne suficient de scăzută.

Deoarece degarelix nu induce o creştere bruscă a concentraţiilor de testosteron, nu este necesară administrarea unui antiandrogen ca protecţie împotriva creşterii bruşte a concentraţiilor de testosteron la iniţierea tratamentului.

Grupuri speciale

Vârstnici, pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală:

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor vârstnici sau al pacienţilor cu afectare uşoară sau moderată a funcţiei hepatice sau renale (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală severă, şi prin urmare se recomandă prudenţă în administrarea tratamentului la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Nu există nicio utilizare relevantă a FIRMAGON la copii şi adolescenţi în tratamentul pacienţilor adulţi de sex masculin cu cancer de prostată hormono-dependent în stadiu avansat.

FIRMAGON trebuie reconstituit înaintea administrării. Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituire şi administrare, vezi pct. 6.6.

FIRMAGON este indicat NUMAI pentru administrare subcutanată, a nu se administra intravenos.

Administrarea intramusculară nu este recomandată, deoarece nu a fost studiată.

FIRMAGON se administrează ca injecţie subcutanată (s.c.) în regiunea abdominală. Locul injectării trebuie să varieze periodic. Injecţiile trebuie administrate în zone unde pacientul nu va fi expus la presiune (de exemplu, nu în zona cordonului sau curelei şi nu în zona coastelor).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

Efectul asupra intervalului QT/QTc

Tratamentul de privare de androgeni pe termen lung poate prelungi intervalul QT. În studiul de confirmare în care FIRMAGON a fost comparat cu leuprorelină, au fost efectuate electrocardiograme (ECG) periodice (lunare); ambele terapii au evidenţiat intervale QT/QTc mai mari de 450 msec la aproximativ 20% dintre pacienţi, respectiv, 500 msec la 1% şi 2% dintre pacienţii sub tratament cu degarelix, respectiv leuprorelină (vezi pct. 5.1).

FIRMAGON nu a fost studiat la pacienţi cu istoric de interval QT corectat peste 450 msec, la pacienţi cu istoric de sau factori de risc pentru torsada vârfurilor, la pacienţi sub tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT. De aceea, raportul beneficiu/risc al FIRMAGON trebuie evaluat temeinic la aceste categorii de pacienţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Un studiu amănunţit asupra intervalului QT a arătat că degarelix nu are efect intrinsec asupra intervalului

QT/QTc (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu tulburări hepatice cunoscute sau suspectate nu au fost incluşi în studiile clinice pe termen lung cu degarelix. Creşterea tranzitorie şi uşoară a ALT şi AST a fost observată, aceasta nefiind însoţită de o creştere a bilirubinei sau de intensificarea simptomelor clinice. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice în timpul tratamentului la pacienţii cu afecţiuni hepatice cunoscute sau suspectate. Profilul farmacocinetic al degarelix a fost investigat după administrarea intravenoasă a unei doze unice la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).

Degarelix nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi de aceea se impune precauţie în astfel de situaţii.

Degarelix nu a fost studiat la pacienţi cu istoric de astm bronşic sever netratat, reacţii anafilactice sau urticarie severă sau edem angioneurotic.

Modificări ale densităţii osoase

În literatura medicală de specialitate, s-au raportat cazuri de scădere a densităţii osoase la bărbaţi cu orhidectomie sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH. Se poate anticipa că perioade lungi de supresie a producerii de testosteron la bărbaţi vor avea efecte asupra densităţii osoase. Densitatea osoasă nu a fost măsurată în timpul tratamentului cu degarelix.

Toleranţă la glucoză

S-a observat o reducere a toleranţei la glucoză la bărbaţii cu orhidectomie sau la cei care au fost trataţi cu un agonist GnRH. Se poate produce apariţia sau agravarea diabetului zaharat; de aceea, la pacienţii cu diabet zaharat este nevoie de monitorizarea mai frecventă a glicemiei atunci când li se administrează terapia de privare androgenică. Nu a fost studiat efectul degarelix asupra nivelelor de insulină sau glucoză.

Afecţiuni cardiovasculare

În literatura medicală au fost raportate afecţiuni cardiovasculare cum sunt accidentul vascular cerebral şi infarctul miocardic la pacienţi aflaţi în tratament de privare androgenică. De aceea, trebuie luaţi în considerare toţi factorii de risc cardiovascular.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile cu alte medicamente.

Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QTc, trebuie evaluată cu atenţie folosirea concomitentă a degarelix cu medicamente care prelungesc intervalul QTc sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt antiaritmicele din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc. (vezi pct. 4.4).

Degarelix nu reprezintă un substrat pentru sistemul CYP450 la om şi nu s-a dovedit in vitro că induce sau inhibă în mare măsură CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4/5. De aceea, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni farmacocinetice între medicamente, semnificative din punct de vedere clinic, în metabolizarea legată de aceste izoenzime.

Nu există indicaţii relevante privind utilizarea FIRMAGON la femei.

FIRMAGON poate inhiba fertilitatea la bărbaţi atât timp cât producţia de testosteron este suprimată.

FIRMAGON nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, oboseala şi ameţeala sunt reacţii adverse frecvente care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate în timpul terapiei cu degarelix în studiul clinic de confirmare de fază III (N=409) s-au datorat efectelor fiziologice aşteptate din cauza supresiei producerii de testosteron, incluzând bufeuri şi creştere în greutate (raportate la 25%, respectiv, 7% din pacienţii care au beneficiat de tratament timp de un an) sau reacţii adverse la locul injectării. A fost raportată apariţia tranzitorie a frisoanelor, febrei sau a simptomelor asemănătoare stărilor gripale la câteva ore după administrare (la 3%, 2%, respectiv, 1% din pacienţi).

Reacţiile adverse raportate la locul injectării au fost în principal durere şi eritem, raportate la 28%, respectiv, 17% din pacienţi; mai puţin frecvent au fost raportate: edem (6%), induraţie (4%) şi noduli (3%). Aceste evenimente au apărut în special la administrarea dozei iniţiale, în timp ce pe parcursul tratamentului de întreţinere cu doza de 80 mg, frecvenţa apariţiei acestor evenimente la 100 de injecţii a fost: 3 pentru durere şi <1 pentru eritem, edem, noduli şi induraţie. Evenimentele adverse raportate au fost în majoritate tranzitorii, de intensitate uşoară până la moderată şi au dus în foarte puţine cazuri la întreruperi ale tratamentului (<1%). Reacţiile adverse grave la locul injectării, cum sunt: infecţie la locul injectării, abces la locul injectării sau necroză la locul injectării, care ar putea necesita tratament chirurgical/drenaj, au fost raportate foarte rar.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este descrisă folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament raportată la 1259 pacienţi trataţi pentru un total de 1781 pacient-ani (studii de fază II şi III) şi din rapoartele post-autorizare

Terminologia Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare

MedDRA pe frecvente aparate, sisteme şi organe

Tulburări Anemie* Febră hematologice şi neutropenică limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacţii sistemului anafilactice imunitar

Tulburări Creştere în Hiperglicemie/Diabet metabolice şi de greutate* zaharat, creşterea nutriţie colesterolului, scădere în greutate, scăderea apetitului alimentar, modificări ale calciului plasmatic

Tulburări Insomnie Depresie, scăderea psihice libidoului*

Tulburări ale Ameţeală, Afectare mentală, sistemului cefalee hipoestezie nervos

Tulburări Vedere înceţoşată oculare

Tulburări Aritmie cardiacă Infarct miocardic, cardiace (inclusiv fibrilaţie insuficienţă atrială), palpitaţii, cardiacă prelungirea intervalului

QT* (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Tulburări Bufeuri* Hipertensiune arterială, vasculare reacţie vaso-vagală (inclusiv hipotensiune)

Tulburări Dispnee respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree, greaţă Constipaţie, vărsături, gastro- durere abdominală, intestinale disconfort abdominal, xerostomie

Tulburări Creşterea Creşterea bilirubinei, hepatobiliare transaminazelor creşterea fosfatazei hepatice alcaline

Afecţiuni Hiperhidroză Urticarie, noduli cutanate şi ale (inclusiv cutanaţi, alopecie, prurit, ţesutului transpiraţii eritem subcutanat nocturne)*, erupţii cutanate tranzitorii

Tulburări Durere şi Osteoporoză/osteopenie, Rabdomioliză musculo- disconfort artralgie, slăbiciune scheletice şi ale musculo- musculară, spasme ţesutului scheletic musculare, conjunctiv inflamaţie/rigiditate a articulaţiilor

Tulburări renale Polakiurie, micţiuni şi ale căilor imperioase, disurie, urinare nocturie, insuficienţă renală, incontinenţă

Tulburări ale Ginecomastie*, Durere testiculară, aparatului atrofie durere mamară, durere genital şi testiculară*, pelvină, iritaţie genitală, sânului disfuncţii absenţa ejaculării erectile*

Tulburări Reacţii Frisoane, febră, Stare de rău generalizat, generale şi la adverse la oboseală*, edem periferic nivelul locului locul injectării simptome de administrare similare stărilor gripale

*Consecinţe fiziologice cunoscute legate de supresia producerii de testosteron

Modificările parametrilor de laborator înregistrate pe parcursul unui an de tratament în studiul clinic de confirmare de fază III (N=409) s-au încadrat în aceleaşi valori pentru degarelix şi comparator, un agonist de

GnRH (leuprorelină). Valori anormale marcat crescute (>3*LSVN) ale transaminazelor hepatice (ALT, AST şi GGT) au fost observate la 2-6% dintre pacienţii care au prezentat valori normale înainte de tratament, pentru ambele medicamente. Au fost observate scăderi marcate ale valorilor hematologice, hematocrit (≤0,37) şi hemoglobină (≤115 g/l), după tratamentul cu ambele medicamente, la 40%, respectiv, 13-15% dintre pacienţii cu valori normale înaintea începerii tratamentului. Nu se cunoaşte în ce măsură această scădere a valorilor hematologice a fost rezultatul cancerului de prostată instalat şi în ce măsură a fost consecinţa terapiei de privare de androgeni. Au fost observate valori anormale marcat crescute ale potasiului (≥5,8 mmol/l), creatininei (≥177 μmol/l) şi BUN (≥10,7 mmol/l) la pacienţi cu valori normale înainte de tratament, după cum urmează: la 6%, 2% şi 15% dintre pacienţii trataţi cu degarelix, respectiv, la 3%, 2% şi 14% dintre pacienţii trataţi cu leuprorelină.

Modificări ale determinărilor ECG

Modificările determinărilor ECG observate pe parcursul unui an de tratament în studiul clinic de confirmare de fază III (N=409) s-au încadrat în aceleaşi limite pentru degarelix şi comparator, un agonist GnRH (leuprorelină). Trei (<1%) din 409 pacienţi din grupul degarelix şi patru (2%) din 201 pacienţi din grupul leuprorelină 7,5 mg, au avut QTcF ≥ 500 msec. Valoarea medie a modificării QTcF de la momentul iniţial şi până la sfârşitul studiului a fost de 12,0 msec pentru degarelix şi de 16,7 msec pentru leuprorelină.

Lipsa efectului intrinsec al degarelix asupra repolarizării cardiace (QTcF), frecvenţei cardiace, conducerii

AV, depolarizării cardiace, sau morfologiei undei T sau undei U a fost confirmată printr-un studiu amănunţit asupra intervalului QT efectuat la subiecţi sănătoşi (N=80) la care s-a administrat o perfuzie i.v. cu degarelix pe parcursul a 60 de minute, obţinându-se o valoare medie Cmax de 222 ng/ml, de aproximativ 3-4 ori mai mare faţă de Cmax obţinută în timpul tratamentului pentru cancer de prostată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există experienţă clinică referitoare la efectele unui supradozaj acut cu degarelix. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie administrat tratament de susţinere adecvat, dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Tratament endocrin, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul ATC:

L02BX02

Degarelix este un antagonist selectiv al hormonului eliberator de gonadotrofină (GnRH) care se leagă competitiv şi reversibil la nivelul receptorilor GnRH hipofizari, în acest mod reducând rapid eliberarea de gonadotrofine, hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), reducând astfel secreţia de testosteron de către testicule (T). Se cunosc următoarele: carcinomul de prostată este sensibil la androgeni şi răspunde la tratamentul care înlătură sursa de androgeni. Spre deosebire de agoniştii GnRH, antagoniştii

GnRH nu induc o creştere bruscă a LH urmată de o creştere bruscă a concentraţiei de testosteron/stimulare tumorală şi o posibilă intensificare bruscă a simptomatologiei după începerea tratamentului.

O singură doză de 240 mg degarelix urmată de o doză lunară de întreţinere de 80 mg duce la o scădere rapidă a concentraţiei LH-ului, FSH-ului şi testosteronului. Concentraţia serică a dihidrotestosteronului (DHT) scade în acelaşi fel cu cea a testosteronului.

Degarelix este eficace în atingerea şi menţinerea supresiei testosteronului mult sub nivelul castrării medicale, de 0,5 ng/ml. Doza lunară de întreţinere de 80 mg a dus la o suprimare susţinută a concentraţiei de testosteron la 97% din pacienţi timp de cel puţin un an. Nu s-au observat creşteri bruşte ale concentraţiei testosteronului după re-injectare în timpul tratamentului cu degarelix. Concentraţiile medii de testosteron după un an de tratament au fost de 0,087 ng/ml (intervalul intercuartil 0,06-0,15) N=167.

Rezultatele studiului de fază III de confirmare

Eficacitatea şi siguranţa degarelix au fost evaluate printr-un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat cu comparator activ, cu grup paralel. Studiul a investigat eficacitatea şi siguranţa a două regimuri de administrare lunare de degarelix, cu o doză iniţială de 240 mg (40 mg/ml) urmată de doze lunare administrate subcutanat de 160 mg (40 mg/ml) sau 80 mg (20 mg/ml), comparativ cu o doză lunară de 7,5 mg leuprorelină administrată intramuscular la pacienţi cu cancer de prostată care necesitau terapie de privare de androgeni. În total, 620 de pacienţi au fost randomizaţi într-unul din cele trei grupuri de tratament, din care 504 (81%) pacienţi au ajuns la finalul studiului. În grupul tratat cu degarelix 240/80 mg, 41 (20%) pacienţi au întrerupt studiul, comparativ cu 32 (16%) pacienţi din grupul tratat cu leuprorelină.

Din 610 pacienţi trataţi

* 31% aveau cancer de prostată localizat

* 29% aveau cancer de prostată avansat local

* 20% aveau cancer de prostată metastatic

* 7% aveau status metastatic necunoscut

* 13% suferiseră o intervenţie chirurgicală de intenţie curativă sau iradiere şi prezentau valori crescute ale PSA

Valorile demografice iniţiale au fost similare pentru cele două braţe ale studiului. Vârsta medie a fost 74 ani (între 47 şi 98 ani). Obiectivul principal a fost demonstrarea faptului că degarelix este eficace în ceea ce priveşte atingerea şi menţinerea concentraţiei de testosteron sub 0,5 ng/ml pe parcursul celor 12 luni de tratament. A fost aleasă doza eficace minimă de întreţinere, de 80 mg degarelix.

Atingerea concentraţiei plasmatice de testosteron (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON este eficace în instalarea rapidă a supresiei sintezei de testosteron, vezi Tabelul 2.

Tabelul 2: Procentul pacienţilor care au atins nivelul T≤0,5 ng/ml după începerea tratamentului.

Timp Degarelix 240/80 mg Leuprorelină 7,5 mg

Ziua 1 52% 0%

Ziua 3 96% 0%

Ziua 7 99% 1%

Ziua 14 100% 18%

Ziua 28 100% 100%

Evitarea creşterii bruşte a concentraţiei testosteronului

Creşterea bruscă a fost definită ca o depăşire a valorii iniţiale cu ≥15% în primele două săptămâni.

Niciunul din pacienţii trataţi cu degarelix nu a manifestat o creştere bruscă a concentraţiei testosteronului; a apărut o scădere medie a testosteronului de 94% în a treia zi. Cei mai mulţi pacienţi trataţi cu leuprorelină au manifestat creşterea concentraţiei de testosteron; s-a remarcat o creştere a concentraţiei testosteronului în medie cu 65% în a treia zi. Această diferenţă a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,001).

Figura 1: Procentul modificării valorilor testosteronului de la valoarea iniţială, per grup de tratament, până în a 28-a zi (media intervalelor intercuartile).

Procentul modificării concentraţiilor testosteronului din ziua 0 până în a 28-a

Interval de timp de la prima doză administrată (zile)

Criteriul final principal de eficacitate în studiu a fost rata de supresie a sintezei de testosteron după un an de tratament cu degarelix sau leuprorelină. Nu a fost demo nstrat beneficiul clinic al degarelix comparativ cu leuprorelină administrată în asociere cu un antiandrogen în faza iniţială a tratamentului.

Reversibilitatea testosteronului

Într-un studiu efectuat la pacienţi la care PSA era în creştere, după tratament localizat (în principal prostatectomie radicală şi radioterapie) acestora li s-a administrat FIRMAGON timp de şapte luni urmate de o perioadă de monitorizare de şapte luni. Timpul mediu până la revenirea testosteronului (>0,5 ng/ml, peste valoarea de castrare) după întreruperea tratamentului a fost de 112 zile (numărate de la începutul perioadei de monitorizare, adică 28 zile după ultima injecţie). Timpul mediu până la atingerea unei concentraţii de testosteron >1,5 ng/ml (peste limita inferioară a intervalului normal de concentraţii) a fost de 168 zile.

Efect pe termen lung

Răspunsul de succes în studiu a fost definit ca fiind atingerea concentraţiilor de castrare medicală în ziua 28 şi menţinerea acestora până în ziua 364, concentraţia de testosteron nedepăşind niciodată 0,5 ng/ml.

Tabelul 3: Probabilitatea cumulativă de testosteron ≤0,5 ng/ml din ziua 28 până în ziua 364.

Degarelix 240/80 mg Leuprorelină 7,5 mg

N=207 N=201

Schimbarea procentuală

Număr de pacienţi care au răspuns 202 194 la tratament

Rata răspunsurilor 97,2% 96,4% (intervale de încredere)* (93,5; 98.8%) (92,5; 98,2%)

* Estimări Kaplan Meier în cadrul grupului

Obţinerea reducerii antigenului specific prostatic (PSA)

Mărimea tumorii nu a fost măsurată direct pe parcursul studiului clinic, dar s-a remarcat un răspuns benefic indirect asupra tumorii prin scăderea valorii medii a PSA cu 95% după 12 luni de tratament cu degarelix.

Valoarea medie a PSA la începutul studiului a fost:

* pentru grupul tratat cu degarelix 240/80 mg: 19,8 ng/ml (interval intercuartil: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)

* pentru grupul tratat cu leuprorelină 7,5 mg: 17,4 ng/ml (interval intercuartil: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Figura 2: Modificarea procentuală PSA pe grup tratat de la momentul iniţial până în a 56-a zi (valoarea medie cu intervalul intercuartil)

Modificarea procentuală PSA din ziua 0 până în a 56-a zi

Interval de timp de la prima doză administrată (zile)

Această diferenţă a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,001) pentru analizele obligatorii din ziua 14 şi ziua 28.

Valo area antigenului specific prostatic (PSA) a scăzut cu până la 64% la două săptămâni după administrarea degarelix, 85% după o lună, 95% după trei luni şi a rămas suprimată (cu aproximativ 97%) pe parcursul unui an de tratament.

Din ziua 56 până în ziua 364 nu s-au remarcat diferenţe semnificative între degarelix şi comparator în ceea ce priveşte modificarea procentuală faţă de momentul iniţial.

Efect asupra volumului prostatei, mortalității bolii și ratei de supraviețuire fără progresie a bolii

S-a demonstrat că terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică administrată înainte de radioterapie influențează reducerea volumului prostatei, reducerea mortalității bolii și creșterea ratei de supraviețuire fără progresia bolii la

Schimbarea procentuală pacienții cu cancer de prostată localizat sau local avansat, cu risc crescut (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, și Mason M și colab. Clinical Oncology 2013).

Într-un studiu randomizat, controlat activ, deschis, cu brațe paralele de tratament, efectuat la 244 de bărbați cu cancer de prostată UICC categoria TNM T2 (b sau c)/T3/T4, N0, M0, scor Gleason> 7 sau specific prostatei antigen> 10ng/ml și un volum total al prostatei> 30, trei luni de tratament cu degarelix (doze de 240/80 mg) au dus la o scădere cu 37% a volumului prostatei măsurat prin ecografie trans-rectală la pacienţi care au necesitat tratament hormonal înainte de radioterapie şi la pacienţi candidaţi pentru castrare chimică. Reducerea volumului prostatei a fost similară cu aceea obţinută în urma tratamentului cu goserelină plus tratament anti-androgenic (Mason M et al.Clinical Oncology 2013)..

Asocierea cu radioterapia

Efectul degarelix în combinație cu radioterapia se bazează pe o comparație indirectă cu datele privind eficacitatea agoniștilor LHRH prin utilizarea criteriilor surogat de eficacitate clinică; suprimarea testosteronului și reducerea

PSA demonstrează non-inferioritate față de agoniștii LHRH și demonstrează în mod indirect eficacitatea.

În cazul pacienților cu cancer de prostată local avansat, mai multe studii clinice randomizate pe termen lung oferă dovezi pentru beneficiul terapiei de deprivare androgenică (ADT) în combinație cu radioterapia (RT), comparativ cu RT fără tratament adjuvant (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

Datele clinice dintr-un studiu clinic de fază III (EORTC 22961) efectuat la 970 de pacienți cu cancer de prostată local avansat (în principal T2c-T4, unii pacienți T1c până la T2b cu afectare regională patologică a ganglionilor limfatici) au demonstrat că radioterapia urmată de terapia pe termen lung (3 ani) este de preferat terapiei pe termen scurt (6 luni). Mortalitatea totală la 5 ani în grupurile de tratament hormonal pe termen scurt și pe termen lung a fost de 19,0% și, respectiv, 15,2%, cu un risc relativ de 1,42 (cu o latură superioară IÎ 95,71% = 1,79; sau două laturi IÎ 95,71% = [1,09; 1,85], p = 0,65 pentru non-inferioritate și p = 0,0082 pentru testul post-hoc de diferențiere a grupurilor de tratament). Mortalitatea la 5 ani atribuită în mod specific cancerului de prostată în grupurile cu tratament hormonal pe termen scurt și pe termen lung a fost de 4,78% și, respectiv, 3,2%, cu un risc relativ de 1,71 (IÎ 95% = [1,14 până la 2,57], p = 0,002).

În cazul pacienților T3-T4 cărora li se administrează radioterapie, ghidurile medicale recomandă o durată de 2-3 ani de terapie de deprivare androgenică.

Dovezile pentru indicația în cazul cancerului de prostată localizat cu risc crescut se bazează pe o serie de studii publicate cu privire la radioterapia combinată cu analogi GnRH. Au fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 și D'Amico și colab., JAMA 2004), toate acestea demonstrând beneficiul asocierii analogului GnRH cu radioterapia.

Studiile publicate nu au permis diferențierea clară a populațiilor de studiu în cazul cancerului de prostată local avansat și a cancerului de prostată localizat, cu risc crescut.

Efect asupra intervalelor QT/QTc

În studiul de confirmare în care FIRMAGON a fost comparat cu leuprorelină, s-au efectuat electrocardiograme periodice. Ambele tratamente au înregistrat intervale QT/QTc mai mari de 450 msec la aproximativ 20% din pacienţi. De la momentul iniţial şi până la sfârşitul studiului, modificarea medie pentru

FIRMAGON a fost de 12,0 msec şi pentru leuprorelină, de 16,7 msec.

Anticorpi anti-degarelix

Dezvoltarea anticorpilor anti-degarelix s-a observat la 10% din pacienţii trataţi cu FIRMAGON timp de un an şi la 29% din pacienţii trataţi cu FIRMAGON timp de până la 5,5 ani. Nu există dovezi conform cărora eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu FIRMAGON ar fi afectate de dezvoltarea de anticorpi după 5,5 ani de tratament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu FIRMAGON la toate subgrupele de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea subcutanată a 240 mg degarelix la o concentraţie de 40 mg/ml, la pacienţii cu cancer de prostată din studiul pivot CS21, ASC0-28 zile a fost 635 (602-668) zi*ng/ml, Cmax a fost 66,0 (61,0-71,0) ng/ml şi a apărut la tmax de 40 (37-42) ore. Valorile medii ale concentraţiilor minime au fost de 11-12 ng/ml după doza iniţială şi de 11-16 ng/ml după doza de întreţinere de 80 mg la o concentraţie de 20 mg/ml. Cmax, concentraţia plasmatică a degarelix scade în două etape, cu o durată medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) de 29 de zile pentru doza de întreţinere. Timpul lung de înjumătăţire plasmatică după administrarea subcutanată este consecinţa eliberării foarte lente a degarelix din depozitul format la locul/locurile injectării. Comportamentul farmacocinetic al medicamentului este influenţat de concentraţia sa în soluţia injectabilă. Astfel, Cmax şi biodisponibilitatea tind să scadă odată cu creşterea concentraţiei dozei, în vreme ce timpul de înjumătăţire plasmatică creşte. De aceea, nu trebuie folosite alte concentraţii ale dozei decât cele recomandate.

Volumul aparent de distribuţie la bărbaţii vârstnici sănătoşi este de aproximativ 1 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice este estimată la aproximativ 90%.

Degarelix este supus degradării peptidice obişnuite în timpul pasajului hepato-biliar şi se excretă sub formă de fragmente de peptide în materiile fecale. Nu s-au evidenţiat metaboliţi semnificativi în mostrele de plasmă, după administrare subcutanată. Studiile in vitro au arătat că degarelix nu este un substrat pentru sistemul CYP450, la om.

La bărbaţii sănătoşi, aproximativ 20-30% dintr-o doză unică administrată intravenos se elimină prin urină, sugerând că 70-80% se elimină prin sistemul hepato-biliar. Clearance-ul degarelix când se administrează în doze unice intravenoase (0,864-49,4 µg/kg) la bărbaţi vârstnici sănătoşi s-a dovedit a fi 35-50 ml/h/kg.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienţi cu insuficienţă renală. Doar aproximativ 20-30% din doza administrată de degarelix se elimină sub formă neschimbată prin rinichi. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor din studiul de confirmare de fază III a demonstrat că clearance-ul degarelix la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este redus cu aproximativ 23%; de aceea, nu este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Datele despre pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt insuficiente şi de aceea se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.

Degarelix a fost studiat într-un studiu de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s-a remarcat o expunere crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică comparativ cu cei sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există date despre pacienţii cu disfuncţii hepatice severe şi de aceea se recomandă precauţie la acest grup de pacienţi.

Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale au arătat că degarelix a produs infertilitate la masculi.

Acest lucru se datorează efectului farmacologic şi acest efect a fost reversibil.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la femele, degarelix a produs efectele aşteptate conform proprietăţilor farmacologice. A dus la o prelungire dependentă de doză a perioadei până la împerechere şi până la sarcină, un număr redus de corpi galbeni şi o creştere a numărului de pierderi pre- şi post- implantare, a avorturilor, a morţii premature embriofetale, a naşterilor premature şi a timpului de travaliu.

Studii nonclinice asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii şi potenţialului carcinogen nu au evidenţiat un risc special pentru om. Atât studiile in vitro, cât şi cele in vivo, nu au arătat semne de prelungire a intervalului QT.

În studiile de toxicitate acută, subacută şi cronică la şobolani şi maimuţe după administrarea subcutanată a degarelix, nu s-a observat apariţia toxicităţii la nivelul organelor ţintă. La animale, s-a observat apariţia iritaţiei locale după administrarea subcutanată a degarelix în doze mari.

Manitol (E421)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării s-a demonstrat a fi de 2 ore la 25ºC. Din punct de vedere microbiologic, cu excepţia situaţiei în care metoda de reconstituire a soluţiei exclude riscul de contaminare microbiană, produsul trebuie administrat imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul şi condiţiile de păstrare reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Flacon din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă din aluminiu conţinând 80 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

Seringă pre-umplută din sticlă (de tip I) prevăzută cu piston din elastomer, capac de protecţie şi linie de marcaj la 4 ml, conţinând 4,2 ml solvent.

Tijă piston.

Adaptor de flacon.

Ac pentru injectare (25G 0,5 x 25 mm).

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Flacon din sticlă (de tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă din aluminiu conţinând 120 mg pulbere pentru soluţie injectabilă.

Seringă pre-umplută din sticlă (de tip I) prevăzută cu piston din elastomer, capac de protecţie şi linie de marcaj la 3 ml, conţinând 3 ml solvent.

Tije piston.

Adaptoare de flacon.

Ace pentru injectare (25G 0,5 x 25 mm).

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Ambalaj cu 1 tavă conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă pre-umplută cu solvent, 1 tijă piston, 1 adaptor de flacon şi 1 ac.

Ambalaj cu 3 tăvi conţinând 3 flacoane cu pulbere, 3 seringi pre-umplute cu solvent, 3 tije piston, 3 adaptoare de flacon şi 3 ace.

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Ambalaj cu 2 tăvi conţinând 2 flacoane cu pulbere, 2 seringi pre-umplute cu solvent, 2 tije piston, 2 adaptoare de flacon şi 2 ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucţiunile de reconstituire trebuie urmate cu atenţie.

Administrarea altor concentraţii nu este recomandată, deoarece formarea depozitului de gel este influenţată de concentraţie. Soluţia reconstituită trebuie să fie un lichid limpede, fără particule nedizolvate.

NOTĂ: FLACOANELE NU TREBUIE AGITATE

Ambalajul conţine un flacon cu pulbere şi o seringă pre-umplută cu solvent care trebuie preparate pentru injectare subcutanată.

1. Se îndepărtează capacul de pe cutia cu adaptorul de flacon. Se ataşează adaptorul la flaconul cu pulbere, apăsând pe adaptor până când vârful ascuţit pătrunde prin capacul din cauciuc şi adaptorul se fixează pe poziţie.

2. Se pregăteşte seringa pre-umplută ataşând tija pistonului.

3. Se îndepărtează capacul seringii pre-umplute. Se ataşează seringa la flaconul cu pulbere, înşurubând-o pe adaptor. Se transferă întreaga cantitate de solvent în flaconul cu pulbere.

4. Cu seringa ataşată la adaptor, se roteşte uşor până când lichidul arată limpede şi fără pulbere sau particule nedizolvate. Dacă pulberea aderă de marginea flaconului la suprafaţa lichidului, flaconul poate fi înclinat uşor. A se evita agitarea pentru a preveni formarea spumei.

Un inel de mici bule de aer pe suprafaţa lichidului este acceptabil. Procedura de reconstituire durează de obicei câteva minute, dar poate dura, în unele cazuri, până la 15 minute.

5. Se întoarce flaconul invers şi se retrage pistonul până la linia de marcaj de pe seringa pentru injectare.

Întotdeauna se va asigura că a fost extras volumul exact şi se ajustează dacă există bule de aer.

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă: extras până la linia care marchează 4 ml.

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă: extras până la linia care marchează 3 ml.

6. Se detaşează seringa de adaptorul flaconului şi se ataşează la seringă acul pentru o injectare subcutanată profundă.

7. Se efectuează injectarea subcutanată profundă. Pentru a face acest lucru: se apucă pielea de pe abdomen, se ridică ţesutul subcutanat şi se introduce acul adânc într-un unghi de cel puţin 45 de grade.

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă: Se injectează într-un ritm lent 4 ml de FIRMAGON 80 mg, imediat după reconstituire.

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă: Se injectează într-un ritm lent 3 ml de

FIRMAGON 120 mg, imediat după reconstituire.

8. Nu trebuie administrate injecţii în locuri în care pacientul va fi expus la presiune, de exemplu zona de sub cordon sau centură, sau în apropierea coastelor.

Nu se injectează direct într-o venă. Se trage uşor pistonul seringii pentru a verifica dacă aspiră sânge. Dacă apare sânge în seringă, medicamentul nu mai poate fi folosit. Se întrerupe procedura şi se aruncă seringa şi acul (se va reconstitui o doză nouă pentru pacient).

9. FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Se repetă procedura de reconstituire pentru a doua doză. Se alege o altă zonă de injectare și se injectează 3 ml.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale..

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 405 2770 Kastrup

Danemarca

Tel: +45 88 33 88 34

FIRMAGON 80 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/08/504/001

EU/1/08/504/003

FIRMAGON 120 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/08/504/002

Data primei autorizări: 17/02/2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13/11/2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.