FIRMAGON 80mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 80 mg Degarelix (als Acetat). Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung20 mg Degarelix.

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Degarelix (als Acetat). Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung40 mg Degarelix.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver: weißes bis fast weißes Pulver.

Lösungsmittel: klare, farblose Lösung.

FIRMAGON ist ein Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)-Antagonist zugelassen:

- zur Behandlung von erwachsenen männlichen Patienten mit fortgeschrittenem hormonabhängigen

- zur Behandlung des lokal begrenzten Hochrisiko- und des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen

Prostatakarzinoms in Kombination mit Strahlentherapie.

- als neoadjuvante Therapie vor einer Strahlentherapie bei Patienten mit lokal begrenztem Hochrisiko- oderlokal fortgeschrittenem, hormonabhängigen Prostatakarzinom.

Anfangsdosis Erhaltungsdosis - monatliche Gabe240 mg nacheinander in zwei 80 mg gegeben als eine subkutane Injektionsubkutanen Injektionen von je 120 mggegeben

Die erste Erhaltungsdosis sollte einen Monat nach der Anfangsdosis gegeben werden.

FIRMAGON kann neo-adjuvant oder adjuvant in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal begrenztem

Hochrisiko- und lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom angewendet werden.

Die therapeutische Wirksamkeit der Degarelix-Therapie sollte mittels klinischer Parameter und durch

Bestimmung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) kontrolliert werden. Klinische Studien haben gezeigt,dass die Testosteron (T)-Suppression unmittelbar nach Gabe der Anfangsdosis eintritt; 96% der Patientenerreichten nach 3 Tagen einen einer medikamentösen Kastration entsprechenden Serum-Testosteronspiegel(T≤0,5 ng/ml) und 100% der Patienten nach einem Monat. Die Langzeitbehandlung mit der Erhaltungsdosisbis zu einem Jahr zeigte bei 97% der Patienten anhaltend unterdrückte Testosteron-Spiegel (T≤0,5 ng/ml).

Sollte der Patient klinisch suboptimal ansprechen, muss geprüft werden, ob der Serum-Testosteronspiegelausreichend supprimiert wurde.

Da Degarelix keinen Testosteronanstieg induziert, ist die zusätzliche Gabe eines Anti-Androgens zu Beginnder Therapie nicht erforderlich.

Ältere Patienten, Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion:

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten oder bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkungder Leber- oder Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer

Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten, da zu dieser Patientengruppe keine Datenvorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine relevante Verwendung von FIRMAGON bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung desfortgeschrittenen Prostatakarzinoms.

FIRMAGON muss vor der Anwendung gelöst werden. Die Anleitung zur Rekonstitution und Anwendungfinden Sie im Abschnitt 6.6.

FIRMAGON ist NUR für die subkutane Anwendung vorgesehen und darf nicht intravenös angewendetwerden!

Eine intramuskuläre Anwendung wird nicht empfohlen, da zu dieser Anwendungsart keine Daten vorliegen.

FIRMAGON wird als subkutane Injektion in den Abdominalbereich gegeben. Die Injektionsstelle sollteregelmäßig gewechselt werden. Die Injektionen sollten an Stellen gegeben werden, die keinem Druckausgesetzt sind, z.B. nicht in der Nähe des Hosenbundes oder des Gürtels oder in Rippennähe.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wirkung auf das QT/QTc-Intervall

Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern. In der konfirmatorischen

Studie, in der FIRMAGON mit Leuprorelin verglichen wurde, wurden regelmäßig (monatlich)

Elektrokardiogramme (EKGs) durchgeführt; beide Therapien zeigten bei ca. 20% der Patienten QT/QTc-

Intervalle über 450 ms und bei 1% bzw. 2% der Degarelix- bzw. Leuprorelin-Patienten über 500 ms (siehe

Abschnitt 5.1).

Zur Anwendung von FIRMAGON bei Patienten mit korrigiertem QT-Intervall über 450 ms in der

Vorgeschichte, bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Risikofaktoren für Torsades de pointes undbei Patienten mit Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können, liegen keine Daten vor.

Daher muss bei diesen Patienten das Nutzen/Risiko-Verhältnis von FIRMAGON sorgfältig abgewogenwerden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Eine QT-Studie ergab, dass Degarelix keinen intrinsischen Effekt auf das QT/QTc-Intervall hat (siehe

Abschnitt 4.8).

In Langzeit-Studien mit Degarelix wurden keine Patienten mit bekannten oder Verdacht auf

Lebererkrankungen eingeschlossen. Es zeigte sich ein leichter vorübergehender Anstieg von ALT und AST,der nicht mit einem Anstieg von Bilirubin oder klinischen Symptomen assoziiert war. Während der

Behandlung sollte die Leberfunktion von Patienten mit bekannten oder Verdacht auf Lebererkrankungenüberwacht werden. Die Pharmakokinetik von Degarelix nach einer Einzeldosis wurde bei Patienten mitleichter bis mäßiger Leberinsuffizienz untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt, da mit Degarelix zu dieser

Patientengruppe keine Daten vorliegen.

Zu Patienten mit schwerem unbehandeltem Asthma, anaphylaktischen Reaktionen oder schwerer Urtikariaoder Angioödem in der Vorgeschichte liegen keine Daten vor.

Veränderungen der Knochendichte

In der medizinischen Literatur wurde eine verminderte Knochendichte bei Männern nach einer Orchiektomieund nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten beschrieben. Es ist zu erwarten, dass eine Langzeit-

Testosteronsuppression bei Männern Auswirkungen auf die Knochendichte hat. Während der Behandlungmit Degarelix erfolgte keine Bestimmung der Knochendichte.

Glucosetoleranz

Eine verminderte Glucosetoleranz wurde bei Männern nach Orchiektomie und nach Behandlung mit GnRH-

Agonisten beobachtet. Da eine Entwicklung bzw. Verschlechterung von Diabetes möglich ist, sollte bei

Diabetikern während der Androgendeprivationstherapie der Blutzucker häufiger kontrolliert werden. Zu den

Auswirkungen von Degarelix auf den Insulin- und den Glucose-Spiegel liegen keine Daten vor.

In der medizinischen Literatur wurde bei Patienten unter Androgen-Deprivationstherapie überkardiovaskuläre Erkrankungen wie z.B. Schlaganfall oder Herzinfarkt berichtet. Deshalb sollten allekardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QTc-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendungvon Degarelix mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die

Torsades de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid)oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw.sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Degarelix ist kein Substrat für das humane CYP450-System und induziert oder hemmt in vitro CYP1A2,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 nicht wesentlich. Daher sind klinischsignifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über diese Isoenzymemetabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Für FIRMAGON gibt es keine die Anwendung bei Frauen betreffende Indikation.

FIRMAGON kann die Fertilität des Mannes inhibieren, solange Testosteron supprimiert ist.

FIRMAGON hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit und Schwindelgefühl sind jedoch häufig auftretende

Nebenwirkungen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigenkönnen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Degarelix-Therapie in der konfirmatorischen

Phase-III-Studie (N=409) waren Folge der erwarteten physiologischen Auswirkungen der

Testosteronsuppression, einschließlich Hitzewallungen und Gewichtszunahme (25% bzw. 7% der Patientenbei einjähriger Behandlung) sowie Nebenwirkungen an der Injektionsstelle. Stunden nach der Gabe tratenvorübergehender Schüttelfrost, Fieber oder grippeähnliche Symptome auf (3%, 2% bzw. 1% der Patienten).

Die berichteten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren hauptsächlich Schmerzen und Erythem (28%bzw. 17% der Patienten); weniger häufig wurden Schwellungen (6%), Verhärtungen (4%) und Knoten (3%)berichtet. Diese Ereignisse traten vorwiegend bei der Anfangsdosis auf. Die Inzidenzen pro 100 Injektionenbei der Erhaltungstherapie mit der 80 mg-Dosierung waren 3 für Schmerzen und <1 für Erythem,

Schwellungen, Knoten und Verhärtungen. Die berichteten Ereignisse waren meist vorübergehender Natur,von leichter bis mittelschwerer Intensität und führten zu sehr wenigen Therapieabbrüchen (<1%). Sehr seltenwurde über schwerwiegende Reaktionen an der Injektionsstelle wie Infektionen, Abszesse oder Nekrosenberichtet, die eine chirurgische Behandlung/Drainage notwendig machen könnten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei 1259 Patienten mit insgesamt 1781

Patientenjahren (Phase-II und III-Studien) und aus Berichten nach Markteinführung

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltengemäß MedDRA-

Datenbank

Erkrankungen des Anämie* Neutropeni

Blutes und des sches

Lymphsystems Fieber

Erkrankungen des Überempfindlichke Anaphylakt

Immunsystems it ische

Reaktionen

Stoffwechsel- und Gewichtszunah Hyperglykämie/Dia

Ernährungsstörungen me* betes mellitus,erhöhte

Cholesterinwerte,

Gewichtsverlust,verminderter

Appetit,

Veränderungen des

Blutkalziums

Psychiatrische Schlaflosigkeit Depression,

Erkrankungen verminderte

Libido*

Erkrankungen des Schwindelgefüh Psychische

Nervensystems l, Störung,

Kopfschmerzen Hypästhesie

Augenerkrankungen Verschwommenes

Sehen

Herzerkrankungen Herzrhythmusstöru Myokardinfngen (inkl. arkt,

Vorhofflimmern), Herzinsuffi

Herzklopfen, zienz

QT-Verlängerung*(siehe Abschnitte4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen* Hypertonie,vasovagale

Reaktion (inkl.

Hypotonie)

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe, Konstipation,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen,abdominale

Schmerzen,abdominale

Beschwerden,trockener Mund

Leber- und Erhöhte Erhöhte

Gallenerkrankungen Lebertransamin Bilirubinwerte,asen alkalische

Phosphatase erhöht

Erkrankungen der Hyperhidrose Urtikaria,

Haut und des (inkl. Hautknötchen,

Unterhautzellgewebes Nachtschweiß)* Alopezie, Pruritus,, Hautausschlag Erythem

Skelettmuskulatur-, Skelettmuskelsc Osteoporose/Osteo Rhabdomy

Bindegewebs- und hmerzen und - penie, Arthralgie, olyse

Knochenerkrankungen beschwerden Muskelschwäche,

Muskelkrämpfe,

Gelenk-

Schwellung/-

Steifheit

Erkrankungen der Pollakisurie,

Niere und Harnwege Harndrang,

Dysurie, Nykturie,

Nierenfunktionsstörung, Inkontinenz

Erkrankungen der Gynäkomastie*, Hodenschmerzen,

Geschlechtsorgane und testikuläre Brustschmerzen,der Brustdrüse Atrophie*, Beckenschmerzen,erektile Reizung der

Dysfunktion* Genitalien,ausbleibende

Ejakulation

Allgemeine Nebenwirkungen Schüttelfrost, Unwohlsein,

Erkrankungen und an der Pyrexie, peripheres Ödem

Beschwerden am Injektionsstelle Müdigkeit*,

Verabreichungsort grippeähnliche

*Bekannte physiologische Auswirkung der Testosteronsuppression

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Veränderungen von Laborparametern

Die innerhalb eines einjährigen Behandlungszeitraumes in der konfirmatorischen Phase III-Studie (N=409)aufgetretenen Veränderungen der Laborwerte waren für Degarelix und den als Vergleichssubstanzverwendeten GnRH-Agonisten (Leuprorelin) vergleichbar. Bei beiden Arzneimitteln zeigten sich bei 2-6%der Patienten mit normalen Werten vor der Behandlung deutlich anormale (>3 ULN) Lebertransaminase-

Werte (ALT, AST und GGT) nach der Behandlung. Nach Behandlung trat bei beiden Arzneimitteln einedeutliche Verminderung der hämatologischen Werte, bei 40% der Patienten des Hämatokrits (≤0,37) und bei13-15% der Patienten des Hämoglobins (≤115 g/l) auf. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Verminderungder hämatologischen Werte durch die zugrunde liegende Prostatakrebserkrankung verursacht wurde und inwelchem Ausmaß sie Folge der Androgendeprivationstherapie war. Deutlich abnormale Kalium-,(≥5,8 mmol/l), Kreatinin- (≥177 µmol/l) und BUN-Werte (≥10,7 mmol/l) wurden - bei Patienten mitnormalen Werten vor der Behandlung - bei 6%, 2% bzw. 15% der Degarelix-Patienten und bei 3%, 2% bzw.14% der Leuprorelin-Patienten beobachtet.

Veränderungen bei EKG-Messungen

Veränderungen bei EKG-Messungen, die während der einjährigen Behandlung in der konfirmatorischen

Phase III-Studie (N=409) auftraten, lagen sowohl bei Degarelix als auch bei dem Vergleichspräparat, dem

GnRH-Agonisten Leuprorelin, im gleichen Bereich. Drei (<1%) von 409 Patienten der Degarelix-Gruppeund vier (2%) von 201 Patienten der Leuprorelin 7,5 mg-Gruppe hatten einen QTcF ≥ 500 ms. Vom

Studienanfang bis -ende war die mediane Veränderung des QTcF 12,0 ms bei Degarelix und 16,7 ms bei

Leuprorelin.

Das Fehlen eines intrinsischen Effektes von Degarelix auf die kardiale Repolarisation (QTcF), Herzfrequenz,

AV-Überleitung, kardiale Depolarisation und die Morphologie von T- und U-Wellen wurde in einer QT-

Studie bestätigt, in der gesunde Probanden (N=80) über 60 Minuten eine i.v. Degarelix-Infusion erhielten,die zu einem mittleren Cmax von 222 ng/ml führte, dem ungefähr 3-4-fachen des während der

Prostatakrebsbehandlung erreichten Cmax.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Auswirkungen einer akuten Überdosierung mit Degarelixvor. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden und eine adäquate unterstützende

Behandlung erhalten, falls erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Andere Hormon-Antagonisten und verwandte Mittel

ATC-Code: L02BX02

Degarelix ist ein selektiver Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonist, der kompetitiv undreversibel an die hypophysären GnRH-Rezeptoren bindet, was eine schnelle Reduktion der Ausschüttungvon Gonadotropinen, luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Folgehat und dadurch die Ausschüttung von Testosteron (T) durch die Hoden reduziert. Das androgensensitive

Prostatakarzinom spricht auf die Androgendeprivation an. Im Gegensatz zu GnRH-Agonisten induzieren

GnRH-Antagonisten keinen LH-Anstieg mit nachfolgendem Testosteronanstieg/Tumorstimulation und einermöglichen symptomatischen Exazerbation nach Beginn der Behandlung.

Die Anwendung einer einzelnen Dosis von 240 mg Degarelix, gefolgt von einer monatlichen

Erhaltungsdosis von 80 mg, bewirkt eine schnelle Verringerung der Konzentrationen von LH, FSH undnachfolgend Testosteron. Die Serumkonzentration von Dihydrotestosteron (DHT) sinkt analog zu der des

Testosterons.

Degarelix bewirkt eine anhaltende Testosteronsuppression, deutlich unter dem medikamentösen

Kastrationsniveau von 0,5 ng/ml. Eine monatliche Erhaltungsdosis von 80 mg führte bei 97% der Patientenfür mindestens ein Jahr zu einer anhaltenden Testosteronsuppression. Nach wiederholter Injektion währendder Behandlung mit Degarelix wurden keine Testosteron-Microsurges beobachtet. Der mediane

Testosteronspiegel nach einem Jahr Behandlung betrug 0,087 ng/ml (interquartiler Bereich 0,06-0,15)

N=167.

Ergebnisse der konfirmatorischen Phase-III-Studie:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Degarelix wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten

Parallelgruppenstudie mit aktiver Vergleichssubstanz untersucht. In dieser Studie wurde bei Patienten mit

PC, die eine Androgendeprivation benötigten, die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Therapieregimenmit unterschiedlicher monatlicher Dosis von Degarelix im Vergleich zur monatlichen intramuskulären Gabevon 7,5 mg Leuprorelin untersucht. Die Anfangsdosis betrug 240 mg (40 mg/ml) gefolgt von einermonatlichen subkutanen Gabe von 160 mg (40 mg/ml) bzw. 80 mg (20 mg/ml). Insgesamt wurden 620

Patienten in einer von drei Behandlungsgruppen randomisiert. 504 (81%) Patienten beendeten die Studie. Inder Degarelix 240 mg/80 mg Gruppe brachen 41 (20%) Patienten die Studie ab, verglichen mit 32 (16%)

Patienten in der Leuprorelin-Gruppe.

Von den 610 behandelten Patienten hatten

* 31% lokalisierten Prostatakrebs

* 29% lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs

* 20% metastasierten Prostatakrebs

* 7% einen unbekannten Metastasenstatus

* 13% eine vorherige chirurgische oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung und einen steigenden

PSA-Wert

Hinsichtlich der Baseline-Demographie waren beide Arme vergleichbar. Das mediane Alter betrug 74 Jahre(47 bis 98 Jahre). Das primäre Studienziel war der Nachweis, dass Degarelix zu einer

Testosteronsuppression von unter 0,5 ng/ml führt, die über 12 Monate anhält.

Die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis von 80 mg Degarelix wurde ausgewählt.

Suppression des Serum-Testosteronspiegels (T) auf ≤0,5 ng/ml:

FIRMAGON führt schnell zur Testosteronsuppression, siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Prozentzahl der Patienten, die T≤0,5 ng/ml nach Beginn der Behandlung erreichen.

Zeit Degarelix 240 mg/80 mg Leuprorelin 7,5 mg

Tag 1 52% 0%

Tag 3 96% 0%

Tag 7 99% 1%

Tag 14 100% 18%

Tag 28 100% 100%

Vermeidung eines Testosteronanstiegs:

Als Anstieg wurde eine Testosteronzunahme um ≥15% gegenüber Baseline innerhalb der ersten 2 Wochendefiniert.

Bei keinem der mit Degarelix behandelten Patienten zeigte sich ein Testosteronanstieg; am Tag 3 betrug diedurchschnittliche Testosteronreduktion 94%. Die Mehrzahl der mit Leuprorelin behandelten Patienten hatteeinen Testosteronanstieg; am Tag 3 betrug der durchschnittliche Testosteronanstieg 65%. Diese Differenzwar statistisch signifikant (p<0,001).

Abbildung 1: Prozentuale Veränderung des Testosteronspiegels gegenüber Studienstart für beide Gruppenbis Tag 28 (Median mit interquartilen Bereichen).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Testosteron-Suppressionsrate nach einem Behandlungsjahr mit

Degarelix oder Leuprorelin. Der klinische Benefit von Degarelix verglichen mit Leuprorelin plus Anti-

Androgen in der Initialphase der Behandlung wurde nicht gezeigt.

Testosteron-Reversibilität

In einer Studie, die Patienten mit steigendem PSA nach lokalisierter Behandlung (vor allem radikale

Prostatektomie und Bestrahlung) einschloss, wurde FIRMAGON sieben Monate verabreicht, gefolgt voneinem 7-monatigen Überwachungszeitraum. Nach Beendigung der Behandlung betrug die Zeit bis zur

Testosteronrestitution (>0,5 ng/ml, über Kastrationsniveau) im Median 112 Tage (gezählt ab Beginn der

Überwachungsperiode, d.h. 28 Tage nach der letzten Injektion) und bis zur Erreichung eines

Testosteronwertes von >1,5 ng/ml (über der Untergrenze des Normbereiches) 168 Tage.

Langzeitwirkung:

Ein erfolgreiches Ansprechen in der Studie war definiert als Erreichen einer medikamentösen Kastration an

Tag 28 und Erhaltung bis Tag 364, wobei keine Testosteronkonzentration größer als 0,5 ng/ml war.

Tabelle 3: Kumulative Wahrscheinlichkeit eines Testosteronspiegels ≤0,5 ng/ml von Tag 28 bis Tag 364.

Degarelix 240 mg/80 mg Leuprorelin 7,5 mg

N=207 N=201

Anzahl der Responder 202 194

Ansprechrate 97,2% 96,4%(Konfidenzintervalle)* (93,5; 98,8%) (92,5; 98,2%)

* Kaplan-Meier-Berechnung innerhalb der Gruppe

Erreichen einer Reduktion des Prostata-spezifischen Antigens (PSA):

Die Tumorgröße wurde während des klinischen Studienprogramms nicht direkt gemessen. Eine 95%

Reduktion des medianen PSA nach 12 Monaten Degarelix zeigte jedoch indirekt ein günstiges

Tumoransprechen.

Der mediane PSA-Wert in der Studie vor Behandlungsbeginn betrug:

* für die Degarelix 240 mg/80 mg Gruppe 19,8 ng/ml (interquartiler Bereich: P25 9,4 ng/ml, P7546,4 ng/ml)

* für die Leuprorelin 7,5 mg Gruppe 17,4 ng/ml (interquartiler Bereich: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)

Abbildung 2: Prozentuale Veränderung des PSA-Wertes für beide Gruppen von Baseline bis Tag 56 (Medianmit interquartilen Bereichen).

Diese Differenz war bei der präspezifizierten Analyse an Tag 14 und Tag 28 statistisch signifikant(p<0,001).

Die PSA-Spiegel sind nach zwei Wochen Gabe von Degarelix um 64% gesunken, nach einem Monat um85%, nach drei Monaten um 95% und blieben während der einjährigen Behandlung anhaltend unterdrückt(ca. 97%).

Von Tag 56 bis Tag 364 gab es hinsichtlich der prozentualen Veränderung gegenüber Baseline keinestatistisch signifikanten Unterschiede zwischen Degarelix und der Vergleichssubstanz.

Wirkung auf das Prostatavolumen, krankheitsbezogene Mortalität und erhöhtes krankheitsfreies Überleben

Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit lokal begrenztem Hochrisiko- oder lokal fortgeschrittenem

Prostatakarzinom eine neoadjuvante Androgendeprivationstherapie vor Strahlentherapie die Reduktion des

Prostatavolumens beeinflusst, die krankheitsbezogene Mortalität reduziert und das krankheitsfreie Überlebenerhöht (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, and Mason M et al. Clinical Oncology 2013)

In einer randomisierten, aktiv kontrollierten, open-label Studie im Paralleldesign bei 244 Männern mit

Prostatakrebs (nach UICC) mit TNM-Kategorie T2 (b oder c)/T3/T4, N0, M0, Gleason-Score >7 oder

Prostata-spezifischem Antigen >10 ng/ml und einem totalen Prostatavolumen >30. erfolgte eine 3-monatige

Behandlung mit Degarelix (240/80 mg - Dosierungsschema) und führte zu einer 37%igen Reduktion des

Prostatavolumens, gemessen mit transrektalem Ultraschall (TRUS) bei Patienten, die vor einer Bestrahlungeine Hormontherapie erhalten haben und bei Patienten, bei denen eine medikamentöse Kastrationdurchgeführt wurde. Die Reduktion des Prostatavolumens entsprach der von Goserelin plus Antiandrogenzur Flare up-Prophylaxe (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).

Kombination mit Strahlentherapie

Der Nachweis der Wirksamkeit von Degarelix in Kombination mit einer Strahlentherapie basiert auf einemindirekten Vergleich mit den Wirksamkeitsdaten der LHRH-Agonisten unter Verwendung der

Surrogatendpunkte für die klinische Wirksamkeit; Testosteronsuppression und PSA-Reduktion zeigen eine

Nichtunterlegenheit gegenüber den LHRH-Agonisten und belegen die Wirksamkeit somit indirekt.

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom wurde in einigen randomisierten, klinischen

Langzeitstudien der Vorteil einer Androgendeprivationstherapie (ADT) in Kombination mit Strahlentherapie(RT) im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie erbracht (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

Klinische Daten aus einer Phase-III-Studie (EORTC 22961) mit 970 Patienten mit lokal fortgeschrittenem

Prostatakarzinom (hauptsächlich T2c-T4 und einigen Patienten mit T1c bis T2b mit pathologisch bestätigtemregionalen Lymphknotenbefall) weisen darauf hin, dass nach einer Strahlentherapie eine

Langzeitbehandlung (3 Jahre) der Kurzzeitbehandlung (6 Monate) vorzuziehen ist. Die Gesamtmortalitätnach 5 Jahren betrug bei der kurzzeitigen Hormonbehandlung 19 % gegenüber 15,2 % bei der langfristigen

Hormonbehandlung, mit einem relativen Risiko von 1,42 (oberes Limit einseitiges 95,71 % KI=1,79; undzweiseitiges 95,71 % KI= [1,09; 1,85], p=0,65 für Nichtunterlegenheit und p=0,0082 für einen post-hoc-Testzum Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen). Die Prostatakrebs-spezifische 5-Jahres-Mortalität inder kurzzeitigen bzw. der langfristigen Hormonbehandlung betrug 4,78 % bzw. 3,2 %, mit einem relativen

Risiko von 1,71 (95% CI= [1,14 bis 2,57], p=0,002).

Die empfohlene Dauer der Androgendeprivationstherapie in medizinischen Leitlinien für T3-T4-Patienten,die bestrahlt werden, liegt bei 2 bis 3 Jahren.

Die Evidenz für die Indikation des lokal begrenzten Hochrisiko-Prostatakarzinoms basiert auf publizierten

Studien zur Strahlentherapie in Kombination mit GnRH-Analoga. Klinische Daten aus fünf publizierten

Studien wurden analysiert ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 and D’Amico et al.,

JAMA 2004), die alle einen Vorteil für die Kombination von GnRH-Analoga mit Strahlentherapie zeigten.

Eine klare Differenzierung der entsprechenden Studienpopulationen für die Indikationen lokalfortgeschrittenes Prostatakarzinom und lokal begrenztes Hochrisiko-Prostatakarzinom war in denpublizierten Studien nicht möglich.

Wirkung auf das QT/QTc-Intervall

In der konfirmatorischen Studie zum Vergleich von FIRMAGON und Leuprorelin wurden regelmäßige

EKG-Kontrollen durchgeführt. Bei beiden Therapien zeigten sich bei ungefähr 20% der Patienten QT/QTc-

Intervalle über 450 ms. Die mediane Veränderung von Baseline bis zum Ende der Studie betrug für

FIRMAGON 12,0 ms und für Leuprorelin 16,7 ms.

Anti-Degarelix-Antikörper

Nach einjähriger Behandlung mit FIRMAGON war bei 10% der Patienten eine Anti-Degarelix-

Antikörperbildung zu beobachten, nach FIRMAGON-Behandlung bis zu 5,5 Jahren waren es 29% der

Patienten. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die Wirksamkeit oder Sicherheit der FIRMAGON-Therapienach einer Behandlung von bis zu 5,5 Jahren durch die Antikörperbildung beeinflusst wird.

Die Europäische-Arzneimittel-Agentur hat für FIRMAGON eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach subkutaner Gabe von 240 mg Degarelix bei Prostatakrebspatienten in einer Konzentration von40 mg/ml in der Pivotalstudie CS21 war die AUC0-28 Tage 635 (602-668) Tag ng/ml; die Cmax war 66,0(61,0-71,0) ng/ml zum Zeitpunkt Tmax nach 40 (37-42) Stunden. Die mittleren Talspiegel waren ungefähr11-12 ng/ml nach der Anfangsdosis und 11-16 ng/ml nach der Erhaltungsdosis von 80 mg bei einer

Konzentration von 20 mg/ml. Nach Erreichen von Cmax verringert sich die Plasmakonzentration von

Degarelix biphasisch mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (t½) von 29 Tagen für die

Erhaltungsdosis. Die lange Halbwertszeit nach subkutaner Gabe ist die Folge einer sehr langsamen

Freisetzung von Degarelix aus dem Depot an der bzw. den Injektionsstellen. Das pharmakokinetische

Verhalten des Arzneimittels wird durch die Konzentration der Injektionslösung beeinflusst. So tendieren

Cmax und die Bioverfügbarkeit dazu, mit zunehmender Konzentration zu sinken, während die Halbwertszeitzunimmt. Daher sollte ausschließlich die empfohlene Dosierung verwendet werden.

Das Verteilungsvolumen bei gesunden älteren Männern beträgt ungefähr 1 l/kg. Die Plasmaproteinbindungwird auf ungefähr 90% geschätzt.

Degarelix unterliegt dem normalen Peptidabbau im hepatobiliären System und wird hauptsächlich über

Peptidfragmente mit den Fäces eliminiert. Nach subkutaner Gabe wurden in Plasma-Proben keinesignifikanten Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Degarelix kein Substrat für dashumane CYP450-System ist.

Bei gesunden Männern werden ungefähr 20-30% einer einzelnen intravenös gegebenen Dosis mit dem Urinausgeschieden, so dass vermutlich 70-80% der Eliminierung über das hepatobiliäre System erfolgt. Beigesunden älteren Männern betrug die Clearance von Degarelix bei einzelner intravenöser Gabe(0,864-49,4 µg/kg) 35-50 ml/h/kg.

Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiondurchgeführt. Nur ungefähr 20-30% einer gegebenen Dosis Degarelix werden unverändert über die Nierenausgeschieden. Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten aus der konfirmatorischen Phase-III-

Studie zeigte, dass die Degarelix-Clearance bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer eingeschränkter

Nierenfunktion um ungefähr 23% reduziert ist; aus diesem Grund wird eine Dosisanpassung bei Patientenmit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei

Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, da bei dieser Patientengruppe nur wenige Datenvorliegen.

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit Degarelix bei Patienten mit leichter bis mittelschwerereingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden im

Vergleich zu gesunden Probanden keine Anzeichen einer erhöhten Exposition festgestellt. Eine

Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nichterforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung geboten, da keine Studien indieser Patientengruppe durchgeführt wurden.

Reproduktionsstudien an Tieren zeigten, dass Degarelix bei männlichen Tieren zu Infertilität führt. Dieser

Effekt, der durch die pharmakologische Wirkung von Degarelix verursacht wird, war reversibel.

In Reproduktionstoxizitätsstudien an weiblichen Tieren zeigte Degarelix die aufgrund derpharmakologischen Eigenschaften zu erwartenden Befunde. Die Substanz bewirkte eine dosisabhängige

Verlängerung der Zeit bis zur Paarung und bis zur Trächtigkeit, eine verminderte Anzahl von Gelbkörpernund eine erhöhte Anzahl von Prä- und Postimplantationsverlusten, Aborten, frühembryonalen/fetalen

Verlusten, Frühgeburten sowie eine längere Geburtsdauer.

Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Anwendung, zur

Genotoxizität und zur Karzinogenität zeigten kein besonderes Risiko für den Menschen. Sowohl in vitro- alsauch in-vivo-Studien ergaben keinen Hinweis auf eine QT-Verlängerung.

In akuten, subakuten und chronischen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurde nach subkutaner Gabevon Degarelix keine Zielorgantoxizität festgestellt. Bei subkutaner Gabe von Degarelix in hohen Dosenwurde an Tieren eine lokale Reizung beobachtet.

Mannitol (E421)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach der Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 2 Stunden bei 25 ºC nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Form der

Zubereitung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Für den Fall, dass es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung biszur Anwendung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Glasart Typ І mit Brombutyl-Gummistopfen und Flip-off-Kappe mit 80 mg Pulverzur Herstellung einer Injektionslösung.

Fertigspritze aus Glasart Typ І mit Elastomer-Kolbenstopfen, Kappe und Markierungslinie bei 4 ml mit4,2 ml Lösungsmittel.

Kolbenstange.

Durchstechflaschen-Adapter.

Injektionsnadel (25G 0,5 x 25 mm).

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflaschen aus Glasart Typ І mit Brombutyl-Gummistopfen und Flip-off-Kappe mit je 120 mg

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Fertigspritzen aus Glasart Typ І mit Elastomer-Kolbenstopfen, Kappe und Markierungslinie bei 3 ml mit je3 ml Lösungsmittel.

Kolbenstangen.

Durchstechflaschen-Adapter.

Injektionsnadeln (25G 0,5 x 25 mm).

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1er-Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, 1 Fertigspritze mit Lösungsmittel, 1 Kolbenstange, 1

Durchstechflaschen-Adapter und 1 Nadel.3er-Packung mit 3 Durchstechflaschen mit Pulver, 3 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 3 Kolbenstangen, 3

Durchstechflaschen-Adapter und 3 Nadeln.

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung1 Packung enthält 2 Pulver-Durchstechflaschen, 2 Fertigspritzen mit Lösungsmittel, 2 Kolbenstangen,2 Durchstechflaschen-Adapter und 2 Nadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Anweisungen zur Rekonstitution sind sorgfältig zu beachten.

Die Gabe von anderen Konzentrationen wird nicht empfohlen, da die Bildung des Geldepots durch die

Konzentration beeinflusst wird. Die rekonstituierte Lösung sollte eine klare Flüssigkeit frei von nichtgelösten Partikeln sein.

HINWEIS: DIE DURCHSTECHFLASCHEN NICHT SCHÜTTELN

Die Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver und eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur

Vorbereitung der subkutanen Injektion.

1. Die Verpackung des Durchstechflaschen-Adaptersentfernen. Den Adapter auf die Pulver-Durchstechflaschestecken. Hierzu den Adapter herunterdrücken, bis der Dornden Gummistopfen durchdringt und der Adapter einrastet.

2. Fertigspritze vorbereiten durch Befestigung der Kolbenstange.

3. Die Kappe von der Fertigspritze entfernen. Die Spritze aufden Adapter der Pulver-Durchstechflasche schrauben. Das

Lösungsmittel vollständig in die Pulver-

Durchstechflasche überführen.

4. Die Spritze auf dem Adapter lassen und die Flasche sehrbehutsam schwenken, bis die Flüssigkeit klar und frei vonnicht gelöstem Pulver oder Partikeln ist. Falls Pulveroberhalb der Flüssigkeit an der Durchstechflasche hängengeblieben ist, kann die Durchstechflasche leicht geneigtwerden. NICHT SCHÜTTELN, UM

SCHAUMBILDUNG ZU VERMEIDEN.

Ein Ring von kleinen Luftblasen an der Oberfläche der

Flüssigkeit ist akzeptabel. Die Rekonstitution dauertnormalerweise wenige Minuten, kann aber in einigen Fällenbis zu 15 Minuten dauern.

5. Die Durchstechflasche umdrehen und die Lösung bis zur

Markierungslinie in die Spritze aufziehen.

Es muss sichergestellt sein, dass die exakte Mengeaufgezogen wird und keine Luftblasen mehr vorhandensind.

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung: Aufziehen bis zur Markierung bei4 ml.

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung: Aufziehen bis zur

Markierung bei 3 ml.

6. Die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter entfernen und die Nadel für die tiefe subkutane

Injektion auf die Spritze stecken.

7. Injizieren Sie tief subkutan:

Drücken Sie die Bauchhaut zusammen, heben Sie dassubkutane Gewebe an, und stechen Sie die Nadel in einem

Winkel von mindestens 45 Grad tief ein.

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung: 4 ml FIRMAGON 80 mg langsam,unmittelbar nach Rekonstitution spritzen.

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung: 3 ml FIRMAGON 120 mglangsam, unmittelbar nach Rekonstitution spritzen.

8. Injektionen nicht an Stellen durchführen, an denen der Patient Druck ausgesetzt ist, z. B. in der

Nähe des Hosenbundes oder des Gürtels oder in Rippennähe. Nicht direkt in eine Vene spritzen.

Den Spritzenkolben behutsam zurückziehen und überprüfen, ob Blut aspiriert wurde. Falls in der

Spritze Blut erscheint, ist das Arzneimittel nicht mehr zu verwenden. Den Vorgang abbrechen und

Spritze und Nadel verwerfen (eine neue Dosis für den Patienten vorbereiten).

9. FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Die Rekonstitution für die zweite Dosis wiederholen. Eine andere Injektionsstelle wählen undebenfalls 3 ml spritzen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

Ferring Pharmaceuticals A/S

Amager Strandvej 4052770 Kastrup

Dänemark

Tel: +45 88 33 88 34

FIRMAGON 80 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/08/504/001

EU/1/08/504/003

FIRMAGON 120 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/08/504/002

Datum der Erteilung der Zulassung:17/02/2009

Datum der letzten Verlängerung: 13/11/2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-

Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.