FINLEE 10mg comprimate dispersabile prospect medicament

Finlee 10 mg comprimate dispersabile

Fiecare comprimat dispersabil conţine mesilat de dabrafenib, echivalent cu dabrafenib 10 mg.

Fiecare comprimat dispersabil conține alcool benzilic <0,00078 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat dispersabil.

Comprimat alb până la galben deschis, rotund, biconvex, de 6 mm, inscripționat cu 'D” pe o față și cu 'NVR” pe cealaltă față.

Gliom de grad mic

Finlee în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul pacienţilor adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste cu gliom de grad mic (low-grade glioma - LGG), cu mutație BRAF V600E, care necesită tratament sistemic.

Gliom de grad mare

Finlee în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul pacienţilor adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste cu gliom de grad mare (high-grade glioma - HGG), cu mutație BRAF V600E, cărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de tratament cu radioterapie și/sau chimioterapie.

Tratamentul cu Finlee trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu Finlee, pacienților trebuie să li se confirme prezenţa mutaţiei BRAF V600E, evaluată cu un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă dispozitivul marcat CE nu este disponibil, confirmarea BRAF V600E trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.

Finlee este utilizat în asociere cu trametinib pulbere pentru soluție orală. A se vedea Rezumatul

Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru dozele de trametinib pulbere pentru soluție orală.

Finlee nu se va înlocui cu alte forme de prezentare ale dabrafenib deoarece nu s-a demonstrat bioechivalența acestora (vezi pct. 5.2).

Doza recomandată de Finlee cu administrare zilnică de două ori pe zi este stabilită în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1).

Tabelul 1 Regimul de dozare în funcție de greutatea corporală

Doza recomandată (Doza recomandată) (mg dabrafenib)

Greutate corporală* (număr de comprimate a 10 mg) cu administrare zilnică de două ori pe zi de două ori pe zi 8 până la 9 kg 20 mg 2 10 până la 13 kg 30 mg 3 14 până la 17 kg 40 mg 4 18 până la 21 kg 50 mg 5 22 până la 25 kg 60 mg 6 26 până la 29 kg 70 mg 7 30 până la 33 kg 80 mg 8 34 până la 37 kg 90 mg 9 38 până la 41 kg 100 mg 10 42 până la 45 kg 110 mg 11 46 până la 50 kg 130 mg 13 ≥51 kg 150 mg 15

*Se rotunjește valoarea greutății corporale până la următorul kg întreg, dacă este necesar.

Nu a fost stabilită doza recomandată la pacienții cu greutate corporală sub 8 kg.

Vă rugăm să consultați RCP pentru trametinib pulbere pentru soluție orală, 'Doze” și 'Mod de administrare”, pentru recomandări de scheme terapeutice pentru tratamentul cu trametinib atunci când este administrat în asociere cu Finlee.

Tratamentul cu Finlee trebuie continuat până la progresia bolii sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu gliom, fapt pentru care continuarea tratamentului la vârsta adultă trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient, conform evaluării de către medic.

Doze omise sau administrate cu întârziere

Dacă se omite o doză de Finlee, aceasta trebuie administrată numai dacă sunt mai mult de 6 ore până la următoarea doză programată. Dacă apar vărsături după administrarea Finlee, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie administrată la următoarea oră programată.

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelele 2 şi 3).

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului, atunci atât doza de dabrafenib cât și doza de trametinib trebuie reduse simultan sau administrarea dozelor trebuie întreruptă temporar sau oprită definitiv. Excepțiile în care sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu sunt recomandate în cazul reacţiilor adverse asociate neoplaziilor cutanate (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (excluzând pirexia)

Grad (CTCEA)* Modificări recomandate ale dozei de dabrafenib

Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor

Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) clinice.

Întrerupeţi terapia până când gradul de toxicitate ajunge la 0-1 şi

Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 reduceţi doza cu un nivel la reluarea terapiei.

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei.

Opriți definitiv sau întrerupeți temporar terapia, până când gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la

Grad 4 reluarea terapiei.

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind nivelul dozei.

*Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse (CTCEA)

Tabelul 3 Niveluri de scădere a dozei recomandate pentru reacții adverse

Doza recomandată (Doza redusă) (mg dabrafenib) (număr de comprimate a 10 mg)

Greutate cu administrare cu administrare zilnică de două ori pe zi corporală zilnică de două ori Prima A treia

A doua scădere pe zi scădere scădere 8 până la 9 kg 20 mg 1 N/A N/A 10 până la 13 kg 30 mg 2 1 N/A 14 până la 17 kg 40 mg 3 2 1 18 până la 21 kg 50 mg 3 2 1 22 până la 25 kg 60 mg 4 3 2 26 până la 29 kg 70 mg 5 4 2 30 până la 33 kg 80 mg 5 4 3 34 până la 37 kg 90 mg 6 5 3 38 până la 41 kg 100 mg 7 5 3 42 până la 45 kg 110 mg 7 6 4 46 până la 50 kg 130 mg 9 7 4 ≥51 kg 150 mg 10 8 5

N/A=nu se aplică

Se oprește definitiv administrarea Finlee dacă nu se poate tolera administrarea zilnică a 10 mg de două ori pe zi sau după un maximum de 3 scăderi ale dozei.

Atunci când reacţiile adverse ale unei persoane sunt abordate terapeutic în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi în cazul reducerii acesteia. Doza de dabrafenib nu trebuie să depăşească doza recomandată indicată în Tabelul 1.

Modificările dozei pentru reacții adverse selectate

Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul cu dabrafenib și trametinib trebuie întrerupt temporar. În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor locale în vigoare (vezi pct. 4.4). Terapia trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 ore fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă pirexia este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce doza doar pentru una dintre terapii) pentru reacții adverse selectate

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei, atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oculare, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată, după ce este redusă cu un nivel al dozei. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neoplazii non-cutanate cu mutație RAS

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

În cazul unei scăderi absolute de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază și când fracția de ejecție este sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN), vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când se administrează în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.4).

Ocluzia venei retiniene (OVR) și desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)

Dacă pacienții raportează tulburări de vedere nou apărute, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierdere a vederii în orice moment în timpul terapiei cu dabrafenib și trametinib în asociere, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de OVR sau DEPR.

La pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, inclusiv la pacienții care prezintă simptome și semne pulmonare nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuși investigațiilor clinice, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Metabolizarea la nivelul ficatului şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu dabrafenib și trametinib în asociere la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animale tinere au indicat reacţii la dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3). În prezent, datele privind siguranța pe termen lung la pacienții copii și adolescenți sunt limitate.

Finlee este destinat administrării orale.

Finlee trebuie administrat fără alimente, cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă (vezi pct. 5.2). Se poate alăpta și/sau administra formulă pentru bebeluși dacă este necesar, dacă pacientul nu poate tolera administrarea în condiții de repaus alimentar.

Se recomandă ca dozele de Finlee să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de Finlee.

Dacă un pacient nu poate înghiți și are montat un tub nazogastric, se pot administra comprimatele

Finlee sub formă de suspensie prin tub.

Instrucțiunile privind prepararea și administrarea sunt furnizate la pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Finlee este destinat administrării în asociere cu trametinib pulbere pentru soluție orală dat fiind că există date limitate privind eficacitatea pentru dabrafenib în monoterapie și pentru trametinib în monoterapie în gliomul cu mutație BRAF V600. Trebuie citit RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală înainte de începerea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile privind tratamentul cu trametinib, vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală.

Testare BRAF V600E

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa dabrafenib la pacienţii cu gliom cu BRAF de tip sălbatic.

Nu se administrează dabrafenib la pacienţii cu gliom cu BRAF de tip sălbatic (vezi pct. 5.1).

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când dabrafenib este utilizat în asociere cu trametinib.

Neoplazii cutanate

Neoplaziile cutanate, cum ar fi carcinomul cutanat cu celule scuamoase (cutaneous squamous cell carcinoma - cuSCC), inclusiv keratoacantomul și melanomul primar nou apărut au fost observate la pacienții adulți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluarea dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, lunar pe toată durata acestuia şi până la şase luni după încheierea tratamentului. Monitorizarea trebuie să continue timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu dabrafenib sau până la iniţierea unui alt tratament antineoplazic.

Leziunile cutanate suspicioase trebuie abordate prin excizie dermatologică și nu necesită modificări ale tratamentului. Pacienţii trebuie instruiţi să își informeze imediat medicul la dezvoltarea oricărei leziuni noi la nivelul pielii.

Neoplazii non-cutanate

Experimentele in vitro au demonstrat activarea paradoxală a semnalizării protein-kinazei activate de mitogen (mitogen-activated protein kinase - MAP-kinază) la nivelul celulelor BRAF de tip sălbatic cu mutaţii RAS la expunerea la inhibitorii BRAF. Acest lucru poate creşte riscul de neoplazii non-cutanate asociate expunerii la dabrafenib (vezi pct. 4.8) atunci când sunt prezente mutaţii RAS. În cadrul studiilor clinice la adulți, au fost raportate neoplazii asociate RAS atât în ceea ce privește tratamentul cu inhibitori BRAF (leucemie mielomonocitară cronică şi SCC non-cutanat al capului şi al gâtului), cât şi tratamentul cu dabrafenib în monoterapie (adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare) şi tratamentul cu dabrafenib în asociere cu trametinib (cancer colorectal, cancer pancreatic).

Beneficiile şi riscurile trebuie luate în considerare înainte de administrarea dabrafenib la pacienţii cu o afecţiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutaţii RAS. Trebuie efectuat un screening al pacienților pentru neoplazii preexistente oculte.

După întreruperea tratamentului cu dabrafenib, monitorizarea neoplaziilor non-cutanate secundare/recurente trebuie continuată timp de până la 6 luni sau până la iniţierea unei alte terapii anti-neoplazice. Rezultatele anormale trebuie abordate în acord cu practicile clinice.

Au fost raportate evenimente hemoragice la pacienți adulți și la pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Au avut loc evenimente hemoragice majore și hemoragii letale la pacienți adulți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib. Posibilitatea apariției acestor evenimente la pacienții cu număr scăzut de trombocite (<75 000/mm3) nu a fost stabilită, deoarece acești pacienți au fost excluși din studiile clinice. Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Dacă are loc o hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.

Au fost raportate reacții oftalmologice, inclusiv uveită și iridociclită, la pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8), în unele cazuri, cu debut la un interval de timp de câteva luni. În cadrul studiilor clinice la pacienți adulți tratați cu dabrafenib, au fost raportate reacţii oftalmologice, inclusiv uveită, iridociclită şi irită. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru detectarea eventualelor semne şi simptome vizuale (cum ar fi tulburări de vedere, fotofobie şi dureri la nivelul ochilor) în timpul administrării tratamentului.

Nu sunt necesare modificări ale dozei atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Au fost raportate cazuri de panuveită bioculară sau iridociclită bioculară, care sugerează prezența sindromului Vogt-Koyanagi-Harada, la pacienții tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Se întrerupe administrarea dabrafenib până la remiterea inflamaţiei oculare şi se are în vedere consultarea unui medic oftalmolog. Poate fi necesar tratamentul sistemic cu corticosteroizi.

Pot apărea DEPR și OVR la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți

RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când acesta este administrat în asociere cu trametinib după stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR.

A fost raportată febra în cadrul studiilor clinice efectuate cu dabrafenib la adulți, adolescenți și copii (vezi pct. 4.8). Au fost identificate evenimente febrile non-infecțioase grave (definite ca febră, însoțită de rigiditate severă, deshidratare, hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală acută de origine prerenală la pacienți cu funcție renală normală la momentul inițial). La pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib, perioada de timp medie până la debutul primei apariții a pirexiei a fost de 1,5 luni. La pacienții adulți cu melanom nerezecabil sau metastazat cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib și au dezvoltat pirexie, aproximativ jumătate din primele apariții ale pirexiei au avut loc în prima lună de terapie și aproximativ o treime au prezentat 3 sau mai multe evenimente. Pacienții cu evenimente febrile non-infecțioase grave au răspuns bine la întreruperea administrării dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere.

Tratamentul cu dabrafenib și trametinib trebuie întrerupt temporar în cazul în care temperatura pacientului este ≥38ºC (vezi pct. 5.1). În cazul recidivei, tratamentul trebuie, de asemenea, să fie întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienţii trebuie evaluaţi în vederea identificării eventualelor semne sau simptome ale unei infecţii. Tratamentul poate fi reluat imediat ce febra a fost tratată profilactic. În cazul în care febra este asociată cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie să fie reluat prin administrarea unei doze reduse după tratarea profilactică a febrei şi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Scădere a fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă

S-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice la pacienți copii și adolescenți, perioada de timp medie până la debutul primei scăderi a FEVS a fost de aproximativ o lună. În cadrul studiilor clinice la pacienți adulți, perioada de timp medie până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, a insuficienței cardiace și a scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni.

La pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib, au existat raportări ocazionale de insuficiență ventriculară stângă acută severă cauzată de miocardită. La întreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completă. Medicii trebuie să fie atenți la posibilitatea apariției miocarditei la pacienții care prezintă semne sau simptome cardiace noi sau agravate. Vă rugăm să citiți

RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.4) pentru informații suplimentare. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

A fost identificată insuficiența renală la ≤1% din pacienții adulți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Cazurile observate la pacienții adulți au fost, în general, asociate cu pirexie şi deshidratare şi au răspuns favorabil la întreruperea administrării dozei şi la măsuri generale de susţinere. De asemenea, a fost raportată nefrita granulomatoasă la pacienți adulți. Creatinina serică trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului. Dacă creatininemia este crescută, poate fi necesară întreruperea tratamentului în funcție de cum este clinic adecvat. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (definită ca o valoare a creatininei >1,5 x LSVN). Prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context (vezi pct. 5.2).

Au fost raportate reacții adverse hepatice la pacienți adulți și la pacienți copii și adolescenți în cadrul studiilor clinice cu dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă ca pacienților să li se monitorizeze funcția hepatică la interval de patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului. Monitorizarea hepatică poate fi continuată și după aceea, conform indicațiilor clinice.

Modificări ale tensiunii arteriale

Au fost raportate atât hipertensiune arterială, cât și hipotensiune arterială la pacienții din studiile clinice privind administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie măsurată la momentul inițial și monitorizată în timpul tratamentului, cu ținerea sub control a hipertensiunii arteriale prin tratament standard, după caz.

Au fost raportate cazuri de pneumonită sau BPI la pacienții adulți în cadrul studiilor clinice în care dabrafenib se administrează în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la 49% dintre pacienții copii și adolescenți în cadrul studiilor clinice în care dabrafenib este utilizat în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea administrării sau reducerea dozei.

În timpul terapiei cu dabrafenib/trametinib în asociere la adulți, au fost raportate cazuri de reacții adverse cutanate severe (severe cutaneous adverse reactions - SCARs), inclusiv sindromul

Stevens-Johnson și reacție la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale.

Înainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să fie atenționați cu privire la semne și simptome și monitorizați cu atenție pentru reacții cutanate. Dacă apar semnele și simptomele SCARs, se va întrerupe tratamentul.

A fost raportată rabdomioliza la pacienți adulți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesită o evaluare adecvată din punct de vedere clinic și tratament conform indicațiilor. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.

A fost raportată pancreatita la pacienți adulți și la pacienți copii și adolescenți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazemiei şi lipazemiei. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenție după reluarea tratamentului în urma unui episod de pancreatită.

Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP)

Pot apărea embolia pulmonară sau tromboza venoasă profundă. Dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau ale trombozei venoase profunde, cum ar fi dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau a picioarelor, aceștia trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va opri definitiv administrarea tratamentului în cazul apariției emboliei pulmonare care poate pune viața în pericol.

Au fost raportate colita și enterocolita la pacienți copii și adolescenți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Colita și perforația gastro-intestinală, inclusiv cu evoluţie letală, au fost raportate la pacienți adulți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.

Au fost raportate cazuri de sarcoidoză la pacienți adulți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, cele mai multe afectând pielea, plămânii, ochii și ganglionii limfatici. În majoritatea cazurilor a fost menținut tratamentul cu dabrafenib și trametinib. În cazul stabilirii diagnosticului de sarcoidoză, trebuie avută în vedere administarea unui tratament relevant.

Femei aflate la vârsta fertilă/Fertilitatea la bărbați

Înainte de inițierea tratamentului la femei aflate la vârsta fertilă, trebuie furnizate recomandări adecvate privind metodele eficace de contracepție. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului, timp de 2 săptămâni de la întreruperea administrării dabrafenib și timp de 16 săptămâni de la întreruperea administrării trametinib. Pacienții de sex masculin cărora li se administrează dabrafenib în asociere cu trametinib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă (vezi pct. 4.6).

În experiența după punerea pe piață, limfohistiocitoza hemofagocitară (LHH) a fost observată la pacienți adulți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Se recomandă precauție în cazul în care dabrafenibul este administrat în asociere cu trametinib. Dacă LHH este confirmată, trebuie întreruptă administrarea de dabrafenib și trametinib și trebuie început tratamentul pentru LHH.

Apariția SLT, care poate fi fatală, a fost asociată cu utilizarea dabrafenibului în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Factorii de risc pentru SLT includ o încărcătură tumorală mare, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Pacienții cu factori de risc pentru SLT trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luată în considerare hidratarea profilactică.

SLT trebuie tratat prompt, conform indicațiilor clinice.

Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai acestor enzime trebuie evitată pe cât posibil, deoarece aceste substanțe pot diminua eficacitatea dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Dabrafenib este un inductor al enzimelor metabolice, putând determina o pierdere a eficacităţii multora dintre medicamentele utilizate frecvent (vezi exemplele de la pct. 4.5). Prin urmare, realizarea unei evaluări cu privire la utilizarea medicamentului (drug utilisation review - DUR) este esenţială înainte de începerea tratamentului cu dabrafenib. În general, utilizarea dabrafenib concomitent cu medicamente care constituie substraturi sensibile ale anumitor enzime metabolice sau transportori (vezi pct. 4.5) trebuie evitată, în eventualitatea în care monitorizarea eficacităţii şi ajustarea dozei nu sunt posibile.

Administrarea concomitentă a dabrafenib cu warfarină determină scăderea expunerii la warfarină.

Atunci când dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesară prudență şi trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a raportului normalizat internaţional (international normalised ratio - INR) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a dabrafenib cu digoxină poate determina scăderea expunerii la digoxină.

Este necesară prudenţă şi se recomandă monitorizarea suplimentară a digoxinei când digoxina (substrat al unui transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib şi la întreruperea tratamentului cu dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conţine potasiu mai puţin de 1 mmol (39 mg) per doza zilnică maximă, adică practic 'nu conţine potasiu”.

Acest medicament conține alcool benzilic <0,00078 mg per fiecare comprimat dispersabil.

Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice.

Pacienții cu vârsta sub 3 ani trebuie monitorizați pentru identificarea simptomelor respiratorii.

Pacientele care sunt sau pot deveni gravide trebuie informate cu privire la riscul pentru făt, asociat cu excipientul alcool benzilic, care se poate acumula în timp și poate determina dezvoltarea acidozei metabolice.

Dabrafenib comprimate dispersabile trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, dat fiind faptul că alcoolul benzilic se poate acumula în timp și poate determina dezvoltarea acidozei metabolice.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Dabrafenib este un substrat al enzimelor metabolice CYP2C8 şi CYP3A4, iar metaboliţii săi activi hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib sunt substraturi ale CYP3A4. Prin urmare, este posibil ca medicamentele care constituie inhibitori sau inductori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 să crească, respectiv să diminueze concentraţiile plasmatice ale dabrafenib. Atunci când este posibil, se recomandă utilizarea altor substanțe active concomitent cu administrarea de dabrafenib. Dabrafenib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir). Trebuie evitată administrarea concomitentă a dabrafenib cu inductori puternici ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)).

Administrarea de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4) 400 mg zilnic o dată pe zi concomitent cu dabrafenib 75 mg zilnic de două ori pe zi a determinat o creştere cu 71% a valorilor ASC ale dabrafenib şi o creştere cu 33% a valorilor Cmax ale dabrafenib, în raport cu administrarea de dabrafenib în monoterapie. Administrarea concomitentă a dus la creşterea valorilor ASC ale hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib (creşteri cu 82% şi, respectiv, 68%). O scădere cu 16% a

ASC a fost observată pentru carboxi-dabrafenib.

Administrarea de gemfibrozil (un inhibitor al CYP2C8) 600 mg zilnic de două ori pe zi concomitent cu dabrafenib 75 mg zilnic de două ori pe zi a determinat o creştere cu 47% a valorilor ASC ale dabrafenib, dar nu a modificat valorile Cmax comparativ cu utilizarea dabrafenib în monoterapie.

Gemfibrozil nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la metaboliţii dabrafenibului (≤13%).

Administrarea de rifampicină (un inductor al CYP3A4/CYP2C8) 600 mg zilnic o dată pe zi concomitent cu dabrafenib 150 mg zilnic de două ori pe zi a determinat la administrarea repetată a dozei o scădere a valorilor Cmax (27%) şi ASC (34%) ale dabrafenib. Nu s-a observat nicio modificare relevantă a ASC pentru hidroxi-dabrafenib. A existat o creştere a ASC cu 73% pentru carboxi-dabrafenib şi o scădere a ASC cu 30% pentru desmetil-dabrafenib.

Administrarea concomitentă de doze repetate de dabrafenib 150 mg zilnic de două ori pe zi şi a medicamentului care determină creşterea pH-ului rabeprazol 40 mg zilnic o dată pe zi a determinat o creştere cu 3% a ASC şi o scădere cu 12% a Cmax dabrafenib. Aceste modificări ale ASC şi Cmax ale dabrafenib nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu se anticipează ca medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) să reducă biodisponibilitatea dabrafenib.

Dabrafenib este un inductor enzimatic care accelerează sinteza enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor, inclusiv a enzimelor CYP3A4, CYP2C şi CYP2B6 şi care poate accelera sinteza transportorilor. Acest lucru are ca efect reducerea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime şi poate afecta unele medicamente transportate. Reducerea concentraţiilor plasmatice poate determina pierderea sau diminuarea efectelor clinice ale medicamentelor respective. Există, de asemenea, riscul de creștere a formării de metaboliţi activi ai acestor medicamente. Printre enzimele care pot fi induse se numără CYP3A la nivelul ficatului şi intestinului, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi enzimele UGT (enzime responsabile de procesul de glucuronoconjugare). Proteina transportoare P-gp, precum şi alți transportori, ca de exemplu MRP-2 pot fi, de asemenea, induși. Inducția OATP1B1/1B3 și BCRP nu este probabilă pe baza observațiilor dintr-un studiu clinic privind administrarea rosuvastatinei.

In vitro, dabrafenib a generat creşteri ale CYP2B6 şi CYP3A4 în funcţie de doză. În cadrul unui studiu clinic care a evaluat interacţiunea medicamentelor, valorile Cmax şi ASC ale midazolam administrat oral (un substrat al CYP3A4) au scăzut cu 47%, respectiv 65% la administrarea concomitentă cu o doză repetată de dabrafenib.

Administrarea de dabrafenib concomitent cu warfarina a determinat o scădere a valorilor ASC ale S- şi

R-warfarinei cu 37% şi, respectiv, 33% comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie.

Valorile Cmax ale S- şi R-warfarinei au crescut cu 18% şi, respectiv, 19%.

Pot apărea interacţiuni cu numeroase medicamente eliminate prin metabolizare sau printr-un mecanism de transport activ. În cazul în care efectul terapeutic al acestora are o importanţă majoră pentru pacient şi nu pot fi efectuate ajustări uşoare ale dozei pe baza monitorizării eficacităţii sau a concentraţiilor plasmatice, administrarea acestor medicamente trebuie evitată sau acestea trebuie administrate cu precauţie. Se presupune că riscul leziunilor hepatice după administrarea de paracetamol este mai mare la pacienţii cărora li se administrează concomitent inductori enzimatici.

Se estimează că numărul medicamentelor afectate este mare, cu toate că amploarea interacţiunii variază de la un medicament la altul. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar fără a se limita la:

* Analgezice (de exemplu, fentanil, metadonă)

* Antibiotice (de exemplu, claritromicină, doxiciclină)

* Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel)

* Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarină, vezi pct. 4.4)

* Antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, primidonă, acid valproic)

* Antipsihotice (de exemplu, haloperidol)

* Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil)

* Glicozide cardiace (de exemplu, digoxină, vezi pct. 4.4)

* Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă, metilprednisolon)

* Antivirale HIV (de exemplu, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdină, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

* Contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6)

* Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem)

* Imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus)

* Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatină, simvastatină)

Cel mai probabil, inducţia apare după 3 zile de la administrarea repetată a dozei de dabrafenib. La întreruperea tratamentului cu dabrafenib, inducţia enzimatică dispare treptat, concentraţiile de enzime sensibile CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19, UDP glucuronoziltransferază (UGT) şi de substraturi pentru transportori (de exemplu, P-gp sau MRP-2) pot creşte, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru toxicitate şi poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente.

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al CYP3A4 pe bază de mecanism. Prin urmare, în primele zile de tratament poate fi observată o inhibare tranzitorie a CYP3A4.

Efectele dabrafenib asupra sistemelor transportoare ale substanţelor

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al polipeptidei transportoare anionice organice (organic anion transporting polypeptide - OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 și BCRP. În urma administrării concomitente a unei doze unice de rosuvastatină (substrat al OATP1B1, OATP1B3 și BCRP) concomitent cu o doză repetată de dabrafenib la pacienții adulți, Cmax a rosuvastatinei a crescut de 2,6 ori, în timp de ASC a prezentat o modificare minimă (creștere cu 7%). Este improbabil ca Cmax crescută a rosuvastatinei să prezinte relevanță clinică.

De asemenea, se vor consulta recomandările privind interacțiunile medicamentoase pentru trametinib de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 2 săptămâni după întreruperea administrării dabrafenib și timp de 16 săptămâni de la întreruperea administrării trametinib.

Dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie alternative eficace, cum ar fi o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5).

Nu există date privind utilizarea dabrafenib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere şi toxicitate în ceea ce privește dezvoltarea embriofetală, inclusiv efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.6) pentru informații suplimentare privind trametinib.

Nu se cunoaşte dacă dabrafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari.

Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu dabrafenib.

Nu există date privind fertilitatea la om pentru dabrafenib în asociere cu trametinib. Dabrafenib poate afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei, luând în considerare faptul că în cadrul studiilor la animale au fost raportate reacţii la nivelul organelor de reproducere atât la masculi, cât şi la femele (vezi pct. 5.3).

Pacienţii bărbaţi tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.

Dabrafenib are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Trebuie să se ţină cont de starea clinică a pacientului şi de profilul reacţiilor adverse pentru dabrafenib atunci când este evaluată capacitatea pacientului de a efectua acţiuni ce necesită aptitudini de judecată, motrice sau cognitive. Pacienţii trebuie informaţi referitor la potenţialul de a prezenta fatigabilitate, amețeli sau probleme oculare, care pot fi un motiv pentru a nu desfăşura astfel de activităţi.

În cadrul studiilor clinice la pacienți copii și adolescenți tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, cele mai frecvente reacții adverse (raportate la o frecvență ≥20%) au fost: pirexie (70%), erupții cutanate tranzitorii (49%), cefalee (47%), vărsături (40%), fatigabilitate (36%), xerodermie (35%), diaree (34%), hemoragie (34%), greață (29%), dermatită acneiformă (29%), dureri abdominale (28%), neutropenie (26%), tuse (24%) și valori crescute ale transaminazelor (22%). Cel mai frecvent raportate reacții adverse severe (grad 3/4) au fost: neutropenie (15%), pirexie (11%), valori serice crescute ale transaminazelor (6%) și creștere în greutate (5%). Date pe termen lung privind creșterea și maturizarea scheletală la pacienții copii și adolescenți sunt, în prezent, limitate (vezi pct. 5.3).

Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost, în mare măsură, în concordanță cu profilul de siguranță stabilit anterior la pacienții adulți. Următoarele reacții adverse suplimentare au fost raportate până în prezent numai la pacienții adulți tratați cu dabrafenib sub formă de capsule și trametinib sub formă de comprimate: carcinom cutanat cu celule scuamoase, keratoză seboreică, neuropatie periferică (inclusiv neuropatie senzorială și motorie), limfedem, xerostomie, keratoză actinică, insuficiență renală (frecvente), melanom, acrocordon, sarcoidoză, corioretinopatie, pneumonită, insuficiență renală acută, nefrită, insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, boală pulmonară interstițială, rabdomioliză (mai puțin frecvente), perforație gastrointestinală, limfohistiocitoză hemofagocitară (rare), sindrom de liză tumorală, miocardită, sindrom Stevens-

Johnson, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (frecvență necunoscută). În plus, la pacienții adulți, au fost raportate cazuri de panuveită bioculară sau iridociclită bioculară, care sugerează prezența sindromului Vogt-Koyanagi-Harada.

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Siguranța dabrafenib în asociere cu trametinib a fost evaluată într-un set centralizat de date de siguranță provenind de la 171 pacienți copii și adolescenți din cadrul a două studii efectuate la pacienți cu tumori solide, în stadiu avansat, pozitive pentru mutația BRAF V600. La înrolare, patru (2,3%) pacienți au fost cu vârsta de 1 până la <2 ani, 39 (22,8%) au fost cu vârsta de 2 până la <6 ani, 54 (31,6%) au fost cu vârsta de 6 până la <12 ani și 74 (43,3%) au fost cu vârsta de 12 până la <18 ani.

Durata medie a tratamentului a fost de 2,3 ani.

Reacțiile adverse (Tabelul 4) sunt enumerate mai jos conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, enumerate în funcție de frecvență, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4 Reacții adverse pentru dabrafenib în asociere cu trametinib

Foarte frecvente Paronichie, rinofaringită*1

Frecvente Infecții ale căilor urinare, celulită

Foarte frecvente Papilom cutanat

Foarte frecvente Neutropenie*2, anemie, leucopenie*

Frecvente Trombocitopenie*

Frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Deshidratare, apetit alimentar scăzut

Foarte frecvente Cefalee, amețeli*3

Frecvente Vedere încețoșată, afectare a vederii, uveită*4

Mai puțin

Desprindere retiniană, edem periorbital frecvente

Frecvente Fracție de ejecție scăzută, bradicardie*

Mai puțin

Bloc atrioventricular5 frecvente

Foarte frecvente Hemoragie*6

Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Foarte frecvente Tuse*

Frecvente Dispnee

Foarte frecvente Durere abdominală*, constipație, diaree, greață, vărsături

Frecvente Pancreatită, stomatită

Mai puțin

Colită* frecvente

Foarte frecvente Dermatită acneiformă*7, xerodermie*8, prurit, erupții cutanate tranzitorii*9, eritem

Frecvente Dermatită exfoliativă generalizată*10, alopecie, eritrodisestezie palmo-plantară, foliculită, leziune cutanată, paniculită, hiperkeratoză, fotosensibilitate*11

Mai puțin Dermatoză neutrofilică febrilă acută12, fisuri cutanate, sudorații nocturne, frecvente hiperhidroză

Foarte frecvente Artralgie, durere la nivelul extremităților

Frecvente Mialgie*, spasme musculare*13

Foarte frecvente Pirexie*, fatigabilitate*14, creștere în greutate

Frecvente Inflamație a mucoaselor, edem facial*, frisoane, edem periferic, boală similară gripei

Foarte frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor*15

Frecvente Hiponatremie, hipofosfatemie, hiperglicemie, valori crescute ale fosfatazei acaline din sânge, valori crescute ale gammaglutamiltransferazei, valori crescute ale creatin fosfokinazei din sânge

*Denotă o grupare terminologică a doi sau mai mulți termeni agreați MedDRA care au fost considerați similari din punct de vedere clinic. 1 rinofaringita include faringită 2 neutropenia include scădere a numărului de neutrofile și neutropenie febrilă 3 amețelile includ vertij 4 uveita include iridociclită 5 bloc atrioventricular include bloc atrioventricular de gradul I 6 hemoragia include epistaxis, hematurie, contuzie, hematom, valori crescute ale raportului normalizat internațional, hemoragie anală, hemoragie la locul cateterului, hemoragie cerebrală, echimoză, hematom extradural, hemoragie gastrointestinală, hematochezie, peteșii, hemoragie post-procedurală, hemoragie rectală, număr scăzut al eritrocitelor din sânge, hemoragie gastrointestinală superioară, hemoragie uterină, sângerare menstruală abundentă și purpură 7 dermatita acneiformă include acnee și acnee pustulară 8 xerodermia include xeroză și xerodermie 9 erupțiile cutanate tranzitorii includ erupții cutanate maculo-papulare, erupții cutanate pustulare, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate papulare, erupții cutante maculare 10 dermatita exfoliativă generalizată include exfoliere cutanată si dermatită exfoliativă 11 fotosensibilitatea include reacție de fotosensibilitate și arsuri solare 12 dermatoza neutrofilică febrilă acută este o reacție adversă la medicament observată și în cazul monoterapiei cu dabrafenib (Tafinlar) 13 spasmele musculare includ rigiditate musculo-scheletică 14 fatigabilitatea include stare generală de rău și astenie 15 valorile serice crescute ale transaminazelor includ valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) și valori crescute ale transaminazelor

Creșterea în greutate a fost raportată numai la copii și adolescenți. A fost raportată ca reacție adversă la 16% dintre pacienții copii și adolescenți, inclusiv cazuri de grad 3 la 5% dintre pacienți, cu o rată de întrerupere a tratamentului la 0,6% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a creșterii în greutate raportate la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib a fost de 3,5 luni. Creșterea în greutate de ≥2 IMC (indicele de masă corporală) față de valoarea inițială pentru categoriile de vârstă a fost observată la 36% dintre pacienți.

Evenimentele hemoragice au fost observate la 34% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimente de gradul 3 fiind prezente la 1,2% dintre pacienți. Cel mai frecvent eveniment hemoragic (epistaxis) a fost raportat la 18% dintre pacienții copii și adolescenți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a evenimentelor hemoragice la pacienții copii și adolescenți a fost de 2,6 luni.

Evenimentele hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacienți adulți cărora li s a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib.

Riscul de hemoragie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente a terapiei antiplachetare sau anticoagulante. Dacă apare hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Scădere a fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă

Scăderea FEVS a fost raportată la 5,3% dintre pacienții copii și adolescenți, cu evenimente de gradul 3 care au apărut la <1% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la debutul primei apariții a scăderii

FEVS a fost de aproximativ o lună.

Pacienţii cu o scădere a FEVS sub limita normală a instituției medicale nu au fost incluși în studii clinice cu dabrafenib. Dabrafenib în asociere cu trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu afecţiuni care ar putea afecta funcția ventriculară stângă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Vă rugăm să citiți

RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.4).

A fost raportată febra în studiile clinice efectuate cu dabrafenib în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.4). A fost raportată pirexia la 70% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimentele de gradul 3 fiind prezente la 11% dintre pacienți. Aproximativ jumătate din primele apariții ale pirexiei la pacienții adulți au avut loc în prima lună de tratament și aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat 3 sau mai multe evenimente. La 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat dabrafenib în monoterapie în cadrul populației de siguranță integrate adulte, au fost identificate evenimente febrile non-infecțioase grave, (definite ca febră, însoțită de rigiditate severă, deshidratare, hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală acută de origine prerenală la pacienții cu funcție renală normală la momentul inițial). Debutul acestor evenimente febrile non-infecțioase grave a avut loc, în general, în prima lună de tratament. Pacienții cu evenimente febrile non-infecțioase grave au răspuns bine la întreruperea administrării dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Au fost raportate reacții adverse hepatice în cadrul studiilor clinice cu dabrafenib în asociere cu trametinib administrat la adulți, adolescenți și copii. În grupul de siguranță care cuprinde copii și adolescenți, valorile serice crescute ale ALT și AST au fost evenimente foarte frecvente, raportate la 13%, respectiv 16% dintre pacienți (vezi pct. 4.4). Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.

Modificări ale tensiunii arteriale

A fost raportată hipertensiune arterială la 2,3% dintre pacienții copii și adolescenți, cu evenimente de grad 3 apărând la 1,2% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la prima apariție a hipertensiunii arteriale la pacienții copii și adolescenți a fost de 5,4 luni.

A fost raportată hipotensiune arterială la 4,1% dintre pacienții copii și adolescenți, evenimentele de gradul ≥3 fiind prezente la 2,3% dintre pacienți. Perioada de timp medie până la prima apariție a hipotensiunii arteriale la pacienții copii și adolescenți a fost de 2,2 luni.

Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului, cu un control al hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul (vezi pct. 4.4).

Foarte frecvent a fost raportată artralgia în grupurile de siguranță integrate care au cuprins adulți și copii și adolescenți privind dabrafenib în asociere cu trametinib. În grupul de siguranță integrat care a cuprins copii și adolescenți, artralgia a fost raportată la 13% dintre pacienți, cu <1% dintre pacienți cu gravitate de grad 3. Artralgia a fost raportată la 25% dintre pacienții adulți, majoritatea acestor cazuri având, de obicei, gradul 1 şi 2 de gravitate, iar cazurile de gradul 3 apărând mai puţin frecvent (<1%).

Frecvent a fost raportată hipofosfatemia în grupurile de siguranță integrate care au cuprins adulți și copii și adolescenți privind dabrafenib în asociere cu trametinib, la 4%, respectiv 5,8% dintre pacienți.

Trebuie observat că evenimentele de gradul 3 au apărut la 1% dintre pacienții adulți. La pacienții copii și adolescenți, hipofosfatemia a apărut numai la gradul 1 și 2 de gravitate.

A fost raportată pancreatita la 1,2% dintre pacienții copii și adolescenți, cu <1% dintre pacienți cu gradul 3 de gravitate. În studiile clinice la pacienții adulți a avut loc un eveniment de pancreatită în prima zi de administrare a dozei de dabrafenib la un pacient cu melanom metastazat și a reapărut în urma reluării tratamentului la o doză redusă. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazemiei şi lipazemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului în urma unui episod de pancreatită (vezi pct. 4.4).

Neoplazii cutanate

În grupul de siguranță integrat care a cuprins adulți la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib, 2% dintre pacienți au dezvoltat cuSCC, cu o perioadă de timp medie până la debut de 18 până la 31 săptămâni. Perioada de timp medie până la diagnosticarea primei apariții a cuSCC a fost de 223 zile (interval între 56 și 510 zile). Toți pacienții adulți care au prezentat cuSCC sau melanom primar nou apărut au continuat tratamentul fără modificarea dozei (vezi pct. 4.4).

Neoplazii non-cutanate

Activarea semnalizării MAP-kinazei în celulele BRAF de tip sălbatic expuse la inhibitori BRAF poate conduce la creşterea riscului apariției de neoplazii non-cutanate, inclusiv cele cu mutaţii RAS (vezi pct. 4.4). Neoplazii non-cutanate au fost raportate la <1% dintre pacienții adulți din grupul de siguranță integrat la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib. Au fost raportate cazuri de neoplazii induse de RAS în cazul tratamentului cu dabrafenib în asociere cu trametinib. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi conform indicaţiilor clinice.

La pacienții adulți, au fost înregistrate cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală cauzată de azotemie prerenală asociată pirexiei sau nefrită granulomatoasă; totuşi, dabrafenib nu a fost studiat la pacienți cu insuficienţă renală (definită ca o valoare a creatininei >1,5 x LSN). Trebuie să se acţioneze cu precauţie în acest context (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate simptome acute ale supradozajului la pacienții copii și adolescenți la care s-a administrat dabrafenib în asociere cu trametinib în studii clinice. Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, trebuie iniţiată terapia de susținere, cu o monitorizare adecvată, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, inhibitori de B-Raf serin-treonin-kinază (BRAF), codul ATC: L01EC02

Dabrafenib este un inhibitor al kinazelor RAF. Mutaţiile oncogene la nivelul genei BRAF conduc la activarea constitutivă a căii RAS/RAF/MEK/ERK. Mutaţia BRAF cel mai des întâlnită este V600E, care a fost identificată la 19% dintre cazurile de LGG la copii și adolescenți și la aproximativ 5% dintre cazurile de HGG la copii și adolescenți.

Asocierea cu trametinib

Trametinib este un inhibitor alosteric, cu grad ridicat de selectivitate, reversibil al kinazei 1 reglate prin semnal extracelular activat de mitogeni (MEK1), al activării MEK2 și al activității kinazice.

Proteinele MEK sunt componente ale căii kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK). La om, această cale este deseori activată de forme ale BRAF care au suferit mutații, care activează MEK.

Trametinib inhibă activarea MEK prin BRAF și inhibă activitatea kinazei MEK.

Astfel, trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze pe această cale, MEK și RAF, și, prin urmare, asocierea asigură inhibarea concomitentă a căii. Asocierea dabrafenib cu trametinib a evidențiat activitate antitumorală la nivelul liniilor celulare neoplazice cu mutații BRAF V600 in vitro și întârzie apariția rezistenței in vivo la nivelul xenogrefelor cu mutații BRAF V600.

Datele preclinice generate în testele biochimice au demonstrat că dabrafenib inhibă kinazele BRAF care prezintă mutaţii activatoare la nivelul codonului 600 (Tabelul 5).

Tabelul 5 Activitatea inhibitoare asupra kinazelor a dabrafenib asupra kinazelor RAF

Kinază Concentraţia inhibitorie 50 (nM)

BRAF V600E 0,65

BRAF WT 3,2

CRAF WT 5,0

Eficacitatea clinică și siguranța terapiei cu dabrafenib în asociere cu trametinib la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și <18 ani, cu gliom pozitiv pentru mutația BRAF V600, a fost evaluată într-un studiu clinic multicentric, deschis, de fază 2 (EudraCT 2015-004015-20). Pacienții cu gliom de grad mic (gradele 1 și 2 conform OMS 2016), care au necesitat prima terapie sistemică, au fost randomizați într-un raport de 2:1 pentru a li se administra dabrafenib plus trametinib sau carboplatin plus vincristină, iar pacienții cu gliom de grad mare, recidivant sau refractar (gradele 3 și 4 conform OMS 2016) au fost înscriși într-o cohortă cu un singur braț de tratament cu dabrafenib plus trametinib.

Statusul mutației BRAF a fost identificat prospectiv printr-un test local sau printr-un test de reacție în lanț a polimerazei în timp real (polymerase chain reaction - PCR), efectuat de un laborator central atunci când nu a fost disponibil un test local. În plus, a fost efectuată testarea retrospectivă a probelor tumorale disponibile de către laboratorul central pentru a confirma mutația BRAF V600E.

Administrarea de dabrafenib și trametinib în cadrul studiului clinic a fost dependentă de vârstă și de greutatea corporală, dabrafenib administrându-se oral la o doză de 2,625 mg/kg zilnic de două ori pe zi la pacienții cu vârsta <12 ani și la o doză de 2,25 mg/kg zilnic de două ori pe zi la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste; trametinib a fost administrat oral la o doză de 0,032 mg/kg zilnic o dată pe zi la pacienții cu vârsta <6 ani și la o doză de 0,025 mg/kg zilnic o dată pe zi la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Dozele de dabrafenib au fost limitate la 150 mg zilnic de două ori pe zi și dozele de trametinib la 2 mg zilnic o dată pe zi. Carboplatinul și vincristina au fost administrate în funcție de vârstă și de suprafața corporală, la doze de 175 mg/m2, respectiv 1,5 mg/m2, sub formă de perfuzii săptămânale. Carboplatinul și vincristina au fost administrate într-o schemă de tratament de inducție cu durata de 10 săptămâni, urmată de opt cicluri a 6 săptămâni de terapie de întreținere.

Criteriul final principal de eficacitate în ambele cohorte a fost rata de răspuns global (RRG, suma răspunsurilor complete/RC și a răspunsurilor parțiale/RP confirmate), prin revizuire independentă, pe baza criteriilor RANO (2017) pentru cohorta LGG și a criteriilor RANO (2010) pentru cohorta HGG.

Analiza primară a fost efectuată atunci când toți pacienții din ambele cohorte au finalizat cel puțin 32 săptămâni de terapie. Analiza finală a fost efectuată la 2 ani de la finalizarea înrolării în ambele cohorte.

Gliom de grad mic, pozitiv pentru mutația BRAF, la copii și adolescenți (gradele 1 și 2 conform OMS)

În cohorta cu gliom de grad mic, 110 pacienți au fost randomizați pentru dabrafenib plus trametinib (n=73) sau carboplatin plus vincristină (n=37). Vârsta medie a fost de 9,5 ani, cu 34 pacienți (30,9%) cu vârsta cuprinsă între 12 luni și <6 ani, 36 pacienți (32,7%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 40 pacienți (36,4%) cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani; 60% au fost fete. Majoritatea pacienților (80%) au prezentat gliom de gradul 1 la diagnosticul inițial. Cele mai frecvente patologii au fost astrocitomul pilocitic (30,9%), gangliogliomul (27,3%) și LGG nespecificate altfel (not otherwise specified - NOS) (18,2%). Metastazele au fost prezente la 9 pacienți (8,2%). Intervenția chirurgicală anterioară a fost raportată la 91 pacienți (82,7%), dintre care procedura la ultima intervenție chirurgicală a constat în rezecție la 28 pacienți (25,5%). Utilizarea sistemică a corticosteroizilor a fost raportată la 44 pacienți (41,5%).

La data analizei primare, RRG pentru brațul dabrafenib plus trametinib a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic față de carboplatin plus vincristină. Testarea ierarhică ulterioară a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) față de chimioterapie (Tabelul 6).

La momentul analizei primare, efectuate după ce toți pacienții au finalizat cel puțin 32 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme, datele privind supraviețuirea globală (SG) erau încă imature (un deces a fost raportat în brațul carboplatin plus vincristină (C+V)).

Tabelul 6 Răspuns și supraviețuire fără progresia bolii pe baza analizei independente în cadrul studiului pivot G2201 (cohortă LGG, analiză primară)

Dabrafenib + Carboplatin + Vincristină

Trametinib (C+V) (D+T) N=37

N=73

Cel mai bun răspuns general Răspuns complet (RC), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Răspuns parțial (RP), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Boală stabilă (BS), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5) Boală progresivă (BP), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4) Necunoscut, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1

Rata răspunsului general RRG (RC+RP), (IÎ 95%) 46,6% (34,8 - 58,6%) 10,8% (3,0 - 25,4%) Risc relativ2, valoare p 7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001

Diferență privind riscul 35,8% (20,6 - 51,0)

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP) Mediană (luni), (IÎ 95%) 20,1 (12,8 - NE) 7,4 (3,6 - 11,8) Risc relativ (IÎ 95%), valoare p 0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001

NE=nu s-a putut estima 1 4 pacienți randomizați pentru a li se administra C+V au întrerupt administrarea anterior tratamentului. 2 Riscul relativ (D+T vs C+V) și IÎ 95% provin dintr-o regresie logistică, tratamentul fiind singura covariată, și anume posibilitatea observării unui răspuns în brațul D+T comparativ cu posibilitatea observării unui răspuns în brațul C+V. Riscul relativ >1 favorizează D+T.

La momentul analizei finale (durata mediană a perioadei de urmărire: 39,0 luni), RRG pe baza evaluării independente a fost de 54,8% în brațul de tratament D+T și de 16,2% în brațul C+V cu un risc relativ de 6,26. Analiza a confirmat, de asemenea, îmbunătățirea SFP în comparație cu chimioterapia, pe baza evaluării independente, cu o reducere estimată a riscului de progresie/deces de 64% (raport de risc 0,36). SFP mediană a fost de 24,9 luni în brațul de tratament D+T și de 7,2 luni în brațul de tratament C+V. Nu au fost raportate decese suplimentare în niciunul dintre braţe la momentul analizei finale.

Figura 1 Curbe Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii pe baza analizei independente în cadrul studiului pivot G2201 (cohortă LGG, analiză finală) 100%80%60%40%20%

D+T (n/N = 44/73)

C+V (n/N = 26/37)0%0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Timp (luni)

D+T 73 66 62 57 48 44 39 3 8 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0

C+V 37 26 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0

Gliom de grad mare, pozitiv pentru mutația BRAF, la copii și adolescenți (gradele 3 și 4 conform

OMS)

În cohorta cu gliom de grad mare, cu braț unic de tratament, 41 pacienți cu HGG recidivant sau refractar au fost înrolați și tratați cu dabrafenib plus trametinib. Vârsta medie a fost de 13,0 ani, cu 5 pacienți (12,2%) cu vârsta cuprinsă între 12 luni și <6 ani, 10 pacienți (24,4%) cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 26 pacienți (63,4%) cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani; 56% au fost fete. Gradul histologic la diagnosticul inițial a fost gradul 4 la 20 pacienți (48,8%), gradul 3 la 13 pacienți (31,7%), gradul 2 la 4 pacienți (9,8%), gradul 1 la 3 pacienți (7,3%) și a lipsit la 1 pacient (2,4%). Cele mai frecvente patologii au fost glioblastomul multiform (31,7%), xantoastrocitomul anaplastic pleomorfic (14,6%), HGG NOS (9,8%) și xantoastrocitomul pleomorfic (9,8%). Intervenția chirurgicală anterioară a fost raportată la 40 pacienți (97,6%), dintre aceștia procedura la ultima intervenție chirurgicală a constat în rezecție la 24 pacienți (58,5%). Chimioterapia antineoplazică anterioară a fost raportată pentru 33 pacienți (80,5%). Radioterapia anterioară a fost raportată pentru 37 pacienți (90,2%). Utilizarea sistemică a corticosteroizilor în timpul tratamentului de studiu a fost raportată la 24 pacienți (58,5%).

La momentul analizei finale (durata mediană a urmăririi: 45,2 luni), RRG pe baza evaluării independente a fost de 56,1% (23/41), (IÎ 95%: 39,7, 71,5): RC la 14 pacienţi (34,1%) şi RP la 9 pacienţi (22,0%). Durata mediană a răspunsului (DR) a fost de 27,4 luni (IÎ 95%: 9,2, NE).

Probabilitate (%)

Proprietățile farmacocinetice ale dabrafenib au fost determinate, în cea mai mare parte, la pacienții adulți, folosind forma farmaceutică solidă (capsulă). Farmacocinetica dabrafenibului după administrarea în doză unică sau repetată, ajustată în funcție de greutate, a fost, de asemenea, evaluată la 243 pacienți copii și adolescenți. Analiza farmacocinetică populațională a inclus 61 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 77 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani și 105 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani. Clearance-ul a fost comparabil cu clearance-ul la pacienții adulți.

Greutatea corporală a fost identificată ca fiind o covariată semnificativă în ceea ce privește clearance-ul dabrafenibului. Vârsta nu a fost o covariată suplimentară semnificativă. Expunerile farmacocinetice la dabrafenib la doza recomandată, ajustată în funcție de greutatea corporală, la pacienții copii și adolescenți s-au situat în intervalul celor observate la adulți.

Dabrafenib sub formă de suspensie obținută din comprimate dispersabile a fost absorbit rapid, cu o perioadă de timp medie pentru a atinge concentrația plasmatică maximă de 1,5 ore post-doză.

Biodisponibilitatea orală absolută medie a dabrafenib sub formă de capsule a fost de 94,5%. Se așteaptă ca suspensia să aibă o biodisponibilitate cu 20% mai mică. Pe baza datelor de la pacienții adulți cărora li s-a administrat forma farmaceutică capsulă, o scădere a expunerii a fost observată la administrarea repetată a dozei, probabil cauzată de inducţia propriei metabolizări. Raportul ASC

Ziua 18/ASC Ziua 1 privind acumularea medie a fost de 0,73.

Expunerea la dabrafenib (Cmax şi ASC) a crescut proporţional cu doza între 12 mg şi 300 mg după administrarea unei singure doze, dar această creştere a fost mai mică după administrarea zilnică de doze repetate, de două ori pe zi.

În studiul pivot efectuat la copii și adolescenți, mediile geometrice la starea de echilibru (%CV) a Cmax și ASCtau au fost de 1330 ng/ml (93,5%) și 4910 ng x oră/ml (54,0%) în cohorta LGG și 1520 ng/ml (65,9%) și 4300 ng x oră/ml (44,7%) în cohorta HGG.

Administrarea unei doze unice de 150 mg de suspensie obținută din comprimate dispersabile cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi și conținut scăzut de calorii a redus biodisponibilitatea (Cmax și

ASC au scăzut cu 35%, respectiv 29%) și a întârziat absorbția dabrafenib în comparație cu administrarea în condiții de repaus alimentar într-un studiu efectuat la voluntari adulți sănătoși.

Dabrafenib se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de 99,7%. Volumul de distribuţie la starea de echilibru după administrarea intravenoasă a unei microdoze la adulți a fost de 46 l.

Dabrafenib este metabolizat în principal de enzimele CYP2C8 şi CYP3A4 şi formează hidroxi-dabrafenib, care este apoi oxidat de CYP3A4 şi formează carboxi-dabrafenib.

Carboxi-dabrafenib poate fi decarboxilat prin intermediul unui proces non-enzimatic şi formează desmetil-dabrafenib. Carboxi-dabrafenib se excretă în bilă şi urină. Desmetil-dabrafenib se poate forma, de asemenea, în intestin şi poate fi reabsorbit. Desmetil-dabrafenib este metabolizat de

CYP3A4 în metaboliţi oxidativi. Timpul de înjumătăţire plasmatică final al hidroxi-dabrafenib este similar cu cel al compusului iniţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 10 ore, în timp ce metaboliţii carboxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib au un timp de înjumătăţire plasmatică mai lung (21 până la 22 ore). La pacienții copii și adolescenți, raporturile medii ale ASC pentru metabolit și compusul inițial (%CV) după administrarea unei doze repetate sub formă de capsule sau suspensie obținută din comprimate dispersabile au fost de 0,64 (28%), 15,6 (49%) și 0,69 (62%) pentru hidroxi-, carboxi-, respectiv desmetil-dabrafenib. Pe baza expunerii, potenţei relative şi a proprietăţilor farmacocinetice, atât hidroxi-dabrafenib cât şi desmetil-dabrafenib pot contribui la activitatea clinică a dabrafenib, în timp ce activitatea carboxi-dabrafenib nu pare a fi una semnificativă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică final al dabrafenib după administrarea intravenoasă a unei singure microdoze la pacienții adulți a fost de 2,6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică final al dabrafenib după administrarea orală a unei singure doze sub formă de comprimat dispersabil a fost de 11,5 ore (CV de 67,7%) în cadrul unui studiu efectuat la voluntari adulți sănătoși. Clearance-ul aparent pentru dabrafenib la pacienții copii și adolescenți (greutate corporală mediană: 38,7 kg) a fost de 11,8 l/oră (CV de 49%).

După o doză administrată oral, principalul mijloc de eliminare a dabrafenib este metabolizarea prin intermediul enzimelor CYP3A4 şi CYP2C8. Produşii care au legătură cu dabrafenib au fost excretați în principal în materiile fecale, 71% dintr-o doză administrată oral a fost recuperată în materiile fecale; 23% din doză a fost recuperată în urină doar sub formă de metaboliţi.

Dabrafenib este un substrat al P-glicoproteinei umane (P-gp) și BCRP uman in vitro. Cu toate acestea, acești transportori au un impact minim asupra biodisponibilității orale și eliminării dabrafenib, iar riscul de interacțiuni relevante clinic cu inhibitori de P-gp sau BCRP este scăzut. Nici dabrafenib și nici cei 3 metaboliți principali ai săi nu s-au dovedit a fi inhibitori ai P-gp in vitro.

Deși dabrafenib și metaboliții săi, hidroxi-dabrafenib, carboxi-dabrafenib și desmetil-dabrafenib, au fost inhibitori ai transportorului de anioni organici 1 (OAT1) și OAT3 in vitro, și dabrafenib și metabolitul său desmetil s-au dovedit a fi inhibitori ai transportorului de cationi organici 2 (OCT2) in vitro, riscul unei interacțiuni între medicamente cu acești transportori este minim în funcție de expunerea clinică a dabrafenib și a metaboliților săi.

O analiză farmacocinetică populațională la pacienți adulți a indicat faptul că un nivel uşor crescut al bilirubinemiei şi/sau AST (conform clasificării National Cancer Institute [NCI]) nu influențează în mod semnificativ clearance-ul oral al dabrafenib. În plus, o uşoară insuficienţă hepatică definită de bilirubinemie şi AST nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor dabrafenib. Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Având în vedere faptul că metabolizarea hepatică şi secreţia biliară reprezintă principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor acestuia, dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

O analiză farmacocinetică populațională la pacienți adulți sugerează faptul că o uşoară insuficienţă renală nu afectează clearance-ul oral al dabrafenib. Deşi datele cu privire la insuficienţa renală moderată sunt limitate, acestea nu indică un efect relevant din punct de vedere clinic. Nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).

O analiză farmacocinetică populaţională la pacienți adulți nu a evidenţiat diferenţe semnificative privind farmacocinetica dabrafenib între pacienţii asiatici şi caucazieni. Nu sunt disponibile date suficiente care să permită evaluarea efectului pe care alte rase îl pot avea asupra farmacocineticii dabrafenib.

Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale la pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți, clearance-ul estimat al dabrafenib a fost ușor mai scăzut la pacienți de sex feminin, însă diferența nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu dabrafenib. Testele in vitro efectuate pe bacterii şi culturi de celule de mamifere şi un test al micronucleilor realizat in vivo la rozătoare au demonstrat că dabrafenib nu este mutagen sau clastogen.

În cadrul studiilor combinate efectuate la şobolan privind fertilitatea la femele şi primele faze de dezvoltare embrională şi embriofetală s-a observat că numărul corpurilor galbene ovariane a scăzut în cazul femelelor gestante la administrarea a 300 mg/kg/zi (aproximativ de 3 ori expunerea clinică la om pe baza comparaţiilor ASC), dar nu s-a înregistrat un efect asupra ciclului estral sau asupra indicilor împerecherii şi fertilității. Au fost raportate toxicitate în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv letalitate embrionară, defecte ale septului ventricular şi variaţii ale formei timusului la doze de 300 mg/kg/zi, precum şi dezvoltare întârziată a scheletului şi greutate corporală redusă a fetusului la doze ≥20 mg/kg/zi (≥0,5 ori expunerea clinică la om pe baza ASC).

Nu au fost efectuate studii privind fertilitatea la masculi cu dabrafenib. Cu toate acestea, în cadrul studiilor cu doze repetate au fost raportate degenerare/hipoplazie testiculară la şobolan şi câine (≥0,2 ori expunerea clinică la om pe baza ASC). Modificările testiculare la şobolan şi câine erau încă prezente după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni (vezi pct. 4.6).

Efecte cardiovasculare, inclusiv degenerare/necroză și/sau hemoragie la nivelul arterelor coronariene, hipertrofie/hemoragie la nivelul valvelor atrioventriculare cardiace şi proliferare fibrovasculară atrială au fost observate la câine (≥2 ori expunerea clinică la om pe baza ASC). La şoarece, a fost observată în diferite ţesuturi inflamaţie focală arterială/perivasculară, iar la şobolan au fost raportate cu incidenţă crescută degenerarea arterelor hepatice şi degenerarea spontană a cardiomiocitelor, însoţită de inflamaţie (cardiomiopatie spontană) (≥0,5 ori şi 0,6 ori expunerea clinică la om pentru şobolan şi, respectiv, şoarece). La şoarece au mai fost observate efecte hepatice, inclusiv necroză şi inflamaţie hepatocelulară (≥0,6 ori expunerea clinică la om). Inflamaţia bronhoalveolară pulmonară a fost observată la mai mulţi câini la doze ≥20 mg/kg/zi (≥9 ori expunerea clinică la om pe baza ASC) şi a fost însoţită de respiraţie superficială şi/sau dificilă.

Au fost observate efecte hematologice reversibile la câinii şi şobolanii cărora li s-a administrat dabrafenib. Studii desfăşurate pe o perioadă de până la 13 săptămâni au indicat o scădere a numărului de reticulocite şi a masei globulelor roşii la câine şi şobolan (≥10, respectiv 1,4 ori expunerea clinică la om).

Studiile privind toxicitatea efectuate la şobolani tineri au indicat efecte asupra creşterii (lungime redusă a osului lung), toxicitate renală (depuneri tubulare, o incidenţă crescută a chisturilor corticale şi a bazofiliei tubulare şi creşteri reversibile ale uremiei şi/sau creatininemiei) și toxicitate testiculară (degenerare sau dilatare tubulară) (≥0,2 ori expunerea clinică la om pe baza ASC).

Un test 3T3 de absorbţie a roşului neutru (Neutral Red Uptake - NRU) realizat in vitro asupra celulor fibroblaste la şoarece și in vivo la doze ≥100 mg/kg (>44 ori expunerea clinică la om pe baza Cmax) într-un studiu privind fototoxicitatea la administrarea pe cale orală la șoarecele fără păr a demonstrat că dabrafenib este fototoxic.

Asocierea cu trametinib

Într-un studiu efectuat la câine în care dabrafenib și trametinib au fost administrate în asociere timp de 4 săptămâni, au fost observate semne de toxicitate gastro-intestinală și număr redus de celule limfoide la nivelul timusului, la expuneri mai mici decât la câinii la care s-a administrat trametinib în monoterapie. Altfel, au fost observate toxicități similare celor din studiile comparabile cu administrare în monoterapie.

Manitol (E 421)

Celuloză microcristalină (E 460)

Crospovidonă (E 1202)

Hipromeloză (E 464)

Acesulfam de potasiu (E 950)

Stearat de magneziu (E 470b)

Aromă artificială de fructe de pădure (maltodextrină, propilenglicol [E 1520], arome artificiale, trietil citrat [E 1505], alcool benzilic [E 1519])

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Nu este cazul.

Comprimat dispersabil 2 ani.

Suspensie obținută din comprimate dispersabile

A se utiliza în maximum 30 minute de la preparare.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), albă, opacă, prevăzut cu capac din polipropilenă, cu filet și sistem de închidere securizat pentru copii și material desicant cu gel de siliciu.

Fiecare flacon conține 210 comprimate dispersabile și două recipiente a 2 g cu material desicant.

Pacienții trebuie instruiți să păstreze recipientele cu material desicant în flacon și să nu le înghită.

Ambalaje care conțin:

* 1 flacon (210 comprimate dispersabile) și 2 măsuri dozatoare.

* 2 flacoane (420 comprimate dispersabile) și 2 măsuri dozatoare.

Fiecare măsură dozatoare are un volum de 30 ml, cu gradații de 5 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pregătirea suspensiei din comprimatul dispersabil

* Doza prescrisă de Finlee comprimate dispersabile trebuie pusă în măsura dozatoare care conține aproximativ 5 ml sau 10 ml de apă plată potabilă.

* Cantitatea de apă plată potabilă depinde de numărul prescris de comprimate dispersabile. Pentru o doză de 1 până la 4 comprimate dispersabile, se utilizează aproximativ 5 ml de apă; pentru o doză de 5-15 comprimate dispersabile, se utilizează aproximativ 10 ml de apă.

* Poate dura 3 minute (sau mai mult) pentru a dispersa complet comprimatele.

* Conținutul trebuie amestecat ușor cu coada unei lingurițe din inox și apoi administrat imediat.

* Se administrează suspensia în decurs de cel mult 30 minute de la preparare (după ce comprimatele s-au dispersat complet). Dacă au trecut mai mult de 30 minute, nu se va utiliza suspensia.

* După administrarea suspensiei preparate, vor exista reziduuri de comprimate în interiorul măsurii dozatoare. Reziduurile pot fi dificil de observat. Se adaugă aproximativ 5 ml de apă plată potabilă în măsura dozatoare goală și se amestecă suspensia cu coada linguriței din inox pentru a resuspenda orice particule rămase. Trebuie administrat întregul conținut al măsurii dozatoare.

Administrarea cu ajutorul unui tub sau al unei seringi pentru administrare orală

* Odată ce suspensia este pregătită, se extrage toată suspensia din măsura dozatoare într-o seringă compatibilă cu un tub de alimentare sau pentru administrarea orală.

* Dacă se administrează printr-un tub de alimentare, se spală tubul cu apă plată potabilă înainte de administrare și se dispensează suspensia prin tubul de alimentare conform instrucțiunilor producătorului, spălându-se tubul de alimentare cu apă plată potabilă după administrare.

* Dacă se administrează cu ajutorul unei seringi pentru administrare orală, se introduce capătul seringii pentru administrare orală în interiorul gurii, cu vârful atingând interiorul oricărui obraz.

Se împinge încet pistonul până la capăt pentru a administra doza completă.

Un set complet și ilustrat de instrucțiuni de utilizare este furnizat la sfârșitul prospectului 'Instrucțiuni de utilizare”.

Măsura dozatoare poate fi utilizată timp de până la 4 luni după prima utilizare. După 4 luni, măsura dozatoare poate fi aruncată în deșeurile menajere.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/23/1767/001-002

15 noiembrie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.