FINLEE 10mg tabletten zum einnehmen merkblatt medikamente

Finlee 10 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Dabrafenibmesilat,entsprechend 10 mg Dabrafenib.

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält < 0,00078 mg Benzylalkohol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Weiße bis leicht gelbliche, runde, bikonvexe Tablette, 6 mm, mit der Prägung 'D“ auf der einen und'NVR“ auf der anderen Seite.

Niedriggradig malignes Gliom

Finlee in Kombination mit Trametinib wird angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patientenab einem Alter von 1 Jahr mit einem niedriggradig malignen Gliom (low-grade glioma, LGG) miteiner BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen.

Hochgradig malignes Gliom

Finlee in Kombination mit Trametinib wird angewendet zur Behandlung von pädiatrischen Patientenab einem Alter von 1 Jahr mit einem hochgradig malignen Gliom (high-grade glioma, HGG) mit einer

BRAF-V600E-Mutation, die zuvor mindestens eine Strahlen- und/oder Chemotherapie erhalten haben.

Die Behandlung mit Finlee sollte von einem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen

Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Finlee muss bei Patienten die BRAF-V600E-Mutation mittels eines

In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung mit der entsprechenden Zweckbestimmungbestätigt worden sein. Sollte ein IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar sein, muss der

BRAF-V600E-Nachweis durch einen alternativen validierten Test erbracht werden.

Finlee wird in Kombination mit Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmenangewendet. Angaben zur Dosierung von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum

Einnehmen sind der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen.

Finlee darf nicht durch andere Dabrafenib-Formulierungen ersetzt werden, da die Bioäquivalenz nichtnachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene, zweimal täglich einzunehmende Dosis von Finlee richtet sich nach dem

Körpergewicht (Tabelle 1).

Tabelle 1 Dosierungsschema nach Körpergewicht

Empfohlene Dosis Empfohlene Dosis

Körpergewicht* (mg Dabrafenib) (Anzahl von 10-mg-Tabletten)zweimal täglich zweimal täglich8 bis 9 kg 20 mg 210 bis 13 kg 30 mg 314 bis 17 kg 40 mg 418 bis 21 kg 50 mg 522 bis 25 kg 60 mg 626 bis 29 kg 70 mg 730 bis 33 kg 80 mg 834 bis 37 kg 90 mg 938 bis 41 kg 100 mg 1042 bis 45 kg 110 mg 1146 bis 50 kg 130 mg 13≥ 51 kg 150 mg 15

*Falls erforderlich, ist das Körpergewicht auf das nächste kg zu runden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht von unter 8 kg wurde keine empfohlene Dosis ermittelt.

Dosierungshinweise für die Behandlung mit Trametinib bei Anwendung in Kombination mit Finlee sindden Abschnitten 'Dosierung“ und 'Art der Anwendung“ in der Fachinformation von Trametinib Pulverzur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen zu entnehmen.

Die Behandlung mit Finlee sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nichttolerierbaren Toxizität fortgeführt werden. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten mit Gliom vor,die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der

Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arzteserfolgen.

Versäumte oder verspätete Dosen

Wurde eine Dosis von Finlee versäumt, sollte diese Dosis nur dann eingenommen werden, wenn die

Zeit bis zur nächsten geplanten Einnahme mehr als 6 Stunden beträgt. Falls es nach der Einnahme von

Finlee zu Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen; stattdessen sollte die nächste

Dosis zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der

Behandlung oder ein Behandlungsabbruch erforderlich sein (siehe Tabellen 2 und 3).

Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten sollte die Dosis sowohl von Dabrafenib als auch

Trametinib gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden.

Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für eines der beiden Arzneimittel erforderlich sind,werden weiter unten für Uveitis, nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation (in erster

Linie in Zusammenhang mit Dabrafenib stehend), Verringerung der linksventrikulären

Auswurffraktion (LVEF), Netzhautvenenverschluss (RVO), Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED) und interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis (in erster Linie in Zusammenhang mit

Trametinib stehend) beschrieben.

Bei den Nebenwirkungen 'kutane maligne Erkrankungen“ werden keine Dosisanpassungen oder

Unterbrechungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 Dosisanpassungsschema, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen(ausgenommen Pyrexie)

Grad (CTCAE)* Empfohlene Dosisanpassung für Dabrafenib

Fortsetzung der Behandlung und Überwachung des Patienten,

Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar)wie klinisch angezeigt.

Unterbrechung der Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0

Grad 2 (nicht tolerierbar) oder bis 1 verbessert hat, und Wiederaufnahme der Therapie mit um

Grad 3 eine Stufe reduzierter Dosis.

Hinweise zu Dosisstufen siehe Tabelle 3.

Dauerhafter Behandlungsabbruch oder Unterbrechung der

Therapie, bis sich die Toxizität auf Grad 0 bis 1 verbessert hat,

Grad 4 und Wiederaufnahme der Therapie mit um eine Stufe reduzierter

Dosis.

Hinweise zu Dosisstufen siehe Tabelle 3.

* Einteilung des Schweregrads klinischer Nebenwirkungen nach den 'Common Terminology Criteria for

Adverse Events“ (CTCAE)

Tabelle 3 Empfohlene Dosisreduktionsstufen bei Nebenwirkungen

Reduzierte Dosis(Anzahl von 10-mg-Tabletten)

Empfohlene Dosiszweimal täglich

Körpergewicht (mg Dabrafenib)

Erste Zweite Drittezweimal täglich

Reduktionsst Reduktionsstuf Reduktionsstuufe e fe8 bis 9 kg 20 mg 1 N/A N/A10 bis 13 kg 30 mg 2 1 N/A14 bis 17 kg 40 mg 3 2 118 bis 21 kg 50 mg 3 2 122 bis 25 kg 60 mg 4 3 226 bis 29 kg 70 mg 5 4 230 bis 33 kg 80 mg 5 4 334 bis 37 kg 90 mg 6 5 338 bis 41 kg 100 mg 7 5 342 bis 45 kg 110 mg 7 6 446 bis 50 kg 130 mg 9 7 4≥51 kg 150 mg 10 8 5

N/A = nicht anwendbar

Dauerhafter Behandlungsabbruch von Finlee, wenn eine Dosis von 10 mg zweimal täglich oder maximal3 Dosisreduktionen nicht vertragen werden.

Wenn bei einem Patienten die Nebenwirkungen wirksam behandelt worden sind, kann im Einzelfalleine Dosis-Reeskalation nach dem gleichen Schema wie die Deeskalation bei der Dosisreduktionerwogen werden. Die Dabrafenib-Dosis sollte die empfohlene Dosierung gemäß Tabelle 1 nichtüberschreiten.

Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen

Pyrexie

Wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥ 38 °C beträgt, sollte die Therapie mit Dabrafenib und

Trametinib unterbrochen werden. Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapie auch beim ersten

Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder

Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte für solche Fälle in

Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht und falls erforderlich entsprechend lokaler

Praxis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden,wenn der Patient für mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, entweder (1) in der gleichen Dosisstufeoder (2) um eine Dosisstufe reduziert, wenn die Pyrexie rezidivierend ist und/oder von anderenschwerwiegenden Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war.

Ausnahmen bezüglich Dosisanpassungen bei ausgewählten Nebenwirkungen (bei denen nur die Dosiseines der beiden Arzneimittel reduziert werden muss)

Bei Uveitis sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien kontrolliert werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapie anspricht,sollte die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung unterbrochen und danachin um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Gabe in Kombination mit

Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation

Bei Patienten mit nicht-kutanen malignen Erkrankungen, die eine RAS-Mutation aufweisen, muss voreiner Weiterbehandlung mit Dabrafenib eine Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bei Gabe in

Kombination mit Dabrafenib ist keine Dosisanpassung von Trametinib erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4).

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Wenn eine absolute Abnahme der LVEF > 10 % im Vergleich zum Ausgangswert auftritt, und die

Auswurffraktion unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich (LLN) der jeweiligen

Einrichtung liegt, soll die Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum

Einnehmen (Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei

Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4).

Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]) und Ablösung des Netzhautpigmentepithels(RPED [retinal pigment epithelial detachment])

Falls Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und

Trametinib über neue Sehstörungen wie vermindertes zentrales Sehvermögen, verschwommenes

Sehen oder Verlust des Sehvermögens berichten, soll die Fachinformation von Trametinib Pulver zur

Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von

Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine

Dosisanpassung von Dabrafenib bei bestätigten RVO- oder RPED-Fällen erforderlich.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Falls Patienten mit Verdacht auf ILK oder Pneumonitis, einschließlich Patienten mit neuen oderfortschreitenden pulmonalen Symptomen und Befunden einschließlich Husten, Atemnot, Hypoxie,

Pleuraerguss oder Infiltraten, die weiterer klinischer Untersuchungen bedürfen, mit Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib behandelt werden, soll die Fachinformation von Trametinib Pulver zur

Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (Abschnitt 4.2) bezüglich Dosisanpassungen von

Trametinib zu Rate gezogen werden. Bei Gabe in Kombination mit Trametinib ist keine

Dosisanpassung von Dabrafenib bei ILK oder Pneumonitis erforderlich.

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegenkeine klinischen Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen vor und diepotenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Verstoffwechselung in der Leber und die biliäre Sekretion stellen die Haupteliminationswege von

Dabrafenib und seinen Metaboliten dar, daher kann es bei Patienten mit mäßigen bis schweren

Leberfunktionsstörungen zu einer erhöhten Exposition kommen. Dabrafenib sollte bei Patienten mitmäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es liegen keine klinischen Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungenvor und die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung kann nicht bestimmt werden (siehe

Abschnitt 5.2). Dabrafenib sollte bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsichtangewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib bei

Kindern im Alter von unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Studien an juvenilen

Tieren haben Wirkungen von Dabrafenib gezeigt, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden(siehe Abschnitt 5.3). Die Datenlage zur längerfristigen Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen istderzeit begrenzt.

Finlee ist zum Einnehmen bestimmt.

Finlee sollte ohne Nahrung eingenommen werden, d. h. mindestens eine Stunde vor oder zwei Stundennach einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2). Stillen und/oder die Gabe von Säuglingsnahrung nach

Bedarf ist möglich, wenn ein Patient die Einnahme unter Nüchternbedingungen nicht verträgt.

Es wird empfohlen, die Finlee-Dosen jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt einzunehmen, mit einem

Abstand von ungefähr 12 Stunden zwischen den Dosen. Die einmal tägliche Trametinib-Dosis solltejeden Tag zur gleichen Zeit und zwar entweder mit der morgendlichen oder mit der abendlichen

Finlee-Dosis eingenommen werden.

Wenn der Patient nicht schlucken kann und eine nasogastrale Sonde gelegt ist, kann die Finlee-

Tablettensuspension über die Sonde verabreicht werden.

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Finlee ist für die Anwendung in Kombination mit Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösungzum Einnehmen bestimmt, da die Wirksamkeitsdaten für die Dabrafenib-Monotherapie und die

Trametinib-Monotherapie beim BRAF-V600-Mutations-positiven Gliom begrenzt sind. Die

Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen muss vor

Einleitung der Behandlung zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisenund Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit der Trametinib-Behandlung siehe Fachinformationvon Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Bestimmung des BRAF-V600E-Status

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib ist bei Patienten mit Gliom vom BRAF-Wildtyp nichterwiesen. Dabrafenib sollte daher bei Patienten mit einem Gliom vom BRAF-Wildtyp nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Neue maligne Erkrankungen

Bei Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib können neue kutane und nicht-kutanemaligne Erkrankungen auftreten.

Bei erwachsenen Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden,wurden kutane maligne Erkrankungen wie kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) einschließlich

Keratoakanthom und neue primäre Melanome beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen,dermatologische Untersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dabrafenib, monatlich während der

Behandlung und bis zu sechs Monate nach der Behandlung durchzuführen. Eine Nachbeobachtungsollte für 6 Monate nach Absetzen von Dabrafenib oder bis zur Initiierung einer weiterenantineoplastischen Therapie weitergeführt werden.

Bei suspekten Hautveränderungen sollte dermatologische Exzision erfolgen und es ist keine

Anpassung der Behandlung erforderlich. Die Patienten sollen angewiesen werden, ihren Arztunverzüglich über das Auftreten jeglicher Hautveränderungen zu informieren.

In-vitro-Untersuchungen haben eine paradoxe Aktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase(MAP-Kinase-)Signalübertragung in Zellen vom BRAF-Wildtyp mit RAS-Mutationen, die

BRAF-Inhibitoren ausgesetzt waren, gezeigt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko nicht-kutanermaligner Erkrankungen durch die Dabrafenib-Exposition bei Vorhandensein von RAS-Mutationenführen (siehe Abschnitt 4.8). Über mit RAS assoziierte maligne Erkrankungen wurde in klinischen

Studien bei Erwachsenen berichtet, sowohl bei einem anderen BRAF-Inhibitor (chronischemyelomonozytische Leukämie und nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereichs)als auch bei Dabrafenib sowohl in der Monotherapie (Pankreaskarzinom, Adenokarzinom der

Gallenwege) als auch in Kombination mit Trametinib (kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom).

Vor der Gabe von Dabrafenib an Patienten mit bestehenden Karzinomen oder Karzinomen in der

Vorgeschichte, die mit RAS-Mutationen assoziiert sind, sollte der Nutzen gegen die Risikenabgewogen werden. Die Patienten sollten auf okkulte vorbestehende maligne Erkrankungen untersuchtwerden.

Nach Beendigung der Behandlung mit Dabrafenib sollte die Überwachung auf nicht-kutanesekundäre/rezidivierende maligne Erkrankungen für bis zu weitere 6 Monate weitergeführt werden,oder bis zum Beginn einer anderen antineoplastischen Therapie. Mit abnormalen Befunden sollteentsprechend der klinischen Praxis umgegangen werden.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhaltenhaben, wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei erwachsenen

Patienten ist es unter der Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zu schwerenhämorrhagischen Ereignissen und tödlich verlaufenden Blutungen gekommen. Das Potenzial fürsolche Ereignisse wurde bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 75 000/mm3) nichtermittelt, da diese Patienten in den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Das Blutungsrisikokann bei gleichzeitiger Gabe einer antithrombotischen Therapie oder von Antikoagulanzien erhöhtsein. Wenn Blutungen auftreten, sollten die Patienten wie klinisch indiziert behandelt werden.

Bei pädiatrischen Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten haben, wurdeüber ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis und Iridozyklitis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen mit einer zeitlichen Verzögerung von mehreren Monatenauftraten. In klinischen Studien an erwachsenen Patienten, die mit Dabrafenib behandelt wurden,wurde über ophthalmologische Reaktionen einschließlich Uveitis, Iridozyklitis und Iritis berichtet. Die

Patienten sollen während der Behandlung routinemäßig auf visuelle Anzeichen und Symptome (wieverändertes Sehvermögen, Photophobie und Augenschmerzen) hin überwacht werden.

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich, solange die Augenentzündung mit wirksamen

Lokaltherapien unter Kontrolle gehalten werden kann. Wenn die Uveitis nicht auf die Lokaltherapieanspricht, soll die Dabrafenib-Behandlung bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetzt unddanach in um eine Stufe reduzierter Dosis erneut aufgenommen werden. Bei Einnahme in

Kombination mit Dabrafenib ist im Falle einer Uveitis-Diagnose keine Dosisanpassung von

Trametinib erforderlich.

Bei Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, sind Fälle vonbiokulärer Panuveitis oder biokulärer Iridozyklitis berichtet worden, die auf das Vogt-Koyanagi-

Harada-Syndrom hindeuten. Dabrafenib sollte bis zum Abklingen der Augenentzündung ausgesetztwerden und die Konsultation eines Ophthalmologen in Betracht gezogen werden. Eine systemische

Kortikosteroidbehandlung kann erforderlich sein.

RPED und RVO können unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib auftreten. Siehe

Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen(Abschnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist im Falle einer RVO- oder

RPED-Diagnose keine Dosisanpassung von Dabrafenib erforderlich.

Pyrexie

In klinischen Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Dabrafenib wurde über Fieberberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse wurdenidentifiziert (definiert als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruckund/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswertenfür die Nierenfunktion). Bei pädiatrischen Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametiniberhalten haben, betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten von Fieber 1,5 Monate. Beierwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib erhalten haben und bei denen sich Fieber entwickelte, trat nahezu die

Hälfte der erstmaligen Fälle von Fieber während des ersten Behandlungsmonats auf, und ungefähr ein

Drittel der Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse. Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösenfiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion undunterstützende Maßnahmen an.

Die Therapie mit Dabrafenib und Trametinib sollte unterbrochen werden, wenn die Körpertemperaturdes Patienten ≥ 38 °C beträgt (siehe Abschnitt 5.1). Im Falle eines Wiederauftretens kann die Therapieauch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie

Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Gabe oraler Kortikosteroide sollte fürsolche Fälle in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend sind. Die Patientensollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion hin untersucht werden. Wenn das Fieberabgeklungen ist, kann die Therapie erneut begonnen werden. Wenn das Fieber mit anderen ernsthaften

Anzeichen oder Symptomen verbunden ist, sollte die Therapie mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen werden, sobald das Fieber abklingt und wie klinisch geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF durch Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde sowohlbei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien mit pädiatrischen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer

Verringerung der LVEF etwa einen Monat. In klinischen Studien bei erwachsenen Patienten betrug diemediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion, einer

Herzinsuffizienz sowie einer Verringerung der LVEF zwischen 2 und 5 Monaten.

Bei Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, wurde gelegentlich über akute,schwere linksventrikuläre Dysfunktion infolge einer Myokarditis berichtet. Bei Absetzen der

Behandlung wurde eine vollständige Wiederherstellung beobachtet. Ärzte sollten wachsam seinbezüglich der Möglichkeit einer Myokarditis bei Patienten, die kardiale Anzeichen oder Symptomeneu entwickeln oder bei denen sich diese verschlechtern. Weitere Informationen siehe

Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen(Abschnitt 4.4). Bei Einnahme in Kombination mit Trametinib ist keine Dosisanpassung von

Dabrafenib erforderlich.

Ein Nierenversagen wurde bei ≤ 1 % der erwachsenen Patienten, die mit Dabrafenib in Kombinationmit Trametinib behandelt wurden, identifiziert. Die beobachteten Fälle bei erwachsenen Patientenwaren im Allgemeinen mit Pyrexie und Dehydration assoziiert und sprachen gut auf eine

Unterbrechung der Behandlung und allgemeine unterstützende Maßnahmen an. Über einegranulomatöse Nephritis wurde bei erwachsenen Patienten ebenfalls berichtet. Die

Serum-Kreatinin-Werte der Patienten sollten während der Therapie routinemäßig überwacht werden.

Falls der Kreatinin-Wert ansteigt, sollte die Behandlung wie klinisch geboten unterbrochen werden.

Dabrafenib wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin-Wert größerdem 1,5-Fachen des Normalwerts) untersucht, daher ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 5.2).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wirdempfohlen, die Leberfunktion der Patienten nach Beginn der Behandlung alle vier Wochen für6 Monate zu kontrollieren. Leberfunktionskontrollen sollen danach wie klinisch indiziert weitergeführtwerden.

Blutdruckveränderungen

In klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde bei den Patienten sowohlüber Hypertonie als auch über Hypotonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte zu

Beginn der Behandlung gemessen und während der Behandlung überwacht werden, gegebenenfallsunter entsprechender Kontrolle des Blutdrucks mittels Standardtherapie.

Interstitielle Lungenkrankheit (ILK)/Pneumonitis

Über Pneumonitis oder ILK wurde in klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib bei erwachsenen Patienten berichtet. Weitere Informationen siehe Fachinformation von

Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Hautausschlag ist bei 49 % der pädiatrischen Patienten in klinischen Studien mit Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit dieser Fälle warvom Grad 1 oder 2 und erforderte keine Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung einer Dabrafenib/Trametinib-Kombinationstherapie bei erwachsenen Patientenwurde vereinzelt von schweren kutanen Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions,

SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Vor Beginn der Behandlung sollten die

Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und engmaschig auf Hautreaktionenüberwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome für SCARs auftreten, sollte die Therapie beendetwerden.

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse wurde bei erwachsenen Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib berichtet. Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse erfordern eine geeigneteklinische Abklärung und eine Behandlung wie indiziert. Weitere Informationen siehe Fachinformationvon Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Über Pankreatitis wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmungder Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung nach einer

Pankreatitis-Episode sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.

Tiefe Venenthrombose (deep vein thrombosis, DVT)/Lungenembolie (pulmonary embolism, PE)

Eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose können auftreten. Wenn Patienten Symptomeeiner Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose, wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder

Schwellungen der Arme oder Beine, entwickeln, müssen sie unverzüglich medizinische Hilfeeinholen. Die Behandlung muss bei lebensbedrohlichen Lungenembolien dauerhaft abgesetzt werden.

Gastrointestinale Störungen

Bei pädiatrischen Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, wurde über

Kolitis und Enterokolitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wurde bei erwachsenen Patienten, die

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnahmen, über Kolitis und gastrointestinale Perforation,auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Trametinib

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Sarkoidose

Es wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib behandeltwurden, über Fälle von Sarkoidose berichtet. Betroffen waren vor allem Haut, Lungen, Augen und

Lymphknoten. In den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Dabrafenib und Trametinibfortgesetzt. Wird die Diagnose Sarkoidose gestellt, sollte eine entsprechende Behandlung in Erwägunggezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Fertilität bei Männern

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung eine angemessene Beratung überzuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter müssenwährend der Therapie und für 2 Wochen nach dem Absetzen von Dabrafenib sowie für 16 Wochennach Beendigung der Behandlung mit Trametinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnehmen, sollten über daspotenzielle Risiko einer beeinträchtigten Spermatogenese, die irreversibel sein kann, informiertwerden (siehe Abschnitt 4.6).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Nach der Markteinführung wurde bei erwachsenen Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib behandelt wurden, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) beobachtet. Vorsichtist geboten, wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gegeben wird. Wenn HLH bestätigtwird, sollte die Gabe von Dabrafenib und Trametinib abgebrochen und die Behandlung von HLHeingeleitet werden.

Das Auftreten eines TLS, welches potenziell tödlich verlaufen kann, wurde mit der Verwendung von

Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, eine bereits bestehende chronische

Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Patienten mit Risikofaktorenfür TLS sollten engmaschig überwacht werden und eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr sollteerwogen werden. Das TLS sollte je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Wenn möglich sollten starke Induktoren dieser

Enzyme vermieden werden, da diese Mittel die Wirksamkeit von Dabrafenib verringern können (siehe

Abschnitt 4.5).

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Dabrafenib ist ein Induktor von Arzneimittel-abbauenden Enzymen und kann zu einem

Wirkungsverlust von vielen häufig angewandten Arzneimitteln (siehe Beispiele im Abschnitt 4.5)führen. Eine Medikationsanalyse (Drug Utilisation Review, DUR) vor Beginn der Behandlung mit

Dabrafenib ist daher unerlässlich. Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln,die sensitive Substrate von bestimmten metabolisierenden Enzymen oder Transportproteinen sind(siehe Abschnitt 4.5), sollte im Allgemeinen vermieden werden, wenn eine Überwachung auf

Wirksamkeit und eine Dosisanpassung nicht möglich sind.

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Warfarin führt zu einer verringerten Warfarin-Exposition.

Daher ist Vorsicht geboten und zusätzliche INR (International Normalised Ratio)-Kontrollen werdenempfohlen, wenn Dabrafenib gleichzeitig mit Warfarin gegeben wird bzw. nach Absetzen von

Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Dabrafenib mit Digoxin kann zu einer verringerten Digoxin-Expositionführen. Daher ist Vorsicht geboten und zusätzliche Kontrollen werden empfohlen, wenn Digoxin (ein

Transportprotein-Substrat) gleichzeitig mit Dabrafenib gegeben wird bzw. nach Absetzen von

Dabrafenib (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro

Tageshöchstdosis, d. h., es ist nahezu 'kaliumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält < 0,00078 mg Benzylalkohol pro Tablette zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Patienten unter 3 Jahren sollten auf respiratorische Symptome beobachtet werden.

Patientinnen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten auf das potenzielle Risikofür den Fötus durch den sonstigen Bestandteil Benzylalkohol hingewiesen werden, der sich mit der

Zeit anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann.

Dabrafenib Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollten bei Patienten mit

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen vorsichtig angewendet werden, da sich Benzylalkohol mit der

Zeit anreichern und eine metabolische Azidose verursachen kann.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat der metabolisierenden Enzyme CYP2C8 und CYP3A4, während dieaktiven Metaboliten Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib CYP3A4-Substrate sind.

Arzneimittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4 sind, könnenwahrscheinlich die Dabrafenib-Konzentration entsprechend erhöhen bzw. erniedrigen. Wenn möglichsollten alternative Arzneimittel während der Behandlung mit Dabrafenib in Erwägung gezogenwerden. Vorsicht bei der Gabe von Dabrafenib ist geboten, wenn starke Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Gemfibrozil, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,

Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) zusammen mit Dabrafenib gegeben werden. Diegemeinsame Gabe von Dabrafenib zusammen mit starken Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4(z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericumperforatum)) sollte vermieden werden.

Die Gabe von 400 mg Ketoconazol (einem CYP3A4-Inhibitor) einmal täglich mit 75 mg Dabrafenibzweimal täglich führte zu einem 71%igen Anstieg der Dabrafenib-AUC und einem 33%igen Anstiegder Cmax von Dabrafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Dabrafenib. Die gemeinsame

Gabe führte zu Anstiegen der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib (Anstiege von 82 %beziehungsweise 68 %). Für Carboxy-Dabrafenib wurde eine Verringerung der AUC um 16 %festgestellt.

Die Gabe von 600 mg Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) zweimal täglich mit 75 mg Dabrafenibzweimal täglich führte zu einem 47%igen Anstieg der Dabrafenib-AUC, aber nicht zu einer

Veränderung der Cmax von Dabrafenib im Vergleich zu einer alleinigen Gabe von Dabrafenib.

Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der

Dabrafenib-Metaboliten (≤ 13 %).

Die Anwendung von 600 mg Rifampicin (einem Induktor von CYP3A4/CYP2C8) einmal täglich mit150 mg Dabrafenib zweimal täglich führte bei wiederholter Gabe zu einer Abnahme der Cmax (27 %)und der AUC (34 %) von Dabrafenib. Für Hydroxy-Dabrafenib wurde keine relevante Änderung der

AUC festgestellt. Für Carboxy-Dabrafenib gab es einen Anstieg der AUC von 73 % und für

Desmethyl-Dabrafenib eine Verringerung der AUC von 30 %.

Die gemeinsame Anwendung wiederholter Dosen von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich und 40 mgdes pH-erhöhenden Wirkstoffs Rabeprazol einmal täglich führte zu einem 3%igen Anstieg der AUCund einer 12%igen Verringerung der Cmax von Dabrafenib. Diese Veränderungen der AUC und Cmaxvon Dabrafenib werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Es wird nicht erwartet, dass

Arzneimittel, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakts (GIT) verändern (z. B.

Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida), die Bioverfügbarkeit von

Dabrafenib verringern.

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Dabrafenib ist ein Enzyminduktor und erhöht die Synthese Arzneimittel-metabolisierender Enzyme,wie CYP3A4, die CYP2Cs und CYP2B6, sowie Transportproteine. Dies führt zu erniedrigten

Plasmakonzentrationen vieler über diese Enzyme verstoffwechselter Arzneimittel und kann den

Transport einiger Arzneimittel beeinflussen. Die Reduktion der Plasmakonzentrationen kann zum

Verlust oder zu einer verringerten klinischen Wirkung dieser Arzneimittel führen. Es gibt auch ein

Risiko einer verstärkten Bildung aktiver Metaboliten dieser Arzneimittel. Enzyme, die induziertwerden können, umfassen CYP3A in Leber und Darm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und

UGTs (Glucuronid-konjugierende Enzyme). Das Transportprotein P-gp kann ebenfalls induziertwerden, wie auch andere Transportproteine wie z. B. MRP-2. Eine Induktion von OATP1B1/1B3 und

BCRP ist anhand von Beobachtungen in einer klinischen Studie mit Rosuvastatin unwahrscheinlich.

In vitro erzeugte Dabrafenib dosisabhängige Anstiege von CYP2B6 und CYP3A4. In einer klinischen

Wechselwirkungsstudie waren Cmax und AUC von oral gegebenem Midazolam (einem

CYP3A4-Substrat), zusammen mit Dabrafenib nach wiederholter Gabe um 47 % beziehungsweise um65 % verringert.

Die Gabe von Dabrafenib mit Warfarin führte zu einer Verringerung der AUC von S- und R-Warfarinvon 37 % beziehungsweise 33 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin. Die Cmax von S- und

R-Warfarin stieg um 18 % beziehungsweise 19 % an.

Wechselwirkungen sind mit vielen Arzneimitteln zu erwarten, die über Verstoffwechselung odermittels aktiven Transports eliminiert werden. Falls deren therapeutische Wirkung von großer

Bedeutung für den Patienten ist und Dosisanpassungen nicht einfach auf Basis der Überwachung der

Wirksamkeit oder von Plasmakonzentrationen durchgeführt werden können, sind diese Arzneimittelzu vermeiden oder nur mit Vorsicht anzuwenden. Es wird vermutet, dass das Risiko für eine

Leberschädigung nach Gabe von Paracetamol bei Patienten höher ist, die gleichzeitig mit

Enzyminduktoren behandelt werden.

Die Zahl der von möglichen Wechselwirkungen betroffenen Arzneimittel wird als hoch eingeschätzt,obwohl die Größenordnung der Wechselwirkungen variieren kann. Gruppen von möglicherweisebetroffenen Arzneimitteln beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf:

* Analgetika (z. B. Fentanyl, Methadon)

* Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycyclin)

* Antineoplastische Arzneimittel (z. B. Cabazitaxel)

* Antikoagulanzien (z. B. Acenocoumarol, Warfarin, siehe Abschnitt 4.4)

* Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)

* Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

* Kalziumkanalblocker (z. B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

* Herzglykoside (z. B. Digoxin, siehe Abschnitt 4.4)

* Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Methylprednisolon)

* Antivirale Mittel gegen HIV (z. B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Delavirdin, Efavirenz,

Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)

* Hormonelle Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 4.6)

* Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)

* Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)

* Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Atorvastatin, Simvastatin)

Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von

Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise,die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und

CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate (z. B. P-gpoder MRP-2) können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, fallserforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden.

In vitro ist Dabrafenib ein CYP3A4-Inhibitor basierend auf mechanistischen Überlegungen. Daherkann eine vorübergehende CYP3A4-Inhibition während der ersten Tage der Behandlung beobachtetwerden.

Wirkung von Dabrafenib auf Stoff-Transportsysteme

Dabrafenib ist in vitro ein Inhibitor der humanen Transport-Polypeptide für organische Anionen(OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 und BCRP. Nach gemeinsamer Anwendung einer Einzeldosis

Rosuvastatin (einem OATP1B1-, OATP1B3- und BCRP-Substrat) mit wiederholten Dosen

Dabrafenib bei erwachsenen Patienten war Cmax von Rosuvastatin auf das 2,6-Fache erhöht, währenddie AUC nur minimal verändert war (Anstieg um 7 %). Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der

Cmax von Rosuvastatin klinisch relevant ist.

Für Hinweise zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Trametinib, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 der

Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für 2 Wochen nach Beendigung der Behandlungmit Dabrafenib und für 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Trametinib einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Dabrafenib kann die Wirksamkeit von oralen oder systemischen hormonellen Kontrazeptivaverringern, daher sollte eine andere zuverlässige Verhütungsmethode, wie eine Barrieremethode,angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Dabrafenib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und toxische Wirkungen auf dieembryofötale Entwicklung einschließlich teratogener Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Dabrafenib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche

Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus. Sollte die Patientin unter der

Behandlung mit Dabrafenib schwanger werden, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den

Fötus informiert werden. Zusätzliche Informationen zu Trametinib sind auch der Fachinformation von

Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (Abschnitt 4.6) zu entnehmen.

Es ist nicht bekannt, ob Dabrafenib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kannnicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der

Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen am Menschen mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib vor.

Dabrafenib kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen, da Wirkungen auf diemännlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane im Tierversuch beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 5.3). Männliche Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib einnehmen,sollten über das mögliche Risiko einer beeinträchtigten Spermatogenese, die irreversibel sein kann,informiert werden. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation von Trametinib Pulver zur

Herstellung einer Lösung zum Einnehmen zu entnehmen.

Dabrafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dabrafenib solltenbei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen,motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten solltendarauf hingewiesen werden, dass das mögliche Auftreten von Abgeschlagenheit, Schwindel und

Augenproblemen diese Aktivitäten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten, die mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinibbehandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥ 20 % berichtet):

Pyrexie (70 %), Hautausschlag (49 %), Kopfschmerzen (47 %), Erbrechen (40 %), Fatigue (36 %),

Hauttrockenheit (35 %), Diarrhoe (34 %), Blutung (34 %), Übelkeit (29 %), akneiforme Dermatitis(29 %), Abdominalschmerz (28 %), Neutropenie (26 %), Husten (24 %) und erhöhte Transaminasen(22 %). Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden (Grad 3/4) Nebenwirkungen handelte essich um: Neutropenie (15 %), Pyrexie (11 %), erhöhte Transaminasen (6 %) und Gewichtszunahme(5 %). Langzeitdaten zu Wachstum und Skelettreifung bei pädiatrischen Patienten sind derzeitbegrenzt (siehe Abschnitt 5.3).

Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten stimmte weitgehend mit dem Sicherheitsprofilüberein, das zuvor bei erwachsenen Patienten beobachtet wurde. Die folgenden zusätzlichen

Nebenwirkungen wurden bisher nur bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit Dabrafenib-Kapselnund Trametinib-Tabletten behandelt wurden: kutanes Plattenepithelkarzinom, seborrhoische Keratose,periphere Neuropathie (einschließlich sensorische und motorische Neuropathie), Lymphödem,

Mundtrockenheit, aktinische Keratose, Nierenversagen (häufig), Melanom, Akrochordon, Sarkoidose,

Chorioretinopathie, Pneumonitis, akutes Nierenversagen, Nephritis, Herzinsuffizienz,linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenkrankheit, Rhabdomyolyse (gelegentlich),gastrointestinale Perforation, hämophagozytische Lymphohistiozytose (selten), Tumorlyse-Syndrom,

Myokarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (Häufigkeit nicht bekannt). Darüber hinaus wurden bei erwachsenen Patienten Fälle vonbiokulärer Panuveitis oder biokulärer Iridozyklitis, die auf das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromhindeuten, berichtet.

Die Sicherheit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde in einem gepoolten

Sicherheitsset von 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien bei Patienten mit

BRAF-V600-Mutation-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. Bei Studienaufnahmewaren vier (2,3 %) Patienten 1 bis < 2 Jahre alt, 39 (22,8 %) Patienten waren 2 bis < 6 Jahre alt, 54(31,6 %) Patienten waren 6 bis < 12 Jahre alt und 74 (43,3 %) Patienten waren 12 bis < 18 Jahre alt.

Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,3 Jahre.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 4) sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet undgemäß der folgenden Konvention nach der Häufigkeit geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4 Nebenwirkungen unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib

Sehr häufig Paronychie, Nasopharyngitis*1

Häufig Harnwegsinfektion, Zellulitis

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr häufig Hautpapillom

Sehr häufig Neutropenie*2, Anämie, Leukopenie*

Häufig Thrombozytopenie*

Häufig Überempfindlichkeit

Häufig Dehydratation, verminderter Appetit

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel*3

Häufig Verschwommenes Sehen, Sehstörung, Uveitis*4

Gelegentlich Netzhautablösung, periorbitales Ödem

Häufig Verringerte Auswurffraktion, Bradykardie*

Gelegentlich Atrioventrikulärer Block5

Sehr häufig Blutung*6

Häufig Hypertonie, Hypotonie

Sehr häufig Husten*

Häufig Atemnot

Sehr häufig Bauchschmerzen*, Verstopfung, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Häufig Pankreatitis, Stomatitis

Gelegentlich Kolitis*

Sehr häufig Akneiforme Dermatitis*7, trockene Haut*8, Juckreiz, Hautausschlag*9, Erythem

Häufig Generalisierte exfoliative Dermatitis*10, Haarausfall, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Follikulitis, Hautläsion, Pannikulitis,

Hyperkeratose, Lichtempfindlichkeit*11

Gelegentlich Akute febrile neutrophile Dermatose12, Hautfissuren, nächtliches Schwitzen,

Hyperhidrose

Sehr häufig Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität

Häufig Myalgie*, Muskelkrämpfe*13

Sehr häufig Pyrexie*, Fatigue*14, Gewichtszunahme

Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem*, Schüttelfrost, peripheres Ödem,grippeartige Erkrankung

Untersuchungen

Sehr häufig Transaminasen erhöht*15

Häufig Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, alkalische Phosphatase im

Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Kreatin-Phosphokinase im Bluterhöht

*Bezeichnet einen Gruppenbegriff aus zwei oder mehr bevorzugten Begriffen nach MedDRA, die als klinischähnlich angesehen wurden.1 Nasopharyngitis schließt Pharyngitis mit ein2 Neutropenie schließt Neutrophilenzahl vermindert und febrile Neutropenie mit ein3 Schwindel schließt Vertigo mit ein4 Uveitis schließt Iridozyklitis mit ein5 Atrioventrikulärer Block schließt atrioventrikulären Block 1. Grades mit ein6 Blutung schließt Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Hämatom, International Normalised Ratio erhöht,anale Blutung, Blutung an der Katheterstelle, zerebrale Blutung, Ekchymose, extradurales Hämatom,gastrointestinale Blutung, Hämatochezie, Petechien, Blutung nach einem Eingriff, rektale Blutung,

Erythrozytenzahl vermindert, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, Uterusblutung, starke

Menstruationsblutung und Purpura mit ein7 Akneiforme Dermatitis schließt Akne und pustulöse Akne mit ein8 Trockene Haut schließt Xerose und Xerodermie mit ein9 Hautausschlag schließt makulopapulösen Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, erythematösen

Hautausschlag, papulösen Hautausschlag und makulösen Hautausschlag mit ein10 Generalisierte exfoliative Dermatitis schließt Hautabschälung und exfoliative Dermatitis mit ein11 Lichtempfindlichkeit schließt Lichtempfindlichkeitsreaktion und Sonnenbrand mit ein12 Akute febrile neutrophile Dermatose ist eine Nebenwirkung, die auch bei der Monotherapie mit

Dabrafenib (Tafinlar) beobachtet wurde13 Muskelkrämpfe schließt Steifigkeit des Bewegungsapparats mit ein14 Fatigue schließt Krankheitsgefühl und Asthenie mit ein15 Transaminasen erhöht umfasst Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Alaninaminotransferase (ALT)erhöht und Hypertransaminasämie

Eine Gewichtszunahme wurde nur in der pädiatrischen Population dokumentiert. Sie wurde als

Nebenwirkung bei 16 % der pädiatrischen Patienten berichtet, darunter Fälle des Grads 3 bei 5 % der

Patienten, mit einer Abbruchquote von 0,6 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftretender berichteten Gewichtszunahme bei pädiatrischen Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib erhielten, betrug 3,5 Monate. Eine Gewichtszunahme um ≥ 2 Perzentil-Kategorien desaltersabhängigen BMI (Body Mass Index) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 36 % der Patientenbeobachtet.

Hämorrhagische Ereignisse wurden bei 34 % der pädiatrischen Patienten beobachtet, wobei bei 1,2 %der Patienten Ereignisse vom Grad 3 auftraten. Das häufigste hämorrhagische Ereignis (Epistaxis)wurde bei 18 % der pädiatrischen Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eineshämorrhagischen Ereignisses bei pädiatrischen Patienten lag bei 2,6 Monaten. Hämorrhagische

Ereignisse, einschließlich größerer hämorrhagischer Ereignisse und Blutungen mit tödlichem

Ausgang, sind bei erwachsenen Patienten nach Einnahme von Dabrafenib in Kombination mit

Trametinib aufgetreten.

Das Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern oder

Antikoagulanzien erhöht sein. Wenn eine Blutung auftritt, sollten die Patienten wie klinisch angezeigtbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)/linksventrikuläre Dysfunktion

Über eine Verringerung der LVEF wurde bei 5,3 % der pädiatrischen Patienten berichtet; Ereignissedes Grads 3 traten bei < 1 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten einer

Verringerung der LVEF lag bei ungefähr einem Monat.

Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen

Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen. Dabrafenib in

Kombination mit Trametinib sollte Patienten mit Umständen, die zu einer Beeinträchtigung derlinksventrikulären Funktion führen können, mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4). Siehe die Fachinformation von Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen(Abschnitt 4.4).

Pyrexie

In klinischen Studien mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde über Fieber berichtet(siehe Abschnitt 4.4). Über Fieber wurde bei 70 % der pädiatrischen Patienten berichtet, wobei

Ereignisse vom Grad 3 bei 11 % der Patienten auftraten. Bei erwachsenen Patienten war daserstmalige Auftreten von Fieber in ungefähr der Hälfte der Fälle innerhalb des ersten

Behandlungsmonats zu beobachten, ungefähr ein Drittel der Patienten hatte 3 oder mehr Ereignisse.

Bei 1 % der Patienten unter Dabrafenib-Monotherapie in der erwachsenen integrierten

Sicherheitspopulation wurden schwerwiegende, nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse identifiziert(definiert als Fieber, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oderakuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Ausgangswerten für die

Nierenfunktion). Diese schwerwiegenden nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse traten üblicherweiseinnerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Patienten mit schwerwiegenden nicht-infektiösenfiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Therapieunterbrechung und/oder Dosisreduktion undunterstützende Maßnahmen an (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatische Ereignisse

Über hepatische Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. In der pädiatrischen

Sicherheitspopulation waren ALT- und AST-Erhöhung sehr häufig, d. h. es wurde bei 13 % bzw. 16 %der Patienten darüber berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Informationen sind der Fachinformationvon Trametinib Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen zu entnehmen.

Blutdruckveränderungen

Über Hypertonie wurde bei 2,3 % der pädiatrischen Patienten berichtet, wobei Ereignisse des Grads 3bei 1,2 % der Patienten auftraten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hypertonie beipädiatrischen Patienten betrug 5,4 Monate.

Über eine Hypotonie wurde bei 4,1 % der pädiatrischen Patienten berichtet, wobei Ereignisse vom

Grad ≥ 3 bei 2,3 % der Patienten auftraten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Hypotoniebei pädiatrischen Patienten lag bei 2,2 Monaten.

Die Blutdruckwerte sollten zu Beginn der Behandlung und während der Behandlung gemessenwerden, gegebenenfalls unter entsprechender Kontrolle des Bluthochdrucks mittels Standardtherapie(siehe Abschnitt 4.4).

Arthralgien

Arthralgien wurden in der integrierten erwachsenen und pädiatrischen Sicherheitspopulation unter

Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib sehr häufig berichtet. In der pädiatrischen

Sicherheitspopulation wurde über eine Arthralgie bei 13 % der Patienten berichtet, bei < 1 % der

Patienten wies diese einen Schweregrad 3 auf. Arthralgien wurden bei 25 % der erwachsenen

Patienten berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich(< 1 %) wurde vom Grad 3 berichtet.

Hypophosphatämie

Über Hypophosphatämie wurde in der integrierten erwachsenen und pädiatrischen

Sicherheitspopulation unter Behandlung mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib häufigberichtet: bei 4 % der erwachsenen beziehungsweise 5,8 % der pädiatrischen Patienten. Dabei ist zubeachten, dass Ereignisse vom Grad 3 bei 1 % der erwachsenen Patienten auftraten. Bei pädiatrischen

Patienten traten lediglich Hypophosphatämien der Schweregrade 1 und 2 auf.

Über Pankreatitis wurde bei 1,2 % der pädiatrischen Patienten berichtet, bei < 1 % der Patienten miteinem Schweregrad 3. In klinischen Studien an erwachsenen Patienten kam es bei einem Patienten mitmetastasiertem Melanom am ersten Tag der Verabreichung von Dabrafenib zu einem Pankreatitis-

Ereignis, das nach erneuter Verabreichung einer reduzierten Dosis erneut auftrat. Ungeklärte

Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschließlich einer Bestimmung der

Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Episode von

Pankreatitis sollten die Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Gabe von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib entwickelten 2 % der Patienten dererwachsenen integrierten Sicherheitspopulation ein cuSCC mit einer medianen Zeitdauer von 18 bis31 Wochen bis zum Auftreten. Die mediane Zeit bis zur Diagnose des erstmals aufgetretenen cuSCCbetrug 223 Tage (Spanne 56 bis 510 Tage). Alle erwachsenen Patienten, die ein cuSCC oder neuesprimäres Melanom entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die

BRAF-Inhibitoren exponiert waren, kann zu einem erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen

Erkrankungen, einschließlich solchen mit RAS-Mutationen führen (siehe Abschnitt 4.4). Übernicht-kutane maligne Erkrankungen wurde bei < 1 % der Patienten in der erwachsenen integrierten

Sicherheitspopulation unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtet. Fälle von

RAS-getriebenen Malignitäten sind unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib berichtetworden. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.

Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritistraten bei erwachsenen Patienten gelegentlich auf, jedoch wurde Dabrafenib nicht bei Patienten mit

Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin > 1,5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN])untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien Dabrafenib in Kombination mit Trametiniberhielten, wurden keine akuten Symptome einer Überdosierung berichtet. Es gibt keine spezifische

Behandlung bei Überdosierung. Bei Überdosierung sollte der Patient eine angemessenesymptomatische Behandlung erhalten, falls erforderlich unter entsprechender Überwachung.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, BRAF-Serin-

Threoninkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EC02

Dabrafenib ist ein Inhibitor der RAF-Kinasen. Onkogene Mutationen im BRAF-Gen führen zurkonstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalübertragungswegs. V600E ist die amhäufigsten beobachtete BRAF-Mutation, die bei 19 % der pädiatrischen LGG bzw. ungefähr 5 % derpädiatrischen HGG identifiziert wurde.

Kombination mit Trametinib

Trametinib ist ein reversibler, hochselektiver allosterischer Inhibitor der Aktivierung der mitogenaktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2) sowie deren

Kinaseaktivität. MEK-Proteine sind Bestandteile des mit extrazellulären Signalen verbundenen

Kinase-Signalübertragungswegs (ERK). Bei Krebserkrankungen beim Menschen ist dieser Signalweghäufig durch mutierte Formen von BRAF aktiviert, wodurch MEK aktiviert wird. Trametinib inhibiertdie Aktivierung von MEK durch BRAF und inhibiert die Kinaseaktivität von MEK.

Damit hemmen Trametinib und Dabrafenib zwei Kinasen dieses Signalübertragungsweges, MEK und

RAF; die Kombination ermöglicht somit eine gleichzeitige Inhibierung dieses

Signalübertragungsweges. An Krebs-Zelllinien mit der BRAF-V600-Mutation hat die Kombinationvon Trametinib mit Dabrafenib in vitro eine Anti-Tumor-Wirkung gezeigt und verlängert in vivo die

Zeit bis zum Auftreten von Resistenzen bei Xenografts mit der BRAF-V600-Mutation.

Präklinische Daten aus biochemischen Versuchen haben gezeigt, dass Dabrafenib ein Inhibitor der

BRAF-Kinase mit aktivierenden Mutationen im Codon 600 ist (Tabelle 5).

Tabelle 5 Kinaseinhibitorische Aktivität von Dabrafenib gegen verschiedene RAF-Kinasen

Kinase Inhibitorische Konzentration 50 (nM)

BRAF-V600E 0,65

BRAF-WT 3,2

CRAF-WT 5,0

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinibbei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren mit BRAF-V600-Mutation-positivem

Gliom wurden in einer multizentrischen, offenen, klinischen Phase-II-Studie untersucht (EudraCT2015-004015-20). Patienten mit einem niedriggradig malignen Gliom (WHO 2016 Grade 1 und 2), dieeine erste systemische Therapie benötigten, wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer

Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib oder Carboplatin plus Vincristin zugeteilt, und Patienten miteinem rezidivierten oder refraktären hochgradig malignen Gliom (WHO 2016 Grade 3 und 4) wurdenin eine Einzelarmkohorte mit Dabrafenib plus Trametinib aufgenommen.

Der BRAF-Mutationsstatus wurde vor Studieneinschluss durch einen lokalen Test oder, wenn keinlokaler Test verfügbar war, durch einen Echtzeit-PCR-Test (Polymerase-Kettenreaktion) im

Zentrallabor ermittelt. Darüber hinaus wurden vom Zentrallabor retrospektive Tests an verfügbaren

Tumorproben durchgeführt, um die BRAF-V600E-Mutation zu bestätigen.

Die Dosierung von Dabrafenib und Trametinib in der klinischen Studie war alters- undgewichtsabhängig. Dabrafenib wurde oral in einer Dosierung von 2,625 mg/kg zweimal täglich in der

Altersgruppe < 12 Jahre und in einer Dosierung von 2,25 mg/kg zweimal täglich in der Altersgruppe12 Jahre und älter verabreicht. Trametinib wurde oral in einer Dosierung von 0,032 mg/kg einmaltäglich in der Altersgruppe < 6 Jahre und in einer Dosierung von 0,025 mg/kg einmal täglich in der

Altersgruppe 6 Jahre und älter verabreicht. Die Dabrafenib-Dosen waren auf 150 mg zweimal täglichund die Trametinib-Dosen auf 2 mg einmal täglich begrenzt. Carboplatin und Vincristin wurden auf

Grundlage des Alters und der Körperoberfläche in einer Dosierung von 175 mg/m2 bzw. 1,5 mg/m2 alswöchentliche Infusion verabreicht. Carboplatin und Vincristin wurden in einem 10-wöchigen

Induktionszyklus verabreicht, gefolgt von acht 6-wöchigen Erhaltungstherapiezyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Kohorten war die Gesamtansprechrate (overall responserate, ORR, Summe des bestätigten kompletten Ansprechens [Complete response/CR] und partiellen

Ansprechens [Partial response/PR]), ermittelt durch unabhängige Auswertung auf Grundlage der

RANO-Kriterien (2017) für die LGG-Kohorte und der RANO-Kriterien (2010) für die HGG-Kohorte.

Die primäre Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten in beiden Kohorten mindestens32 Behandlungswochen abgeschlossen hatten. Die finale Analyse wurde 2 Jahre nach Beendigung des

Studieneinschlusses in beiden Kohorten durchgeführt.

BRAF-Mutation-positives pädiatrisches niedriggradig malignes Gliom (WHO Grade 1 und 2)

In der Kohorte der Patienten mit niedriggradig malignem Gliom wurden 110 Patienten per

Randomisierung einer Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib (n = 73) oder mit Carboplatin plus

Vincristin (n = 37) zugeteilt. Das mediane Alter betrug 9,5 Jahre, wobei 34 Patienten (30,9 %)12 Monate bis < 6 Jahre, 36 Patienten (32,7 %) 6 bis < 12 Jahre und 40 Patienten (36,4 %) 12 bis< 18 Jahre alt waren. 60 % waren weiblich. Die meisten Patienten (80 %) hatten bei Erstdiagnose ein

Gliom des Grads 1. Die häufigsten Subtypen waren pilozytisches Astrozytom (30,9 %), Gangliogliom(27,3 %) und nicht anderweitig spezifiziertes LGG (LGG not otherwise specified, NOS) (18,2 %).

Eine Metastasierung lag bei 9 Patienten vor (8,2 %). Bei 91 Patienten (82,7 %) wurde über einenvorangegangenen chirurgischen Eingriff berichtet, bei 28 dieser Patienten (25,5 %) handelte es sichbeim letzten chirurgischen Eingriff um eine Resektion. Über eine Anwendung systemischer

Kortikosteroide wurde bei 44 Patienten (41,5 %) berichtet.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse war die ORR im Arm mit Dabrafenib plus Trametinib statistischsignifikant verbessert gegenüber der Gruppe mit Carboplatin plus Vincristin. Die anschließendehierarchische Testung zeigte außerdem eine statistisch signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens (Progression-free survival, PFS) gegenüber der Chemotherapie(Tabelle 6).

Zum Zeitpunkt der primären Analyse, die durchgeführt wurde, nachdem alle Patienten mindestens32 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Behandlung früher abgebrochen hatten, waren die

Daten zum Gesamtüberleben (Overall survival, OS) noch unreif (im Carboplatin-plus-Vincristin-[C+V-]Arm wurde über einen Todesfall berichtet).

Tabelle 6 Ansprechen und progressionsfreies Überleben basierend auf unabhängigem Reviewin der pivotalen Studie G2201 (LGG-Kohorte, primäre Analyse)

Dabrafenib + Carboplatin + Vincristin

Trametinib (C+V)(D+T) N = 37

N = 73

Bestes Gesamtansprechen

Komplettes Ansprechen (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7)

Partielles Ansprechen (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1)

Stabile Erkrankung (SD), n (%) 30 (41,1) 15 (40,5)

Progression (PD), n (%) 8 (11,0) 12 (32,4)

Unbekannt, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)1

Gesamtansprechrate

ORR (CR+PR), (95%-KI) 46,6 % (34,8-58,6 %) 10,8 % (3,0-25,4 %)

Odds Ratio2, p-Wert 7,19 (2,3-22,4), p < 0,001

Risikounterschied 35,8 % (20,6-51,0)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Median (Monate), (95%-KI) 20,1 (12,8-NE) 7,4 (3,6-11,8)

Hazard Ratio (95%-KI), p-Wert 0,31 (0,17-0,55), p < 0,001

NE=nicht einschätzbar1 4 Patienten, die C+V zugeteilt worden waren, brachen die Teilnahme vor der Behandlung ab.2 Odds Ratio (D+T vs. C+V) und 95%-KI aus einer logistischen Regression mit Behandlung als einziger

Kovariablen, d. h. es handelt sich um die Wahrscheinlichkeit, dass im D+T-Arm ein Ansprechen zu beobachtenwar, verglichen mit der Wahrscheinlichkeit, dass im C+V-Arm ein Ansprechen zu beobachten war. Odds Ratio> 1 zugunsten von D+T.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 39,0 Monate) betrug die

ORR, basierend auf unabhängigem Review, 54,8 % im D+T-Arm und 16,2% im C+V-Arm, mit einer

Odds Ratio von 6,26. Die Analyse bestätigte auch eine Verbesserung des PFS gegenüber

Chemotherapie, basierend auf unabhängigem Review mit einer geschätzten 64 %igen Risikoreduktionhinsichtlich Progression/Tod (Hazard Ratio 0,36). Das mediane PFS betrug 24,9 Monate im D+T-Armund 7,2 Monate im C+V-Arm. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurden in beiden Armen keinezusätzlichen Todesfälle berichtet.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben basierend aufunabhängigem Review in der pivotalen Studie G2201 (LGG-Kohorte, finale

Analyse)100%80%60%40%20%

D+DT+ (Tn /N(n /=N 4=44/743/7)3)

C+CV+ (Vn/ N(n =/N 2=62/367/3) 7)0%0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Zeit (Monate)

DD+T+ T 73 66 62 57 48 44 39 38 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0

CC+V+V 37 21 16 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0

BRAF-Mutation-positives pädiatrisches hochgradig malignes Gliom (WHO Grade 3 und 4)

In der Einzelarmkohorte der Patienten mit hochgradig malignem Gliom wurden 41 Patienten miteinem rezidivierten oder refraktären HGG eingeschlossen und mit Dabrafenib plus Trametinibbehandelt. Das mediane Alter lag bei 13,0 Jahren, wobei 5 Patienten (12,2 %) 12 Monate bis< 6 Jahre, 10 Patienten (24,4 %) 6 bis < 12 Jahre und 26 Patienten (63,4 %) 12 bis < 18 Jahre altwaren. 56 % waren weiblich. Der histologische Grad bei Erstdiagnose entsprach Grad 4 bei20 Patienten (48,8 %), Grad 3 bei 13 Patienten (31,7 %), Grad 2 bei 4 Patienten (9,8 %), Grad 1 bei3 Patienten (7,3 %), und bei einem Patienten (2,4 %) lag der Grad nicht vor. Die häufigsten Subtypenwaren Glioblastoma multiforme (31,7 %), anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom (14,6 %),

HGG NOS (9,8 %) und pleomorphes Xanthoastrozytom (9,8 %). Bei 40 Patienten (97,6 %) wurdeüber einen vorangegangenen chirurgischen Eingriff berichtet, wobei es sich bei 24 dieser Patienten(58,5 %) beim letzten chirurgischen Eingriff um eine Resektion handelte. 33 Patienten (80,5 %) hattensich einer vorherigen antineoplastischen Chemotherapie unterzogen. Über eine vorherige

Strahlentherapie wurde bei 37 Patienten (90,2 %) berichtet. 24 Patienten (58,5 %) erhielten währendder Studienbehandlung eine systemische Kortikosteroid-Therapie.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung: 45,2 Monate) betrug die

ORR basierend auf unabhängigem Review 56,1 % (23/41), (95%-KI: 39,7; 71,5): CR bei 14 Patienten(34,1 %) und PR bei 9 Patienten (22,0 %). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug27,4 Monate (95%-KI: 9,2; NE).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dabrafenib wurden hauptsächlich bei erwachsenen

Patienten anhand der festen (Kapsel-)Formulierung ermittelt. Die Pharmakokinetik von Dabrafenibnach einmaliger oder wiederholter gewichtsabhängiger Verabreichung wurde auch bei243 pädiatrischen Patienten untersucht. Die populationspharmakokinetische Analyse umfasste61 Patienten im Alter von 1 bis < 6 Jahren, 77 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und105 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren. Die Clearance war mit der Clearance bei erwachsenen

Patienten vergleichbar. Das Gewicht erwies sich als signifikante Kovariable für die Clearance von

Dabrafenib. Das Alter war keine signifikante zusätzliche Kovariable. Die pharmakokinetische

Dabrafenib-Exposition bei pädiatrischen Patienten in der empfohlenen gewichtsabhängigen Dosierungbewegte sich im Bereich der Exposition, die bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Wahrscheinlichkeit (%)

Die aus der Dabrafenib-Tablette hergestellte Suspension zum Einnehmen wurde mit einer medianen

Zeit bis zur Spitzenkonzentration im Plasma von 1,5 Stunden nach Gabe rasch resorbiert. Die mittlereabsolute orale Bioverfügbarkeit von Dabrafenib-Kapseln betrug 94,5 %. Bei der Suspension ist miteiner um 20 % geringeren Bioverfügbarkeit zu rechnen. Auf Grundlage der Daten bei erwachsenen

Patienten, die die Kapsel-Formulierung erhielten, wurde eine Abnahme der Exposition nachwiederholter Gabe beobachtet, wahrscheinlich durch Induktion der eigenen Metabolisierung. Diemittlere Akkumulation anhand des AUC-Verhältnisses am Tag 18/Tag 1 betrug 0,73.

Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) steigt nach Einzelgabe von 12 mg bis 300 mg

Dosis-proportional an, der Anstieg nach wiederholter zweimal täglicher Gabe ist allerdings geringerals Dosis-proportional.

In der pivotalen pädiatrischen Studie beliefen sich die geometrischen Mittelwerte (%VK) der Cmax und

AUCtau im Steady State auf 1 330 ng/ml (93,5 %) bzw. 4 910 ng*h/ml (54,0 %) in der LGG-Kohorteund auf 1 520 ng/ml (65,9 %) bzw. 4 300 ng*h/ml (44,7 %) in der HGG-Kohorte.

Die Anwendung einer Einzeldosis von 150 mg der aus den Tabletten hergestellten Suspension miteiner fettarmen und kalorienarmen Mahlzeit reduzierte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC um 35 %bzw. 29 % reduziert) und verzögerte die Resorption von Dabrafenib im Vergleich zum

Nüchternzustand in einer Studie an gesunden erwachsenen Probanden.

Dabrafenib bindet an menschliche Plasmaproteine und wird zu 99,7 % gebunden. Das

Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei Erwachsenen nach Gabe einer intravenösen

Mikrodosis 46 l.

Die Verstoffwechselung von Dabrafenib verläuft primär über CYP2C8 und CYP3A4 unter Bildungvon Hydroxy-Dabrafenib, das weiter zum Carboxy-Dabrafenib über CYP3A4 oxidiert wird.

Carboxy-Dabrafenib kann zum Desmethyl-Dabrafenib über einen nicht-enzymatischen Prozessdecarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird sowohl über die Galle als auch über den Urinausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden.

Desmethyl-Dabrafenib wird durch CYP3A4 zu oxidativen Metaboliten verstoffwechselt. Dieterminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht der der Muttersubstanz mit einer

Halbwertszeit von 10 h, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten(21 bis 22 Stunden) vorweisen. Bei pädiatrischen Patienten betrug das mittlere AUC-Verhältnis von

Metabolit zur Muttersubstanz (%VK) nach wiederholter Verabreichung der Kapseln oder der aus den

Tabletten hergestellten Suspension 0,64 (28 %), 15,6 (49 %) und 0,69 (62 %) für Hydroxy-,

Carboxy- bzw. Desmethyl-Dabrafenib. Basierend auf der Exposition, der relativen Wirkstärke und denpharmakokinetischen Eigenschaften tragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenibwahrscheinlich zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, dagegen entfaltet Carboxy-Dabrafenibwahrscheinlich keine signifikante Aktivität.

Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach einer einzelnen intravenösen Mikrodosis beträgt beierwachsenen Patienten 2,6 Stunden. Die terminale Halbwertszeit von Dabrafenib nach einer oralen

Einzeldosis der Formulierung als Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen betrug ineiner Studie mit erwachsenen gesunden Freiwilligen 11,5 Stunden (VK 67,7 %). Die scheinbare

Clearance von Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten (medianes Körpergewicht: 38,7 kg) lag bei11,8 l/h (VK 49 %).

Nach einer oralen Dosis läuft der Haupteliminationsweg von Dabrafenib über die Metabolisierung via

CYP3A4 und CYP2C8. Von Dabrafenib abstammendes Material wurde vorwiegend über den Stuhlausgeschieden, wobei 71 % einer oralen Dosis im Stuhl wiedergefunden wurden; 23 % der Dosiswurde nur in Form von Metaboliten im Urin wiedergefunden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dabrafenib

Dabrafenib ist ein Substrat des humanen P-Glykoprotein (P-gp) und humanen BCRP in vitro. Diese

Transportproteine haben jedoch nur minimalen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit und

Elimination von Dabrafenib und das Risiko für klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit

P-gp- oder BCRP-Inhibitoren ist gering. Weder für Dabrafenib noch für seine 3 Hauptmetabolitewurde eine Inhibition von P-gp in vitro nachgewiesen.

Wirkungen von Dabrafenib auf andere Arzneimittel

Obwohl Dabrafenib und seine Metabolite, Hydroxy-Dabrafenib, Carboxy-Dabrafenib and

Desmethyl-Dabrafenib in-vitro-Inhibitoren der humanen Transporter für organische Anionen 1(OAT1) und OAT3 sind, und Dabrafenib und sein Desmethyl-Metabolit in-vitro-Inhibitoren desorganischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, ist das Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen andiesen Transportern auf Basis der klinischen Exposition gegenüber Dabrafenib und seinen Metabolitengering.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei erwachsenen Patienten zeigte, dass leicht erhöhte

Bilirubin- und/oder AST-Werte (basierend auf der Klassifikation des nationalen Krebsinstituts der

USA [National Cancer Institute, NCI]) die orale Clearance von Dabrafenib nicht signifikantbeeinflussten. Ferner hatte eine leichte Leberfunktionsstörung, definiert anhand von Bilirubin und

AST, keinen signifikanten Einfluss auf die Plasma-Konzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Esliegen keine Daten bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen vor. Da diehepatische Verstoffwechselung und die Sekretion über die Galle die Hauptwege der Elimination von

Dabrafenib und seinen Metaboliten darstellen, sollte die Gabe von Dabrafenib bei Patienten mitmäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei erwachsenen Patienten deutet darauf hin, dass eineleichte Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib hat. Obwohldie Daten bei mäßiger Nierenfunktionsstörung begrenzt sind, so weisen sie doch auf keine klinischrelevante Auswirkung hin. Es liegen keine Daten bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Gruppen

Eine populationspharmakokinetische Auswertung bei erwachsenen Patienten zeigte keinesignifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dabrafenib zwischen Patienten asiatischer undkaukasischer Abstammung. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen potenziellen Einflussanderer Ethnien auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib einschätzen zu können.

Auf Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen bei erwachsenen und pädiatrischen

Patienten war die geschätzte Clearance von Dabrafenib bei weiblichen Patienten geringfügig niedriger,jedoch wurde der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen.

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Dabrafenib nicht durchgeführt. Dabrafenib war weder mutagennoch klastogen in Testsystemen in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen und in vivo an einem

Mikrokern-Test an Nagern.

In kombinierten Studien zur weiblichen Fertilität, zur frühen embryonalen Entwicklung und zurembryo-fötalen Entwicklung an Ratten war die Zahl der Corpora lutea in den Ovarien trächtiger

Ratten nach Gabe von 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 3-Fache der humantherapeutischen Expositionauf Basis der AUC) reduziert, es waren aber keine Wirkungen auf den weiblichen Zyklus, die

Kopulation oder auf die Fertilitätsindizes zu beobachten. Toxizitäten auf die Entwicklung wie

Embryolethalität und Ventrikelseptum-Defekte sowie eine Abweichung der Form des Thymus wurdennach 300 mg/kg/Tag gesehen, und nach ≥ 20 mg/kg/Tag (ab dem 0,5-Fachen der klinischen

Exposition beim Menschen auf Basis der AUC) zeigte sich eine verzögerte Skelettentwicklung und einverringertes fötales Körpergewicht.

Es wurden keine Studien zur männlichen Fertilität mit Dabrafenib durchgeführt. Allerdings wurde in

Studien mit wiederholter Gabe eine Degeneration/Depletion des Hodens bei Ratten und Hunden (abdem 0,2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC) gesehen.

Veränderungen am Hoden waren bei Ratten und Hunden auch nach einer 4-wöchigen

Erholungsperiode immer noch vorhanden (siehe Abschnitt 4.6).

Kardiovaskuläre Effekte, wie Degeneration/Nekrose der Koronararterien und/oder Hämorrhagien,

Hypertrophie/Hämorrhagie der kardialen atrioventrikulären Klappen und atriale fibrovaskuläre

Proliferation wurden bei Hunden (ab dem 2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf

Basis der AUC) gesehen. Bei Mäusen wurden fokale arterielle/perivaskuläre Entzündungen inverschiedenen Geweben und bei Ratten eine erhöhte Inzidenz an hepatischer arterieller Degenerationund spontane Degeneration der Kardiomyozyten mit Entzündung (spontane Kardiomyopathie)beobachtet (ab dem 0,5-Fachen bei Ratten beziehungsweise dem 0,6-Fachen der humanen klinischen

Exposition bei Mäusen). Hepatische Wirkungen, einschließlich hepatozellulärer Nekrose und

Entzündung, wurden bei Mäusen beobachtet (ab dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition beim

Menschen). Eine bronchoalveoläre Entzündung der Lungen wurde bei einigen Hunden ab20 mg/kg/Tag (ab dem ≥ 9-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC)beobachtet, die mit einer flachen und/oder schwerfälligen Atmung assoziiert war.

Reversible hämatologische Effekte wurden bei Hunden und Ratten nach Gabe von Dabrafenibbeobachtet. In Studien bis zu 13 Wochen wurden verringerte Retikulozyten- und Erythrozytenzahlenbei Hunden und Ratten beobachtet (ab dem ≥ 10-Fachen bzw. dem 1,4-Fachen der klinischen

Exposition beim Menschen).

In Studien an juvenilen Ratten wurden Effekte auf das Wachstum (verkürzte Röhrenknochen),

Nierentoxizitäten (tubuläre Ablagerungen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Zysten und tubulärer

Basophilie sowie reversible Anstiege der Harnstoff- und/oder Kreatinin-Konzentrationen) und

Toxizitäten am Hoden (Degeneration und tubuläre Dilatation) beobachtet (ab dem ≥ 0,2-Fachen derklinischen Exposition beim Menschen auf Basis der AUC).

Dabrafenib war phototoxisch in vitro in einem 'Neutral-Red-Uptake“(NRU)-Test an3T3-Mäusefibroblasten und in vivo bei Dosierungen ab 100 mg/kg (ab dem > 44-Fachen derklinischen Exposition beim Menschen auf Basis der Cmax) in einer oralen Studie zur Phototoxizität bei

Nacktmäusen.

Kombination mit Trametinib

In einer Studie an Hunden, in der Dabrafenib und Trametinib als Kombination über 4 Wochengegeben wurden, wurden Anzeichen einer gastrointestinalen Toxizität und einer verringertenlymphatischen Thymus-Zellstruktur bei niedrigerer Exposition beobachtet als bei Hunden nachalleiniger Gabe von Trametinib. Ansonsten wurde ein ähnliches Toxizitätsprofil wie in vergleichbaren

Monotherapie-Studien beobachtet.

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Crospovidon (E 1202)

Hypromellose (E 464)

Acesulfam-Kalium (E 950)

Magnesiumstearat (E 470b)

Künstliches Beerenaroma (Maltodextrin, (2-Hydroxypropyl)dodecanoat [E 1520], künstliche Aromen,

Triethylcitrat [E 1505], Benzylalkohol [E 1519])

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Nicht zutreffend.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen2 Jahre.

Aus den Tabletten hergestellte Suspension zum Einnehmen

Innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Opake weiße Flasche aus Hochdruck-Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschlussaus Polypropylen und einem Silicagel-Trockenmittel.

Jede Flasche enthält 210 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und zwei2-g-Trockenmittelbehälter. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Trockenmittelbehälter in der

Flasche zu belassen und diese nicht zu schlucken.

Die Packungen enthalten:

* 1 Flasche (210 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und2 Dosierbecher.

* 2 Flaschen (420 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und2 Dosierbecher.

Jeder Dosierbecher hat ein Volumen von 30 ml mit Graduierung in 5-ml-Schritten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zubereitung der Suspension aus den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

* Die verschriebene Dosis der Finlee Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenin den mit ungefähr 5 ml oder 10 ml stillem Trinkwasser gefüllten Dosierbecher (30 ml) geben.

* Die Menge an stillem Trinkwasser richtet sich nach der verschriebenen Anzahl der Tablettenzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Für eine Dosis von 1 bis 4 Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ungefähr 5 ml Wasser verwenden; für eine Dosisvon 5 bis 15 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ungefähr 10 ml

Wasser verwenden.

* Es kann 3 Minuten (oder länger) dauern, bis die Tabletten vollständig dispergiert sind.

* Den Inhalt mit dem Stiel eines Teelöffels aus Edelstahl vorsichtig umrühren und dann sofortverabreichen.

* Die Suspension nicht später als 30 Minuten nach der Zubereitung verabreichen (nachdem die

Tabletten vollständig dispergiert sind). Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, die

Suspension nicht mehr verwenden.

* Nach Verabreichung der zubereiteten Suspension werden sich im Dosierbecher Tablettenrestebefinden. Diese Reste können schwer zu erkennen sein. In den leeren Dosierbecher etwa 5 mlstilles Trinkwasser geben und mit dem Stiel des Teelöffels aus Edelstahl umrühren, um etwaige

Restpartikel erneut zu dispergieren. Den gesamten Inhalt des Dosierbechers verabreichen.

Verabreichung mit einer Ernährungssonde oder einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen

* Sobald die Suspension zubereitet ist, die gesamte Suspension aus dem Dosierbecher in eine

Spritze aufziehen, die sich für eine Ernährungssonde oder eine orale Verabreichung eignet.

* Bei Verabreichung über eine Ernährungssonde die Ernährungssonde vor der Anwendung mitstillem Trinkwasser spülen und die Suspension gemäß den Anweisungen des Herstellers in die

Sonde einbringen. Anschließend die Ernährungssonde mit stillem Trinkwasser ausspülen.

* Bei oraler Verabreichung mit einer Applikationsspritze das Ende der Applikationsspritze so inden Mund einführen, dass die Spitze die Innenseite einer Wange berührt. Den Kolben langsamganz hineindrücken, sodass die volle Dosis verabreicht wird.

Eine vollständige und bebilderte Gebrauchsanweisung befindet sich am Ende der Packungsbeilage.

Der Dosierbecher kann nach dem ersten Gebrauch bis zu 4 Monate lang verwendet werden. Nach4 Monaten kann der Dosierbecher im Haushaltsabfall entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/23/1767/001-002

ZULASSUNG15. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.