FILSUVEZ gel prospect medicament

Filsuvez gel

1 g de gel conține 100 mg de extract (sub formă de extract uscat, rafinat) din Betula pendula Roth (mesteacăn argintiu), Betulapubescens Ehrh. (mesteacăn pufos), precum și hibrizi ai ambelor specii, cortex (echivalent cu 0,5-1,0 g scoarță de mesteacăn), incluzând 84-95 mg triterpene calculate ca suma dintre betulină, acid betulinic, eritrodiol, lupeol și acid oleanolic. Solvent de extracție: n-heptan.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Gel

Gel non-apos, opalescent, incolor până la ușor gălbui.

Tratamentul plăgilor cu grosime parțială asociate cu epidermoliză buloasă (EB) distrofică și joncțională la pacienți cu vârsta de 6 luni și peste.

Gelul trebuie aplicat pe suprafața plăgii, într-un start cu o grosime de aproximativ 1 mm și trebuie acoperit cu un pansament steril non-adeziv sau trebuie aplicat pe pansament, astfel încât gelul să fie în contact direct cu plaga. Gelul nu trebuie aplicat în cantitate mică. Nu trebuie masat ca să intre în piele.

Gelul trebuie reaplicat la fiecare schimbare a pansamentului plăgii. Suprafața totală maximă a plăgii tratată în studii clinice a fost 5 300 cm2, cu o suprafață totală mediană a plăgii de 735 cm2. Dacă simptomele persistă sau se agravează după utilizare sau dacă survin complicații ale plăgii, starea pacientului trebuie evaluată clinic în întregime înainte de continuarea tratamentului, iar ulterior trebuie reevaluată periodic.

Nu au fost efectuate studii cu Filsuvez la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică. Nu se anticipează ajustarea dozei sau considerații speciale la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Dozele la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 6 luni și peste) sunt aceleași ca la adulți. Siguranța și eficacitatea Filsuvez la copii cu vârsta sub 6 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Exclusiv pentru administrare cutanată.

Filsuvez trebuie aplicat pe plăgi curățate. Acest medicament nu este destinat administrării oftalmice și nu trebuie aplicat pe mucoase.

Fiecare tub este destinat unei singure utilizări. Tubul trebuie eliminat după utilizare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții tratați cu Filsuvez a apărut hipersensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar semne și simptome de hipersensibilitate locală sau sistemică, administrarea Filsuvez trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratament adecvat.

Infecție la nivelul plăgii

Gelul este steril. Cu toate acestea, infecția la nivelul plăgii este o complicație importantă și gravă care poate apărea pe parcursul vindecării plăgii. În caz de infecție, se recomandă întreruperea tratamentului.

Poate fi necesară administrarea tratamentului standard (vezi pct. 4.5). Tratamentul poate fi reinițiat după remisia infecției.

Carcinom cu celule scuamoase și alte patologii maligne la nivelul pielii

Pacienții cu EB distrofică (EBD) și EB joncțională (EBJ) pot prezenta un risc crescut de apariție a carcinomului cu celule scuamoase. Deși până în prezent nu există un risc crescut de patologii maligne la nivelul pielii asociate cu Filsuvez, nu se poate exclude un risc crescut teoretic de patologii maligne la nivelul pielii asociat cu utilizarea Filsuvez. În caz de diagnostic de carcinom cu celule scuamoase sau alte patologii maligne la nivelul pielii, tratamentul în zona afectată trebuie oprit.

Utilizare în EB distrofică dominantă (EBDD) și EB joncțională (EBJ)

Cantitatea de date clinice provenite din utilizarea Filsuvez la pacienți cu EBDD și EBJ este limitată (vezi pct. 5.1). Starea pacientului trebuie evaluată periodic pentru a se stabili beneficiul continuării tratamentului.

Alergie la polenul de mesteacăn

Filsuvez poate fi utilizat în condiții de siguranță la persoanele cu alergie la polenul de mesteacăn, întrucât acești alergeni nu sunt prezenți în acest medicament.

Expunere accidentală a ochilor

În caz de expunere a ochilor, medicamentul trebuie îndepărtat prin irigare oculară.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Întrucât expunerea sistemică la principala componentă, betulină, după administrarea cutanată este neglijabilă, nu se anticipează interacțiuni cu tratamentele sistemice. Interacțiunile cu medicamente topice nu au fost investigate în studii clinice. Alte medicamente topice nu trebuie utilizate concomitent cu Filsuvez, ci consecutiv sau alternativ, în funcție de indicațiile clinice.

Nu există date provenite din utilizarea Filsuvez la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează apariția de efecte în timpul sarcinii, deoarece expunerea sistemică la Filsuvez este neglijabilă. Filsuvez poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă extractul din scoarţă de mesteacăn/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.

Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la Filsuvez a femeilor care alăptează este neglijabilă. Filsuvez poate fi utilizat în timpul alăptării, cu excepția cazului în care trebuie tratată zona toracică.

Nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității la masculii și femelele de șobolan cărora li s-a administrat extract din scoarțăde mesteacăn. Nu se anticipează efecte asupra fertilității umane, deoarece expunerea sistemică este neglijabilă.

Filsuvez nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent au fost complicații la nivelul plăgii (la 11,6% dintre pacienții cu EB şi la 2,9% dintre pacienţii cu alte leziuni cu grosime parţială (PTW)), reacție la locul de aplicare (la 5,8% dintre pacienţii cu EB), infecții la nivelul plăgii (la 4,0% dintre pacienţii cu EB), prurit (la 3,1% dintre pacienţii cu EB şi la 1,3% dintre pacienţii cu alte leziuni cu grosime parţială), durere la nivelul pielii (la 2,5% dintre pacienţii cu alte leziuni cu grosime parţială) și reacții de hipersensibilitate (la 1,3% dintre pacienţii cu EB). Nu au existat diferenţe relevante clinic la nivelul reacţiilor raportate la pacienţii cu EB, comparativ cu pacienţii cu alte leziuni cu grosime parţială.

În tabelul următor, reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și de termenul preferat. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse se definește astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 prezintă toate reacțiile adverse raportate în studiile clinice.

Tabelul 1: Reacții adverse

Clasificarea pe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Infecții la nivelul plăgii

Tulburări ale sistemului Reacții de imunitar hipersensibilitate*

Afecțiuni cutanate și ale Complicații la nivelul Prurit țesutului subcutanat plăgii* Dermatităa Erupție cutanată pruriginoasăa Purpurăa

Tulburări generale și la Reacții la nivelul Durerea nivelul locului de locului de administrare administrare* (de exemplu durere la nivelul locului de administrare și prurit la nivelul locului de administrare)

Leziuni, intoxicații și Complicații la nivelul Secreție la nivelul complicații legate de plăgii*a plăgii procedurile utilizate

* vezi Descrierea reacțiilor adverse selectate a reacții adverse observate în studiile efectuate la pacienți cu plăgi asociate cu arsuri de gradul 2a sau cu grefe de piele despicate

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu EB au fost observate cazuri frecvente de reacții similare hipersensibilității. Aceste reacții includ erupție cutanată, urticarie și eczemă şi au fost ușoare la 1,3% dintre pacienţi și severe la 0,4% dintre pacienţi. Pentru recomandări specifice, vezi pct. 4.4.

Reacțiile ușoare sau moderate la nivelul locului de administrare sunt frecvente și includ durere la nivelul locului de administrare și prurit la nivelul locului de administrare.

Complicații la nivelul plăgii

În studiile efectuate la pacienți cu EB, complicațiile la nivelul plăgii au inclus diferite tipuri de complicații locale, cum ar fi creșterea dimensiunilor plăgii, redeschiderea plăgii, durere la nivelul plăgii și hemoragie la nivelul plăgii.

În studiile efectuate la pacienți cu plăgi asociate arsurilor sau grefelor de piele despicate, complicațiile la nivelul plăgii au inclus diferite tipuri de complicații locale, cum ar fi complicații ulterioare procedurilor efectuate, necroză la nivelul plăgii, secreție la nivelul plăgii, întârziere a vindecării sau inflamație la nivelul plăgii.

Copii și adolescenți 70% (n=156) dintre pacienții randomizați în studiul pivot (vezi pct. 5.1) aveau vârsta sub 18 ani, cu o vârstă mediană de 12 ani. 8% (n=17) dintre pacienți aveau vârsta sub 4 ani, iar 2 pacienți aveau vârsta sub 1 an. Reacțiile adverse observate la populația globală au fost similare celor observate la pacienții copii și adolescenți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul cu Filsuvez este puțin probabil. Nu au fost raportate cazuri de supradozaj atunci când s-a utilizat o cantitate maximă de 69 g zilnic, timp de peste 90 zile.

Nu au fost generate date pentru a stabili efectul ingerării accidentale de Filsuvez. Abordarea terapeutică ulterioară trebuie să țină cont de indicațiile clinice.

Grupa farmacoterapeutică: preparate pentru tratamentul plăgilor și ulcerațiilor, alte cicatrizante; codul

ATC: D03AX13.

Analizele pe culturi celulare cu keratinocite și fibroblaști primare umane și studiile ex vivo efectuate cu piele de origine porcină arată că extractul, incluzând componenta principala - betulina, modulează mediatorii inflamatorii și este asociat cu activarea căilor intracelulare cunoscute a fi implicate în diferențierea keratinocitelor și migrare, vindecarea plăgii și închiderea acesteia.

Mecanismul de acțiune exact al Filsuvez în vindecarea plăgilor nu este cunoscut.

Eficacitatea și siguranța Filsuvez în tratamentul plăgilor cu grosime parțială asociate cu EB ereditară au fost evaluate în cadrul unui studiu pivot global de fază 3, randomizat, în regim dublu-orb, controlat, efectuat la adulți, copii și adolescenți (Studiul BEB-13; EASE). Pacienții cu EBD și EBJ au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra în regim orb Filsuvez (n=109) sau un gel de control (care consta din ulei rafinat de floarea-soarelui; ceară de albine, ceară galbenă și de carnauba) (n=114) și au fost instruiți să își aplice medicamentul de investigație clinică într-un strat cu grosimea de aproximativ 1 mm pe toate plăgile, la fiecare schimbare a pansamentului (la interval de 1-4 zile), timp de 90 zile. La randomizare, o plagă a fost aleasă de investigator ca plagă țintă pentru evaluarea criteriului final principal de eficacitate. Plaga țintă a fost definită ca o plagă cu grosime parțială cu suprafața de 10-50 cm2, prezentă cu 21 zile până la 9 luni anterior selectării. Criteriul final principal a fost reprezentat de proporția de pacienți cu prima închidere completă a plăgii țintă până în ziua 45 din faza în regim dublu-orb (FDO) a studiului, cu durata de 90 zile. După finalizarea FDO, pacienții au intrat într-o fază în regim deschis (FRD) a studiului, cu durata de 24 luni, pe parcursul căreia toate plăgile au fost tratate cu Filsuvez.

La cei 223 pacienți randomizați, vârsta mediană a fost 12 ani (interval: de la 6 luni la 81 ani), 70% dintre aceștia aveau vârsta sub 18 ani și 8% dintre pacienți aveau vârsta sub 4 ani. 60% dintre pacienții randomizați erau de sex masculin. Dintre acești 223 pacienți, 195 aveau EBD, dintre care 175 pacienți aveau EBD recesivă (EBDR), 20 aveau EBD dominantă (EBDD); în plus, au existat 26 pacienți cu

EBJ. În FDO, majoritatea pacienților au aplicat tratamentul de studiu pe toate plăgile zilnic sau la interval de 2 zile (între 70% și 78%). Sunt disponibile date limitate privind pacienții de rasă negroidă și asiatică.

Rezultatele, incluzând criteriul final principal, sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea (studiul BEB-13; faza în regim dublu-orb cu durata de 90 zile, set complet de analiză)

Parametru de eficacitate Filsuvez Gel de control valoarea p n=109 n=114

Proporția de pacienți cu prima închidere completă a plăgii țintă în 41,3% 28,9% 0,013 45 zile

În funcție de subtipul EB

EBDR (n=175) 44,0% 26,2% 0,008

EBDD (n=20) 50,0% 50,0% 0,844

EBJ (n=26) 18,2% 26,7% 0,522

Proporția de pacienți cu prima închidere completă a plăgii țintă în 50,5% 43,9% 0,296 90 zile*

* Criteriu final secundar important

Anvergura zilnică mediană a expunerii pentru toți pacienții din FDO și FRD combinate este prezentată în Tabelul 3. Durata mediană a tratamentului cu Filsuvez pentru toți pacienții din FDO și FRD este de 733 zile, cu o durată maximă de 931 zile.

Tabelul 3: Anvergura zilnică și cumulativă mediană a expunerii și numărul de tuburi utilizate lunar pentru FDO și FRD combinate - toți pacienții și în funcție de categoria de vârstă.

Toți 0-<4 ani 4-<12 ani 12-<18 ani ≥18 ani pacienții

Anvergura zilnică 10 15 10 10 9 mediană a expunerii (grame pe zi)

Anvergura 6 117 8 240 7 660 5 769 3 467 cumulativă mediană a expunerii (grame)

Număr median de 19 24 17 20 19 tuburi utilizate pe lună

Expunerea sistemică la principala componentă, betulina, a fost evaluată la momentul inițial și periodic în timpul BEB-13 utilizând o metodă bioanalitică cu picături de sânge uscat. Concentrațiile sanguine venoase de betulină s-au situat sub limitele de cuantificare (10 ng/ml) la majoritatea subiecților. La o minoritate de subiecți au fost observate concentrații sanguine venoase măsurabile de betulină, ceea ce sugerează că există o absorbție minimă de betulină, atunci când este administrată topic. Aceste concentrații sanguine venoase, care nu depășesc 207 ng/ml, au fost similare celor observate în cazul ingerării de alimente care conțin betulină.

Legarea betulinei de proteinele plasmatice se realizează în proporție de >99,9%.

Metabolizarea betulinei in vitro a fost evaluată într-o suspensie de hepatocite umane, un procent de 99% fiind metabolizat complet în cinci ore. Metabolitul cel mai pregnant in vitro s-a format prin oxidare, metilare și sulfare. Alți trei metaboliți s-au format prin sulfare și glucuronoconjugare. Căile enzimatice non-CYP se anticipează să aibă rolul predominant în metabolizarea hepatică globală a betulinei (75%), în timp ce căile mediate de CYP (25%) sunt reprezentate în principal de izoenzima

CYP3A4/5.

Betulina a manifestat o inhibare directă a CYP2C8 (substratul de test amodiachină) și CYP3A (substraturile de test testosteron și midazolam), cu valori ale CI50 de 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml), respectiv 0,62 µM (275 ng/ml) în hepatocitele umane. În plus, betulina a determinat o inducere foarte ușoară a ARNm aferent CYP3A4 (de 2,7 ori). Cu toate acestea, având în vedere expunerea sistemică neglijabilă, nu se anticipează interacțiuni cu tratamentele sistemice.

Nu au fost efectuate studii in vivo privind eliminarea.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării și fototoxicitatea.

După un tratament topic de 4 săptămâni cu Filsuvez gel, au fost observate mai multe reacții la nivelul locului de administrare la porci miniaturali, incluzând efecte inflamatorii, infiltrare a celulelor inflamatorii limfo-histiocitare și hiperplazie epitelială. După un tratament dermic cu durata de 9 luni efectuat la porci miniaturali, la unele animale s-au observat hiperplazie epidermică, hiperkeratoză ortokeratotică, infiltrare limfocitară și/sau neutrofilică dermică și pustule la nivelul stratului cornos.

Studiile de genotoxicitate in vitro au avut rezultate negative. Nu au fost efectuate alte studii privind genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Ulei rafinat de floarea-soarelui.

Nu este cazul.

4 ani.

După deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat și trebuie eliminat după utilizare.

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

Tub din aluminiu pliabil, de culoare albă, acoperit la interior cu lac epoxifenolic, cu un compus de sigilare în pliu. Tubul este închis cu o membrană din aluminiu cu desigilare vizibilă și este prevăzut cu un capac cu filet din polipropilenă, de culoare albă. Tubul este ambalat într-o cutie.

Mărimi de ambalaj: 1 tub, 10 și 30 tuburi cu 23,4 g de gel.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

Filsuvez gel, tub 23,4 g

EU/1/22/1652/002

EU/1/22/1652/004

EU/1/22/1652/005

Data primei autorizări: 21 iunie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.