FILSUVEZ gel merkblatt medikamente

Filsuvez Gel

1 g Gel enthält 100 mg raffinierten Trockenextrakt aus Rinde von Betula pendula Roth, Betulapubescens Ehrh. sowie Hybriden beider Arten (äquivalent zu 0,5 - 1,0 g Birkenrinde), quantifiziert auf84 - 95 mg Triterpene als Summe berechnet aus Betulin, Betulinsäure, Erythrodiol, Lupeol und

Oleanolsäure; Auszugsmittel: n-Heptan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Gel

Farbloses bis leicht gelbliches, opalisierendes, nicht-wässriges Gel.

Filsuvez wird angewendet bei oberflächlichen Wunden im Zusammenhang mit dystropher undjunktionaler Epidermolysis bullosa (EB) bei Patienten ab 6 Monaten.

Das Gel sollte entweder mit einer Dicke von etwa 1 mm direkt auf die Wundoberfläche aufgetragenund mit einer sterilen, nicht haftenden Wundauflage abgedeckt werden oder so auf die Wundauflageaufgetragen werden, dass das Gel direkten Kontakt zur Wunde hat. Das Gel sollte nicht sparsamaufgetragen werden. Es sollte nicht eingerieben werden. Das Gel sollte bei jedem Verbandwechselerneut aufgetragen werden. Die in klinischen Studien behandelte Gesamtwundfläche betrug maximal5 300 cm2 bei einer medianen Gesamtwundfläche von 735 cm2. Wenn die Symptome nach der

Anwendung fortbestehen oder sich verschlimmern, oder wenn Wundkomplikationen auftreten, sollteder Zustand des Patienten vor der Fortsetzung der Behandlung umfassend klinisch beurteilt unddanach regelmäßig neu bewertet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien mit Filsuvez bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktiondurchgeführt. Für Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind weder

Dosisanpassungen noch besondere Maßnahmen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (6 Monate oder älter) ist die Gleiche wie bei

Erwachsenen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filsuvez bei Kindern im Alter unter 6 Monaten istbisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Nur zur Anwendung auf der Haut.

Filsuvez sollte auf die gereinigten Wunden aufgetragen werden. Dieses Arzneimittel ist nicht zur

Anwendung am Auge bestimmt und sollte nicht auf Schleimhäute aufgetragen werden.

Jede Tube ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Tube sollte nach dem Gebrauch entsorgtwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei Patienten, die mit Filsuvez behandelt wurden, sind Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten(siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome einer lokalen oder systemischen

Überempfindlichkeit auftreten, muss Filsuvez sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlungeingeleitet werden.

Wundinfektion

Das Gel ist steril. Eine Wundinfektion ist jedoch eine erhebliche und schwerwiegende Komplikation,die während der Wundheilung auftreten kann. Es wird empfohlen, im Fall einer Infektion die

Behandlung zu unterbrechen. Eine zusätzliche Standardbehandlung kann erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.5). Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion abgeklungenist.

Plattenepithelkarzinom und andere bösartige Hauterkrankungen

Bei Patienten mit dystropher Epidermolysis bullosa (DEB) und junktionaler Epidermolysis bullosa(JEB) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms.

Obwohl bisher kein erhöhtes Hautkrebsrisiko im Zusammenhang mit Filsuvez festgestellt wurde, kannein theoretisch erhöhtes Hautkrebsrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Filsuvez nichtausgeschlossen werden. Im Falle der Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms oder anderer

Hautkrebsarten sollte die Behandlung des betroffenen Bereichs abgebrochen werden.

Anwendung bei dominanter dystropher EB (DDEB) und junktionaler EB (JEB)

Die Menge der klinischen Daten zur Anwendung von Filsuvez bei Patienten mit DDEB und JEB istbegrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Der Zustand des Patienten sollte regelmäßig überprüft werden, um den

Nutzen einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen.

Birkenpollenallergie

Die Anwendung von Filsuvez bei Personen mit Birkenpollenallergie ist sicher, da die entsprechenden

Allergene nicht in diesem Arzneimittel enthalten sind.

Unbeabsichtigter Kontakt mit den Augen

Bei Kontakt mit den Augen sollte das Produkt durch Augenspülung entfernt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da die systemische

Exposition des Hauptbestandteils Betulin nach Anwendung auf der Haut vernachlässigbar ist, ist keine

Wechselwirkung mit systemischen Behandlungen zu erwarten. Wechselwirkungen mit topischen

Produkten wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Andere topische Produkte sollten nichtgleichzeitig mit Filsuvez, sondern, je nach klinischer Notwendigkeit, nacheinander oder abwechselndangewendet werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filsuvez bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Dadie systemische Exposition durch Filsuvez zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dasswährend einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten. Filsuvez kann während der

Schwangerschaft angewendet werden.

Es ist nicht bekannt ob Birkenrindenextrakt/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wirdangenommen, dass Filsuvez keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil diesystemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Filsuvez vernachlässigbar ist. Filsuvez kannwährend der Stillzeit angewendet werden, es sei denn, die Behandlung erfolgt im Brustbereich.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, denen Birkenrindenextrakt verabreicht wurde, wurden keinenachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Da die systemische Expositionvernachlässigbar ist, sind keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilität zu erwarten.

Filsuvez hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Wundkomplikationen (bei 11,6 % der Patientenmit EB und 2,9 % der Patienten mit anderen oberflächlichen Wunden (partial thickness wounds,

PTW)), Reaktionen an der Applikationsstelle (bei 5,8 % der Patienten mit EB), Wundinfektionen (bei4,0 % der Patienten mit EB), Pruritus (bei 3,1 % der Patienten mit EB und 1,3 % der Patienten mitanderen PTW), Hautschmerzen (bei 2,5 % der Patienten mit anderen PTW) und

Überempfindlichkeitsreaktionen (bei 1,3 % der Patienten mit EB). Es gab keine klinisch relevanten

Unterschiede bei den Reaktionen, die bei Patienten mit EB im Vergleich zu Patienten mit anderen

PTW berichtet wurden.

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse undbevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In Tabelle 1 sind alle in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Infektionen und Wundinfektionenparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen*

Immunsystems

Erkrankungen der Wundkomplikation* Pruritus

Haut und des Dermatitisa

Unterhautgewebes Ausschlag mit

Juckreiza

Purpuraa

Allgemeine Reaktionen an der Schmerza

Erkrankungen und Applikationsstelle*

Beschwerden am (z. B. Schmerzen an der

Verabreichungsort Applikationsstelle und Pruritusan der Applikationsstelle)

Verletzung, Vergiftung Wundkomplikation*a Wundsekretionund durch Eingriffebedingte

Komplikationen

* Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungena Nebenwirkungen, die in Studien bei Patienten mit Verbrennungswunden vom Grad 2a oder

Spalthauttransplantaten beobachtet wurden

In klinischen Studien bei Patienten mit EB wurden häufig überempfindlichkeitsartige Reaktionenbeobachtet. Zu diesen Reaktionen gehören Ausschlag, Urtikaria und Ekzem, die bei 1,3 % der

Patienten leicht und bei 0,4 % der Patienten schwer waren. Spezifische Empfehlungen siehe

Abschnitt 4.4.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Leichte oder mäßige Reaktionen an der Applikationsstelle sind häufig und umfassen Schmerzen an der

Applikationsstelle und Pruritis an der Applikationsstelle.

Wundkomplikation

In Studien an Patienten mit Epidermolysis bullosa umfassten Wundkomplikationen verschiedene

Arten lokaler Komplikationen wie eine Vergrößerung der Wundfläche, eine Wiedereröffnung der

Wunde, Wundschmerz und Wundblutung.

In Studien an Patienten mit Verbrennungswunden oder Spalthauttransplantaten umfassten

Wundkomplikationen verschiedene Arten lokaler Komplikationen wie Komplikationen nach dem

Eingriff, Wundnekrose, Wundsekretion, verzögerte Heilung oder Wundentzündung.

Kinder und Jugendliche70 % (n = 156) der randomisierten Patienten in der Zulassungsstudie (siehe Abschnitt 5.1) waren unter18 Jahre alt, das mediane Alter lag bei 12 Jahren. 8 % (n = 17) der Patienten waren unter 4 Jahre altund 2 Patienten waren unter 1 Jahr alt. Die in der Gesamtpopulation beobachteten Nebenwirkungenwaren vergleichbar mit denen, die in der pädiatrischen Population beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Filsuvez ist unwahrscheinlich. Bei einer täglichen Anwendung von maximal69 g über mehr als 90 Tage wurde kein Fall einer Überdosierung gemeldet.

Zur versehentlichen Einnahme von Filsuvez liegen keine Daten vor. Die weitere Behandlung solltenach klinischer Indikation erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zubereitung zur Behandlung von Wunden und Geschwüren, Andere

Wundbehandlungsmittel; ATC-Code: D03AX13.

Untersuchungen an Zellkulturen mit primären humanen Keratinozyten und Fibroblasten sowie Exvivo-Studien an Schweinehaut zeigen, dass der Extrakt einschließlich des Hauptbestandteils Betulin

Entzündungsmediatoren moduliert und mit der Aktivierung intrazellulärer Signalwege verbunden ist,von denen bekannt ist, dass sie an der Differenzierung und Migration von Keratinozyten sowie an

Wundheilung und -verschluss beteiligt sind.

Der genaue Wirkmechanismus von Filsuvez auf die Wundheilung ist nicht bekannt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filsuvez bei der Behandlung von oberflächlichen Wunden im

Zusammenhang mit hereditärer EB wurde in einer zulassungsrelevanten globalen, randomisierten,doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studie an Erwachsenen und Kindern untersucht (Studie BEB-13; EASE). Patienten mit dystropher EB (DEB) und junktionaler EB (JEB) wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten Filsuvez (n = 109) oder ein verblindetes Kontrollgel (bestehend ausraffiniertem Sonnenblumenöl, gelbem Bienenwachs und Carnaubawachs) (n = 114); sie wurdenangewiesen, das Prüfpräparat 90 Tage lang bei jedem Wechsel der Wundauflage (alle 1 bis 4 Tage) ineiner etwa 1 mm dicken Schicht auf alle Wunden aufzutragen. Bei der Randomisierung wurde eine

Wunde vom Prüfer als Zielwunde für die Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunktsausgewählt. Die Zielwunde war als eine oberflächliche Wunde mit einer Fläche von 10-50 cm2definiert, die seit mindestens 21 Tagen bis höchstens 9 Monate vor dem Screening bestand. Derprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen sich die Zielwunde bis zum 45. Tag der 90-tägigen Doppelblindphase (DBP) der Studie erstmals vollständig geschlossen hatte. Nach Abschlussder DBP traten die Patienten in eine 24-monatige Open-Label-Phase (OLP) der Studie ein, in der alle

Wunden mit Filsuvez behandelt wurden.

Das mediane Alter der 223 randomisierten Patienten betrug 12 Jahre (Spanne: 6 Monate bis 81 Jahre),70 % der Patienten waren unter 18 Jahre alt und 8 % der Patienten waren unter 4 Jahre alt. 60 % derrandomisierten Patienten waren männlich. Von diesen 223 Patienten hatten 195 eine DEB, davon 175eine rezessive DEB (RDEB) und 20 eine dominante DEB (DDEB); 26 Patienten hatten eine JEB. Inder DBP trug die Mehrheit der Patienten das Studienarzneimittel entweder täglich oder alle zwei Tageauf alle Wunden auf (zwischen 70 % und 78 %). Für Patienten mit schwarzer Hautfarbe und asiatische

Patienten liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Ergebnisse, einschließlich des primären Endpunkts, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit (Studie BEB-13; 90-Tage-Doppelblindphase,

Gesamtkollektiv (full analysis set, FAS))

Wirksamkeitsparameter Filsuvez Kontrollgel p-Wertn = 109 n = 114

Anteil der Patienten mit erstemvollständigen Verschluss der 41,3 % 28,9 % 0,013

Zielwunde innerhalb von 45 Tagen

Nach EB-Subtyp

RDEB (n = 175) 44,0 % 26,2 % 0,008

DDEB (n = 20) 50,0 % 50,0 % 0,844

JEB (n = 26) 18,2 % 26,7 % 0,522

Anteil der Patienten mit erstemvollständigen Verschluss der 50,5 % 43,9 % 0,296

Zielwunde innerhalb von90 Tagen*

* wichtiger sekundärer Endpunkt

Das mediane tägliche Ausmaß der Exposition für alle Patienten in der DBP und der OLP zusammenist in Tabelle 3 dargestellt. Die mediane Dauer der Behandlung mit Filsuvez für alle Patienten in der

DBP und OLP beträgt 733 Tage mit einem Maximum von 931 Tagen.

Tabelle 3: Medianes tägliches und kumulatives Ausmaß der Exposition sowie Anzahl dermonatlich für DBP und OLP zusammen verwendeten Tuben - alle Patienten undnach Alterskategorie

Alle Patienten 0 - < 4 Jahre 4 - < 12 Jahre 12 - < 18 Jahre ≥ 18 Jahre

Medianes 10 15 10 10 9tägliches

Ausmaß der

Exposition(Gramm pro

Tag)

Medianes 6 117 8 240 7 660 5 769 3 467kumulatives

Ausmaß der

Exposition(Gramm)

Mediane 19 24 17 20 19monatlichverwendete

Anzahl von

Tuben

Die systemische Exposition gegenüber dem Hauptbestandteil Betulin wurde zu Beginn und inregelmäßigen Abständen während der BEB-13-Studie unter Verwendung einer bioanalytischen

Methode mit getrockneten Bluttropfen ermittelt. Die Betulinkonzentrationen im venösen Blut lagenbei der großen Mehrheit der Studienteilnehmer unter der Bestimmungsgrenze (10 ng/ml). Bei einer

Minderheit der Studienteilnehmer wurden messbare Betulinkonzentrationen im venösen Blutfestgestellt, was darauf hindeutet, dass die Resorption von topisch verabreichtem Betulin minimal ist.

Diese venösen Blutkonzentrationen, die nicht mehr als 207 ng/ml betrugen, waren mit denenvergleichbar, die bei der Einnahme von Betulin-haltigen Nahrungsmitteln beobachtet wurden.

Die Plasmaproteinbindung von Betulin beträgt > 99,9 %.

Der in vitro-Metabolismus von Betulin wurde in einer Suspension menschlicher Hepatozytenuntersucht, wobei 99 % innerhalb von fünf Stunden vollständig metabolisiert wurden. Der amhäufigsten vorkommende Metabolit wurde in vitro durch Oxidation, Methylierung und Sulfatierunggebildet. Drei weitere Metaboliten wurden durch Sulfatierung oder Glucuronidierung gebildet. Es wirddavon ausgegangen, dass nicht-CYP-vermittelte Stoffwechselwege die vorherrschende Rolle beimgesamten hepatischen Metabolismus von Betulin spielen (75 %), während die CYP-vermittelten

Stoffwechselwege (25 %) hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4/5 gesteuert werden.

Betulin zeigte eine direkte Hemmung von CYP2C8 (Testsubstrat Amodiaquin) und CYP3A(Testsubstrate Testosteron und Midazolam) mit IC50-Werten von 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM(75 ng/ml) bzw. 0,62 µM (275 ng/ml) in menschlichen Hepatozyten. Darüber hinaus verursachte

Betulin eine sehr geringe Induktion von CYP3A4 mRNA (2,7-fach). Da die systemische Expositionjedoch vernachlässigbar ist, sind keine Wechselwirkungen mit systemischen Behandlungen zuerwarten.

Es wurden keine in vivo-Studien zur Elimination durchgeführt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Anwendung, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Nach einer 4-wöchigen topischen Behandlung mit Filsuvez Gel wurden bei Minischweinen mehrere

Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet, darunter entzündliche Wirkungen, eine lympho-histiozytäre Infiltration von Entzündungszellen und eine Epithelhyperplasie. Nach einer 9-monatigen

Behandlung der Haut bei Minischweinen wurden bei einigen Tieren epidermale Hyperplasie,orthokeratotische Hyperkeratose, dermale lymphozytäre und/oder neutrophile Infiltration und Pustelnim Stratum corneum beobachtet.

In vitro-Studien zur Genotoxizität waren negativ. Es wurden keine weiteren Studien zu Genotoxizitätbzw. Karzinogenität durchgeführt.

Raffiniertes Sonnenblumenöl.

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nach Anbruch muss das Gel unverzüglich angewendet und nach der Anwendung entsorgt werden.

Nicht über 30 °C lagern.

Weiße, faltbare Aluminiumtube, innen mit Epoxid-Phenolharz beschichtet und mit einer

Dichtungsmasse im Falz. Die Tube ist mit einer Aluminiummembran als Originalitätsverschlussversehen und mit einem weißen Polypropylen-Schraubdeckel verschlossen. Die Tube ist in einer

Faltschachtel verpackt.

Packungsgrößen:1, 10 und 30 Tuben mit 23,4 g Gel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

Filsuvez Gel, 23,4 g Tube

EU/1/22/1652/002

EU/1/22/1652/004

EU/1/22/1652/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.