FILSPARI 400mg comprimate filmate prospect medicament

Filspari 200 mg comprimate filmate

Filspari 400 mg comprimate filmate

Filspari 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine sparsentan 200 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 42 mg.

Filspari 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine sparsentan 400 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 84 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Filspari 200 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, de culoare albă spre alb-deschis, de formă ovală, marcate cu '105” pe o faţă şi simple pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatelor sunt de aproximativ 13 mm × 7 mm.

Filspari 400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, de culoare albă spre alb-deschis, de formă ovală, marcate cu '021” pe o faţă şi simple pe cealaltă faţă. Dimensiunile comprimatelor sunt de aproximativ 18 mm × 8 mm.

Filspari este indicat pentru tratamentul adulţilor cu nefropatie primară cu imunoglobulină A (IgAN) cu excreție de proteine în urină ≥ 1,0 g/zi (sau cu un raport proteine urinare/creatinină urinară ≥ 0,75 g/g (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu sparsentan trebuie inițiat cu o doză de 200 mg o dată pe zi timp de 14 zile și apoi, crescut la o doză de întreţinere de 400 mg o dată pe zi, în funcție de tolerabilitate.

Pentru titrarea de la doza inițială de 200 mg o dată pe zi la doza de întreținere de 400 mg o dată pe zi, sunt disponibile comprimate filmate de 200 mg și 400 mg pentru obținerea dozei de întreținere.

Dacă pacienții se confruntă cu probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [SBP] ≤ 100 mmHg, tensiune arterială diastolică ≤ 60 mmHg, agravare a edemului sau hiperkaliemie), se recomandă ajustarea medicamentelor administrate concomitent, urmată de reducerea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului cu sparsentan (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La reluarea tratamentului cu sparsentan după întrerupere, poate fi luată în considerare repetarea schemei de dozare iniţială. Întreruperea tratamentului, precedată sau nu de reducerea dozei de sparsentan, poate fi luată în considerare în caz de hipotensiune arterială persistentă sau modificări în funcția hepatică (vezi pct. 4.4).

Dacă se omite o doză, următoarea doză se va lua la ora programată în mod regulat. Nu trebuie administrate doze duble sau suplimentare.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). La pacienții vârstnici, tratamentul cu sparsentan trebuie să fie inițiat cu o doză de 200 mg administrată zilnic timp de 14 zile.

Creşterea la o doză de întreținere de 400 mg administrată o dată pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, în funcție de tolerabilitate (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei de sparsentan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasificarea Child-Pugh A sau Child-Pugh B; vezi pct. 5.2).

Există o experienţă clinică limitată cu insuficienţă hepatică moderată. Prin urmare, sparsentanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Sparsentanul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) şi, prin urmare, nu este recomandat pentru a fi utilizat la aceşti pacienţi.

Există o experienţă clinică limitată cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) de peste două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (ULN). Prin urmare, nu trebuie inițiat tratamentul cu sparsentan la pacienți cu AST/ALT > 2 × ULN (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afecţiuni renale uşoare (boală cronică de rinichi [BCR] stadiul 2; rata estimată de filtrare glomerulară [eGFR] 60 până la 89 ml/minut/1,73 m2) sau moderate (BCR stadiile 3a şi 3b; eGFR 30 până la 59 ml/minut/1,73 m2). Pe baza datelor farmacocinetice, nu poate fi recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu boală de rinichi severă (BCR stadiul 4; eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 5.2). Deoarece există o experienţă clinică limitată la pacienţii cu boală de rinichi severă, sparsentanul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Sparsentanul nu a fost studiat la pacienţi care au primit un transplant de rinichi, prin urmare sparsentan trebuie utilizat cu atenție la acești pacienți.

Sparsentanul nu a fost studiat la pacienţi dializați. Inițierea tratamentului cu sparsentan la acești pacienți nu este recomandată.

Copii şi adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Filspari la copii cu vârsta mai mică de 18 ani cu IgAN nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Se recomandă înghiţirea comprimatelor întregi cu apă pentru a se evita gustul amar. Sparsentan poate fi administrat cu sau fără alimente.

* Hipersensibilitate la substanţa (substanţele) activă (active) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* Sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

* Administrarea concomitentă de blocante ale receptorilor de angiotensină (BRA), antagonişti ai receptorilor endotelinei (ARE) sau inhibitori ai reninei (vezi pct. 4.4 și 4.5)

Tratamentul cu sparsentan trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce a fost verificată absenţa sarcinii şi se practică o contracepţie eficientă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Hipotensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea de inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), inclusiv sparsentan. În timpul tratamentului cu sparsentan poate apărea hipotensiune arterială, care este raportată mai frecvent la pacienți vârstnici (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu risc de hipotensiune arterială, trebuie luată în considerare eliminarea sau ajustarea altor medicamente antihipertensive şi menţinerea unei stări de volum adecvate. Dacă hipotensiunea arterială apare în pofida eliminării sau reducerii altor medicamente antihipertensive, trebuie luată în considerare reducerea sau întreruperea dozei de sparsentan. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o contraindicaţie pentru administrarea ulterioară a sparsentanului; tratamentul poate fi reluat odată ce tensiunea arterială s-a stabilizat.

Dacă hipotensiunea arterială persistă în pofida eliminării sau reducerii medicamentelor antihipertensive, trebuie redusă doza de sparsentan la doza iniţială de început până la stabilizarea tensiunii arteriale. Trebuie luată în considerare întreruperea dozei pentru tratamentul cu sparsentan dacă simptomele de hipotensiune arterială persistă după 2 săptămâni de reducere a dozei. Sparsentanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu valori ale tensiunii arteriale sistolice ≤ 100 mmHg (vezi pct. 4.2). Doza de sparsentan nu trebuie să fie mărită la pacienții cu valori ale tensiunii arteriale sistolice ≤ 100 mmHg (vezi pct. 4.2).

Funcţie renală deficitară

O creştere tranzitorie a creatininei serice a fost asociată cu inhibitorii SRAA, inclusiv sparsentanul.

Poate apărea o creştere tranzitorie a creatininei serice, în special la iniţierea tratamentului cu sparsentan (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu risc trebuie efectuată monitorizarea periodică a creatininei serice şi a nivelului seric de potasiu. Sparsentanul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu stenoză bilaterală a arterei renale.

Din cauza experienţei clinice limitate la pacienții cu un eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2, sparsentanul nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Retenţia de lichide a fost asociată cu medicamente care antagonizează receptorul de tip A al endotelinei (ETAR), inclusiv sparsentanul. În timpul tratamentului cu sparsentan poate apărea retenţie de lichide (vezi pct. 4.8). Dacă apare retenţie de lichide în timpul tratamentului cu sparsentan, se recomandă tratamentul cu diuretice sau creșterea dozei de diuretice existente înainte de a modifica doza de sparsentan. Tratamentul cu diuretice poate fi luat în considerare la pacienţii cu dovezi de retenţie de lichide înainte de începerea tratamentului cu sparsentan.

Sparsentanul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Prin urmare, sparsentanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Funcţie hepatică

Au fost observate creşteri ale ALT sau AST de cel puțin 3 × LSVN cu sparsentan (vezi pct. 4.8). Nu au fost observate creşteri concomitente ale bilirubinei > 2 × LSVN sau cazuri de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu sparsentan. Prin urmare, pentru a reduce riscul unei potenţiale hepatotoxicităţi grave, nivelurile serice ale aminotransferazelor şi bilirubinei totale trebuie monitorizate înainte de iniţierea tratamentului şi apoi, trebuie continuată monitorizarea la fiecare trei luni.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de leziuni hepatice. Dacă pacienţii dezvoltă o creştere susţinută, inexplicabilă, semnificativă din punct de vedere clinic a ALT şi/sau AST sau dacă creşterile sunt însoţite de o creştere a bilirubinei > 2 × LSVN sau dacă creșterea ALT şi/sau AST este însoţită de semne sau simptome de leziuni hepatice (de exemplu, icter), tratamentul cu sparsentan trebuie întrerupt.

Luaţi în considerare reluarea tratamentului cu sparsentan numai atunci când nivelurile enzimelor hepatice şi bilirubina revin la valorile de dinaintea tratamentului şi numai la pacienţii fără simptome clinice de hepatotoxicitate. Evitaţi iniţierea tratamentului cu sparsentan la pacienții cu aminotransferază crescută (> 2 × LSVN) înainte de inițierea administrării medicamentului (vezi pct. 4.2).

Există o experienţă clinică limitată cu insuficiența hepatică moderată. Prin urmare, sparsentanul trebuie să fie folosit cu atenție la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Blocada duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că utilizarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie pentru angiotensină (ACE), blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren sporește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și reducere a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Blocada duală a SRAA prin utilizarea unei combinații de inhibitori ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II (în parte mecanism al sparsentanului) sau inhibitori de renină, prin urmare, nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1). Dacă terapia cu blocadă duală este considerată absolut necesară, acest lucru trebuie efectuat numai sub supravegherea unui specialist care va monitoriza îndeaproape și frecvent funcția renală, electroliții și presiunea arterială.

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu un nivel de potasiu seric > 5,5 mmol/l. Ca și în cazul altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în timpul tratamentului cu sparsentan poate apărea hiperkaliemie, în special în prezența insuficienței renale și/sau a insuficienței cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a potasiului seric la pacienții cu risc. În cazul în care pacienții prezintă hiperkaliemie semnificativă din punct de vedere clinic se recomandă ajustarea medicamentelor concomitente sau reducerea temporară a tratamentului sau întreruperea tratamentului.

Dacă nivelul potasiului seric este > 5,5 mmol/l trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă totală de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică, practic, 'nu conţine sodiu”.

Utilizarea concomitentă cu BRA, ARE şi inhibitori de renină

Utilizarea concomitentă de sparsentan cu ARE, cum sunt bosentanul, ambrisentanul, macitentanul, sitaxentanul, BRA, cum sunt irbesartanul, losartanul, valsartanul, candesartanul, telmisartanul sau inhibitorii de renină, cum este aliskirenul, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă cu inhibitori de ECA și ai receptorilor de mineralocorticoizi

Administrarea concomitentă de sparsentan cu inhibitori ai receptorilor de mineralocorticoizi (aldosteron), cum sunt spironolactona și finerenona, este de așteptat să fie asociată cu un risc crescut de hiperkaliemie.

Nu există date privind asocierea sparsentanului cu inhibitori de ECA, cum sunt enalaprilul sau lisinoprilul. Date din teste clinice au arătat că blocada duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin utilizarea combinată de inhibitori de ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren este asociată cu o frecvență mai ridicată de reacţii adverse, cum ar fi hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală deficitară (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur agent de acțiune asupra sistemului SRAA (vezi pct. 5.1).

Utilizarea sparsentanului în asociere cu inhibitori de ECA, cum sunt enalaprilul sau lisinoprilul, trebuie făcută cu prudenţă, iar tensiunea arterială, potasiul şi funcţia renală trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă cu suplimente cu potasiu şi diuretice ce economisesc potasiul

Deoarece la pacienţii trataţi cu medicamente care antagonizează receptorul de tip 1 al angiotensinei II (AT1R) poate apărea hiperkaliemie (vezi pct. 4.8), utilizarea concomitentă a suplimentelor cu potasiu, a diureticelor ce economisesc potasiul, cum sunt spironolactona, eplerenona, triamterena sau amilorida, sau a înlocuitorilor de sare ce conţin potasiu, poate creşte riscul de hiperkaliemie şi nu este recomandată.

Efectul altor medicamente asupra sparsentanului

Sparsentanul este metabolizat în principal de către citocromul P450 (CYP)3A.

Inhibitori puternici şi moderaţi de CYP3A

Administrarea concomitentă de sparsentan cu itraconazol (inhibitor puternic de CYP3A) a crescut valorile Cmax de 1,3 ori şi ASC0-inf de 2,7 ori ale sparsentanului. Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic de CYP3A, cum sunt boceprevirul, telaprevirul, claritromicina, indinavirul, lopinavirul/ritonavirul, itraconazolul, nefazodona, ritonavirul, grapefruit sau suc de grapefruit, nu este recomandată.

Administrarea concomitentă de sparsentan cu ciclosporină (inhibitor moderat de CYP3A) a crescut valorile Cmax de 1,4 ori şi ASC0-inf de 1,7 ori ale sparsentanului. Administrarea concomitentă cu un inhibitor moderat de CYP3A, cum sunt conivaptanul, fluconazolul și nelfinavirul, trebuie făcută cu prudenţă.

Inductori de CYP3A

Sparsentanul este un substrat al CYP3A. Utilizarea concomitentă cu un inductor moderat sau puternic al CYP3A, cum sunt rifampicina, efavirenzul, dexametazona, carbamazepina, fenitoina și fenobarbitalul, reduce expunerea la sparsentan, ceea ce poate reduce eficiența sparsentanului. Prin urmare, administrarea concomitentă cu un inductor moderat sau puternic de CYP3A nu este recomandată.

Medicamente care reduc aciditatea gastrică

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale (PK), utilizarea concomitentă a unui medicament care reduce aciditatea în timpul tratamentului cu sparsentan nu ar avea un impact semnificativ din punct de vedere statistic asupra variabilității sparsentanului PK. Medicamentele care modifică pH-ul gastric, cum sunt antiacidele, inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor de histamină 2, pot fi utilizaţi concomitent cu sparsentanul.

Efectul sparsentanului asupra altor medicamente

In vitro, sparsentanul a inhibat şi a indus atât CYP3A, cât şi CYP2B6, CYP2C9 şi CYP2C19.

Administrarea concomitentă de sparsentan în condiții de platou cu midazolam, un substrat al CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice a midazolamului. Administrarea concomitentă a sparsentanului în condiții de platou cu bupropionul, un substrat al CYP2B6, a scăzut Cmax a bupropionului de 1,5 ori și ASC0-inf de 1,5 ori. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se combină sparsentanul în condiții de platou cu un substrat al CYP3A4 sau CYP2B6.

Semnificația inducerii de CYP2C9 şi CYP2C19 de către sparsentan nu a fost evaluată într-un studiu clinic. Administrarea concomitentă a sparsentanului cu un substrat al CYP2C9, cum sunt s-warfarina, fenitoina și ibuprofenul sau substraturile CYP2C19, cum sunt omeprazolul și fenitoina, trebuie făcută cu prudență.

Semnificația inhibării CYP3A4 în urma unei doze unice de sparsentan nu a fost evaluată într-un studiu clinic. Sparsentanul este un inhibitor al CYP3A4 și, prin urmare, ar putea afecta PK a medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A4 atunci când se inițiază tratamentul cu sparsentan. Prin urmare, inițierea sparsentanului ca automedicație cu un substrat CYP3A4, cum sunt alfentanilul, conivaptanul, indinavirul, ciclosporina și tacrolimusul, trebuie făcută cu prudență.

In vitro, sparsentanul este un inhibitor al transportatorilor P-gp, BCRP, OATP1B3 și OAT3 la concentrații relevante.

Semnificația inhibării P-gp de către sparsentan nu a fost evaluată într-un studiu clinic. Administrarea concomitentă a sparsentanului cu substrat de inhibare a P-gp trebuie făcută cu prudență dacă se știe că inhibarea P-gp are un efect semnificativ asupra absorbției.

Administrarea concomitentă a sparsentanului cu pitavastatină (un substrat al OATP1B1, OATP1B3 şi

BCRP) a scăzut valorile Cmax pitavastatină de 1,2 ori şi ASC0-inf de 1,4 ori. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se combină sparsentanul cu un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau BCRP.

Nu a fost efectuat niciun studiu clinic care să investigheze efectul sparsentanului asupra unui substrat sensibil al OAT3. Cu toate acestea, la o doză de 800 mg, sparsentanul nu pare să afecteze biomarkerul 6β-hidroxicortizol (substrat al OAT3), ceea ce indică faptul că efectul clinic este cel mai probabil limitat.

Tratamentul cu sparsentan trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după ce a fost verificată absenţa sarcinii. Femeile cu potențial fertil trebuie să folosească o contracepţie eficientă în timpul tratamentului şi timp de până la 1 lună după întreruperea acestuia.

Nu există sau sunt disponibile date limitate privind utilizarea sparsentanului la femeile gravide.

Studiile pe animale au arătat toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3).

Filspari este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Datele fizico-chimice sugerează excreţia sparsentanului în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. Sparsentanul nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date privind efectele sparsentanului asupra fertilităţii la om. În studiile la animale, fertilitatea nu a fost afectată la femele sau masculi (vezi pct. 5.3).

Filspari poate avea o influență minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Nu au fost efectuate studii privind efectele sparsentanului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că pot apărea ameţeli la administrarea de sparsentan (vezi pct. 4.8). Pacienții care înregistrează stări de amețeală trebuie să fie sfătuiți să conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la trecerea simptomelor.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la medicament (RAM) au fost hipotensiune arterială (10,8 %), hiperkaliemie (9,6 %), amețeli (7,8 %) şi edem periferic (5,4 %). Cea mai frecventă reacţie adversă gravă raportată a fost leziunea renală acută (0,9 %).

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice de fază 2 și fază 3 controlate activ, desfășurate la pacienți expuși la sparsentan din rândul populației cu boală renală cronică, incluzând IgAN și FSGS (N = 446), sunt enumerate în tabelul de mai jos, ordonate conform convenției din sistemul MedDRA pentru clasă și frecvenţă: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament observate pe parcursul studiilor clinice

Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente organe

Tulburări ale sistemului - Anemie sanguin şi limfatic

Tulburări metabolice şi Hiperkaliemie - de nutriţie

Tulburări ale sistemului Ameţeli - nervos Cefalee

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Hipotensiune ortostatică -

Tulburări renale şi Insuficienţă renală - urinare Leziuni renale acute

Tulburări generale şi la Edem periferic - nivelul locului de Oboseală administrare

Investigaţii Creatinină sanguină - crescută

Transaminază crescutăa a Transaminaza crescută include termenii preferaţi de alanin aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază crescută, gama-glutamiltransferază crescută și enzimă hepatică crescută.

Scădere a hemoglobinei

În PROTECT, anemia sau scăderea hemoglobinei a fost raportată ca RAM la 2 (1 %) subiecți trataţi cu sparsentan, comparativ cu 4 (2 %) subiecți trataţi cu irbesartan. În general, hemoglobina ≤ 9 g/dl a fost raportată în orice moment după tratament la 7 (3 %) subiecți în brațul de tratament cu sparsentan şi la 4 (2 %) subiecți în brațul de tratament cu irbesartan. Se consideră că această scădere se datorează în parte hemodiluţiei. Nu au existat întreruperi ale tratamentului din cauza anemiei.

Evenimente adverse asociate funcției hepatice

În PROTECT, un total de 6 (3 %) subiecți din grupul de sparsentan și 4 (2 %) subiecți din grupul de irbesartan au înregistrat o creștere a transaminazelor hepatice care depășea de 3 ori limita superioară normală, fără a crește bilirubina totală, după primirea medicației din studiu timp de 168 până la respectiv 407 zile. Toate evenimentele au fost lipsite de gravitate și asimptomatice, majoritatea au fost ușoare sau moderate ca intensitate, toate au fost reversibile și au fost identificate și alte motive ca potențiali factori cauzatori sau potențial factori contributivi pentru creșterea transaminazelor. Nu au fost observate simptome clinice de leziuni hepatice. Din grupul de sparsentan, medicamentul de studiu a fost întrerupt la 3 subiecți după reexpunerea pozitivă în timp ce la 2 subiecți tratamentul cu sparsentan a fost reluat fără creșteri repetate ale enzimelor hepatice.

Leziune renală acută (AKI)

In PROTECT, au fost raportate RAM pentru leziuni renale acute la 4 (2 %) din subiecții din grupul de sparsentan și la 3 (1 %) din subiecții din grupul de irbesartan. Patru pacienți (2 %) care au primit sparsentan au raportat leziuni renale acute grave, toate au fost reversibile. Niciunul dintre pacienți care au suferit de leziuni renale acute grave nu a necesitat dializă. În grupul de sparsentan, medicamentul de studiu a fost întrerupt la 3 subiecți.

In PROTECT, hiperkaliemia a fost raportată ca RAM la 20 (10 %) subiecți tratați cu sparsentan, în comparație cu 16 (8 %) din subiecții tratați cu irbesartan. Toate evenimentele au fost lipsite de gravitate la pacienții tratați cu sparsentan, majoritatea au fost ușoare până la moderate ca intensitate și toate au fost reversibile. Nu s-au înregistrat întreruperi ale tratamentului din cauza hiperkaliemiei. Riscul de hiperkaliemie crește la pacienții cu eGFR mai scăzut.

Hipotensiunea arterială a fost raportată în cursul tratamentului cu sparsentan. În PROTECT, un

SBP <= 100 mmHg sau o reducere a SBP depășind 30 mmHg a fost raportată în 12 % și 10 % dintre pacienții cu sparsentan, respectiv, în comparație cu 11 % și 10 % la cei cu irbesartan. La subiecții tratați cu sparsentan, doar 15 subiecți (7,4 %) aveau ≥ 65 de ani. Hipotensiunea arterială a fost raportată la 20 (11 %) subiecți cu vârsta < 65 de ani și la 6 (40 %) subiecți cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Sparsentanul a fost administrat în doze de până la 1 600 mg/zi la subiecţi sănătoşi, fără a se evidenţia toxicităţi limitatoare de doză. Pacienţii care se confruntă cu supradozaj (eventual cu semne şi simptome de hipotensiune arterială) trebuie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie administrat un tratament simptomatic adecvat.

Grup farmacoterapeutic: agenți care acționează asupra sistemului renină-angiotensină, codul ATC:

C09XX01

Sparsentanul este un antagonist dual al receptorilor de endotelină şi angiotensină.

Este o moleculă singulară care funcţionează ca un antagonist cu afinitate mare, cu acţiune duală împotriva atât a ETAR, cât şi a AT1R. Endotelina 1, prin intermediul ETAR, şi angiotensina II, prin intermediul AT1R, mediază procesele care duc la progresia IgAN prin acţiuni hemodinamice şi proliferarea celulelor mezangiale, creşterea exprimării şi activităţii mediatorilor proinflamatori şi profibrotici, lezarea podocitelor şi stresul oxidativ. Sparsentanul inhibă activarea atât a ETAR, cât şi a

AT1R şi, prin urmare, reduce proteinuria şi încetineşte progresia bolii de rinichi.

Într-un studiu randomizat, controlat cu comparator pozitiv și placebo, cu subiecți sănătoși, sparsentanul a cauzat o ușoară prelungire a intervalului QTcF, cu un efect de vârf de 8,8 ms (IÎ 90 %: 5,9, 11,8) la 800 mg și de 8,1 ms (5,2, 11,0) la 1 600 mg. Într-un studiu suplimentar cu subiecți sănătoși, cu expunerea la sparsentan depășind de peste 2 ori valoarea maximă de expunere la doza recomandată la om, efectul de vârf a fost de 8,3 (6,69, 9,90) ms. Prin urmare, este puțin probabil ca sparsentanul să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra prelungirii intervalului QT.

Eficacitatea şi siguranţa sparsentanului, un medicament non-imunosupresor, au fost evaluate în

PROTECT la pacienţi cu IgAN.

PROTECT este un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (110 săptămâni), controlat activ, multicentric, global, la pacienţi cu IgAN. În cadrul studiului au fost înrolaţi pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani, inclusiv 15 (7,4 %) pacienţi trataţi cu sparsentan cu vârsta ≥ 65 de ani, cu un eGFR ≥ 30 ml/minut/1,73 m2 şi o excreţie totală de proteine în urină ≥ 1,0 g/zi. Înainte de înrolare, pacienţii au luat doza maximă tolerată de un inhibitor ECA şi/sau de un BRA timp de cel puţin 3 luni.

Inhibitorii ECA şi/sau BRA au fost întrerupți înainte de iniţierea sparsentanului. Pacienţii cu o valoare iniţială a potasiului care depăşea 5,5 mmol/l au fost excluşi.

Un total de 404 pacienţi au fost randomizaţi şi au primit sparsentan (n = 202) sau irbesartan (n = 202).

Tratamentul a fost iniţiat cu sparsentan 200 mg o dată pe zi sau irbesartan 150 mg o dată pe zi. După 14 zile, doza urma să fie ajustată, în funcţie de toleranţă, la doza recomandată de sparsentan 400 mg o dată pe zi sau irbesartan 300 mg o dată pe zi. Toleranţa la doză a fost definită ca tensiune arterială sistolică > 100 mmHg şi tensiune arterială diastolică > 60 mmHg după 2 săptămâni şi fără reacţii adverse (de exemplu, agravarea edemului) sau rezultate de laborator (de exemplu, potasiu seric > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Inhibitorii sistemului RAA sau ai sistemului endotelinic au fost interzişi în timpul studiului. Alte clase de agenţi antihipertensivi au fost permise în funcţie de necesităţi pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă. Tratamentul cu agenţi imunosupresori a fost permis în timpul studiului, la discreţia investigatorului.

Caracteristicile iniţiale pentru eGFR şi proteinurie au fost comparabile între grupurile de tratament.

Întreaga populaţie a avut un eGFR mediu (SD) de 57 (24) ml/min/1,73 m2 şi un raport mediu proteine urinare/creatinină urinară (UP/C) de 1,24 g/g (interval între cuartile: 0,83, 1,77). Vârsta medie a fost de 46 de ani (intervalul 18 - 76 de ani); 70 % au fost bărbați, 67 % rasa albă, 28 % asiatici, 1 % rasa neagră sau afro-americani şi 3 % de altă rasă.

Analiza primară a proteinuriei a fost realizată după 36 de săptămâni, după randomizarea a aproximativ 280 de subiecți, pentru a determina dacă efectul tratamentului asupra punctului final primar de eficiență, modificarea UP/C față de valoarea inițială în săptămâna 36, este semnificativ din punct de vedere statistic. Analiza și-a îndeplinit obiectivul primar, care a fost modificarea faţă de valoarea iniţială a raportului UP/C la 36 de săptămâni. Media geometrică UP/C în săptămâna 36 a fost de 0,62 g/g în brațul cu sparsentan față de 1,07 g/g în brațul cu irbesartan. Modificarea procentuală a mediei geometrice a celor mai mici pătrate a UP/C de la valoarea iniţială în săptămâna 36 a fost de -49,8 % (interval de încredere [IÎ] 95 %: -54,98, -43,95) în brațul cu sparsentan faţă de -15,1 % (IÎ 95 %: -23,72, -5,39) în brațul cu irbesartan (p < 0,0001). La analiza finală, sparsentan a demonstrat un efect rapid și durabil al tratamentului antiproteinuric pe parcursul a 2 ani, cu o medie geometrică

UP/C în săptămâna 110 de 0,64 g/g în brațul cu sparsentan față de 1,09 g/g în brațul cu irbesartan, reprezentând o reducere medie de 2,8 % față de valoarea inițială (IÎ 95 %: -49,75, -34,97), comparativ cu doar 4,4 % pentru irbesartan (IÎ 95 %: -15,84, 8,70). Îmbunătăţirea reducerii proteinuriei a fost observată în mod constant cu sparsentan încă din a 4-a săptămână şi s-a menţinut până în săptămâna 110 (Figura 1).

Figura 1: Modificarea procentuală a raportului proteină/creatinină în urină faţă de valoarea iniţială în funcţie de vizită (PROTECT) Săptămână vizită

Observaţii: Raportul mediu geometric ajustat al celor mai mici pătrate al UP/C în raport cu valoarea iniţială s-a bazat pe un model longitudinal de măsuri repetate stratificat prin screening-ul eGFR şi proteinurie, raportat ca schimbare procentuală împreună cu IÎ 95 % respectiv. Analiza include datele UP/C în timpul perioadei dublu-orb de la toţi pacienţii care au fost randomizaţi şi care au primit cel puţin 1 doză de medicament de studiu. Valoarea iniţială a fost definită ca fiind ultima observaţie menționată înainte de începerea dozării şi inclusiv a acesteia.

Abrevieri: IC = interval de încredere; eGFR = rata de filtrare glomerulară estimată; LS = cele mai mici pătrate;

UP/C = raportul proteine urinare/creatinină urinară.

GFR estimat

La momentul analizei de confirmare, îmbunătățirea în panta cronică eGFR la 2 ani (începând cu 6 săptămâni) a fost de 1,1 ml/minut/1,73 m2 per an pentru sparsentan, în comparație cu irbesartan (IÎ 95 %: 0,07, 2,12; p = 0,037), iar îmbunătățirea corespunzătoare în panta totală eGFR la 2 ani (față de valoarea inițială) a fost de 1,0 ml/minut/1,73 m2 per an (IÎ 95 %: -0,03, 1,94; p = 0,058).

Modificarea absolută față de intrarea în studiu a eGFR la 2 ani a fost de -5,8 ml/minut/1,73 m2 (IÎ 95 %: -7,38, -4,24) pentru sparsentan comparativ cu -9,5 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95 %: -11,17, -7,89) pentru irbesartan.

Informații suplimentare

Două teste controlate și randomizate de mari dimensiuni (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea unei combinații formate dintr-un inhibitor ACE cu un blocant al receptorului de angiotensină II. ONTARGET a fost un studiu realizat pe pacienți cu un istoric de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare, sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de deteriorare de organ. VA NEPHRON-D a fost un studiu realizat pe pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică. Aceste studii au arătat că nu există efecte benefice semnificative asupra rezultatelor și mortalității renale și/sau cardiovasculare, în timp ce a fost observat un risc sporit de hiperkaliemie, leziuni acute ale rinichilor și/sau hipotensiune, în comparație cu monoterapia. Date fiind proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt, de asemenea, relevante pentru alți inhibitori ACE și blocanți ai receptorului de angiotensină II. Prin urmare, inhibitorii ACE și blocanții receptorului de angiotensină II nu trebuie folosiți concomitent la pacienți cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskirenului la o terapie standard cu un inhibitor ACE sau un blocant al receptorului de angiotensină II la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală cronică, boală cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost terminat anticipat din cauza unui risc sporit de rezultate adverse. Decesele în urma bolii cardiovasculare și infarctul au

Modificare procentuală a mediei geometrice a celor mai mici pătrate (LS) (IÎ 95 %) fost mai frecvente numeric în grupul de aliskiren decât în grupul placebo, iar evenimentele adverse și efectele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul de aliskiren decât în grupul placebo.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Filspari la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul nefropatiei cu imunoglobulină A (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În urma administrării unei doze orale unice de 400 mg de sparsentan, timpul median până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 3 ore.

În urma administrării unei doze orale unice de 400 mg de sparsentan, media geometrică a Cmax şi ASC este de 6,97 μg/ml şi respectiv, 83 μg × h/ml. Nivelurile plasmatice de platou sunt atinse în termen de 7 zile, fără acumulare de expunere la doza recomandată.

În urma administrării unei doze de 400 mg de sparsentan, media geometrică a Cmax şi ASC în condiții de platou este de 6,47 μg/ml şi respectiv, 63,6 μg × h/ml.

La doze de 400 mg şi mai mici, efectul unei mese bogate în grăsimi asupra expunerii la sparsentan nu a fost relevant din punct de vedere clinic. Sparsentanul poate fi luat cu sau fără alimente.

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, volumul aparent de distribuţie în condiții de platou este de 61,4 l.

Sparsentanul este puternic legat (> 99 %) de proteinele plasmatice umane, cu legare preferenţială la albumină şi legare moderată la glicoproteina α1-acidă.

Sparsentanul este metabolizat în principal de CYP3A4, cu o contribuție minoră a CYP2C8, 2C9 și 3A5. Compusul părinte este entitatea predominantă în plasma umană, reprezentând aproximativ 90 % din radioactivitatea totală în circulaţie. Un metabolit hidroxilat minor a fost singurul metabolit din plasmă care a reprezentat > 1 % din radioactivitatea totală (aproximativ 3 %). Principala cale metabolică a sparsentanului a fost oxidarea şi dezalchilarea, iar în fecalele, plasma şi urina umană au fost identificaţi 9 metaboliţi.

Clearance-ul sparsentanului depinde de timp. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, clearance-ul aparent este de 3,88 l/h, crescând la 5,11 l/h în condiții de platou.

Timpul de înjumătăţire al sparsentanului în condiții de platou este estimat la 9,6 ore.

După o singură doză de 400 mg de sparsentan radiomarcat, 82 % din radioactivitatea dozată a fost recuperată într-o perioadă de colectare de 10 zile: 80 % prin fecale, cu 9 % sub formă neschimbată, şi 2 % prin urină, cu o cantitate neglijabilă sub formă neschimbată.

Liniaritate/Nonliniaritate

Valorile Cmax şi ASC ale sparsentanului cresc mai puţin decât proporţional în urma administrării de doze unice de 200 mg până la 1 600 mg. Sparsentanul a prezentat o farmacocinetică dependentă de timp, fără acumulare de Cmax şi cu o scădere a ASC în condiții de platou în urma administrării unei doze de 400 sau 800 mg pe zi.

Analiza farmacocinetică a populaţiei nu a constatat niciun efect semnificativ al vârstei asupra expunerii plasmatice a sparsentanului. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.2). Sparsentanul nu a fost studiat la pacienți cu vârsta > 75 de ani.

Într-un studiu dedicat insuficienţei hepatice, expunerea sistemică în urma administrării unei doze unice de 400 mg sparsentan a fost similară la pacienţii care prezentau inițial insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasificare Child-Pugh A sau Child-Pugh B) în comparaţie cu pacienţii cu funcţie hepatică normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Sparsentanul trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, sparsentan nu este recomandat la aceşti pacienţi (clasificarea Child-Pugh C) (vezi pct. 4.2).

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei între 60 și 89 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei între 30 și 59 ml/minut) şi severă (clearance-ul creatininei între 15 și 29 ml/minut), nu există niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic al insuficienţei renale asupra farmacocineticii, în comparaţie cu funcţia renală normală (clearance-ul creatininei ≥ 90 ml/minut). Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei < 15 ml/minut).

Pe baza datelor disponibile limitate, nu poate fi recomandată nicio ajustare a dozei la pacienţii cu boală de rinichi severă (eGFR < 30 ml/minut/1,73 m2, vezi pct. 4.2). Sparsentanul nu a fost studiat la pacienții cu boală de rinichi severă sau care fac dializă, prin urmare sparsentan nu este recomandat la acești pacienți. Sparsentan nu a fost studiat la pacienții care au primit un transplant de rinichi, prin urmare la această populație de pacienți sparsentan trebuie utilizat cu prudență (vezi pct. 4.2).

Alte populaţii speciale

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că nu există un efect semnificativ din punct de vedere clinic al vârstei, sexului sau rasei asupra farmacocineticii sparsentanului.

Datele non-clinice nu indică niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale de farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi dezvoltării juvenile.

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

În studiile privind dezvoltarea embrionară şi fetală la şobolan şi iepure, s-a observat toxicitate pentru dezvoltare la ambele specii. La şobolan, au fost observate efecte teratogene dependente de doză sub formă de malformaţii cranio-faciale, anomalii ale scheletului, letalitate embrio-fetală crescută şi greutăţi fetale reduse, la toate dozele de sparsentan testate la expuneri de 8 ori şi 13 ori peste ASC, pentru 800 mg/zi şi 400 mg/zi la om. La iepure, nu s-au înregistrat malformaţii fetale sau efecte asupra viabilităţii embrio-fetale sau asupra creşterii fetale, dar a apărut o creştere a variaţiilor scheletice (coaste cervicale supranumerare) la o expunere de aproximativ 0,10 şi 0,2 ori mai mare decât ASC la om, la 800 mg/zi şi 400 mg/zi.

În studiul de dezvoltare pre- şi postnatală la şobolan, s-a observat toxicitate maternă, inclusiv decesul, de ~8 ori şi 13 ori mai mare, şi toxicitate maternă de ~2 ori şi 3 ori mai mare decât ASC la om, la 800 mg/zi şi 400 mg/zi. O creştere a mortalităţii puilor şi o reducere a creşterii au avut loc la o valoare de ~8 ori şi 13 ori şi o reducere a creşterii la o valoare de ~2 ori şi 3 ori mai mare decât ASC la om, la 800 mg/zi şi 400 mg/zi.

Studii pe animale tinere

Studiile la şobolani tineri au demonstrat că nu au fost observate efecte adverse toxicologice generale până la 10 mg/kg/zi şi nici efecte toxice asupra reproducerii la masculi sau femele până la 60 mg/kg/zi, atunci când dozajul a început în ziua postnatală (ZPN) 14 (echivalentă copiilor de 1 an). Toxicitatea vasculară a apărut la doze ≥ 3 mg/kg/zi atunci când dozajul a început la ZPN 7 (echivalentă nou-născuţilor).

Evaluarea riscurilor de mediu (ERM)

Concluziile studiilor pentru sparsentan arată că sparsentanul nu este considerat a fi persistent, bioacumulativ și toxic (PBT) și nici foarte persistent și foarte bioacumulativ (vPvB). Nu se anticipează un risc pentru stația de epurare a apelor uzate, apele de suprafață, apele subterane, sedimentele și compartimentul terestru pe baza utilizării prescrise a sparsentanului (vezi pct. 6.6).

Celuloză microcristalină

Glicolat de amidon de sodiu (tip A)

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Macrogol

Talc

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEID) cu capac din polipropilenă cu protecție pentru copii.

Cutii cu 30 de comprimate filmate sau un ambalaj multiplu care conține 90 (3 cutii a câte 30) de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vifor France 100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex

Franţa

EU/1/23/1788/001

EU/1/23/1788/002

EU/1/23/1788/003

Data primei autorizări: 19 aprilie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente, https://www.ema.europa.eu.