FILSPARI 400mg tablets merkblatt medikamente

Filspari 200 mg Filmtabletten

Filspari 400 mg Filmtabletten

Filspari 200 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Sparsentan.

Jede Tablette enthält 42 mg Laktose.

Filspari 400 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 400 mg Sparsentan.

Jede Tablette enthält 84 mg Laktose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Filspari 200 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung '105“ auf einer Seite, auf der anderen

Seite hat die Tablette keine Prägung. Die Tabletten sind ca. 13 mm lang und ca. 7 mm breit.

Filspari 400 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung '021“ auf einer Seite, auf der anderen

Seite hat die Tablette keine Prägung. Die Tabletten sind ca. 18 mm lang und ca. 8 mm breit.

Filspari wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Immunglobulin-A-

Nephropathie (IgAN) mit einer Ausscheidung von Eiweiß im Urin von ≥ 1,0 g/Tag (oder einem

Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin von ≥ 0,75 g/g, siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Sparsentan sollte mit einer Dosis von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraumvon 14 Tagen eingeleitet werden und dann auf eine Erhaltungsdosis von 400 mg einmal täglich erhöhtwerden, je nach Verträglichkeit.

Für die Titration der anfänglichen Dosis von 200 mg einmal täglich auf die Erhaltungsdosis von400 mg einmal täglich sind zum Erreichen der Erhaltungsdosis Filmtabletten von 200 mg und 400 mgerhältlich.

Bei Patienten mit Verträglichkeitsproblemen (systolischer Blutdruck [SBP] ≤ 100 mmHg,diastolischer Blutdruck ≤ 60 mmHg, sich verschlechterndem Ödem oder Hyperkaliämie) wird eine

Anpassung der Begleitmedikation gefolgt von einer vorübergehenden Dosisreduktion oder dem

Absetzen von Sparsentan empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Wenn die Behandlung mit Sparsentan nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen wird, sollte die

Wiederholung des ursprünglichen Dosierungsschemas in Betracht gezogen werden. Bei anhaltender

Hypotonie oder Veränderungen der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit oderohne vorheriger Dosisreduktion von Sparsentan in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese Dosis weggelassen und die nächste Dosis zum vorgesehenen

Zeitpunkt eingenommen werden. Es sollten keine doppelten oder zusätzlichen Dosen eingenommenwerden.

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren

Patienten sollte die Behandlung mit Sparsentan mit einer Dosis von 200 mg einmal täglich über einen

Zeitraum von 14 Tagen eingeleitet werden. Die Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 400 mgtäglich sollte je nach Verträglichkeit mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf Daten zur Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder Child-Pugh B) keine Dosisanpassung von

Sparsentan erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Daher sollte

Sparsentan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sparsentan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-C-Klassifikation)nicht untersucht und wird daher für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-

Aminotransferase (ALT)-Werten, die mehr als das Zweifache der Obergrenze des Normalbereichs(ULN, upper limit of normal) betragen. Daher sollte von der Einleitung einer Behandlung mit

Sparsentan bei Patienten mit AST/ALT > 2 × ULN) abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Bei Patienten mit leichter (chronische Nierenerkrankung [CKD] Stadium 2; geschätzte glomeruläre

Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer (CKD-Stadien 3a und 3b; eGFR30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenerkrankung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Basierend aufpharmakokinetischen Daten kann keine Dosisanpassung für Patienten mit schwerer chronischer

Nierenerkrankung (CKD-Stadium 4; eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) empfohlen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Da es nur begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit schwerer chronischer

Nierenerkrankung gibt, wird Sparsentan für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Sparsentan wurde bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, nicht untersucht. Dahersollte Sparsentan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Dialysepatienten wurde Sparsentan nicht untersucht. Bei diesen Patienten wird die Einleitungeiner Behandlung mit Sparsentan nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filspari bei Kindern unter 18 Jahren mit IgAN ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, die Tabletten als Ganzes mit Wasser zu schlucken, um einen bitteren Geschmackzu vermeiden. Sparsentan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

* Gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB), Endothelin-

Rezeptorantagonisten (ERA) oder Reninhemmern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Die Behandlung mit Sparsentan darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wennsichergestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt und eine wirksame Empfängnisverhütungeingesetzt wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Hypotonie wurde mit der Anwendung von Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems(RAAS), einschließlich Sparsentan, in Verbindung gebracht. Während der Behandlung mit Sparsentankann es zu einer Hypotonie kommen, wovon am häufigsten bei älteren Patienten berichtet wurde(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Hypotonie-Risiko sollte erwogen werden, ob andere Antihypertensiva weggelassenoder angepasst werden sollen und ein angemessener Volumenstatus aufrechterhalten werden soll.

Wenn sich trotz Weglassen oder Reduzierung anderer Antihypertensiva eine Hypotonie entwickelt,sollte eine Dosisreduzierung oder -unterbrechung von Sparsentan in Betracht gezogen werden. Einevorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Verabreichung von

Sparsentan; die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Blutdruck stabilisierthat.

Wenn die Hypotonie trotz Weglassen oder Reduzierung von Antihypertensiva anhält, sollte die

Dosierung von Sparsentan auf die ursprüngliche Anfangsdosis reduziert werden, bis sich der

Blutdruck stabilisiert. Eine Dosisunterbrechung bei der Behandlung mit Sparsentan sollte in Betrachtgezogen werden, wenn die Symptome der Hypotonie nach einer 2-wöchigen Dosisreduzierungfortbestehen. Sparsentan sollte bei Patienten mit systolischen Blutdruckwerten ≤ 100 mmHg mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem systolischen Blutdruckmit Werten ≤ 100 mmHg sollte die Dosis von Sparsentan nicht erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ein vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins wurde mit RAAS-Hemmern, einschließlich

Sparsentan, in Verbindung gebracht. Es kann zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatininskommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Sparsentan (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Risikopatienten sollten die Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte regelmäßig überwacht werden.

Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie sollte Sparsentan mit Vorsicht angewendetwerden.

Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2wird Sparsentan für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention wurde mit Arzneimitteln in Verbindung gebracht, die den Endothelin-Typ-A-

Rezeptor (ETAR) antagonisieren, einschließlich Sparsentan. Während der Behandlung mit Sparsentankann es zu einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn sich während der

Behandlung mit Sparsentan eine Flüssigkeitsretention entwickelt, wird eine Behandlung mit Diuretikaempfohlen, oder es sollte die Dosis bereits eingesetzter Diuretika erhöht werden, bevor die Dosis von

Sparsentan geändert wird. Bei Patienten, bei denen vor Behandlungsbeginn mit Sparsentan eine

Flüssigkeitsretention festgestellt wurde, kann eine Behandlung mit Diuretika in Betracht gezogenwerden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde Sparsentan nicht untersucht. Daher sollte Sparsentan bei

Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte von mindestens 3 × ULN wurden bei einer Behandlung mit

Sparsentan beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Sparsentan behandelten Patienten wurden keinegleichzeitigen Erhöhungen des Bilirubins > 2 × ULN oder Fälle von Leberversagen beobachtet. Umdas Risiko einer potenziellen schweren Lebertoxizität zu verringern, sollten daher die Serum-

Aminotransferase-Werte und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn überwacht werden, unddann sollte die Überwachung alle drei Monate fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden. Wenn Patienten eineanhaltende, ungeklärte, klinisch signifikante ALT- und/oder AST-Erhöhung entwickeln, oder wenndie Erhöhungen von einem Anstieg des Bilirubins > 2 × ULN begleitet werden, oder wenn die ALT-und/oder AST-Erhöhung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung (z. B. Gelbsucht)begleitet wird, sollte die Sparsentan-Therapie abgebrochen werden.

Eine erneute Verabreichung von Sparsentan sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn die

Leberenzymwerte und das Bilirubin auf die Ausgangswerte vor der Behandlung zurückgehen, sowienur bei Patienten ohne klinische Symptome einer Lebertoxizität. Sparsentan sollte bei Patienten miterhöhten Aminotransferasen (> 2 × ULN) vor Beginn der Behandlung nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Daher sollte

Sparsentan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensinkonversionsenzym (ACE)-

Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie,

Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (teilweise ein Mechanismus von Sparsentan) oder

Reninhemmern wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdrucks erfolgen.

Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Serumkaliumspiegel> 5,5 mmol/l. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systembeeinflussen, kann es während der Behandlung mit Sparsentan zu einer Hyperkaliämie kommen,besonders bei gleichzeitig vorhandener eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz. Eswird bei Risikopatienten eine genaue Überwachung des Kaliums im Serum empfohlen. Wenn bei

Patienten eine klinisch signifikante Hyperkaliämie auftritt, wird eine Anpassung der

Begleitmedikation, eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen empfohlen. Ist der

Serumkaliumspiegel > 5,5 mmol/l sollte das Absetzen in Betracht gezogen werden.

Laktose

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder

Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Medizinprodukt enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung mit ARB, ERA und Reninhemmern

Die gleichzeitige Anwendung von Sparsentan mit ERA wie Bosentan, Ambrisentan, Macitentan,

Sitaxentan, mit ARB wie Irbesartan, Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan oder mit

Reninhemmern wie Aliskiren ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung mit ACE- und Mineralkortikoid(Aldosteron)-Rezeptorhemmern

Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Mineralokortikoid (Aldosteron)-

Rezeptorhemmern wie Spironolacton und Finerenon ist voraussichtlich mit einem erhöhten Risikoeiner Hyperkaliämie verbunden.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Sparsentan mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder

Lisinopril vor. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die duale Blockade des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Einnahme von ACE-Hemmern und

Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zu der Anwendung eines einzelnen am

RAAS ansetzenden Wirkstoffs mit häufigerem Auftreten unerwünschter Ereignisse wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen)verbunden ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Sparsentan in Kombination mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder Lisinoprilsollte mit Vorsicht erfolgen, und es sollten der Blutdruck, der Kaliumspiegel und die Nierenfunktionüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten und kaliumsparenden Diuretika

Da bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1(AT1R) antagonisieren, eine Hyperkaliämie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8), kann diegleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika wie Spironolacton,

Eplerenon, Triamteren oder Amilorid oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen das Risiko einer

Hyperkaliämie erhöhen und wird nicht empfohlen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sparsentan

Sparsentan wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert.

Starke und mäßige CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Itraconazol (starker CYP3A-Inhibitor) erhöhtedie Cmax von Sparsentan um das 1,3-Fache und die AUC0-inf um das 2,7-Fache. Die gleichzeitige

Verabreichung mit einem starken CYP3A-Inhibitor wie Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin,

Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Itraconazol, Nefazodon, Ritonavir, Grapefruit und Grapefruitsaft wirdnicht empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Ciclosporin (mäßiger CYP3A-Inhibitor) erhöhtedie Cmax von Sparsentan um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 1,7-Fache. Die gleichzeitige

Verabreichung mit einem mäßigen CYP3A-Inhibitor wie Conivaptan, Fluconazol und Nelfinavir solltemit Vorsicht erfolgen.

Sparsentan ist ein CYP3A-Substrat. Durch die gleichzeitige Verabreichung eines mäßigen oderstarken CYP3A-Induktors wie Rifampicin, Efavirenz, Dexamethason, Carbamazepin, Phenytoin und

Phenobarbital wird die Exposition von Sparsentan verringert, wodurch die Wirksamkeit von

Sparsentan beeinträchtigt werden könnte. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mäßigen oderstarken CYP3A-Induktor wird daher nicht empfohlen.

Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse hätte die gleichzeitige Verabreichung eines

Arzneimittels zur Reduzierung der Magensäure während der Behandlung mit Sparsentan keinenstatistisch signifikanten Einfluss auf die Variabilität der Pharmakokinetik (PK) von Sparsentan.

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern, wie Antazida, Protonenpumpenhemmer und

Histamin-2-Rezeptorantagonisten, können gleichzeitig mit Sparsentan angewendet werden.

Auswirkungen von Sparsentan auf andere Arzneimittel

In vitro wurde CYP3A durch Sparsentan sowohl gehemmt als auch induziert, und CYP2B6, CYP2C9sowie CYP2C19 wurden induziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan im Steady State mit dem CYP3A4-Substrat

Midazolam hatte keine Auswirkungen auf die systemische Exposition von Midazolam. Diegleichzeitige Verabreichung von Sparsentan im Steady State mit dem CYP2B6-Substrat Bupropionverringerte sowohl die Cmax von Bupropion als auch die AUC0-inf um das 1,5-Fache. Eine

Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Sparsentan im Steady State mit einem CYP3A4- oder

CYP2B6-Substrat kombiniert wird.

Die Signifikanz der CYP2C9- und CYP2C19-Induktion durch Sparsentan wurde nicht in einerklinischen Studie untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit einem CYP2C9-

Substrat wie S-Warfarin, Phenytoin und Ibuprofen oder CYP2C19-Substraten wie Omeprazol und

Phenytoin sollte nur mit Vorsicht erfolgen.

Die Signifikanz der CYP3A4-Inhibition nach einer Einzeldosis Sparsentan wurde nicht in einerklinischen Studie untersucht. Sparsentan ist ein Inhibitor von CYP3A4 und kann bei der Einleitungeiner Behandlung mit Sparsentan Auswirkungen auf die PK von Arzneimitteln haben, die Substratevon CYP3A4 sind. Daher sollte die Einleitung einer Behandlung mit Sparsentan als Begleitmedikationmit einem CYP3A4-Substrat wie Alfentanil, Conivaptan, Indinavir, Ciclosporin und Tacrolimus nurmit Vorsicht erfolgen.

In vitro ist Sparsentan ein Inhibitor von P-gp, BCRP, OATP1B3 und OAT3 -Transportern inrelevanten Konzentrationen.

Die Signifikanz der P-gp-Hemmung durch Sparsentan wurde nicht in einer klinischen Studieuntersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit P-gp-hemmenden Substraten solltenur mit Vorsicht erfolgen, wenn bekannt ist, dass die P-gp-Hemmung eine signifikante Auswirkungauf die Resorption hat.

Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Pitavastatin (einem Substrat von OATP1B1,

OATP1B3 und BCRP) verringerte die Cmax von Pitavastatin um das 1,2-Fache und die AUC0-inf um das1,4-Fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Sparsentan mit einem OATP1B1-,

OATP1B3- oder BCRP-Substrat kombiniert wird.

Es wurde keine klinische Studie zur Untersuchung der Auswirkung von Sparsentan auf einempfindliches OAT3-Substrat durchgeführt. Bei einer Dosis von 800 mg scheint Sparsentan jedochkeine Auswirkungen auf den Biomarker 6β-Hydroxycortisol (Substrat von OAT3) zu haben, wasdarauf hindeutet, dass die klinische Wirkung höchstwahrscheinlich begrenzt ist.

Die Behandlung mit Sparsentan darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wennsichergestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen währendder Behandlung und bis zu einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Sparsentan bei Schwangerenvor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Filspari ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Physikalisch-chemische Daten deuten auf die Ausscheidung von Sparsentan in die Muttermilch beim

Menschen hin. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Sparsentansollte in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Sparsentan auf die Fertilität bei Menschen vor.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oderweiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Filspari kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Sparsentan auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass bei der

Einnahme von Sparsentan Schwindel auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelsollten darauf hingewiesen werden, das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinensolange zu unterlassen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Hypotonie(10,8 %), Hyperkaliämie (9,6 %), Schwindel (7,8 %) und periphere Ödeme (5,4 %). Die am häufigstengemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war eine akute Nierenschädigung (0,9 %).

Die in den aktiv kontrollierten klinischen Phase-I- und Phase-II-Studien gemeldeten Nebenwirkungenbei Patienten, die Sparsentan bei chronischen Nierenerkrankungen, einschließlich IgAN und FSGS,erhielten (N = 446), sind in der nachstehenden Tabelle nach den Systemorganklassen und

Häufigkeitsangaben gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000).

Tabelle 1: In klinischen Studien beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes - Anämieund des Lymphsystems

Stoffwechsel- und Hyperkaliämie -

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Schwindel -

Nervensystems Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen Hypotonie Orthostasesyndrom -

Erkrankungen der Niereninsuffizienz -

Nieren und Harnwege akute Nierenschädigung

Allgemeine peripheres Ödem -

Erkrankungen und Ermüdung

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Kreatinin im Blut erhöht -

Transaminasen erhöhtaa Erhöhte Transaminasen umfasst bevorzugte Begriffe wie erhöhte Alanin-Aminotransferasen, erhöhte Aspartat-

Aminotransferasen, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasen und erhöhte Leberenzyme.

Hämoglobin erniedrigt

In der PROTECT-Studie wurde eine Anämie oder vermindertes Hämoglobin bei 2 (1 %) mit

Sparsentan behandelten Personen im Vergleich zu 4 (2 %) mit Irbesartan behandelten Personen als

UAW gemeldet. Insgesamt wurde zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Behandlung bei 7 (3 %)

Personen in der Sparsentan-Behandlungsgruppe und bei 4 (2 %) Personen in der Irbesartan-

Behandlungsgruppe ein Hämoglobinwert von ≤ 9 g/dl festgestellt. Man geht davon aus, dass dieser

Rückgang zum Teil auf eine Hämodilution zurückzuführen ist. Es gab keine Behandlungsabbrücheaufgrund von Anämie.

Unerwünschte die Leber betreffende Ereignisse

In der PROTECT-Studie hatten insgesamt 6 (3 %) Teilnehmer der Sparsentan-Gruppe und 4 (2 %)

Teilnehmer der Irbesartan-Gruppe erhöhte Lebertransaminasewerte, die die obere Normgrenze ohne

Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Dreifache überschritten, nachdem sie das

Studienmedikament für jeweils 168 bis 407 Tage erhalten haben. Bei allen Ereignissen handelte essich um nicht schwerwiegende und asymptomatische Ereignisse, meistens von leichter oder moderater

Intensität. Alle Ereignisse waren reversibel, und es wurden andere, möglicherweise ursächliche odereventuell zur Erhöhung der Transaminasen beitragende Faktoren identifiziert. Es wurden keineklinischen Symptome einer Leberschädigung beobachtet. In der Sparsentan-Gruppe wurde das

Studienmedikament bei 3 Teilnehmern nach positiver Rechallenge abgesetzt, während bei 2

Teilnehmern die Behandlung mit Sparsentan ohne erneute Erhöhung der Leberenzyme wiederaufgenommen wurde.

Akute Nierenschädigung (AKI)

In der PROTECT-Studie wurden für 4 (2 %) Teilnehmer der Sparsentan-Gruppe und 3 (1 %)

Teilnehmer der Irbesartan-Gruppe UAW in Form einer akuten Nierenschädigung gemeldet. Für vier

Teilnehmer (2 %), die Sparsentan erhalten hatten, wurden schwerwiegende AKI gemeldet, die allereversibel waren. Bei keiner der schwerwiegenden AKI war eine Dialyse erforderlich. In der

Sparsentan-Gruppe wurde das Studienmedikament bei 3 Teilnehmern abgesetzt.

In der PROTECT-Studie wurde für 20 (10 %) mit Sparsentan behandelte Teilnehmer eine

Hyperkaliämie als UAW gemeldet, in der mit Irbesartan behandelten Gruppe waren es im Vergleichdazu 16 (8 %) Teilnehmer. Bei den mit Sparsentan behandelten Teilnehmern waren alle Ereignissenicht schwerwiegend, es handelte sich meistens um Ereignisse von leichter bis mäßiger Intensität, diealle reversibel waren. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyperkaliämie. Das Risikoeiner Hyperkaliämie steigt bei Patienten mit einer niedrigen eGFR.

Hypotonie wurde während der Behandlung mit Sparsentan beobachtet. In der PROTECT-Studiewurde für jeweils 12 % und 10 % der mit Sparsentan behandelten Patienten ein SBP ≤ 100 mmHgbzw. eine Senkung des SBP um mehr als 30 mmHg gemeldet, dem gegenüber standen 11 % bzw.10 % bei Irbesartan. Bei den mit Sparsentan behandelten Teilnehmern waren nur 15 Teilnehmer(7,4 %) ≥ 65 Jahre alt. Eine Hypotonie wurde bei 20 (11 %) Teilnehmern im Alter < 65 Jahre und bei6 (40 %) Teilnehmern im Alter von 65 bis 74 Jahre gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Sparsentan wurde gesunden Personen in Dosen von bis zu 1600 mg/Tag verabreicht, ohne dass es

Hinweise auf dosislimitierende Toxizitäten gab. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierungkommt (möglicherweise mit Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie), sollten sorgfältigüberwacht werden und eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ATC-Code:

C09XX01

Sparsentan ist ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist.

Es ist ein einzelnes Molekül, das als hochaffiner, doppelt wirkender Antagonist sowohl des ETAR alsauch des AT1R fungiert. Endothelin-1 über ETAR und Angiotensin II über AT1R vermitteln Prozesse,die durch hämodynamische Wirkungen und Mesangialzellproliferation, die erhöhte Expression und

Aktivität proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren, Podozytenschädigung und oxidativen

Stress zur Progression von IgAN führen. Sparsentan hemmt die Aktivierung sowohl von ETAR alsauch AT1R und verringert dadurch die Proteinurie und verlangsamt das Fortschreiten der

Nierenerkrankung.

In einer randomisierten positiv- und placebokontrollierten Studie mit gesunden Teilnehmern bewirkte

Sparsentan eine leichte QTcF-Verlängerung mit einem maximalen Effekt von 8,8 ms (90%-KI: 5,9,11,8) bei 800 mg und 8,1 ms (90%-KI: 5,2, 11,0) bei 1600 mg. In einer zusätzlichen Studie mitgesunden Teilnehmern mit einer Sparsentan-Exposition von mehr als dem 2-Fachen der empfohlenen

Höchstdosis für den Menschen lag der maximale Effekt bei 8,3 (6,69, 9,90) ms. Daher ist esunwahrscheinlich, dass Sparsentan eine klinisch relevante Wirkung auf die QT-Verlängerung hat.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sparsentan, einem Nicht-Immunsuppressivum, wurde in der

PROTECT-Studie an Patienten mit IgAN untersucht.

PROTECT ist eine randomisierte, doppelblinde (110 Wochen), aktiv kontrollierte, multizentrische,globale Phase-III-Studie mit Patienten mit IgAN. An der Studie nahmen Patienten im Alter von ≥ 18

Jahren teil, darunter 15 (7,4 %) mit Sparsentan behandelte Patienten im Alter von >= 65 Jahren, miteiner eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 und einer Gesamtproteinausscheidung im Urin von ≥ 1,0 g/Tag. Vorder Studienteilnahme hatten die Patienten mindestens 3 Monate lang die maximal verträgliche Dosiseines ACE-Hemmers und/oder eines ARB eingenommen. Die ACE-Hemmer- und/oder ARB-Therapiewurde vor der Verabreichung von Sparsentan abgesetzt. Patienten mit einem Kalium-Ausgangswertvon mehr als 5,5 mmol/l wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 404 Patienten randomisiert und erhielten Sparsentan (n = 202) oder Irbesartan(n = 202). Die Behandlung wurde mit 200 mg Sparsentan einmal täglich oder 150 mg Irbesartaneinmal täglich begonnen. Nach 14 Tagen sollte die Dosis je nach Verträglichkeit auf die empfohlene

Dosis von 400 mg Sparsentan einmal täglich oder 300 mg Irbesartan einmal täglich titriert werden.

Dosisverträglichkeit wurde definiert als systolischer Blutdruck > 100 mmHg und diastolischer

Blutdruck > 60 mmHg nach 2 Wochen sowie keine UAW (z. B. Verschlechterung von Ödemen) oder

Laborbefunde (z. B. Serumkalium > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Inhibitoren des RAAS- oder Endothelin-

Systems waren während der Studie verboten. Andere Klassen von Antihypertensiva waren je nach

Bedarf zugelassen, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die Behandlung mit Immunsuppressiva warwährend der Studie nach dem Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Die Ausgangsdaten bzgl. eGFR und Proteinurie waren zwischen den Behandlungsgruppenvergleichbar. Die Gesamtpopulation hatte eine mittlere (SD) eGFR von 57 (24) ml/min/1,73 m2 undein medianes Urinprotein/Kreatinin (UP/K)-Verhältnis von 1,24 g/g (Interquartilsabstand: 0,83; 1,77).

Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre (Spanne 18 bis 76 Jahre); 70 % waren männlich, 67 % weiß,28 % asiatisch, 1 % schwarz oder afroamerikanisch und 3 % gehörten einer anderen Ethnie an.

Die primäre Proteinurieanalyse wurde 36 Wochen nach Randomisierung von etwa 280 Teilnehmerndurchgeführt, um zu bestimmen, ob der Behandlungseffekt des primären Wirksamkeitsendpunktes, die

Veränderung des UP/K in Woche 36 gegenüber dem Ausgangswert, statistisch signifikant ist. Derprimäre Endpunkt der Studie, die Veränderung des UP/K-Verhältnisses gegenüber dem Ausgangswertin Woche 36, wurde erreicht. Der geometrische Mittelwert des UP/K in Woche 36 betrug 0,62 g/g inder Sparsentan-Gruppe gegenüber 1,07 g/g in der Irbesartan-Gruppe. Der geometrische Mittelwert derkleinsten Quadrate (LS, von engl. least squares) für die prozentuale Veränderung von UP/K gegenüberdem Ausgangswert in Woche 36 betrug -49,8 % (95%-Konfidenzintervall [KI]): -54,98, -43,95) in der

Sparsentan-Gruppe gegenüber -15,1 % (95%-KI: -23,72, -5,39) in der Irbesartan-Gruppe (p < 0,0001).

Bei der endgültigen Analyse zeigte Sparsentan einen schnellen und nachhaltigen antiproteinurischen

Behandlungseffekt über einen Zeitraum von 2 Jahren mit einem geometrischen Mittelwert des UP/Kin Woche 110 von 0,64 g/g in der Sparsentan-Gruppe gegenüber 1,09 g/g in der Irbesartan-Gruppe,was eine mittlere Reduzierung von 42,8 % gegenüber dem Ausgangswert (95%-KI: -49,75, -34,97) im

Vergleich zu nur 4,4 % bei einer Behandlung mit Irbesartan (95%-KI: -15,84, 8,70) darstellt. Eine

Verbesserung der Proteinurie-Reduktion wurde mit Sparsentan bereits nach 4 Wochen fortlaufendbeobachtet und hielt bis Woche 110 an (Abbildung 1).

Abbildung 1: Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Verhältnisses

Urinprotein/Kreatinin nach Visite (PROTECT)

Woche der Visite

Hinweise: Der bereinigte geometrische Mittelwert der kleinsten Quadrate für das Verhältnis UP/K im Vergleich zum

Ausgangswert basierte auf einem Längsschnittmodell mit wiederholten Messungen, das nach eGFR- und Proteinurie-

Screening stratifiziert war, und wird als prozentuale Veränderung zusammen mit dem jeweiligen 95%-KI angegeben. Die

Analyse umfasst UP/K-Daten während der Doppelblindphase von allen Patienten, die randomisiert wurden und mindestenseine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Der Ausgangswert wurde definiert als die letzte nicht fehlende Beobachtungvor der und einschließlich der Verabreichung der ersten Dosis.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LS = kleinste Quadrate (von engl.least squares); UP/K = Verhältnis Urinprotein/Kreatinin.

Geschätzte GFR

Zum Zeitpunkt der bestätigenden Analyse betrug die Verbesserung der dauerhaften eGFR-Senkungüber zwei Jahre hinweg (ab 6 Wochen) bei Sparsentan 1,1 ml/min/1,73 m2 pro Jahr im Vergleich zu

Irbesartan [95%-KI -0,07, 2,12; p = 0,037), und die entsprechende Verbesserung der gesamten eGFR-

Senkung (ab Baseline) über zwei Jahre hinweg betrug 1,0 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (95%-KI: -0,03,1,94; p = 0,058). Die absolute Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahrenbetrug -5,8 ml/min/1,73 m2 (95%-KI: -7,38, -4,24) für Sparsentan im Vergleichzu -9,5 ml/min/1,73 m2 (95%-KI: -11,17, -7,89) für Irbesartan.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone andin combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die ONTARGET-Studie wurde bei Patienten mit

Geometrischer Mittelwert LS für prozentuale

Veränderung (95 % KI)einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit

Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-

Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitigangewendet werden.

In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer

Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter

Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisseund besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Filspari eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Filspari in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen inder Behandlung einer Immunglobulin-A-Nephropathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2. bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt die mittlere Zeit bis zur

Spitzenplasmakonzentration etwa 3 Stunden.

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax6,97 μg/ml und die AUC 83 μg × h/ml. Die Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 7 Tagenerreicht, ohne dass es bei der empfohlenen Dosierung zu einer Akkumulation der Exposition kommt.

Nach einer Dosis von 400 mg Sparsentan täglich beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax im

Steady State 6,47 μg/ml und die AUC im Steady State 63,6 μg × h/ml.

Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

Bei Dosen von bis zu 400 mg war die Auswirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Sparsentan-

Exposition nicht klinisch relevant. Sparsentan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen im

Steady State 61,4 l.

Sparsentan ist in hohem Maße (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei es bevorzugtan Albumin und mäßig an saures Alpha-1-Glykoprotein bindet.

Sparsentan wird hauptsächlich durch CYP3A4 mit einem geringen Anteil von CYP2C8, 2C9 und 3A5metabolisiert. Die Muttersubstanz hat den überwiegenden Anteil im menschlichen Plasma und machtetwa 90 % der gesamten Radioaktivität im Blutkreislauf aus. Ein hydroxylierter Metabolit mitgeringerem Anteil war der einzige Metabolit im Plasma, der > 1 % der gesamten Radioaktivitätausmachte (etwa 3 %). Der Hauptstoffwechselweg von Sparsentan war die Oxidation und

Dealkylierung, und es wurden 9 Metaboliten im menschlichen Stuhl, Plasma und Urin identifiziert.

Die Clearance von Sparsentan ist zeitabhängig. Gemäß einer populationspharmakokinetischen

Analyse beträgt die ersichtliche Clearance 3,88 l/h und steigt im Steady State auf 5,11 l/h an.

Die Halbwertszeit von Sparsentan im Steady State wird auf 9,6 Stunden geschätzt.

Nach einer Einzeldosis von 400 mg radioaktiv markiertem Sparsentan wurden 82 % der dosierten

Radioaktivität innerhalb eines 10-tägigen Sammelzeitraums wiedergefunden: 80 % über den Stuhl,davon 9 % in unveränderter Form, und 2 % über den Urin, davon nur eine vernachlässigbare Menge inunveränderter Form.

Die Cmax und die AUC von Sparsentan steigen nach der Verabreichung von Einzeldosen von 200 mgbis 1600 mg weniger als proportional an. Sparsentan zeigte eine zeitabhängige Pharmakokinetik mitkeiner Cmax-Akkumulation und verringerter AUC im Steady State nach einer Dosis von 400 oder800 mg täglich.

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss des Alters auf die

Plasmaexposition von Sparsentan. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2). Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren wurde Sparsentan nicht untersucht.

In einer gezielten Studie zu Leberfunktionsstörungen war die systemische Exposition nach einer

Einzeldosis von 400 mg Sparsentan bei Patienten mit bestehender (Baseline) leichter odermittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder Child-Pugh B) ähnlich wiebei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung sollte Sparsentan mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Daher wird Sparsentan beidiesen Patienten (Child-Pugh-C-Klassifikation) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse bei chronisch nierenkranken Patienten mitleichter (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance30 bis 59 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) Nierenerkrankung hat eine

Niereninsuffizienz im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min)keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik. Zu Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen keine Daten vor.

Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten kann für Patienten mit schwerer Nierenerkrankung(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, siehe Abschnitt 4.2) keine Dosisanpassung empfohlen werden.

Sparsentan wurde bei Dialysepatienten oder Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nichtuntersucht; daher wird die Behandlung mit Sparsentan bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Sparsentan wurde bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, nicht untersucht; dahersollte Sparsentan bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Personengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen deuten auf keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Alter,

Geschlecht oder Ethnie auf die Pharmakokinetik von Sparsentan.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde bei beiden Arten eine

Entwicklungstoxizität festgestellt. Bei Ratten wurden bei allen getesteten Sparsentan-Dosendosisabhängige teratogene Wirkungen in Form von kraniofazialen Fehlbildungen, Skelettanomalien,erhöhter embryofetaler Letalität und einem reduzierten fetalen Gewicht beobachtet, und zwar bei

Expositionen, die 8-fach bzw. 13-fach über der AUC für 800 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag beim

Menschen lagen. Bei Kaninchen traten keine fetalen Missbildungen oder Auswirkungen auf die

Lebensfähigkeit des Embryos oder Fetus oder auf das Wachstum des Fetus auf, aber bei einer

Exposition von ca. dem 0,10- und 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei 800 mg/Tag und400 mg/Tag kam es zu einer Zunahme von Skelettveränderungen (überzählige Halsrippen).

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde beim ~8-Fachen und 13-Fachen der

AUC des Menschen eine maternale Toxizität einschließlich Tod und beim ~2-Fachen und 3-Fachender AUC des Menschen bei 800 mg/Tag und 400 mg/Tag eine maternale Toxizität beobachtet. Beim~8-Fachen und 13-Fachen der AUC des Menschen traten ein Anstieg der Sterblichkeit und einvermindertes Wachstum der Jungtiere auf und beim ~2-Fachen und 3-Fachen der AUC des Menschenbei 800 mg/Tag und 400 mg/Tag ein vermindertes Wachstum.

Studien mit Jungtieren von Ratten haben gezeigt, dass bis zu einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag keineallgemeinen toxikologischen Nebenwirkungen und bis zu einer Dosierung von 60 mg/kg/Tag keinereproduktive Toxizität bei männlichen oder weiblichen Tieren zu beobachten war, wenn mit der

Verabreichung am postnatalen Tag (PND) 14 begonnen wurde (dies entspricht einjährigen Kindern).

Vaskuläre Toxizität trat bei Dosen ≥ 3 mg/kg/Tag auf, wenn die Verabreichung am PND 7 (entspricht

Neugeborenen) begann.

Schlussfolgerungen der Studien zu Sparsentan zeigen, dass Sparsentan nicht als persistent,bioakkumulativ und toxisch (PBT) gilt und nicht als sehr persistent und sehr bioakkumulativ (vPvB).

Ein Risiko für Kläranlagen, Oberflächenwasser, Grundwasser, Sediment und Erdräume wird basierendauf der verschreibungsgemäßen Anwendung von Sparsentan nicht erwartet (siehe Abschnitt 6.6).

Mikrokristalline Cellulose

Laktose

Natriumstärkeglykolat (Typ A)kolloidales Siliciumdioxid wasserfrei

Magnesiumstearat

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talk

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Verschluss aus Polypropylen.

Packungsgröße von 30 Filmtabletten oder ein Multipack mit 90 (3 Packungen zu je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vifor France100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 892042 Paris La Défense Cedex

Frankreich

EU/1/23/1788/001

EU/1/23/1788/002

EU/1/23/1788/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.