FETCROJA 1g pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Fetcroja 1 g pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține sulfat de cefiderocol tosilat, echivalent cu cefiderocol 1 g.

Fiecare flacon conține sodiu 7,64 mmol (aproximativ 176 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la gălbuie.

Fetcroja este indicat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la adulții cu opțiuni de tratament limitate (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a agenților antibacterieni.

Se recomandă ca Fetcroja să se utilizeze pentru tratamentul pacienților care au opțiuni de tratament limitate numai după consultarea unui medic cu experiență adecvată în abordarea terapeutică a bolilor infecțioase.

Tabelul 1 Doza recomandată de Fetcroja1 la pacienții cu un clearance al creatininei (ClCr) ≥ 90 ml/minut2

Funcție renală Doză Frecvență Durata tratamentului

Funcție renală normală 2 g La interval de Durata în (ClCr ≥90 până la < 120 ml/minut) 8 ore funcție de locul infecției3

Clearance renal sporit 2 g La interval de Durata în (ClCr ≥ 120 ml/minut) 6 ore funcție de locul infecției3 1A se utiliza în asociere cu agenți antibacterieni activi împotriva patogenilor anaerobi și/sau patogenilor

Gram-pozitiv când se cunoaște sau se suspectează că aceștia contribuie la procesul infecțios. 2Calculat conform formulei Cockcroft-Gault. 3de exemplu, pentru infecții ale tractului urinar complicate, inclusiv pielonefrită, și infecții intraabdominale complicate, durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 10 zile. Pentru pneumonia dobândită intraspitalicesc, inclusiv pneumonia de ventilație, durata recomandată a tratamentului este de 7 până la 14 zile.

Poate fi necesară o durată a tratamentului de până la 21 zile.

Tabelul 2 Doza recomandată de Fetcroja la pacienții cu ClCr <90 ml/minut1

Funcție renală Doză Frecvență

Insuficiență renală ușoară 2 g La interval de (ClCr ≥ 60 până la < 90 ml/minut) 8 ore

Insuficiență renală moderată 1,5 g La interval de (ClCr ≥ 30 până la < 60 ml/minut) 8 ore

Insuficiență renală severă 1 g La interval de (ClCr ≥ 15 până la < 30 ml/minut) 8 ore

Boală renală în stadiu terminal 0,75 g La interval de (ClCr < 15 ml/minut) 12 ore

Pacienți care efectuează intermitent ședințe de hemodializă 0,75 g La interval de 2 12 ore 1Calculat conform formulei Cockcroft-Gault. 2Întrucât cefiderocolul este eliminat prin hemodializă, în zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, se va administra cefiderocol cât mai devreme posibil după terminarea ședinței de hemodializă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Fetcroja la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Fetcroja se administrează prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 3 ore.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

În cazul în care tratamentul în asociere cu un alt medicament și Fetcroja este inevitabil, administrarea nu trebuie efectuată în aceeași seringă sau în aceeași soluție perfuzabilă. Se recomandă clătirea adecvată a liniilor intravenoase între administrarea medicamentelor diferite.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice medicament antibacterian din clasa cefalosporinelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacție cutanată severă) la orice alt tip de medicamente antibacteriene beta-lactamice (de exemplu, peniciline, monobactami sau carbapeneme).

A fost raportată hipersensibilitate în asociere cu cefiderocol (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Pacienții care au antecedente de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline sau alte medicamente antibacteriene beta-lactamice pot prezenta, de asemenea, hipersensibilitate la cefiderocol. Înainte de începerea tratamentului cu Fetcroja, trebuie să se investigheze cu atenție reacțiile de hipersensibilitate anterioare la antibioticele beta-lactamice (vezi pct. 4.3).

Dacă apare o reacție alergică severă, tratamentul cu Fetcroja trebuie întrerupt imediat și trebuie să se înceapă aplicarea măsurilor de urgență adecvate.

Diareea asociată cu Clostridioides difficile

A fost raportată diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) în asociere cu cefiderocolul (vezi pct. 4.8). Afecțiunea poate varia ca severitate de la diaree ușoară la colită letală și trebuie să se ia în considerare la pacienții care prezintă diaree în timpul sau ulterior administrării de cefiderocol. Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu cefiderocol și aplicarea măsurilor de susținere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie să se administreze medicamente care inhibă peristaltismul.

Cefalosporinele au fost implicate în declanșarea convulsiilor. Pacienții cu tulburări convulsive cunoscute trebuie să continue tratamentul anticonvulsivant. Pacienții care manifestă tremor focal, crize mioclonice sau convulsii trebuie să fie evaluați din punct de vedere neurologic și trebuie să înceapă tratamentul anticonvulsivant dacă nu urmează deja unul. Dacă este necesar, doza de cefiderocol trebuie ajustată pe baza funcției renale (vezi pct. 4.2). Alternativ, administrarea de cefiderocol trebuie întreruptă.

În studiile clinice, cefiderocolul a fost utilizat numai pentru tratamentul pacienților cu următoarele tipuri de infecții: infecții ale tractului urinar complicate (ITUC); pneumonie nosocomială (PN), pneumonie de ventilație (PV), pneumonie asociată îngrijirilor medicale (PAIM); sepsis și pacienți cu bacteriemie (unii fără un focar de infecție primar identificat).

Utilizarea de cefiderocol în tratamentul pacienților cu infecții cauzate de agenți patogeni aerobi

Gram-negativ care au opțiuni de tratament limitate se bazează pe analizele farmacocinetice-farmacodinamice ale cefiderocolului și pe datele clinice limitate provenite dintr-un studiu clinic randomizat, în cadrul căruia 80 pacienți au fost tratați cu cefiderocol și 38 pacienți au fost tratați cu cea mai bună opțiune terapeutică disponibilă pentru infecțiile cauzate de microorganismele rezistente la carbapenem.

Mortalitatea din toate cauzele la pacienții cu infecții cauzate de bacterii Gram-negativ rezistente la carbapeneme

A fost observată o rată mai mare de mortalitate din toate cauzele la pacienții tratați cu cefiderocol, comparativ cu cea mai bună opțiune terapeutică disponibilă (Best Available Therapy, BAT) în cadrul unui studiu randomizat, în regim deschis, la pacienți cu boală în stadiu critic cu infecții cunoscute sau suspicionate a fi cauzate de bacterii Gram-negativ rezistente la carbapeneme. Rata mai mare de mortalitate din toate cauzele în ziua 28 pentru cefiderocol a apărut la pacienții tratați pentru pneumonie nosocomială, bacteriemie și/sau sepsis [25/101 (24,8%), față de 9/49 (18,4%) la pacienții tratați cu BAT; diferența între tratamente 6,4%, IÎ 95% (-8,6, 19,2)]. Rata de mortalitate din toate cauzele s-a menținut mai mare la pacienții tratați cu cefiderocol până la sfârșitul studiului [34/101 (33,7%), față de 9/49 (18,4%) la pacienții tratați cu BAT; diferența între tratamente 15,3%, IÎ 95% (-0,2, 28,6)]. Cauza creșterii mortalității nu a fost stabilită. În grupul de tratament cu cefiderocol a existat o asociere între mortalitate și infecția cu Acinetobacter spp., care a reprezentat majoritatea infecțiilor cauzate de bacterii nefermentative. În schimb, la pacienții care prezentau infecții cauzate de alte bacterii nefermentative tratați cu cefiderocol mortalitatea nu a fost mai mare, comparativ cu pacienții tratați cu BAT.

Spectrul de activitate al cefiderocolului

Cefiderocolul prezintă activitate redusă sau nu prezintă activitate împotriva majorității microorganismelor Gram-pozitiv și anaerobe (vezi pct. 5.1). Trebuie să se utilizeze medicamente antibacteriene când se cunoaște sau se suspectează că acești patogeni contribuie la procesul infecțios.

Microorganisme nesusceptibile

Utilizarea de cefiderocol poate avea ca rezultat dezvoltarea excesivă a microorganismelor nesusceptibile, ceea ce poate necesita întreruperea tratamentului sau alte măsuri adecvate.

Monitorizarea funcției renale

Funcția renală trebuie monitorizată cu regularitate, întrucât poate fi necesară ajustarea dozei pe parcursul tratamentului.

Interacțiuni între medicament și analizele de laborator

Cefiderocolul poate duce la rezultate fals-pozitive ale analizelor pe bandeletă urinară (proteine, cetone sau hemoragii oculte în urină). Laboratoarele clinice trebuie să utilizeze metode alternative de testare pentru confirmarea rezultatelor pozitive ale analizelor.

Seroconversia analizei antiglobulinei (testul Coombs)

În timpul tratamentului cu cefiderocol poate apărea un rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect.

Dietă cu restricție de sodiu

Fiecare flacon de 1 g conține sodiu 7,64 mmol (aproximativ 176 mg).

Fiecare doză de cefiderocol 2 g, după reconstituirea cu 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, reprezintă un aport de sodiu de 30,67 mmol (705 mg) echivalent cu 35% din aportul alimentar zilnic maxim recomandat de OMS pentru adulți. Doza zilnică totală de sodiu (doză de 2 g administrată de 3 ori pe zi) provenită din tratamentul cu cefiderocol este de 2,1 g, cu puțin mai mare decât doza maximă de sodiu 2 g recomandată de OMS pentru un adult.

După reconstituirea în 100 ml de soluție injectabilă de glucoză 5%, fiecare doză de cefiderocol 2 g reprezintă un aport de sodiu de 15,28 mmol (352 mg). Doza zilnică totală de sodiu (doza de 2 g administrată de 3 ori pe zi) provenită din tratamentul cu cefiderocol, în cazul reconstituirii cu soluție injectabilă de glucoză 5% este de 1056 mg, ceea ce înseamnă aproximativ 53% din aportul alimentar zilnic maxim de sodiu 2 g recomandat de OMS pentru adulți.

Pe baza studiilor in vitro și a două studii clinice de fază 1, nu au fost anticipate interacțiuni medicamentoase semnificative între cefiderocol și substraturile, inhibitorii sau inductorii enzimelor citocromului P450 (CYP) sau transportori (vezi pct. 5.2).

Datele provenite din utilizarea cefiderocolului sodic la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Fetcroja în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă Fetcroja/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Fetcroja având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Efectele cefiderocolului asupra fertilității la om nu au fost studiate. Pe baza datelor preclinice, provenite dintr-un studiu cu expunere subclinică, nu există dovezi privind faptul că Fetcroja ar afecta fertilitatea la bărbați sau femei (vezi pct. 5.3).

Fetcroja nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost diareea (8,2%), vărsăturile (3,6%), greața (3,3%) și tusea (2%).

Următoarele reacții adverse au fost raportate în asociere cu cefiderocol în timpul studiilor clinice (Tabelul 3). Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență și clasa de aparate, sisteme și organe (ASO). Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Aparate, Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență sisteme și (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/100) necunoscută organe

Infecții și Candidoză, inclusiv infestări candidoză orală, candidoză vulvovaginală, candidurie și infecție cu Candida, colită cu Clostridioides difficile, inclusiv colită pseudomembranoasă și infecție cu Clostridioides difficile

Tulburări Neutropenie hematologice și limfatice

Tulburări ale Hipersensibilitate, sistemului inclusiv reacții cutanate imunitar și prurit

Tulburări Tuse respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Diaree, greață, vărsături gastro-intestinale

Afecțiuni Erupție cutanată tranzitorie, cutanate și inclusiv erupție maculară, ale țesutului erupție maculopapulară, subcutanat erupție eritematoasă și erupție cauzată de medicament

Tulburări Cromaturie renale și ale căilor urinare

Tulburări Reacție la locul perfuziei, generale și la inclusiv durere la locul nivelul locului perfuziei, durere la locul de injecției, eritem la locul administrare perfuziei și flebită la locul injecției

Aparate, Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență sisteme și (≥ 1/100 și < 1/10) (≥ 1/1000 și < 1/100) necunoscută organe

Investigații Valori serice crescute ale Valori crescute ale ureei diagnostice alaninaminotransferazei, serice valori serice crescute ale gamma-glutamiltransferazei, valori serice crescute ale aspartataminotransferazei, disfuncție hepatică, inclusiv creștere a valorilor testelor funcției hepatice, creștere a valorilor serice a enzimelor hepatice, creștere a valorilor serice ale transaminazelor și valori anormale ale testelor funcției hepatice, valori crescute ale creatininei serice

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există informații cu privire la semnele și simptomele clinice asociate cu supradozajul cu cefiderocol.

În eventualitatea unui supradozaj, pacienții trebuie monitorizați, administrarea tratamentului trebuie întreruptă și trebuie să se ia în considerare tratamentul de susținere generală.

Aproximativ 60% din cefiderocol se elimină în cursul unei ședințe de hemodializă cu durata de 3 până la 4 ore.

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, alte antibacteriene beta-lactamice, codul

ATC: J01DI04

Cefiderocolul este o cefalosporină sideroforă. În plus față de difuziunea pasivă prin canalele de tip porinic ale membranei externe, cefiderocolul prezintă o capacitate de legare de fierul extracelular liber prin lanțul său siderofor lateral, ceea ce permite transportul activ în spațiul periplasmic al bacteriilor

Gram-negativ prin sistemele de captare siderofore. Cefiderocolul se leagă ulterior de proteinele de legare ale penicilinei (penicillin binding proteins, PBP), inhibând sinteza peptidoglicanului în peretele celular bacterian, ceea ce duce la liza și moartea celulară.

Mecanismele rezistenței bacteriene care pot avea ca rezultat rezistența la cefiderocol includ PBP mutante sau dobândite, enzime ale beta-lactamazei cu capacitatea de a hidroliza cefiderocolul, mutații care afectează reglarea captării fierului bacterian, mutații ale proteinelor de transport siderofore, supraexpresia sideroforelor bacteriene native.

Efectul activității antibacteriene in vitro a cefiderocolului împotriva speciilor susceptibile în mod normal nu este afectat de majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv metaloenzime. Ca urmare a manierei de pătrundere la nivel celular mediată sideroforic, activitatea in vitro a cefiderocolului este, în general, mai puțin afectată de pierderea canalelor de tip porinic sau de rezistența mediată de eflux, comparativ cu mulți alți agenți de tip beta-lactam.

Cefiderocolul are activitate redusă sau nu are activitate împotriva bacteriilor Gram-pozitiv sau anaerobe, din cauza rezistenței intrinsece.

Activitatea antibacteriană în asociere cu alți agenți antibacterieni

Studiile in vitro nu au demonstrat niciun antagonism între cefiderocol și amikacină, ceftazidim/avibactam, ceftolozan/tazobactam, ciprofloxacină, clindamicină, colistină, daptomicină, linezolid, meropenem, metronidazol, tigeciclină sau vancomicină.

Valori critice pentru testarea sensibilității

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru cefiderocol și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Durata pentru care concentrația plasmatică a cefiderocolului în stare nelegată depășește concentrația inhibitorie minimă (%fT>CIM) a microorganismului infectant s-a dovedit a fi cel mai bun factor de predicție a eficacității.

Activitate antibacteriană împotriva patogenilor specifici

Studiile in vitro sugerează că următorii patogeni ar fi susceptibili la cefiderocol, în absența mecanismelor de rezistență dobândite:

Achromobacter spp.

Acinetobacter baumannii complex

Burkholderia cepacia complex

Citrobacter freundii complex

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Enterobacter cloacae complex

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Serratia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Studiile in vitro indică faptul că speciile următoare nu sunt susceptibile la cefiderocol:

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Fetcroja la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii aerobe Gram-negativ (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea mai multor doze de cefiderocol, nu se observă acumularea de cefiderocol, în cazul administrării la interval de 8 ore la subiecții adulți sănătoși cu funcție renală normală.

Legarea cefiderocolului de proteinele plasmatice umane, îndeosebi de albumină, variază între 40 și 60%, iar la subiecții adulți sănătoși (n = 43), după administrarea intravenoasă a unei doze unice de cefiderocol 2 g, media geometrică (CV%) a volumului de distribuție al cefiderocolului în timpul fazei terminale a fost de 18,0 l (18,1%), valoarea fiind similară cu volumul lichidului extracelular.

După administrarea unei doze unice de cefiderocol 1 g marcat cu [14C] prin perfuzie cu durata de 1 oră, cefiderocolul a reprezentat 92,3% din ASC plasmatică a radioactivității totale. Metabolitul cel mai predominant, pirolidină clorobenzamidă (PCBA, care este un produs de descompunere al cefiderocolului), a reprezentat 4,7% din ASC plasmatică a radioactivității totale, în timp ce alți metaboliți mai nesemnificativi au reprezentat fiecare < 2% din ASC plasmatică a radioactivității totale.

În cazul utilizării concomitente, administrarea de doze de cefiderocol 2 g la interval de 8 ore nu a afectat farmaceutica midazolamului (un substrat al CYP3A), furosemidei (un substrat al transportorilor de anioni organici OAT1 și OAT3) sau metforminei (un substrat al transportorilor de cationi organici

OCT1, OCT2 și al proteinei de extruziune multi-medicamente și toxine MATE2-K). În cazul utilizării concomitente, administrarea de doze de cefiderocol 2 g la interval de 8 ore a crescut ASC a rosuvastatinei (un substrat al polipeptidei transportoare de anioni organici OATP1B3) cu 21%, ceea ce s-a considerat a fi nesemnificativ din punct de vedere clinic.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare la subiecții adulți sănătoși a fost de 2 până la 3 ore.

Media geometrică (CV%) a clearance-ului cefiderocolului la subiecții sănătoși este estimată la 5,18 (17,2%) l/oră. Cefiderocolul se elimină în principal pe cale renală. După administrarea unei doze unice de cefiderocol 1 g marcat cu [14C] prin perfuzie cu durata de 1 oră, cantitatea de radioactivitate totală excretată în urină a fost de 98,6% din doza administrată, în timp ce 2,8% din doza administrată s-a excretat în materiile fecale. Cantitatea de cefiderocol nemodificat excretată în urină a fost de 90,6% din doza administrată.

Cefiderocolul prezintă o farmacocinetică liniară în intervalul de doze cuprinse între 100 mg și 4000 mg.

În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic ale farmacocineticii cefiderocolului corelate cu vârsta, sexul sau rasa.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu cefiderocol la sugari, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica cefiderocolului a fost evaluată după administrarea unei doze unice de 1 g la subiecți cu insuficiență renală ușoară (n = 8, rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] între 60 și < 90 ml/minut și 1,732), cu insuficiență renală moderată (n = 7, RFGe între 30 și < 60 ml/minut și 1,732), cu insuficiență renală severă (n = 6, RFGe sub 30 ml/minut și 1,732), cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesita hemodializă (n = 8) și la subiecți sănătoși cu funcție renală normală (n = 8, clearance estimat al creatininei de cel puțin 90 ml/minut). Raportul mediilor geometrice (RMG; insuficiență renală ușoară, insuficiență renală moderată, insuficiență renală severă sau BRST fără hemodializă/funcție renală normală) și intervalele de încredere 90% (IÎ) pentru ASC a cefiderocolului au fost de 1,0 (0,8, 1,3), 1,5 (1,2, 1,9), 2,5 (2,0, 3,3) și, respectiv, 4,1 (3,3, 5,2). Aproximativ 60% din

Fetcroja a fost eliminat în cursul unei ședințe de hemodializă cu durata de 3 până la 4 ore.

Se preconizează că ajustările recomandate ale dozei la subiecții cu diverse grade de insuficiență renală vor asigura expuneri comparabile cu cele obținute la subiecții cu funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu clearance renal sporit

Simulările folosind un model FC populațional au demonstrat că ajustarea dozei recomandate pentru a ține cont de clearance-ul renal sporit asigură expuneri la Fetcroja, inclusiv %T> CIM, comparabile cu cele obținute la pacienții cu funcție renală normală.

Se preconizează că insuficiența hepatică nu afectează eliminarea Fetcroja, întrucât metabolismul hepatic/excreția hepatică reprezintă o cale de eliminare minoră pentru Fetcroja.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu cefiderocol.

Mutagenitatea cefiderocolului a fost negativă în cadrul unui test in vitro de mutație inversă cu bacterii și în cadrul unei analize cu hipoxantin fosforibozil transferaza (HPRT) in vitro privind mutațiile genetice în celule umane. Au fost constatate rezultate pozitive în cadrul unui test in vitro privind aberațiile cromozomiale în celulele TK6 de cultură și în cadrul unei analize in vitro de limfom murin (ALM). Nu există dovezi de genotoxicitate in vivo (analiză de micronucleu pe șobolan și test COMET pe șobolan).

Cefiderocolul nu a afectat fertilitatea și dezvoltarea embrionară timpurie la șobolanii tratați cu cefiderocol administrat intravenos în doze de până la 1000 mg/kg/zi, corespunzând cu o marjă de expunere clinică de 0,8. Nu au existat dovezi de teratogenitate sau embriotoxicitate la șobolanii sau șoarecii cărora li s-au administrat 1000 mg/kg/zi sau 2000 mg/kg/zi, corespunzând cu marje de expunere clinică de 0,9 și, respectiv, 1,3.

La șobolanii tineri cărora li s-au administrat subcutanat doze de 1000 mg/kg/zi din ziua postnatală (ZPN) 7 până în ZPN27 sau intravenos doze de 600 mg/kg/zi din ZPN28 până în ZPN48, cefiderocolul nu a determinat reacții adverse asupra creșterii și dezvoltării, inclusiv a funcției neurocomportamentale.

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

În cazul în care tratamentul în asociere cu un alt medicament și Fetcroja este inevitabil, administrarea nu trebuie efectuată în aceeași seringă sau în aceeași soluție perfuzabilă. Se recomandă clătirea adecvată a liniilor intravenoase între administrarea medicamentelor diferite.

Pulbere 3 ani.

Stabilitatea soluției reconstituite în flacon

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după reconstituire a fost demonstrată pentru 1 oră, la o temperatură de 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat, cu excepția cazurilor în care metoda de deschidere/reconstituire previne riscul de contaminare microbiană. Dacă soluțiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului și nu trebuie să depășească 1 oră la 25°C.

Stabilitatea soluției reconstituite în punga de perfuzie

Stabilitatea chimică, microbiologică și fizică în timpul utilizării, după diluare a fost demonstrată pentru 6 ore, la o temperatură de 25°C, și pentru 24 ore la temperaturi de 2 până la 8°C, ferit de lumină, urmate de 6 ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentele diluate trebuie utilizate imediat. Dacă soluțiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării revine utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 6 ore la 25°C sau 24 ore la temperaturi de 2 până la 8°C, ferit de lumină, urmate de 6 ore la 25°C, cu excepția cazurilor în care diluarea s-a desfășurat în condiții controlate și aseptice validate. Perioada de 6 ore la 25°C trebuie să includă perioada de 3 ore necesară pentru administrarea medicamentului (vezi pct. 4.2). Dacă soluția perfuzabilă este păstrată la frigider, punga de perfuzie trebuie scoasă și lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare.

Pentru prepararea soluției în vederea administrării, vezi pct. 6.6.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A se păstra în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 14 ml (flacon din sticlă transparentă tip I), cu dop din elastomer clorbutilic și sigiliu din aluminiu, cu o capsă detașabilă din plastic. Flacoanele sunt ambalate într-o cutie din carton.

Mărime de ambalaj: cutie cu 10 flacoane.

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Pulberea trebuie reconstituită cu 10 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție injectabilă de glucoză 5%, cantitatea de 10 ml fiind extrasă din pungi a 100 ml ce se vor utiliza pentru prepararea soluției perfuzabile finale și flaconul trebuie agitat ușor, pentru a permite dizolvarea pulberii. Flaconul (flacoanele) trebuie lăsate în poziție verticală până la dispariția spumei formate la suprafață (în mod obișnuit, în decurs de 2 minute). Volumul final al soluției reconstituite în flacon va fi de aproximativ 11,2 ml (atenție: soluția reconstituită nu este destinată injectării directe).

Pentru a prepara dozele necesare, trebuie extras din flacon volumul adecvat de soluție reconstituită, conform Tabelului 4. Se adaugă volumul extras în punga de perfuzie care conține restul de 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 ml/ml (0,9%) sau soluție injectabilă de glucoză 5%, se inspectează vizual soluția de medicament diluată astfel rezultată, pentru a depista eventualele particule de materie și modificări de culoare, înainte de utilizare. A nu se utiliza soluțiile care prezintă modificări de culoare sau soluțiile cu particule vizibile.

Tabelul 4 Prepararea dozelor de cefiderocol

Doza de Număr de flacoane de Volum de extras din flaconul Volumul total de cefiderocol cefiderocol 1 g pentru (flacoanele) reconstituit(e) soluție de cefiderocol reconstituire necesar pentru diluarea suplimentară în cel puțin 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% sau soluție injectabilă de glucoză 5% 2 g 2 flacoane 11,2 ml (conținut integral) din 22,4 ml ambele flacoane 1,5 g 2 flacoane 11,2 ml (conținut integral) din 16,8 ml primul flacon ȘI 5,6 ml din al doilea flacon 1 g 1 flacon 11,2 ml (conținut integral) 11,2 ml 0,75 g 1 flacon 8,4 ml 8,4 ml

Trebuie utilizate tehnicile aseptice standard pentru prepararea și administrarea soluției.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Shionogi B.V.

Herengracht 464, 1017CA Amsterdam

Olanda

EU/1/20/1434/001

Data primei autorizări: 23 aprilie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.