FETCROJA 1g pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Fetcroja 1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Cefiderocolsulfattosilat entsprechend 1 g Cefiderocol.

Jede Durchstechflasche enthält 7,64 mmol Natrium (etwa 176 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver für ein Konzentrat).

Weißes bis gebrochen weißes Pulver.

Fetcroja wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von Infektionen durch aerobegramnegative Erreger, wenn nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Einsatz von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Es wird empfohlen, Fetcroja bei Patienten einzusetzen, für die nur begrenzte

Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Allerdings muss zuvor Rücksprache mit einem Arztgehalten werden, der angemessene Erfahrung mit der Behandlung von Infektionskrankheiten hat.

Tabelle 1 Dosierungsempfehlungen für Fetcroja1 bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance (CrCL) von ≥90 ml/min2

Nierenfunktion Dosis Häufigkeit Behandlungsdauer

Normale Nierenfunktion 2 g Alle 8 Stunden Die(CrCL ≥90 bis <120 ml/min) Behandlungsdauerrichtet sich nach der

Lokalisation der

Infektion3.

Erhöhte renale Clearance 2 g Alle 6 Stunden Die(CrCL ≥120 ml/min) Behandlungsdauerrichtet sich nach der

Lokalisation der

Infektion3.1Wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass an der Infektion auch anaerobe Erreger und/oder grampositive

Erreger beteiligt sind, muss die Anwendung in Kombination mit Antibiotika erfolgen, die gegen derartige

Erreger wirksam sind.2Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel.3Zum Beispiel beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bei komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich

Pyelonephritis, und bei komplizierten intraabdominellen Infektionen 5 bis 10 Tage. Bei nosokomialer

Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 7 bis14 Tage. Es kann eine Behandlungsdauer von bis zu 21 Tagen erforderlich sein.

Tabelle 2 Dosierungsempfehlungen für Fetcroja bei Patienten mit einer CrCL von<90 ml/min1

Nierenfunktion Dosis Häufigkeit

Leichte Nierenfunktionsstörung 2 g Alle 8 Stunden(CrCL ≥60 bis <90 ml/min)

Mäßige Nierenfunktionsstörung 1,5 g Alle 8 Stunden(CrCL ≥30 bis <60 ml/min)

Schwere Nierenfunktionsstörung 1 g Alle 8 Stunden(CrCL ≥15 bis <30 ml/min)

Terminale Niereninsuffizienz 0,75 g Alle 12 Stunden(CrCL <15 ml/min)

Patient mit intermittierender Hämodialyse2 0,75 g Alle 12 Stunden1Berechnung nach der Cockcroft-Gault-Formel.2Da Cefiderocol durch Hämodialyse entfernt wird, ist Cefiderocol an Hämodialysetagen zum frühestmöglichen

Zeitpunkt nach Abschluss der Hämodialyse zu geben.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fetcroja bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung.

Fetcroja wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Falls eine Behandlung mit einer Kombination aus einem anderen Arzneimittel und Fetcrojaunvermeidlich ist, darf die Anwendung nicht mit derselben Spritze oder nicht in derselben

Infusionslösung erfolgen. Es wird empfohlen, intravenöse Infusionsleitungen zwischen den

Anwendungen der einzelnen Arzneimittel gründlich zu spülen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.

Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere

Arten von Betalactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Monobactame oder Carbapeneme).

Es liegen Berichte über Überempfindlichkeit gegen Cefiderocol vor (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbapeneme, Penicilline oderandere Betalactam-Antibiotika können auch überempfindlich gegen Cefiderocol sein. Vor Einleitungeiner Fetcroja-Therapie sollte sorgfältig abgeklärt werden, ob in der Vergangenheit

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalactam-Antibiotika aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion muss die Behandlung mit Fetcroja sofort abgesetztwerden und es muss eine angemessene Notfallbehandlung eingeleitet werden.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

Es liegen Berichte über Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö nach Anwendung von Cefiderocolvor (siehe Abschnitt 4.8). Der Schweregrad der Erkrankung kann von leichter Diarrhö bis hin zu einertödlich verlaufenden Colitis reichen. Bei Patienten, die während oder nach der Behandlung mit

Cefiderocol eine Diarrhö entwickeln, ist an diese Diagnose zu denken. In einem solchen Fall ist zuerwägen, die Cefiderocol-Therapie zu beenden und unterstützende Maßnahmen sowie eine spezifische

Behandlung gegen Clostridioides difficile einzuleiten. Es sollten keine Arzneimittel mit hemmender

Wirkung auf die Darmperistaltik gegeben werden.

Cephalosporine wurden mit der Auslösung von Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Patienten mitbekannten Anfallsleiden sollten ihre Antikonvulsiva-Therapie fortsetzen. Patienten, die fokalen

Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle entwickeln, sollten neurologisch untersucht und mit

Antikonvulsiva behandelt werden, sofern eine solche Therapie nicht bereits besteht. Falls erforderlich,sollte die Dosis von Cefiderocol auf Grundlage der Nierenfunktion angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.2). Alternativ ist Cefiderocol abzusetzen.

Begrenzungen der vorliegenden klinischen Daten

In klinischen Prüfungen wurde Cefiderocol nur zur Behandlung von Patienten mit folgenden Artenvon Infektionen eingesetzt: komplizierte Harnwegsinfektionen, beatmungsassoziierte Pneumonie,verschiedene andere Formen von nosokomialer Pneumonie (HAP, Hospital-Acquired Pneumonia;

HCAP, Healthcare-Associated Pneumonia), Sepsis und Bakteriämie (darunter Patienten, bei denenkein primärer Infektionsherd identifiziert werden konnte).

Die Anwendung von Cefiderocol zur Behandlung von Patienten mit Infektionen durch gramnegativeaerobe Erreger, für die es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt, stützt sich aufpharmakokinetisch-pharmakodynamische Analysen für Cefiderocol und auf begrenzte klinische Datenaus einer randomisierten klinischen Prüfung, in der 80 Patienten mit Fetcroja und 38 Patienten mit derbesten verfügbaren Therapie gegen Infektionen durch Carbapenem-resistente Erreger behandeltwurden.

Gesamtmortalität bei Patienten mit Infektionen durch Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien

In einer randomisierten, offenen klinischen Prüfung an schwerstkranken Patienten mit Infektionen, dienachweislich oder wahrscheinlich auf Carbapenem-resistente gramnegative Bakterien zurückzuführenwaren, wurde bei den mit Cefiderocol behandelten Patienten eine höhere Gesamtmortalitätsratefestgestellt als bei Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT, Best Available Therapy)erhielten. Die höhere Gesamtmortalitätsrate unter Cefiderocol an Tag 28 betraf Patienten, die wegennosokomialer Pneumonie, Bakteriämie und/oder Sepsis behandelt wurden [25/101 (24,8 %) vs. 9/49(18,4 %) unter BAT; Differenz zwischen den Behandlungen: 6,4 %; 95 %-KI (-8,6; 19,2)]. Die höhere

Gesamtmortalität bei den mit Cefiderocol behandelten Patienten war bis zum Ende der Studie zubeobachten [34/101 (33,7 %) vs. 9/49 (18,4 %) unter BAT; Differenz zwischen den Behandlungen:15,3 %; 95 %-KI (-0,2; 28,6)]. Die Ursache der höheren Mortalität konnte nicht festgestellt werden. Inder Cefiderocol-Gruppe bestand ein Zusammenhang zwischen der Mortalität und einer Infektion mit

Acinetobacter spp. Diese Spezies waren für die meisten Infektionen durch nichtfermentierende

Bakterien (Nonfermenter) verantwortlich. Demgegenüber war die Mortalität unter Cefiderocol bei

Infektionen durch andere Nonfermenter nicht höher als unter der BAT.

Wirkungsspektrum von Cefiderocol

Cefiderocol hat nur eine schwache oder gar keine Wirkung gegen die meisten grampositiven undanaeroben Erreger (siehe Abschnitt 5.1). Wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass an der Infektionauch solche Erreger beteiligt sind, müssen zusätzliche Antibiotika angewendet werden.

Unempfindliche Erreger

Die Anwendung von Cefiderocol kann zu einer Überbesiedelung mit unempfindlichen Erregernführen, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere angemessene Maßnahmen erforderlichmachen kann.

Es sollte in regelmäßigen Abständen die Nierenfunktion kontrolliert werden, da im Verlauf der

Therapie Dosisanpassungen erforderlich sein können.

Beeinflussung von Laborergebnissen durch das Arzneimittel

Cefiderocol kann zu falsch-positiven Ergebnissen bei Urinstreifentests (auf Protein, Ketone oderokkultes Blut im Urin) führen. Positive Tests sollten durch alternative Testverfahren bestätigt werden.

Serokonversion im Antiglobulin-Test (Coombs-Test)

Während der Behandlung mit Cefiderocol kann es zu positiven Ergebnissen im direkten oderindirekten Coombs-Test kommen.

Natrium-kontrollierte Diät

Jede Durchstechflasche mit 1 g enthält 7,64 mmol Natrium (etwa 176 mg).

Jede 2 g-Dosis Cefiderocol enthält nach der Rekonstitution mit 100 ml 0,9 %iger (9 mg/ml)

Natriumchloridlösung zur Injektion 30,67 mmol (705 mg) Natrium, entsprechend etwa 35 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung. Die durch die Cefiderocol-Therapie (2 g 3-mal täglich) zugeführte tägliche Gesamtdosis an

Natrium beträgt 2,1 g und liegt damit knapp über der von der WHO für einen Erwachsenenempfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Jede 2 g-Dosis Cefiderocol enthält nach der Rekonstitution mit 100 ml 5 %iger Glukoselösung zur

Injektion 15,28 mmol (352 mg) Natrium. Die tägliche Gesamtdosis an Natrium, die nach

Rekonstitution mit 5 %iger Glukoselösung zur Injektion durch die Cefiderocol-Therapie (2 g 3-maltäglich) zugeführt wird, beträgt 1.056 mg, entsprechend etwa 53 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Auf Grundlage von In-vitro-Studien und zwei klinischen Studien der Phase I werden keinesignifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Cefiderocol und Substraten, Inhibitoren oder

Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder Transportern erwartet (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Cefiderocol-Natrium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von

Fetcroja während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Fetcroja/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fetcrojaverzichtet werden soll/die Behandlung mit Fetcroja zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzendes Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Die Wirkung von Cefiderocol auf die Fertilität beim Menschen wurde bisher nicht untersucht.

Ausgehend von den präklinischen Daten einer Studie mit subklinischer Exposition gibt es keine

Anhaltspunkte dafür, dass Fetcroja einen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität hat(siehe Abschnitt 5.3).

Fetcroja hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (8,2 %), Erbrechen (3,6 %), Übelkeit (3,3 %) und

Husten (2 %).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien unter Cefiderocol gemeldet(Tabelle 3). Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10);gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 3 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Nicht bekanntklasse(≥1/100, <1/10) (≥1/1.000, <1/100)

Infektionen und Candidiasis,parasitäre einschließlich orale

Erkrankungen Candidose, vulvovaginale

Candidose, Candida im

Urin und Candida-

Infektion,

Clostridioides difficile-

Kolitis, einschließlichpseudomembranöse

Kolitis und Clostridioidesdifficile-Infektion

Erkrankungen Neutropeniedes Blutes unddes

Lymphsystems

Erkrankungen Überempfindlichkeit,des einschließlich

Immunsystems Hautreaktionen und

Erkrankungen Hustender Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Diarrhö, Übelkeit,des Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen Ausschlag, einschließlichder Haut und makulöser Ausschlag,des Ausschlag makulo-

Unterhautzell- papulös, erythematösergewebes Hautausschlag und

Medikamentenausschlag

Allgemeine Reaktion an der

Erkrankungen Infusionsstelle,und einschließlich Schmerzen

Beschwerden an der Infusionsstelle,am Schmerzen an der

Verabreichungs Injektionsstelle, Erythemort an der Infusionsstelle und

Phlebitis an der

Injektionsstelle

Untersuchungen Alaninaminotransferase Harnstoff im Blut erhöhterhöht, Gamma-

Glutamyltransferaseerhöht,

Aspartataminotransferaseerhöht, Leberfunktionanomal, einschließlich

Leberfunktionstest erhöht,

Leberenzym erhöht,

Transaminasen erhöht und

Leberfunktionstestanomal, Kreatinin im Bluterhöht

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen über die klinischen Befunde und Symptome einer Überdosierung mit

Cefiderocol vor.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten überwacht werden und es ist zu überlegen, die

Behandlung abzusetzen. Falls erforderlich ist eine allgemeine supportive Therapie einzuleiten.

Bei einer 3- bis 4-stündigen Hämodialysesitzung werden etwa 60 % des Cefiderocols entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung. ATC-Code: J01DI04

Cefiderocol ist ein Siderophor-Cephalosporin. Neben seiner passiven Diffusion durch die Porinkanäleder äußeren Membran besitzt Cefiderocol die Fähigkeit, sich über seine Siderophor-Seitenkette anextrazelluläres freies Eisen zu binden, was einen aktiven Transport über Siderophor-

Aufnahmesysteme in den periplasmatischen Raum von gramnegativen Bakterien ermöglicht.

Anschließend bindet Cefiderocol an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) und hemmt die

Peptidoglycan-Synthese in der bakteriellen Zellwand, was zur Lyse und zum Tod der Zelle führt.

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die zu einer Resistenz gegenüber Cefiderocol führenkönnen, gehören mutierte oder erworbene PBPs; Betalactamase-Enzyme, die Cefiderocolhydrolysieren können; Mutationen, die die Regulierung der Eisenaufnahme durch die Bakterienbeeinflussen; Mutationen in Siderophor-Transportproteinen und die Überexpression von nativenbakteriellen Siderophoren.

In vitro haben die meisten Betalactamasen, einschließlich Metalloenzyme, keinen Einfluss auf dieantibakterielle Wirkung von Cefiderocol gegen normalerweise empfindliche Spezies. Aufgrund des

Siderophor-vermittelten Einschleusens von Cefiderocol in die Zelle haben ein Porinverlust oder eine

Efflux-vermittelte Resistenz bei Cefiderocol generell geringere Auswirkungen auf die In-vitro-

Aktivität als bei vielen anderen Betalactam-Wirkstoffen.

Aufgrund intrinsischer Resistenz hat Cefiderocol nur eine geringe bis gar keine Wirkung gegengrampositive oder anaerobe Bakterien.

Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen Antibiotika

In vitro-Studien zeigten keinen Antagonismus zwischen Cefiderocol und Amikacin,

Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Daptomycin,

Linezolid, Meropenem, Metronidazol, Tigecyclin oder Vancomycin.

Grenzwerte aus Empfindlichkeitsprüfungen

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST; europäisches

Komitee für antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfungen) für Cefiderocol ermittelten Grenzwerte fürdie minimale Hemmkonzentration (MHK) lauten wie folgt:

Minimale Hemmkonzentrationen (mg/l)

Erreger Empfindlich Resistent

Enterobakterien ≤2 >2(Enterobacterales)

Pseudomonas aeruginosa ≤2 >2

Die Zeit, in der die Plasmakonzentrationen von ungebundenem Cefiderocol die minimale

Hemmkonzentration (% fT>MHK) für den Infektionserreger überschreiten, korreliert nachweislich ambesten mit der Wirksamkeit.

Antibakterielle Wirkung gegen bestimmte Erreger

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Erreger gegenüber Cefiderocol empfindlichsind, sofern keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen:

Aerobe gramnegative Erreger

Achromobacter spp.

Acinetobacter baumannii-Komplex

Burkholderia cepacia-Komplex

Citrobacter freundii-Komplex

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Enterobacter cloacae-Komplex

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Serratia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

In vitro-Studien zeigen, dass die folgenden Arten von Erregern unempfindlich gegenüber Cefiderocolsind:

Aerobe grampositive Erreger

Anaerobe Erreger

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fetcroja eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Bakterien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Mehrfachgabe von Cefiderocol alle 8 Stunden an gesunde erwachsene Probanden mit normaler

Nierenfunktion kommt es nicht zur Akkumulation.

Cefiderocol bindet zu 40 bis 60 % an menschliche Plasmaproteine, in erster Linie an Albumin. Dergeometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens (CV %) von Cefiderocol in der terminalen Phasebetrug bei gesunden erwachsenen Probanden (n = 43) nach intravenöser Gabe einer 2 g-Einzeldosis

Cefiderocol 18,0 l (18,1 %) und entsprach damit in etwa dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 1 g [14C]-markiertem Cefiderocol als 1-stündige Infusion entfielen92,3 % der AUC der Gesamtradioaktivität im Plasma auf Cefiderocol. Der vorherrschende Metabolit,

Pyrrolidin-Chlorbenzamid (PCBA, ein Abbauprodukt von Cefiderocol), machte 4,7 % der AUC der

Gesamtradioaktivität im Plasma aus, während auf andere, weniger bedeutende Metabolite jeweils<2 % der AUC der Gesamtradioaktivität im Plasma entfielen.

Die Pharmakokinetik von Midazolam (ein CYP3A-Substrat), Furosemid (ein OAT1- und OAT3-

Substrat) oder Metformin (ein OCT1-, OCT2- und MATE2-K-Substrat) wurde durch die gleichzeitige

Anwendung mit 2 g-Dosen Cefiderocol alle 8 Stunden nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Anwendungmit 2 g-Dosen Cefiderocol alle 8 Stunden erhöhte die AUC von Rosuvastatin (ein OATP1B3-Substrat)um 21 %, was als nicht klinisch bedeutsam eingestuft wurde.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug bei gesunden erwachsenen Probanden 2 bis 3 Stunden.

Der geometrische Mittelwert (% CV) der Clearance von Cefiderocol wird bei gesunden Probanden auf5,18 l/h (17,2 %) geschätzt. Cefiderocol wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden. Nach

Gabe einer Einzeldosis von 1 g [14C]-markiertem Cefiderocol als 1-stündige Infusion wurden 98,6 %der Gesamtradioaktivität der gegebenen Dosis im Harn und 2,8 % der gegebenen Dosis in den Fäzesausgeschieden; 90,6 % der gegebenen Dosis Cefiderocol wurden als unveränderte Substanz im Harnausgeschieden.

Cefiderocol zeigt im Dosisbereich von 100 mg bis 4.000 mg eine lineare Pharmakokinetik.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Faktoren Alter, Geschlecht oderethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cefiderocol.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Cefiderocol mit Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Cefiderocol-Einzeldosen zu 1 g wurde bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung (n = 8, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis<90 ml/min/1,73 m2), mäßiger Nierenfunktionsstörung (n = 7, eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2),schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, eGFR von unter 30 ml/min/1,73 m2) oder terminaler

Niereninsuffizienz (ESRD, End-Stage Renal Disease) mit Dialysepflicht (n = 8) sowie bei gesunden

Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 8, geschätzte Kreatinin-Clearance von mindestens90 ml/min) untersucht. Die Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (GMR; leicht, mäßig, schweroder ESRD ohne Hämodialyse versus normale Nierenfunktion) und die 90 %-Konfidenzintervalle (KI)für die AUC von Cefiderocol betrugen 1,0 (0,8; 1,3), 1,5 (1,2; 1,9), 2,5 (2,0; 3,3) bzw. 4,1 (3,3; 5,2).

Durch eine 3- bis 4-stündige Hämodialysesitzung wird Fetcroja zu etwa 60 % entfernt.

Es wird erwartet, dass sich mit den empfohlenen Dosisanpassungen bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades eine vergleichbare Exposition erzielen lässt wie bei

Personen mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit erhöhter renaler Clearance

Simulationen mit dem populationspharmakokinetischen Modell zeigten, dass durch die empfohlene

Dosisanpassung bei Patienten mit erhöhter renaler Clearance eine vergleichbare Fetcroja-Exposition,einschließlich % T>MHK, erzielt wird wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Da die hepatische Metabolisierung/Exkretion für die Elimination von Fetcroja nur eine geringe Rollespielt, wird nicht erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung Einfluss auf die Elimination von Fetcrojahat.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Genotoxizität lassendie präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine

Karzinogenitätsstudien mit Cefiderocol durchgeführt.

Cefiderocol zeigte in einem In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien sowie in einem In-vitro-HPRT-

Genmutationstest an menschlichen Zellen keine Mutagenität. Ein In-vitro-

Chromosomenaberrationstest an kultivierten TK6-Zellen und ein In-vitro-Mauslymphomassay (MLA)fielen positiv aus. In-vivo-Tests (Mikronukleustest und Comet-Assay an Ratten) lieferten keine

Hinweise auf eine Genotoxizität.

Cefiderocol führte bei Ratten, die mit bis zu 1.000 mg/kg/Tag Cefiderocol intravenös behandeltwurden, zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität oder frühembryonalen Entwicklung; dies entsprichteinem Sicherheitsfaktor gegenüber der klinischen Exposition von 0,8. Es gab keine Hinweise auf

Teratogenität oder Embryotoxizität bei Ratten oder Mäusen, die 1.000 mg/kg/Tag bzw.2.000 mg/kg/Tag erhielten, was einem Sicherheitsfaktor gegenüber der klinischen Exposition von 0,9bzw. 1,3 entspricht.

Cefiderocol hatte bei juvenilen Ratten, die vom postnatalen Tag 7 (PND7) bis PND27 subkutan1.000 mg/kg/Tag oder von PND28 bis PND48 intravenös 600 mg/kg/Tag erhielten, keineunerwünschten Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung, einschließlich derverhaltensneurologischen Funktion.

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Falls eine Behandlung mit einer Kombination aus einem anderen Arzneimittel und Fetcrojaunvermeidlich ist, darf die Anwendung nicht mit derselben Spritze oder nicht in derselben

Infusionslösung erfolgen. Es wird empfohlen, intravenöse Infusionsleitungen zwischen den

Anwendungen der einzelnen Arzneimittel gründlich zu spülen.

Pulver3 Jahre.

Stabilität der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 25 °C für die

Dauer von 1 Stunde nach der Rekonstitution belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Infusionslösung unverzüglich appliziert werden,es sei denn, das Öffnen/die Rekonstitution erfolgten mit Verfahren, die eine mikrobielle

Kontamination ausschließen. Wird die Infusionslösung nicht unverzüglich angewendet, liegen die

Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des

Anwenders, und die Aufbewahrungsdauer sollte 1 Stunde bei 25 °C nicht überschreiten.

Stabilität der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel

Die chemische, mikrobiologische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung nach der

Verdünnung ist für 6 Stunden bei 25 C sowie für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt undanschließend für 6 Stunden bei 25 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Infusionslösung unverzüglich appliziert werden.

Wird die Infusionslösung nicht unverzüglich appliziert, liegen die Dauer und die Bedingungen der

Aufbewahrung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauersollte im Normalfall 6 Stunden bei 25 °C oder 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C lichtgeschützt undanschließend 6 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. Der 6-Stunden-Zeitraum bei25 °C sollte den Zeitraum der 3-stündigen Infusion einschließen (siehe Abschnitt 4.2). Falls die

Infusionslösung im Kühlschrank gelagert wurde, muss der Infusionsbeutel nach Entnahme aus dem

Kühlschrank vor der Anwendung Raumtemperatur erreichen.

Hinweise zur Zubereitung der Lösung für die Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

14 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Klarglas), Chlorobutyl-Elastomer-Stopfen, Aluminiumsiegel und

Flip-off-Verschlusskappe aus Kunststoff. Die Durchstechflaschen sind in einer Faltschachtel verpackt.

Packungsgröße mit 10 Durchstechflaschen.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Das Pulver soll mit 10 ml 0,9 %iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung oder mit 5 %iger

Glukose-Injektionslösung rekonstituiert werden. Diese sind den 100 ml-Beuteln zu entnehmen, die zur

Herstellung der endgültigen Infusionslösung verwendet werden sollen. Zum Auflösen leicht schütteln.

Die Durchstechflasche(n) anschließend stehen lassen, bis sich der auf der Oberfläche entstandene

Schaum zurückgebildet hat (in der Regel innerhalb von 2 Minuten). Das endgültige Volumen derrekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche beträgt etwa 11,2 ml (Achtung: die rekonstituierte

Lösung darf nicht direkt injiziert werden).

Um die gewünschte Dosis zu erhalten, wird das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösungaus der Durchstechflasche entnommen (siehe Angaben in Tabelle 4). Geben Sie das entnommene

Volumen in den Infusionsbeutel, der den Rest der 100 ml der 0,9 %igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Injektionslösung oder der 5 %igen Glukose-Injektionslösung enthält, und kontrollieren Sie dieentstandene verdünnte Arzneimittellösung im Infusionsbeutel vor der Anwendung visuell auf Partikelund Verfärbungen. Verwenden Sie keine Lösung, die verfärbt ist oder sichtbare Partikel aufweist.

Tabelle 4 Herstellung der Cefiderocol-Dosen

Cefiderocol- Anzahl der zu Volumen, das den/der Erforderliches

Dosis rekonstituierenden rekonstituierten Gesamtvolumen der

Durchstechflaschen Durchstechflasche(n) zu Cefiderocol-Lösung zurmit 1 g Cefiderocol entnehmen ist weiteren Verdünnung inmindestens 100 ml 0,9 %iger

Natriumchlorid-

Injektionslösung oder 5 %iger

Glukose-Injektionslösung2 g 2 Durchstechflaschen 11,2 ml (Gesamtinhalt) 22,4 mlvon beiden

Durchstechflaschen1,5 g 2 Durchstechflaschen 11,2 ml (Gesamtinhalt) 16,8 mlaus der ersten

Durchstechflasche UND5,6 ml aus der zweiten

Durchstechflasche1 g 1 Durchstechflasche 11,2 ml (Gesamtinhalt) 11,2 ml0,75 g 1 Durchstechflasche 8,4 ml 8,4 ml

Die Herstellung und die Applikation der Lösung müssen mit standardmäßiger aseptischer Technikerfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Shionogi B.V.

Herengracht 464,1017CA Amsterdam

Niederlande

EU/1/20/1434/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.