FEIBA 100U / ml pulbere+solvent soluție perfuzabilă prospect medicament

FEIBA 100 U/ml pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă

Substanţa activă: complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 1 ml conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 100 U*.

FEIBA 100 U/ml este disponibil în trei forme de prezentare diferite:

- Forma de prezentare FEIBA 500 U conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 500 U în 200-600 mg proteină plasmatică umană,

- Forma de prezentare FEIBA 00 U conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 00 U în 400-00 mg proteină plasmatică umană,

- Forma de prezentare FEIBA 2 500 U conţine complex de anti-inhibitori ai activităţii factorului VIII 2 500 U în 00-3 000 mg proteină plasmatică umană.

FEIBA conţine şi factorii II, IX şi X, mai ales sub formă neactivată, precum şi factorul VII în formă activată.

Antigenul coagulant al factorului VIII (FVIII C:Ag) este prezent într-o concentraţie de până la 0,1 U/1 U

FEIBA. Factorii sistemului kalikreină-kinină sunt absenţi sau sunt prezenţi numai sub formă de urme fine.

* 1 unitate FEIBA reduce timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) al plasmei cu inhibitori de factor

VIII cu 50% din valoarea unei plasme de referinţă (valoarea nulă).

Excipienți cu efect cunoscut 500 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 40 mg per flacon.

00 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 80 mg per flacon.

2 500 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 200 mg per flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere albă, alb-închis sau verde pal. Valoarea pH-ului soluţiei reconstituite este între 6,5 şi 7,3.

- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi.

- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, dacă nu există alt tratament specific disponibil (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul hemoragiilor la pacienţii fără hemofilie, cu anticorpi inhibitori de factor VIII dobândiţi.

- Profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi, care au avut în antecedente o hemoragie masivă sau care prezintă risc crescut pentru hemoragie masivă.

FEIBA poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de un medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor de coagulare.

Dozele şi durata tratamentului depind de severitatea tulburării de hemostază, de localizarea şi amploarea hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Dozele şi frecvenţa administrării trebuie întotdeauna ghidate de eficacitatea clinică, pentru fiecare caz în parte.

Ca schemă terapeutică generală, se recomandă o doză de 50-100 U FEIBA/kg corp; nu trebuie depăşită doza unică de 100 U/kg corp şi doza zilnică maximă de 200 U/kg corp, cu excepţia cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari. Vezi pct. 4.4.

Experienţa la copii cu vârsta sub 6 ani este limitată; aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a copilului.

1) Hemoragie spontană

Hemoragie în articulaţii, muşchi sau în ţesuturile moi

Pentru hemoragiile uşoare până la moderate se recomandă o doză de 50-75 U/kg corp, la interval de 12 ore.

Tratamentul trebuie continuat până când apar semne clare de ameliorare clinică, de exemplu reducerea durerii, reducerea tumefacţiei sau creşterea mobilităţii articulaţiilor.

Pentru hemoragii musculare şi în ţesuturile moi severe, de exemplu hemoragia retroperitoneală, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore.

Hemoragii la nivelul mucoaselor

Se recomandă o doză de 50 U/kg corp, la interval de 6 ore, cu monitorizarea atentă a pacientului (control vizual al hemoragiei, măsurarea repetată a hematocritului). Dacă hemoragia nu se opreşte, doza poate fi crescută la 100 U/kg corp, având grijă să nu se depăşească doza zilnică de 200 U/kg corp.

Alte hemoragii severe

În hemoragiile severe, cum este sângerarea la nivelul SNC, se recomandă o doză de 100 U/kg corp, la interval de 12 ore. În cazuri individuale, FEIBA poate fi administrat la interval de 6 ore, până se obţine o ameliorare clinică evidentă. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!) 2) Intervenţie chirurgicală

În intervenţiile chirurgicale, se poate administra preoperator o doză iniţială de 100 U/kg corp, urmată de o doză de 50-100 U/kg corp, la interval de 6-12 ore. Ca doză de întreţinere postoperator, se poate administra o doză de 50-100 U/kg corp, la interval de 6-12 ore; dozele, intervalul de administrare şi durata tratamentului peri şi postoperator sunt influenţate de tipul intervenţiei chirurgicale, de starea generală a pacientului şi de eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. (A nu se depăşi doza maximă zilnică de 200 U/kg corp!) 3) Profilaxia la pacienţii cu hemofilie A cu inhibitori prezenţi

Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori şi hemoragii frecvente după o inducţie de toleranţă imună eşuată (ITI) sau atunci când ITI nu este luată în considerare:

O doză de 70-100 U/kg corp administrată o zi da, o zi nu. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la 100 U/kg corp pe zi, sau poate fi scăzută treptat.

Profilaxia hemoragiei la pacienţii cu titru mare de anticorpi inhibitori în timpul unei inducţii de toleranţă imună (ITI):

FEIBA poate fi administrat concomitent cu concentrate de factor VIII, în doze de 50-100 U/kg corp, de două ori pe zi, până ce titrul de anticorpi inhibitori ai factorului VIII a fost redus la < 2 U. B.*

*1 Unitate Bethesda este definită drept acea cantitate de anticorp care inhibă 50% din activitatea factorului

VIII din plasmă, după incubare (2 ore la 37 °C).

4) Utilizarea FEIBA la grupe speciale de pacienţi

Vezi pct. 5.1 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX.

În asociere cu concentratul de factor VIII, FEIBA a fost utilizat şi în tratamentul de lungă durată pentru obţinerea unei eliminări complete şi definitive a inhibitorilor de factor VIII.

În cazul unui răspuns inadecvat la tratamentul cu acest medicament, se recomandă numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind necesar pentru eficacitatea medicamentului.

Din cauza mecanismului complex de acţiune, nu este disponibilă o monitorizare directă a substanţelor active.

Testele de coagulare, cum sunt timpul de coagulare global (TC), trombelastograma (TEG, valoarea r) şi aPTT, evidenţiază de regulă doar o reducere minoră şi nu sunt neapărat corelate cu eficacitatea clinică.

Pentru acest motiv, aceste teste au doar o valoare foarte limitată în monitorizarea terapiei cu FEIBA. Vezi pct. 4.4.

A se reconstitui medicamentul aşa cum este prezentat la pct. 6.6 şi a se perfuza lent intravenos. FEIBA trebuie perfuzat la o viteză de perfuzare de 2 U/kg corp şi minut. În cazul pacienţilor care au tolerat bine viteza de perfuzare de 2 U/kg greutate corporală şi minut, la perfuziile ulterioare, viteza poate fi crescută până la maximum 10 U/kg greutate corporală şi minut. Vezi pct. 5.1.

FEIBA nu trebuie administrat în următoarele situaţii, dacă există alternative terapeutice la FEIBA:

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Coagulare intravasculară diseminată (CID).

* Tromboză acută sau embolism (inclusiv infarct miocardic).

Vezi pct. 4.4.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

ATENȚIONĂRI

FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem, manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi hipotensiune arterială; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator). De asemenea, au fost raportate şi alte reacţii la perfuzie, cum sunt frisoane, febră cu valori mari şi hipertensiune arterială.

Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu eritem, erupţii cutanate, urticarie generalizată, prurit, dificultăţi la respiraţie/dispnee, senzaţie de constricţie toracică, stare generală de indispoziţie, ameţeală şi scăderea tensiunii arteriale până la şoc alergic.

La primul semn sau simptom al unei reacţii la perfuzie/reacţii de hipersensibilitate, administrarea FEIBA trebuie oprită şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.

Când se ia în considerare reexpunerea la FEIBA a pacienţilor cu hipersensibilitate suspectată la medicament sau la oricare dintre componentele acestuia, se vor pune în balanţă cu atenţie beneficiile estimate şi riscurile reexpunerii, ţinând cont de tipul cunoscut sau suspectat de hipersensibilitate a pacientului (alergic sau nonalergic), inclusiv potenţialele măsuri terapeutice şi/sau terapii de prevenire sau administrarea unor substanţe terapeutice alternative.

Evenimente trombotice şi tromboembolice

În timpul tratamentului cu FEIBA au avut loc evenimente trombotice şi tromboembolice, inclusiv coagulare intravasculară diseminată (CID), tromboză venoasă, embolism pulmonar, infarct miocardic şi accident vascular cerebral.

Unele dintre aceste evenimente au apărut la doze mai mari de 200 U/kg/zi sau la pacienţii cu alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice (incluzând CID, boală aterosclerotică avansată, leziuni de strivire sau septicemie). Tratamentul concomitent cu factor VIIa recombinant este posibil să crească riscul de dezvoltare a unui eveniment tromboembolic. Riscul reacţiilor trombotice şi tromboembolice poate fi crescut în cazul utilizării de doze mari de FEIBA. La pacienţii cu hemofilie congenitală sau dobândită trebuie luată întotdeauna în considerare posibila prezenţă a acestor factori de risc.

La pacienţii cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice, FEIBA trebuie utilizat cu atenţie deosebită şi numai în cazul în care nu există alternative terapeutice. Aceste categorii de pacienţi includ, dar nu sunt limitate la, pacienţi cu antecedente de boală coronariană, boli hepatice, CID, tromboză arterială sau venoasă, imobilizare post-operatorie, pacienţii vârstnici şi nou-născuţi.

Microangiopatia trombotică (MAT) nu a fost raportată în studiile clinice cu FEIBA. Au fost raportate cazuri de MAT într-un studiu clinic efectuat cu emicizumab, în cadrul căruia subiecților li s-a administrat FEIBA ca parte a regimului de tratament al sângerării spontane (discuție clinică în cadrul Raportului Public European de Evaluare (EPAR) a emicizumab; vezi și Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with

Inhibitors. N Engl J Med 2017;377”809-818). Siguranța și eficacitatea FEIBA în sângerarea spontană la pacienții tratați cu emicizumab nu a fost stabilită. Prin urmare, este necesară evaluarea raportului risc/beneficiu al administrării FEIBA la pacienții expuși la emicizumab, iar pacienții trebuie atent monitorizați de către medicul curant. (vezi pct. 4.5).

Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.

Nu trebuie depăşită o doză unică de 100 U/kg corp şi o doză zilnică de 200 U/kg corp, cu excepţia cazului în care severitatea hemoragiei motivează şi justifică utilizarea unor doze mai mari.

Atunci când se utilizează pentru oprirea unei hemoragii, medicamentul trebuie administrat doar cât timp este absolut necesar pentru atingerea obiectivului terapeutic.

Monitorizarea terapiei

Nu trebuie depăşite dozele unice de 100 U/kg corp şi dozele zilnice de 200 U/kg corp. Pacienţii cărora li se administrează doze de 100 U/kg corp sau mai mari trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea CID şi/sau ischemiei coronariene acute şi apariţia simptomelor altor evenimente trombotice sau tromboembolice. Dozele mari de FEIBA trebuie administrate doar cât timp este strict necesar pentru oprirea unei hemoragii.

Dacă apar modificări semnificative clinic ale tensiunii arteriale sau frecvenţei pulsului, dificultăţi respiratorii, tuse sau dureri la nivelul toracelui, perfuzia trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiate măsurile diagnostice şi terapeutice corespunzătoare. Parametrii de laborator sugestivi pentru CID sunt: scăderea valorii fibrinogenului, scăderea numărului de trombocite şi/sau prezenţa produşilor de degradare ai fibrinei/fibrinogenului (PDF). Alţi parametri pentru CID sunt timpul de trombină, timpul de protrombină sau aPTT evident prelungite. În cazul pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu anticorpi inhibitori pentru factorii VIII, IX şi/sau XI dobândiţi, aPTT este prelungit din cauza afecţiunii preexistente.

Există posibilitatea ca pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi sau cu inhibitori ai factorilor de coagulare dobândiţi trataţi cu FEIBA să prezinte o tendinţă crescută de sângerare şi, în acelaşi timp, un risc crescut de tromboză.

Teste de laborator şi eficacitate clinică

Testele in vitro, cum sunt aPTT, timpul de coagulare global (TC) şi trombelastogramele (TEG), ca dovezi ale eficacităţii nu sunt corelate cu tabloul clinic. Ca urmare, încercările de a normaliza valorile acestor teste prin creşterea dozei de FEIBA pot să nu aibă succes, fiind chiar contraindicate, din cauza riscului posibil de a provoca CID prin supradozaj.

Semnificaţia numărului de trombocite

Dacă răspunsul la tratamentul cu FEIBA este inadecvat, se recomandă efectuarea unui test pentru numărătoarea trombocitelor, întrucât un număr suficient de trombocite intacte funcţional este considerat ca fiind necesar pentru eficacitatea FEIBA.

PRECAUŢII

Complicaţii trombotice şi tromboembolice

În următoarele situaţii, FEIBA se va administra numai dacă nu există un răspuns după tratamentul cu concentrate adecvate de factor de coagulare sanguină, de exemplu în cazul unui titru foarte mare de inhibitori în contextul unei hemoragii cu risc letal sau unui risc de sângerare (de exemplu, posttraumatic sau postoperator):

- Coagulare intravasculară diseminată (CID): rezultatele testelor de laborator şi/sau simptomele clinice.

- Afecțiuni hepatice: din cauza clearance-ului întârziat al factorilor de coagulare activaţi, pacienţii cu disfuncţie hepatică prezintă un risc crescut de dezvoltare a CID.

- Boală coronariană, tromboză acută şi/sau embolie.

Pacienţii trataţi cu FEIBA trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru a se observa dezvoltarea CID, apariţia ischemiei coronariene acute şi a semnelor şi simptomelor altor evenimente trombotice sau tromboembolice. La primele semne sau simptome ale unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.

Răspunsul discordant la medicamente anti-inhibitorii

Din cauza unor factori specifici fiecărui pacient, răspunsul la un medicament anti-inhibitor poate să varieze, iar în cazul unei hemoragii, pacienţii care prezintă un răspuns insuficient la un medicament pot să răspundă la un alt medicament. În cazul unui răspuns insuficient la un medicament anti-inhibitor, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt medicament.

Răspunsuri anamnestice

Administrarea FEIBA la pacienţii cu inhibitori prezenţi poate duce la o creştere iniţială 'anamnestică” a titrurilor inhibitorilor. După administrarea continuă de FEIBA, titrul de inhibitori poate scădea în timp.

Datele clinice şi din literatură sugerează că eficacitatea FEIBA nu este redusă.

După administrarea unor doze mari de FEIBA, creşterea tranzitorie a anticorpilor de suprafaţă împotriva virusului hepatitei B transferaţi pasiv poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.

FEIBA conține izohemaglutinine de grup sanguin (anti-A și anti-B). Transmiterea în mod pasiv a anticorpilor la antigenele eritrocitare, ca de exemplu, A, B, D, poate interfera cu unele teste serologice care testează anticorpii eritrocitari, cum ar fi testul antiglobulină (testul Coombs).

Raportările de caz şi datele limitate din studiile clinice sugerează că FEIBA poate fi utilizat la copii cu vârsta sub 6 ani. Aceeaşi schemă terapeutică utilizată la adulţi trebuie adaptată la starea clinică a copilului.

Există date limitate din studiile clinice cu privire la administrarea FEIBA la pacienții vârstnici.

Utilizarea profilactică la pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi

Din cauza rarităţii bolii, sunt disponibile numai date clinice limitate referitoare la profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie B (raportări de caz în literatură, n = 4, date clinice în studiul de profilaxie 090701, n = 1).

Transmiterea microorganismelor infecţioase

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor care pot fi transmise prin medicamente preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, testarea donărilor individuale şi a rezervelor de plasmă pentru markeri specifici de infecţie şi parcurgerea unor etape de fabricaţie eficace pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Cu toate acestea, atunci când se administrează un medicament preparat din sânge sau plasmă umană, nu poate fi eliminat în totalitate riscul apariţiei bolilor infecţioase prin transmiterea de microorganisme infecţioase. De asemenea, acest considerent este valabil şi pentru virusuri necunoscute sau nou apărute sau alte microorganisme patogene.

Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV, precum şi pentru virusul necapsulat al hepatitei A (HAV). Măsurile luate pot avea valoare limitată împotriva virusurilor necapsulate, cum este parvovirusul B19. Infecţia cu parvovirus B19 poate fi gravă la gravide (infecţii fetale) şi la persoanele cu imunodeficienţă sau cu eritropoieză crescută (de exemplu, anemie hemolitică).

Vaccinarea adecvată (pentru hepatita A şi B) trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi regulat/repetat cu medicamente derivate din plasmă umană, inclusiv FEIBA.

Sodiu 500 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 40 mg pe flacon, echivalentul a 2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

00 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 80 mg pe flacon, echivalentul a 4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

2 500 U

FEIBA conţine sodiu aproximativ 200 mg pe flacon, echivalentul a 10% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au desfăşurat studii adecvate şi bine controlate cu privire la utilizarea asociată sau secvenţială a FEIBA cu factorul de coagulare VIIa recombinant sau cu medicamente antifibrinolitice sau emicizumab.

Trebuie luată în considerare posibilitatea evenimentelor tromboembolice atunci când se utilizează concomitent, în timpul tratamentului cu FEIBA, antifibrinolitice cu administrare sistemică, cum sunt acidul tranexamic şi acidul aminocaproic. Prin urmare, nu trebuie utilizate medicamente antifibrinolitice timp de aproximativ 6 până la 12 ore după administrarea FEIBA.

În cazul utilizării concomitente cu rFVIIa nu poate fi exclusă o posibilă interacţiune intermedicamentoasă, conform observaţiilor clinice şi datelor in vitro disponibile (aceasta putând avea ca rezultat o reacţie adversă, de exemplu un eveniment tromboembolic).

Experiența clinică într-un studiu clinic efectuat cu emicizumab sugerează că poate exista o posibilă interacțiune medicamentoasă cu emicizumab, atunci când FEIBA a fost utilizat ca partea a regimului de tratament al sângerării spontane și care poate avea ca rezultat evenimente tromboembolice și microangiopatie trombotică (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea FEIBA la gravide. Medicii trebuie să ia în considerare potenţialele riscuri şi să prescrie FEIBA numai dacă este absolut necesar, având în vedere că sarcina şi perioada de după naştere conferă un risc crescut de evenimente tromboembolice şi anumite complicaţii ale sarcinii, asociate cu un risc crescut de CID.

Nu există date adecvate privind utilizarea FEIBA la femeile care alăptează. Medicii trebuie să ia în considerare potenţialele riscuri şi să prescrie FEIBA numai dacă este absolut necesar, având în vedere că sarcina şi perioada de după naştere conferă un risc crescut de evenimente tromboembolice şi anumite complicaţii ale sarcinii, asociate cu un risc crescut de CID.

Nu au fost efectuate studii experimentale cu FEIBA la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, iar efectele FEIBA asupra fertilităţii nu au fost stabilite în studii clinice controlate.

Vezi pct. 4.4 pentru informații referitoare la infecția cu parvovirus B19.

FEIBA nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

FEIBA poate precipita reacţiile de hipersensibilitate de tip alergic care includ urticarie, angioedem, manifestări gastrointestinale, bronhospasm şi o scădere marcată a tensiunii arteriale; aceste reacţii pot fi severe şi pot fi sistemice (de exemplu, anafilaxie cu urticarie şi angioedem, bronhospasm şi şoc circulator).

Vezi şi pct. 4.4 Reacţii de hipersensibilitate.

Reacţiile adverse prezentate în această secţiune au fost raportate din supravegherea după punerea pe piaţă, precum şi din studii efectuate cu FEIBA pentru tratamentul episoadelor de sângerare la copii, adolescenţi şi adulţi cu hemofilie A sau B şi inhibitori prezenţi ai factorilor VIII sau IX. De asemenea, un studiu a inclus pacienţi cu hemofilie dobândită cu inhibitori de factor VIII prezenţi (2 din 49 pacienţi) Au fost adăugate reacţiile adverse dintr-un al treilea studiu, care a comparat tratamentul profilactic cu tratamentul la nevoie.

Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând convenţia următoare:

foarte frecvente ≥ 1/10 frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 mai puţin frecvente ≥ 1/00 şi < 1/100 rare ≥ 1/10 000 şi < 1/00 foarte rare < 1/10 000 cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile

Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi Termen preferat în prezent MedDRA Categoria de frecvenţe* organe

Tulburări hematologice Coagulare intravasculară diseminată (CID) Cu frecvenţă necunoscută şi limfatice Creştere a titrului de inhibitori (răspuns Cu frecvenţă necunoscută anamnestic)a

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate c Frecvente imunitar Urticarie Cu frecvenţă necunoscută

Reacţie anafilactică Cu frecvenţă necunoscută

Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi Termen preferat în prezent MedDRA Categoria de frecvenţe* organe

Tulburări ale sistemului Parestezie Cu frecvenţă necunoscută nervos Hiperestezie Cu frecvenţă necunoscută

Accident vascular trombotic Cu frecvenţă necunoscută

Accident vascular embolic Cu frecvenţă necunoscută

Cefaleec Frecvente

Somnolenţă Cu frecvenţă necunoscută

Ameţelib Frecvente

Disgeuzie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace Infarct miocardic Cu frecvenţă necunoscută

Tahicardie Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări vasculare Tromboză, Cu frecvenţă necunoscută

Tromboză venoasă Cu frecvenţă necunoscută

Tromboză arterială Cu frecvenţă necunoscută

Embolism (complicaţii tromboembolice) Cu frecvenţă necunoscută

Hipotensiune arterialăc Frecvente

Hipertensiune arterială Cu frecvenţă necunoscută

Eritem facial Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări respiratorii, Embolism pulmonar Cu frecvenţă necunoscută toracice şi mediastinale Bronhospasm Cu frecvenţă necunoscută

Wheezing Cu frecvenţă necunoscută

Tuse Cu frecvenţă necunoscută

Dispnee Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări gastro- Vărsături Cu frecvenţă necunoscută intestinale Diaree Cu frecvenţă necunoscută

Disconfort abdominal Cu frecvenţă necunoscută

Greaţă Cu frecvenţă necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale Senzaţie de amorţeală a feţei Cu frecvenţă necunoscută ţesutului subcutanat Angioedem Cu frecvenţă necunoscută

Urticarie Cu frecvenţă necunoscută

Prurit Cu frecvenţă necunoscută

Erupţiic Frecvente

Tulburări generale şi la Durere la locul administrării Cu frecvenţă necunoscută nivelul locului de Stare generală de rău Cu frecvenţă necunoscută administrare Senzaţie de căldură Cu frecvenţă necunoscută

Frisoane Cu frecvenţă necunoscută

Febră cu valori mari Cu frecvenţă necunoscută

Durere toracică Cu frecvenţă necunoscută

Disconfort la nivelul pieptului Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice Scădere marcată a tensiunii arteriale Cu frecvenţă necunoscută

Anticorpi de suprafaţă împotriva virusului Frecvente hepatitei B pozitivic

Creșterea valorilor D-dimerilor fibrinei Cu frecvenţă necunoscută

* O estimare precisă a frecvenţei acestor reacţii adverse nu este posibilă din datele disponibile. a Creşterea titrului de inhibitori (răspuns anamnestic) [nu este PT MedDRA] reprezintă creşterea titrului de inhibitori existenţi anterior, după administrarea de FEIBA. Vezi pct. 4.4. b RAM raportată în studiile originale şi de profilaxie. Frecvenţa indicată este numai din studiul de profilaxie. c RAM raportată în studiul de profilaxie. Frecvenţa indicată este numai din studiul de profilaxie.

Reacţii de clasă

Alte simptome ale reacţiilor de hipersensibilitate la medicamentele derivate din plasmă includ letargia şi agitaţia.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Riscul evenimentelor trombotice şi tromboembolice (inclusiv CID, infarct miocardic, tromboză venoasă şi embolism pulmonar) poate creşte în cazul administrării de doze mari de FEIBA. Unele dintre evenimentele tromboembolice raportate au apărut la doze mai mari de 200 U/kg şi zi sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru evenimente tromboembolice. Dacă se observă semnele sau simptomele unui eveniment tromboembolic, perfuzarea trebuie oprită imediat şi trebuie iniţiate imediat măsuri diagnostice şi terapeutice.

Vezi pct. 4.4.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factori ai coagulării sanguine, codul ATC: B02BD03.

Deşi FEIBA a fost dezvoltat la începutul anilor 1970 şi activitatea sa de scurt-circuitare a inhibitorilor factorului VIII al coagulării a fost demonstrată atât in vitro, cât şi in vivo, modul său de acţiune este încă subiect de dezbatere ştiinţifică. FEIBA, aşa cum este demonstrat prin testele imunoenzimatice, este compus din zimogeni ai complexului protrombină, care au în acelaşi timp efect procoagulant (protrombina FVII,

FIX, FX), cât şi efect anticoagulant (proteina C), în cantităţi relativ egale exprimate în unitatea arbitrară de potenţă FEIBA, dar conţinutul de enzime cu efect procoagulant este relativ scăzut. Astfel, FEIBA conţine proenzime ale factorilor complexului de protrombină, dar numai cantităţi foarte mici ale produşilor de activare, iar conţinutul de FVIIa este cel mai mare. [Turecek PL and Schwarz HP. Chapter 4: Factor Eight

Inhibitor Bypassing Activity, in Production of Plasma Proteins for Therapeutic Use, eds. Joseph Bertolini,

Neil Goss, John Curling, Wiley 2013, ISBN: 978-0-470-92431-0].

Lucrările ştiinţifice recente indică un rol al componentelor specifice ale complexului protrombinei activate, al protrombinei (F II) şi al factorului X activat (FXa), în modul de acţiune al FEIBA. [Turecek PL, Varadi K,

Gritsch H, et al. Factor Xa and Prothrombin: Mechanism of Action of FEIBA. Vox Sang. 77: 72-79, 1999]

FEIBA controlează sângerarea prin inducerea şi facilitarea generării trombinei, un proces pentru care formarea complexului protrombinază este crucial. Un număr de studii biochimice in vitro şi in vivo au arătat că FXa şi protrombina joacă un rol major în activitatea FEIBA. Complexul protrombinază a fost dovedit a fi un obiectiv major pentru FEIBA. În afară de protrombină şi FXa, FEIBA conţine alte proteine ale complexului de protrombină, ce ar putea facilita, de asemenea, hemostaza la pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi.

Tratamentul pacienţilor cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi

Experienţa la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi este limitată, din cauza rarităţii acestei afecţiuni. În timpul studiilor clinice, cinci pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi cu FEIBA la nevoie, profilactic sau în caz de intervenţii chirurgicale:

În cadrul unui studiu clinic prospectiv, deschis, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la pacienţi cu hemofilie A sau B având titruri de inhibitori crescute persistente (090701, PROOF), 36 de pacienţi au fost randomizaţi fie în grupul cu terapie profilactică cu durata de 12 luni ± 14 zile, fie în grupul cu terapie la nevoie. Celor 17 pacienţi din braţul de tratament profilactic li s-a administrat FEIBA 85 ± 15 U/kg o dată la două zile şi cei 19 pacienţi din braţul cu terapie la nevoie au fost trataţi individual, în funcţie de tratamentul stabilit de medic. Doi pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi au fost trataţi în braţul cu terapie la nevoie şi un pacient cu hemofilie B a fost tratat în braţul cu terapie profilactică. RSA (rata de sângerări anuale) medie pentru toate tipurile de episoade hemoragice la pacienţii din braţul cu terapie profilactică (RSA medie = 7,9) a fost mai mică decât cea a pacienţilor din braţul cu terapie la nevoie (RSA medie = 28,7), rezultând o reducere cu 72,5% a valorilor RSA medii între cele două braţe.

În cadrul unui alt studiu finalizat, prospectiv, de supraveghere non-intervenţională, cu privire la utilizarea perioperatorie a FEIBA (PASS-INT-003, SURF), s-au realizat în total 34 de intervenţii chirurgicale la 23 de pacienţi. Majoritatea pacienţilor (18) au fost pacienţi cu hemofilie A congenitală cu inhibitori prezenţi, doi au fost pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi şi trei au fost pacienţi cu hemofilie A dobândită cu inhibitori prezenţi. Durata expunerii la FEIBA a variat între 1 şi 28 zile, cu o medie de 9 zile şi o valoare mediană de 8 zile. Doza medie cumulată a fost de 88 347 U, iar doza medie a fost de 59 000 U. Pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi, cea mai îndelungată expunere la FEIBA a fost de 21 de zile, iar doza maximă utilizată a fost de 7 324 U. În plus, sunt disponibile 36 de raportări pentru cazuri de utilizare a FEIBA pentru tratamentul şi prevenirea episoadelor hemoragice la pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori de factor IX prezenţi (la 24 de pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament la nevoie, la patru pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament profilactic şi la opt pacienţi cu hemofilie B cu inhibitori prezenţi s-a administrat tratament în vederea unor intervenţii chirurgicale).

Într-un studiu încrucişat prospectiv, deschis şi randomizat (091501) au fost investigate tolerabilitatea şi siguranţa FEIBA, reconstituit la un volum obişnuit sau redus cu50 % şi cu viteze de perfuzare mai rapide la pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi. Au fost trataţi treizeci şi trei de pacienţi și douăzeci şi opt de pacienţi au finalizat studiul. În cadrul studiului, FEIBA a fost reconstituit la un volum redus cu 50% (concentraţie de 100 U/ml) și perfuzat i.v. la viteze de perfuzare de 2, 4 şi 10 U/kg şi minut la doza etichetată de 85 U/kg ± 15 U/kg pentru toţi pacienţii. Criteriile finale principale de evaluare au fost tolerabilitatea şi siguranța la volumul redus cu 50% (concentraţie crescută) la viteze de perfuzare standard şi crescute. Studiul a demonstrat că atât concentraţia mai mare (100 U/ml), cât și vitezele de perfuzare mai mari (4 şi 10 U/kg şi minut) au fost bine tolerate şi că profilul de siguranţă a fost comparabil la doza etichetată de 85 U/kg ± 15

U/kg. Pacienţii care au primit volumul redus cu 50 % (concentraţie crescută) la viteza standard de perfuzare de 2 U/kg şi minut au avut rate similare de evenimente adverse apărute în timpul tratamentului (TEAE) în comparaţie cu cei care au primit volumul obişnuit (concentraţie de 50 U/ml) cu aceeași viteză de perfuzare.

Nu au fost raportate TEAE asociate la viteza de perfuzare de 4 U/kg şi minut. Pacienţii care au primit volumul redus cu 50 % (100 U/ml) la o viteză de perfuzare de 10 U/kg şi minut au prezentat 1 TEAE asociat care nu a fost grav. În plus, pacienţii care au primit volumul redus cu 50 % (concentraţie crescută) la ratele crescute de perfuzare de 4 și 10 U/kg şi minut nu au prezentat niciun TEAE grav, nicio reacţie de hipersensibilitate, nicio reacţie la locul de perfuzare, niciun TEAE trombotic sau niciun TEAE care să conducă la întreruperea administrării medicamentului sau la întreruperea studiului. În general, TEAE observate în cadrul studiului au fost în concordanţă cu profilul de siguranță cunoscut al FEIBA la pacienţii cu hemofilie cu inhibitori prezenţi.

Într-un studiu de siguranţă observaţional post-autorizare deschis, necontrolat, non-intervenţional privind

FEIBA (PASS-EU-006), 75 de pacienți (cu vârsta medie de 34,8 ani, 70 de bărbaţi şi 5 femei), dintre care 73 aveau hemofilie A cu inhibitori prezenţi şi 2 hemofilie B cu inhibitori prezenţi, au fost trataţi cu FEIBA.

Dintre cei 65 de pacienţi cu hemofilie congenitală, 63 au avut hemofilie congenitală A și 2 au avut hemofilie congenitală B. La momentul iniţial, 43 de pacienţi au primit FEIBA pentru profilaxie şi 32 au primit FEIBA pentru tratament la cerere. Au fost utilizate viteze mai mari de perfuzare (> 2 U/kg şi minut) la 6 copii și adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 11 luni şi 11 ani și la 5 adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 16 ani.

Din 320 de perfuzii cu o rată de perfuzare disponibilă la 7 copii şi 6 adolescenţi, au fost 129 de perfuzii (40,3 %) la 2 pacienţi (ambii copii) cu viteză de perfuzare > 10 U/kg şi minut, 26 de perfuzii (8,1 %) la 7 pacienţi (4 copii, 3 adolescenţi) cu o viteză de perfuzare > 4 şi ≤ 10 U/kg şi minut, 135 de perfuzii (42,2 %) la 7 pacienţi (3 copii, 4 adolescenţi) cu viteză de perfuzare > 2 şi ≤ 4 U/kg şi minut şi 30 de perfuzii (9,4 %) la 3 pacienţi (1 copil, 2 adolescenţi) la o viteză de perfuzare ≤ 2 U/kg şi minut.

Există şi raportări izolate cu privire la utilizarea FEIBA în tratamentul pacienţilor cu inhibitori dobândiţi pentru factorii X, XI şi XIII.

Întrucât modul de acţiune al FEIBA este în continuare discutat, nu este posibilă formularea unui enunţ concludent în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice.

Pe baza studiilor de toxicitate acută efectuate la şoareci cu lipsă a factorului VIII, şoareci normali şi şobolani, cu doze mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om (> 200 U FEIBA/kg corp), se poate concluziona că reacţiile adverse la FEIBA sunt, în principal, rezultatul hipercoagulării induse de proprietăţile farmacologice ale medicamentului.

Studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate la animalele sunt practic nefezabile, din cauza interferenţei cu dezvoltarea de anticorpi la proteine heterologe.

Întrucât factorii de coagulare plasmatici umani nu sunt consideraţi a fi carcinogeni sau mutageni, nu sunt considerate necesare studii experimentale la animale, mai ales la specii heterologe.

Pulbere: Clorură de sodiu

Citrat de sodiu

Solvent: Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului menţionat la pct. 6.6.

Similar tuturor medicamentelor pentru coagularea sângelui, eficacitatea şi toleranţa medicamentului pot fi afectate prin amestecarea cu alte medicamente. Se recomandă spălarea accesului venos comun cu o soluţie adecvată, de exemplu cu soluţie salină izotonă, înainte şi după administrarea de FEIBA.

Factorii de coagulare derivaţi din plasma umană pot fi adsorbiţi pe suprafeţele interioare ale unor tipuri de dispozitive pentru injectare/perfuzare. În acest caz, ar putea determina eşecul terapiei. De aceea, numai dispozitivele de perfuzare din plastic aprobate pot fi utilizate cu FEIBA.

2 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării s-a demonstrat a fi de 3 ore la temperatura camerei (până la 25°C). Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care metoda de reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană (condiţii aseptice controlate şi validate).

Dacă nu este utilizat imediat, timpul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Medicamentul reconstituit nu trebuie păstrat la frigider.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Pulberea este furnizată într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (tip hidrolitic I pentru 500 U şi 2 500 U; tip hidrolitic II pentru 00 U). Solventul este furnizat într-un flacon din sticlă incoloră cu suprafaţă tratată (tip hidrolitic I pentru 5 ml, 10 ml şi 25 ml). Flacoanele sunt închise cu un dop din cauciuc butilic.

FEIBA 100 U/ml este disponibil în următoarele forme de prezentare:

1 x 500 U 1 x 00 U 1 x 2 500 U

Forma de prezentare de 500 U/00 U/2 500 U conţine 1 flacon cu 500 U/00 U/2 500 U FEIBA pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon cu 5 ml/10 ml/25 ml de apă pentru preparate injectabile 1 BAXJECT II Hi-Flow 1 seringă de unică folosinţă 1 branulă cu clemă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

FEIBA trebuie reconstituit exact înainte de administrare. Soluţia trebuie utilizată imediat (deoarece medicamentul nu conţine conservanţi).

A se roti uşor, până la dizolvarea completă a pulberii. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet; în caz contrar, mai puţine unităţi FEIBA vor trece prin filtrul dispozitivului.

După reconstituire, soluţia trebuie inspectată vizual pentru particule materiale sau modificări de culoare. Nu se vor utiliza soluţiile cu aspect tulbure sau care prezintă depozite.

Nu se vor reutiliza recipientele deschise.

A nu se utiliza medicamentul dacă sistemul său de barieră sterilă a fost compromis, dacă ambalajul a fost deteriorat sau prezintă semne de deteriorare.

Pentru reconstituire, se utilizează numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire incluse în interiorul ambalajului. Dacă se utilizează alte dispozitive decât cele furnizate, se va asigura faptul că se foloseşte un filtru adecvat, cu o dimensiune a porilor de cel puţin 149 µm.

A nu se pune la frigider după reconstituire.

După reconstituirea completă a FEIBA, injectarea sau perfuzarea acestuia trebuie începută imediat şi trebuie finalizată în decurs de trei ore de la reconstituire.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea pulberii pentru prepararea unei soluţii perfuzabile ce va fi administrată cu BaxJect II

Hi-Flow:

1. Se încălzeşte flaconul sigilat cu solvent (apă pentru preparate injectabile) până la temperatura camerei (15°C şi 25°C), utilizând de exemplu o baie de apă, timp de câteva minute (maxim 37°C).

2. Se îndepărtează capacele protectoare ale flaconului cu pulbere şi flaconului de solvent şi se dezinfectează dopurile din cauciuc ale ambelor flacoane. Se așează flacoanele pe o suprafaţă plană.

3. Se deschide ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow desprinzând folia protectoare, fără a atinge conţinutul ambalajului (Fig. a). Nu se scoate în acest moment sistemul de transfer din ambalaj.

4. Se întoarce ambalajul şi se introduce pinul din plastic transparent prin dopul din cauciuc al flaconului cu solvent (Fig. b). Acum se îndepărtează ambalajul dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow (Fig. c). Nu se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow.

5. Acum se roteşte sistemul alcătuit din dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi flaconul cu solvent, astfel încât flaconul cu solvent să se afle deasupra. Se apasă pinul violet al dispozitivului BAXJECT II Hi-

Flow prin dopul flaconului cu FEIBA. Solventul este tras în flaconul cu FEIBA prin intermediul vacuum-ului (Fig. d).

6. Se roteşte cu grijă până când pulberea este dizolvată, dar fără a agita întregul sistem. Se va asigura faptul că FEIBA s-a dizolvat complet, deoarece substanţa activă poate fi reţinută în filtrul sistemului.

Fig. a Fig. b Fig. c

Perfuzare 1) Se îndepărtează capacul albastru de protecţie al dispozitivului BAXJECT II Hi-Flow. Se conectează strâns seringa la BAXJECT II Hi-Flow. A NU SE INTRODUCE AER ÎN SERINGĂ. (Fig. e). Pentru a asigura o conexiune strânsă între seringă şi dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow este recomandată ferm utilizarea unei seringi tip luer lock (atunci când se montează, se roteşte seringa în sens orar, până la poziţia de oprire).

2) Se răstoarnă sistemul, astfel încât flaconul cu pulbere dizolvată să fie deasupra. Se extrage medicamentul dizolvat în seringă trăgând pistonul înapoi ÎNCET şi se va asigura faptul că se păstrează o conexiune strânsă între dispozitivul BAXJECT II Hi-Flow şi seringă pe parcursul procesului de extragere (Fig. f).

3) Se deconectează seringa.

4) Dacă medicamentul formează o spumă în seringă, se aşteaptă până când aceasta dispare. Soluţia se administrează intravenos lent, prin intermediul setului de perfuzare inclus în ambalaj.

Fig. d Fig. e Fig. f

A nu se depăşi o viteză de perfuzare de 10 U FEIBA/kg greutate corporală pe minut.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

15394/2024/01-03

Autorizare: Aprilie 2024

Aprilie 2024