FARYDAK 15mg capsule prospect medicament

Farydak 10 mg capsule

Farydak 15 mg capsule

Farydak 20 mg capsule

Farydak 10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine panobinostat lactat anhidru, echivalentul a panobinostat 10 mg.

Farydak 15 mg capsule

Fiecare capsulă conţine panobinostat lactat anhidru, echivalentul a panobinostat 15 mg.

Farydak 20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine panobinostat lactat anhidru, echivalentul a panobinostat 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă (capsulă).

Farydak 10 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare verde deschis, opacă (15,6-16,2 mm), conţinând pulbere de culoare albă până la aproape albă, cu marcaj radial 'LBH 10 mg”, inscripţionată cu cerneală neagră pe capac şi cu două benzi radiale inscripţionate cu cerneală neagră pe corpul capsulei.

Farydak 15 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare portocalie, opacă (19,1-19,7 mm), conţinând pulbere de culoare albă până la aproape albă, cu marcaj radial 'LBH 15 mg”, inscripţionată cu cerneală neagră pe capac şi cu două benzi radiale inscripţionate cu cerneală neagră pe corpul capsulei.

Farydak 20 mg capsule

Capsulă gelatinoasă, de culoare roşie, opacă (19,1-19,7 mm), conţinând pulbere de culoare albă până la aproape albă, cu marcaj radial 'LBH 20 mg”, inscripţionată cu cerneală neagră pe capac şi cu două benzi radiale inscripţionate cu cerneală neagră pe corpul capsulei.

Farydak, administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare.

Tratamentul cu Farydak trebuie iniţiat de un medic experimentat în administrarea terapiilor antineoplazice.

Doza iniţială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 şi 12 ale unui ciclu de 21 zile. Iniţial, pacienţii trebuie trataţi timp de opt cicluri. Se recomandă ca pacienţii care obţin beneficii clinice să continue tratamentul timp de alte opt cicluri suplimentare.

Durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).

Panobinostat este administrat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, conform Tabelelor 1 şi 2.

Trebuie consultate informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.

Doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/m , administrată injectabil. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.

Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 1- 8)

Ciclurile 1- 8 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna (cicluri cu durata de Zilele Zilele 3 3 săptămâni)

Farydak 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză

Bortezomib 1 4 8 11 Perioadă de pauză

Dexametazonă 4 5 8 9 12 Perioadă de pauză

Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă (ciclurile 9- 16)

Ciclurile 9- 16 Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna (cicluri cu durata de Zilele Zilele 3 3 săptămâni)

Farydak 1 3 5 8 10 12 Perioadă de pauză

Bortezomib 1 8 Perioadă de pauză

Dexametazonă 8 9 Perioadă de pauză

Recomandări privind monitorizarea pacienţilor

Trebuie efectuată o hemoleucogramă completă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat.

Numărul iniţial de trombocite trebuie să fie ≥100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) ≥100 x 109/l. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului (mai ales, înainte de fiecare injecţie cu bortezomib, şi anume în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1 - 8 şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie (vezi pct. 4.4). Anterior iniţierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puţin ≥100 x 109/l (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul 'perioadei de pauză” - de exemplu în zilele 15 şi/sau 18, mai ales la pacienţii ≥65 ani şi la pacienţii cu număr iniţial de trombocite situat sub ≥100 x 109/l.

EKG

Panobinostat poate creşte intervalul QTc (vezi pct. 4.4). Prin urmare, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului şi repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament. Valoarea QTcF trebuie să fie <480 msec înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat (vezi mai jos punctul privind ajustările dozelor şi pct. 4.4).

Valorile electroliţilor, mai ales potasiu, magneziu şi fosfor, trebuie măsurate la momentul iniţial şi monitorizate periodic conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu diaree. Valorile anormale trebuie corectate conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei hepatice

Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului, conform indicaţiilor clinice, mai ales la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Teste ale funcţiei tiroidei

A fost raportat hipotiroidism ușor la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă în

Studiul D2308; unii pacienţi au necesitat tratament (vezi pct. 4.4). Trebuie monitorizate funcţiile glandei tiroide şi glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (de exemplu T4 liber şi TSH), conform indicaţiilor clinice.

Ajustările dozelor

Poate fi necesară modificarea dozei şi/sau schemei de tratament în funcţie de tolerabilitatea individuală. Trebuie stabilit clinic modul de continuare a tratamentului când un pacient prezintă o reacţie adversă la medicament.

Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (şi anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg şi trebuie menţinută aceeaşi schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).

Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib (şi anume, în zilele 1, 4, 8 şi 11 ale ciclurilor 1- 8, vezi Tabelul 1, şi în zilele 1 şi 8 ale ciclurilor 9- 16, vezi Tabelul 2). Dacă pacienţii prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului şi scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3). La pacienţii cu număr al trombocitelor de <50 x 109/l (complicată cu hemoragie) sau <25 x 109/l, tratamentul cu Farydak trebuie întrerupt şi reluat la o doză scăzută când numărul trombocitelor revine la ≥50 x 109/l. Trebuie monitorizat numărul de trombocite de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori ≥50 x 109/l. Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat (vezi pct. 4.4).

Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului descrise mai jos şi/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite. Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib (vezi RCP-ul bortezomib şi Tabelul 3).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei

Gradul Modificarea Doza de Modificarea Doza de bortezomib la trombocitopeniei dozei iniţiale panobinostat la dozei iniţiale revenirea la în ziua de revenirea la de trombocitopenie de tratamentului panobinostat trombocitopenie bortezomib grad 2 (≥50 x 109/l) de grad 2 1 doză Mai mult (≥50 x 109/l) omisă de 1 doză omisă

Gradul 3 Se omite Se reia la doză Se omite Se reia la Se reia la

Număr de doza. scăzută. doza. aceeaşi doză trombocite doză. scăzută. <50 x 109/l cu hemoragie

Număr de Se omite Se reia la doză Se omite Se reia la Se reia la trombocite gradul 4 doza. scăzută. doza. aceeaşi doză <25 x 109/l doză. scăzută.

Toxicitate gastro-intestinală

Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienţii trataţi cu panobinostat. Pacienţii care prezintă diaree şi greaţă sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.

Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicităţii gastro-intestinale

Reacţie Grad în ziua Modificarea dozei Doza de Modificarea Doza de adversă la tratamentului iniţiale de panobinostat dozei iniţiale bortezomib medicament panobinostat la revenirea de la revenirea la ≤ gradul 1 bortezomib la ≤ gradul 1

Diaree Gradul 2 în ciuda Se omite doza. Se reia la Se omite Se reia la administrării aceeaşi doză. doza. doză scăzută unui medicament sau se antidiareic modifică la administrarea o dată pe săptămână.

Gradul 3 în ciuda Se omite doza. Se reia la Se omite Se reia la administrării doză scăzută. doza. doză scăzută unui antidiareic sau la aceeaşi doză, dar cu o frecvenţă de o dată pe săptămână.

Gradul 4 în ciuda Se opreşte Se opreşte administrării tratamentul tratamentul unui medicament definitiv. definitiv. antidiareic

La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).

În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar şi reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.

Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica medicală locală (vezi pct. 4.4).

Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei. În Tabelul 5 sunt prezentate instrucţiuni pentru întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozei de panobinostat.

Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei

Gradul Modificarea Doza de Modificarea Doza de neutropeniei în ziua dozei iniţiale de panobinostat la dozei iniţiale bortezomib la tratamentului panobinostat revenirea la de revenirea la neutropenie de grad bortezomib neutropenie de 2 (<1,5- 1,0 x 109/l) gradul 2 (<1,5- 1,0 x 109/l)

Neutropenie gradul 3 Se omite doza. Se reia la aceeaşi Se omite Se reia la aceeaşi (<1,0- 0,5 x 109/l) doză. doza. doză.

Neutropenie gradul 4 Se omite doza. Se reia la doză Se omite Se reia la aceeaşi (<0,5 x 109/l) sau scăzută. doza. doză. neutropenie febrilă (<1,0 x 109/l şi febră ≥38,5°C)

În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4, medicii trebuie să aibă în vedere utilizarea factorilor de creştere (de exemplu G- CSF) în conformitate cu recomandările locale. Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei şi/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare, în conformitate cu pratica medicală locală şi recomandările de tratament, şi/sau în cazul infecţiilor secundare severe.

În cazul apariţiei unui interval QT lung anterior iniţierii tratamentului cu panobinostat (QTcF ≥480 msec la momentul iniţial), iniţierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie

QTcF predozare revine la <480 msec. Suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea iniţierii terapiei cu Farydak (vezi pct. 4.4). În cazul apariţiei prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului:

* Doza trebuie omisă dacă QTcF este ≥480 msec sau peste 60 msec faţă de valoarea iniţială.

* Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza iniţială la prima apariţie sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului

QT este recurentă.

* Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.

* Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu Farydak trebuie oprită definitiv.

Alte reacţii adverse la medicament

Pentru pacienţii care prezintă reacţii adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:

* recurenţa toxicităţii de gradul 2 CTC sau gradele 3 şi 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul ≤1 CTC şi se reia tratamentul la o doză scăzută.

* recurenţa toxicităţii de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacţia adversă s-a remediat şi a revenit la gradul <1 CTC.

Expunerea plasmatică la panobinostat nu este modificată la pacienţii cu neoplazii şi insuficienţă renală severă. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale. Panobinostat nu a fost studiat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii care efectuează dializă (vezi pct.

5.2).

Un studiu clinic la pacienţii cu neoplazii şi funcţie hepatică afectată a evidenţiat faptul că expunerea plasmatică la panobinostat a crescut cu 43% (de 1,4 ori) şi cu 105% (de 2 ori) la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară trebuie să înceapă administrarea panobinostatului cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcţie de tolerabilitatea pacientului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie iniţiat tratamentul cu panobinostat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament. Poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcţie de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient. Frecvenţa monitorizării acestor pacienţi trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creşterea dozei. Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei şi a datelor de siguranţă la această populaţie. De asemenea, trebuie avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib (vezi RCP-ul bortezomibului şi Tabelul 6).

Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Gradul Nivelul Valori Modificarea dozei Modificarea dozei insuficienţei bilirubinei SGOT iniţiale de panobinostat iniţiale de bortezomib hepatice * (AST)

Uşoară ≤1,0 x LNS >LNS Se scade doza de Nu există.

>1,0 x LNS şi Oricare panobinostat la 15 mg în ≤1,5 x LNS primul ciclu de tratament.

Se are în vedere creşterea dozei până la 20 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Moderată >1,5 x LNS şi Oricare Se scade doza de Se scade doza de ≤3,0 x LNS panobinostat până la bortezomib până la 10 mg în primul ciclu de 0,7 mg/m2 în primul ciclu tratament. Se are în de tratament. Se are în vedere creşterea dozei vedere creşterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în până la 1,0 mg/m2 sau funcţie de tolerabilitatea reducerea ulterioară a pacientului. dozei până la 0,5 mg/m2 în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică;

AST = aspartat aminotransferază

LNS = limita normală superioară

* Pe baza clasificării NCI- CTEP

Pacienţii cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvenţă mai ridicată a anumitor reacții adverse şi întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a pacienţilor cu vârsta peste 65 ani, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor iniţiale ale componentelor schemei combinate, în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente. Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg şi, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu. Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/ m2 o dată pe săptămână, în zilele 1 şi 8, şi tratamentul cu dexametazona la doza de 20 mg în zilele 1 şi 8.

Panobinostat nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani în indicaţia de mielom multiplu (vezi pct. 5.2).

Inhibitori potenţi ai CYP3A4

La pacienţii care iau concomitant medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A şi/sau Pgp, inclusiv şi nu numai ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon, doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creştere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4, trabuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această grupă de pacienţi.

Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienţii cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacţiilor adverse. Dacă nu se poate evita administrarea, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.5).

Farydak trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2) şi nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei. Dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Panobinostat este utilizat în tratament combinat. Prin urmare, informaţiile privind prescrierea bortezomibului şi dexametazonei trebuie consultate înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat.

Scăderea valorilor hemoleucogramei

Au fost raportate reacţii adverse hematologice, inclusiv trombocitopenie severă, neutropenie şi anemie (gradul 3 până la 4 CTC), la pacienţii trataţi cu panobinostat. Prin urmare, trebuie efectuată o hemoleucogramă înainte de iniţierea tratamentului cu panobinostat, cu monitorizare frecventă în timpul tratamentului (mai ales înainte de fiecare injecţie cu bortezomib conform RCP-ului bortezomibului).

Înainte de iniţierea tratamentului, numărul iniţial de trombocite trebuie să fie ≥100 x 109/l, iar numărul absolut iniţial de neutrofile (NAN) ≥1,0 x 109/l. Numărul de trombocite trebuie să fie ≥100 x 109/l înainte de iniţierea oricărui ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

În studiul de fază 3, în mod normal, trombocitopenia a revenit la valoarea iniţială până la începutul următorului ciclu de 21 zile (vezi Figura 1). Timpul median până la instalare pentru trombocitopenie gradele 3 şi 4 a fost de o lună şi timpul median de revenire a fost de 12 zile.

Figura 1 Numărul median de trombocite în timp (Studiul D2308, Set de siguranţă, cicluri 1-8) (BL) 1:4 1:8 1:1::4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11 PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex Ciclu:Zi

PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PB O+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN=panobinostat

BTZ= bortezomib

Dex = dexametazonă

La pacienţii cu trombocitopenie de gradul 3 CTC (numărul trombocitelor <50 x 109/l, însoţit de hemoragie), poate fi necesară întreruperea temporară a administrării panobinostatului şi/sau scăderea dozei ulterioare. Pot fi necesare transfuzii cu trombocite conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hemoragia a fost raportată la pacienţi în timpul tratamentului cu panobinostat. A fost raportată hemoragie de gradele 3 sau 4 CTC la 4,2% dintre pacienţi, inclusiv cazuri de hemoragie gastro- intestinală şi pulmonară, cu rezultate letale. Prin urmare, medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la riscul crescut de apariţie a trombocitopeniei şi la posibilitatea apariţiei hemoragiei, mai ales la pacienţii cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.

Infecţie

Au fost raportate infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii fungice invazive, cum sunt aspergiloza sau candidoza, şi infecţii virale, inclusiv hepatită B şi herpes simplex, la pacienţii cărora li s-a administrat panobinostat. Unele dintre aceste infecţii (de exemplu pneumonia) au fost severe (de exemplu au dus la apariţia sepsisului sau la insuficienţă organică sau multiorgan) şi au avut rezultate letale (vezi pct. 4.8). De observat, în timp ce neutropenia de gradele 3 şi 4 a fost observată la 28%, respectiv 7% dintre pacienţi, neutropenia febrilă a fost observată la 1% dintre pacienţi (vezi pct. 4.8). Medicii şi pacienţii trebuie să fie atenţi la riscul crescut de apariţie a infecţiei la administrarea panobinostat.

Tratamentul cu Farydak nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active. Infecţiile existente trebuie tratate anterior iniţierii terapiei. În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi simptomele infecţiilor; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecţios şi trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu Farydak.

Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă şi trebuie instituit tratament antifungic adecvat.

Trombocite 10 x 109/l

Au fost raportate greaţă severă, diaree, constipaţie şi vărsături, uneori necesitând utilizarea de antiemetice şi antidiareice, la pacienţii trataţi cu Farydak (vezi pct. 4.8). Valorile lichidiene şi electrolitice, mai ales cele ale potasiului, magneziului şi fosfatului, trebuie monitorizate periodic în timpul terapiei şi corectate conform indicaţiilor clinice pentru a preveni posibila deshidratare şi tulburările electrolitice (vezi pct. 4.2).

Poate fi avută în vedere administrarea profilactică a antiemeticelor (de exemplu proclorperazină), la latitudinea medicului şi în conformitate cu practica medicală locală. Medicamentele antiemetice, asociate cu un risc cunoscut de prelungire a intervalului QT, cum sunt dolasetron, granisetron, ondansetron şi tropisetron, trebuie utilizate cu precauţie (vezi pct. 4.5).

La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un antidiareic (de exemplu loperamidă) sau orice tratament suplimentar în conformitate cu recomandările locale privind tratamentul. După caz, pot fi utilizate lichide de înlocuire şi electroliţi administraţi intravenos. Medicamentele cu proprietăţi laxative trebuie utilizate cu precauţie din cauza potenţialului lor de exacerbare a diareei. Pacienţilor trebuie să li se recomande să se adreseze medicului lor pentru a discuta administrarea oricărui laxativ.

Panobinostat poate prelungi repolarizarea ventriculară cardiacă (intervalul QT).

Nu au fost raportate episoade de prelungire a intervalului QTcF >500 msec la administrarea unei doze de Farydak de 20 mg în studiul clinic de fază 3, în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă. Datele clinice centralizate provenite de la peste 500 pacienţi trataţi cu panobinostat în monoterapie, în indicaţii multiple şi la diverse niveluri de dozare, au evidenţiat faptul că incidenţa prelungirii intervalului QTc de gradul 3 CTC (QTcF >500 msec) a fost de aproximativ 1% per total şi de 5% sau peste acest procentaj la administrarea unei doze de 60 mg sau mai mare; nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor.

O analiză suplimentară sugerează faptul că riscul prelungirii intervalului QTc nu creşte în timp (vezi pct. 4.2).

QTcF trebuie să fie <480 msec înainte de începerea tratamentului cu Farydak.

Monitorizarea adecvată a electroliţilor (de exemplu potasiu, magneziu şi fosfor) şi a EKG-ului trebuie efectuate la momentul iniţial şi, periodic, pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii cu reacţie adversă gastro-intestinală severă (vezi pct. 4.2).

Farydak trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă deja un risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QTc. Acesta include pacienţii:

* cu sindrom QT lung.

* cu boală cardiacă necontrolată sau semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie clinic semnificativă.

Administrarea concomitentă a medicamentelor despre care se ştie că determina prelungirea intervalului QTc trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente a medicamentelor care pot creşte concentraţiile plasmatice ale panobinostatului, cum sunt inhibitorii potenţi ai CYP3A4, este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5 şi 4.2).

Au fost raportate disfuncţie hepatică, în principal, creşteri tranzitorii uşoare ale valorilor transaminazelor şi bilirubinei totale, la pacienţii în timpul tratamentului cu panobinostat.

Funcţia hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului şi, regulat, pe durata tratamentului. Dacă rezultatele testelor funcţiei hepatice indică anomalii conform clasificării NCI- CTEP, se recomandă ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi pacientul trebuie monitorizat până când valorile revin la normal sau la valorile anterioare tratamentului. Panobinostat nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă din cauza lipsei experienţei şi datelor de siguranţă la această populaţie. De asemenea, trebuie avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib (vezi RCP bortezomib şi Tabelul 6).

Se recomandă monitorizarea mai frecventă a pacienţilor cu vârste peste 65 ani, mai ales în cazurile de trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală (vezi pct. 4.8 şi pct. 4.2).

La pacienţii cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere ajustarea dozelor iniţiale ale componentelor schemei combinate (vezi pct. 4.2), în funcţie de starea generală a pacientului şi de bolile concomitente.

Inductorii potenţi pot reduce eficacitatea panobinostatului, prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4, inclusiv şi nu numai carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.5 şi 4.6 şi RCP-ul bortezomibului şi al dexametazonei). Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Hipotiroidie

În Studiul D2308 au fost raportate evenimente de hipotiroidie la 8 din 381 pacienți tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, dintre care 2 au necesitat tratament. Funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize trebuie monitorizate prin măsurarea valorilor hormonale (de exemplu T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Metabolizarea Farydak are loc prin căi mediate sau nu de CYP. Aproximativ 40% din panobinostat se metabolizează prin CYP3A4. Metabolizarea prin CYP2D6 şi 2C19 a fost minoră. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica panobinostatului. Panobinostatul este un substrat P- gp.

Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale panobinostat

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 20 mg panobinostat împreună cu ketoconazol, un inhibitor potent CYP3A, a crescut Cmax şi ASC ale panobinostat de 1,6, respectiv 1,8 ori, comparativ cu panobinostat administrat în monoterapie.

La pacienţii care iau concomitent medicamente care sunt sunt inhibitori potenţi CYP3A şi/sau Pgp, inclusiv şi nu numai ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodon, doza de panobinostat trebuie scăzută (vezi pct. 4.2).

Pacienţii trebuie instruiţi să evite consumul de carambola, grapefruit, suc de grepfrut, rodie şi suc de rodie, deoarece se cunoaşte că acestea inhibă enzimele citocromului P450 3A şi pot creşte biodisponibilitatea panobinostatului.

Substanţe despre care se anticipează că scad concentraţiile de panobinostat

Proporţia de panobinostat metabolizată prin CYP3A4 este de aproximativ 40%. În cadrul studiilor clinice în mielomul multiplu, expunerea la panobinostat a scăzut cu aproximativ 20% în urma utilizării concomitente de dexametazonă, care este un inductor CYP3A4 uşor/moderat, dependent de doză. Se anticipează că inductorii potenţi au efecte mai accentuate şi pot reduce eficacitatea panobinostatului.

Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor potenţi CYP3A4, inclusiv şi nu numai carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum).

Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi crescute de panobinostat

Panobinostat a crescut Cmax şi ASC ale dextrometorfan (un substrat al CYP2D6) de 1, 8, respectiv 1,6 ori, şi nu se poate exclude faptul că efectul poate fi mai accentuat la un substrat CYP2D6 mai sensibil. Se va evita administrarea panobinostat la pacienţii care iau substraturi CYP2D6 cu indice terapeutic mic (inclusiv şi nu numai pimozidă). Când Farydak este administrat împreună cu substraturi sensibile CYP2D6 (de exemplu atomoxetin, dextrometorfan, metoprolol, nebivolol, perfenazin şi pimozidă), se modifică doza fiecărui substrat CYP2D6 în funcţie de tolerabilitate şi se monitorizează frecvent pacienţii pentru depistarea apariţiei reacţiilor adverse.

Substanţe a căror expunere plasmatică poate fi scăzută de panobinostat

În prezent, nu se cunoaşte dacă panobinostat poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. În plus, când panobinostat este administrat împreună cu dexametazonă, despre care se cunoaşte că este un inductor slab până la moderat al CYP3A4, ca şi împreună cu alte enzime şi transportori, trebuie avut în vedere riscul unei eficacităţi reduse a contraceptivelor. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Nu sunt disponibile date care să poată fi utilizate pentru a exclude riscul ca panobinostat să poată fi un inductor slab al enzimei CYP3A4 la nivelul tractului gastro-intestinal. Acest lucru ar putea duce la o expunere uşor scăzută la substraturi sensibile CYP3A4.

Pe baza datelor preclinice şi clinice, panobinostat are potenţialul de a prelungi intervalul QT. Nu este recomandată administrarea concomitentă a medicamentelor antiaritmice (inclusiv şi nu numai amiodaronă, disopiramidă, procainamidă, chinidină şi sotalol) şi alte substanţe care sunt cunoscute ca prelungind intervalul QT (inclusiv şi nu numai clorochină, halofantrină, claritromicină, metadonă, moxifloxacin, bepridil şi pimozidă). Trebuie utilizate cu precauţie medicamentele antiemetice cu un risc cunoscut de prelungire a intervalului QT, cum sunt dolasetron, granisetron, ondansetron şi tropisetron (vezi pct. 4.4).

Femei cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Pe baza datelor la animale, se anticipează că probabilitatea ca panobinostat să crească riscul apariţiei atât a decesului fetal, cât şi a anomaliilor scheletale de dezvoltare, la administrarea la gravide, este mare. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de începerea tratamentului cu Farydak și trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de trei luni de la ultima doză de Farydak. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Datorită modului său de acţiune citostatic/citotoxic, panobinostat poate influenţa calitatea spermei formate pe durata tratamentului. Bărbaţii activi din punct de vedere sexual care utilizează Farydak şi partenerele lor de sex femeiesc trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficientă pe durata tratamentului administrat bărbatului şi timp de sase luni de la ultima doză de Farydak luată de acesta.

Când panobinostat este administrat împreună cu dexametazona, cunoscută a fi un inductor slab până la moderat al CYP3A4, cât şi cu alte enzime şi transportori, trebuie avut în vedere riscul reducerii eficacităţii contraceptivelor hormonale. Suplimentar, în prezent, nu se cunoaşte dacă panobinostat poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze o metodă suplimentară de contracepţie de tip barieră.

Nu există studii clinice privind administrarea Farydak la pacientele gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi toxicitate embriofetală (vezi pct. 5.3).

Datorită modului de acţiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potenţial la făt este ridicat.

Farydak trebuie utilizat numai în timpul sarcinii dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.

Nu se cunoaşte dacă panobinostat se excretă în laptele uman. Dat fiind modul său citostatic/citotoxic de acţiune, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu Farydak (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor nonclinice, fertilitatea masculină poate fi compromis în urma tratamentului cu Farydak (vezi pct. 5.3).

Farydak are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În timpul administrării Farydak pot apărea ameţeli (vezi pct. 4.8).

Datele privind siguranţa panobinostat au fost evaluate dintr-un total de 451 pacienţi cu mielom multiplu, trataţi cu panobinostat, în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă, şi dintr-un total de 278 pacienţi trataţi cu panobinostat în monoterapie.

Datele de siguranţă raportate mai jos se bazează pe studiul clinic de fază 3 (Panorama 1) la 381 pacienţi cu mielom multiplu, trataţi cu panobinostat 20 mg o dată pe zi, de trei ori pe săptămână, într-o schemă de dozare cu 2 săptămâni de administrare şi 1 săptămână pauză, în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă. Durata mediană a expunerii în cadrul studiului a fost de 5,0 luni. 15,7% dintre pacienţi au fost expuşi la tratamentul din cadrul studiului timp de ≥48 săptămâni.

Cele mai frecvente reacţii adverse non- hematologice au fost diaree, fatigabilitate, greaţă şi vărsături.

Toxicităţile hematologice derivate din tratament au inclus trombocitopenie, anemie, neutropenie şi limfopenie.

QTcF >480 şi <500 msec a fost înregistrat la 1,3% dintre pacienţi. A fost observată o modificare de >60 msec faţă de valoarea de bază la 0,8% dintre pacienţi. Niciun pacient nu a prezentat un QTcF absolut >500 msec.

Au fost raportate evenimente cardiace (cele mai frecvente, fibrilaţii atriale, tahicardie, palpitaţii şi tahicardie sinusală) la 17,6% dintre pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă comparativ cu 9,8% dintre pacienţii trataţi cu placebo + bortezomib + dexametazonă şi au fost raportate evenimente de sincopă la 6,0% comparativ cu respectiv 2,4%.

Oprirea tratamentului din cauza reacţiilor adverse, indiferent de cauză, a fost observată la 36,2% dintre pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) care au condus la oprirea tratamentului au fost diaree (4,5%), astenie şi fatigabilitate (2,9% fiecare) şi pneumonie (1,3%).

Decesele în timpul tratamentului, care nu au fost cauzate de indicaţia studiului (mielom multiplu), au fost raportate la 6,8% dintre pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă comparativ cu 3,2% dintre pacienţii trataţi cu placebo + bortezomib + dexametazonă.

Listă sub formă de tabel al reacţiilor adverse din studiile clinice

Reacţiile adverse din studiul de fază 3 (Panorama 1) sunt prezentate în Tabelul 7. Reacţiile adverse sunt enumerate în conformitate cu baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 7 include reacții adverse care apar din cauza adăugării panobinostat la combinația bortezomib și dexametazonă. Categoria de frecvență reflectă asocierea tuturor medicamentelor, și anume panobinostat + bortezomib + dexametazonă. Pentru reacțiile adverse care sunt asociate tratamentului cu bortezomib sau dexametazonă, vă rugăm să consultați RCP-ul relevant.

Tabelul 7 Reacţii adverse ale panobinostat observate la pacienţii cu mielom multiplu în studiul de fază 3

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare, pneumonie

Frecvente Şoc septic, infecţie la nivelul căilor urinare, infecţie virală, herpes oral, colită cu Clostridium difficile, otită medie, celulită, sepsis, gastroenterită, infecţie la nivelul căilor respiratorii inferioare, candidoză

Mai puţin Pneumonie fungică, hepatită B, aspergiloză frecvente

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Pancitopenie, trombocitopenie, anemie, limfatice a leucopenie, neutropenie, limfopenie

Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidie

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Pierderea apetitului alimentar, hipofosfatemie a, nutriţie hiponatremie a, hipokaliemie a

Frecvente Hiperglicemie, deshidratare, hipoalbuminemie, retenţie lichidiană, hiperuricemie, hipocalcemie, hipomagneziemie

Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Ameţeli, cefalee nervos Frecvente Hemoragie intracraniană, sincopă, tremor, disgeuzie

Tulburări oculare Frecvente Hemoragie conjunctivală

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie, fibrilaţii atriale, tahicardie sinusală, tahicardie, palpitaţii

Mai puţin Infarct miocardic frecvente

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială

Frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hipotensiune ortostatică

Mai puţin Şoc hemoragic frecvente

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Tuse, dispnee toracice şi mediastinale Frecvente Insuficienţă respiratorie, raluri, respiraţie şuierătoare, epistaxis

Mai puţin Hemoragie pulmonară, hemoptizie frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală dispepsie

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, hematochezie, gastrită, cheilită, distensie abdominală, xerostomie, flatulenţă

Mai puţin Colită, hematemeză, durere gastro-intestinală frecvente

Tulburări hepatobiliare Frecvente Funcţie hepatică anormală, hiperbilirubinemie a

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Leziuni cutanate, erupţii cutanate tranzitorii, ţesutului subcutanat eritem

Mai puţin Peteşii frecvente

Tulburări musculo- Frecvente Edem articular scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Insuficienţă renală, hematurie, incontinenţă urinară urinare

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Fatigabilitate, edeme periferice, pirexie, astenie nivelul locului de Frecvente Frisoane, stare generală de rău administrare

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scădere ponderală

Frecvente Valori crescute ale azotului ureic sanguin, scăderea ratei de filtrare glomerulară, valori crescute ale fosfatazei alkaline, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, valori crescute ale creatininei a, valori crescute ale SGPT alanin transaminazelor (ALT) a, valori crescute ale

SGOT aspartat transaminazelor (AST) a a Frecvenţa se bazează pe valorile analizelor de laborator.

Gastro-intestinale

Toxicitatea gastro-intestinală, în principal, diaree, greaţă şi vărsături, este printre cel mai frecvent raportate reacţii adverse. Cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza acestor reacţii a fost raportată la un procentaj relativ scăzut de pacienţi, cu diareea reprezentând 4,5% şi greaţa şi vărsăturile reprezentând 0,5% fiecare. Pacienţilor trebuie să li se recomande să contacteze medicul dacă apare toxicitatea gastro-intestinală severă. Este posibilă să fie necesare ajustarea dozei sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Din cauza naturii mielomului multiplu şi hematotoxicităţii cunoscute asociate cu panobinostat şi substanţa cu care se combină, bortezomib, a fost frecvent observată trombocitopenia, deseori severă.

Trombocitopenia de gradele 3 sau 4 CTC a apărut la 256 pacienţi, cu un timp median de instalare de o lună. Cu toate acestea, trombocitopenia este reversibilă (timpul median până la recuperare de 12 zile) şi, de obicei, poate fi controlată eficient prin ajustarea dozei şi întreruperea tratamentului, cu sau fără transfuzii de trombocite (vezi pct. 4.4). 33,3% dintre pacienţii din braţul de tratament în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă şi 10,3% dintre pacienţii din braţul de tratament în care s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă au primit transfuzii cu trombocite în timpul tratamentului.

Trombocitopenia duce rareori la întreruperea tratamentului (1,6% dintre pacienţi). Cei mai mulţi dintre pacienţii cu trombocitopenie nu au prezentat hemoragie. 20,7% dintre pacienţi au prezentat hemoragie, cel mai frecvent epistaxis (4,7%), hematom (2,6%) şi hemoragie conjunctivală (2,1%). Hemoragia de gradele 3 sau 4 CTC a fost raportată la 4,2% dintre pacienţi, cel mai frecvent implicând hemoragie gastro-intestinală. Cinci pacienţi (1,3%) au decedat din cauza unor evenimente asociate cu hemoragie.

Dintre pacienţii care au decedat din cauza hemoragiei, un pacient a avut trombocitopenie de gradul 4, trei pacienţi au avut trombocitopenie de gradul 3 şi 1 pacient a avut trombocitopenie de gradul 1.

Neutropenia a fost frecvent raportată pe baza valorilor analizelor de laborator determinate în timpul studiului (toate gradele: 75%). Cele mai multe cazuri de neutropenie severă, recentă, au fost de gradul 3 (28%), cu considerabil mai puţin cazuri de gradul 4 (6,6%). În timp ce mulţi pacienţi au prezentat neutropenie, neutropenia febrilă a apărut numai la o parte dintre pacienţii trataţi (1,0%, atât pentru toate gradele CTC, cât şi pentru gradele 3 şi 4). Pacienţii cu neutropenie prezintă risc de infecţie, în principal, infecţie a căilor respiratorii superioare sau pneumonie. Numai 0,3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza neutropeniei.

Fatigabilitate şi astenie

Fatigabilitatea şi astenia au fost raportate la 41,2%, respectiv 22,0% dintre pacienţi. Fatigabilitatea de gradul 3 CTC a fost raportată la 15,7% dintre pacienţi, iar cea de gradul 4 la 1,3%. Astenia de gradul 3 a fost observată la 9,4% dintre pacienţi, fără pacienţi care să prezinte astenie de gradul 4 CTC. La 2,9% dintre pacienţi, tratamentul a fost întrerupt din cauza fatigabilităţii şi asteniei.

Pacienţii cu mielom multiplu recurent sau refractar prezintă risc de infecţii. Posibilii factori care contribuie pot include antecedente de chimioterapie, transplant de celule stem, natura bolii şi neutropenie sau limfopenie asociate cu tratamentul cu Farydak. Cel mai frecvent raportate infecţii includ infecţie la nivelul căilor respiratorii superioare, pneumonie şi rinofaringită. Au fost raportate cazuri de deces care au implicat fie pneumonie, fie sepsis. Întreruperea tratamentului din cauza infecţiilor a fost raportată la 5% dintre pacienţi.

Prelungirea intervalului QT şi anomalii ale EKG

A fost observată prelungirea intervalului QTc. Aceasta a fost, în principal, uşoară ca intensitate: intervale QTcF >450 msec şi ≤480 msec au fost raportate la 10,8% dintre pacienţi, cu o creştere maximă faţă de valoarea iniţială >30 msec şi ≤60 msec la 14,5% dintre pacienţi. Nu a fost raportat

QTcF >500 msec la niciun pacient.

Au fost raportate anomalii ale EKG-ului (electrocardiogramei) la pacienţii trataţi cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, în principal, implicând deprimarea ST-T (21,7%) şi modificările undei T (39,6%). Indiferent de cronologia evenimentelor, a fost raportată sincopă la 9% dintre pacienţii cu deprimare ST-T şi la 7,2% dintre pacienţii cu modificarea undei T şi la 4,9% dintre pacienţi care nu au prezentat niciuna dintre aceste anomalii ale EKG-ului. În mod similar, a fost raportată boală cardiacă ischemică (inclusiv infarct miocardic şi ischemie) la 4,5% dintre pacienţii cu depresie ST-T şi la 4,8% dintre pacienţii cu modificarea undei T şi 2,7% dintre pacienţii care nu au prezentat niciuna dintre aceste anomalii ale EKG-ului.

Incidenţa deceselor care nu au fost asociate cu indicaţia studiului a fost de 8,8% la pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă comparativ cu 5,4% dintre pacienţi cu vârsta sub 65 ani.

Reacţiile adverse care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au apărut la 30%, 44% şi 47% dintre pacienţii cu vârsta sub 65 ani, cu vârsta de 65- 75 ani, respectiv cu vârsta de 75 ani şi peste această vârstă. Evenimentele de gradele 3- 4 observate mai frecvent la pacienţi au inclus următoarele (procentaje prezentate pentru pacienţi cu vârsta sub 65 ani, cu vârsta de 65- 75 ani, respectiv cu vârsta de 75 ani şi peste această vârstă): trombocitopenie (60%, 74% şi 91%), anemie (16%, 17% şi 29%), diaree (21%, 27% şi 47%) şi fatigabilitate (18%, 28% şi 47%).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

A fost raportată experienţă limitată privind supradozajul în timpul studiilor clinice. Reacţiile adverse observate au fost conforme cu profilul de siguranţă, cu evenimente care au implicat, în principal, tulburări hematologice şi gastro-intestinale, cum sunt trombocitopenie, pancitopenie, diaree, greaţă, vărsături şi anorexie. Trebuie efectuate monitorizare cardiacă şi evaluarea valorilor electroliţilor şi trebuie asigurat tratament de susţinere după cum este necesar în cazul supradozajului. Nu se cunoaşte dacă panobinostat este dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente antineoplazice, inhibitori ai histon-deacetilazelor (HDAC), codul ATC: L01XH03

Farydak este un inhibitor al histon-deacetilazelor (HDAC), inhibând activitatea enzimatică a HDAC la concentraţii nanomolare. HDAC catalizează îndepărtarea grupărilor acetil din reziduurile lizine ale histonilor şi a unor proteine non-histonice. Inhibarea activităţii HDAC duce la o acetilare crescută a proteinelor histonice, o modificare epigenetică care are ca rezultat relaxarea cromatinei, ducând la activarea transcripţiei. In vitro, panobinostat a determinat acumularea de histoni acetilaţi şi a altor proteine, inclusiv blocarea ciclului celular şi/sau a apoptozei la nivelul unora dintre celulele transformate. Au fost observate valori crescute ale histonilor acetilaţi în xenogrefe de la şoareci trataţi cu panobinostat. Panobinostat prezintă un nivel mai ridicat de citotoxicitate faţă de celulele tumorale comparativ cu celulele normale.

Tratarea celulelor tumorale cu panobinostat a avut ca rezultat o creştere dependentă de doză a acetilării histonilor H3 şi H4, ambii in vitro şi modele preclinice cu xenogrefe la animale, demonstrând inhibarea- ţintă. Suplimentar, expunerea la panobinostat a ţintit expresia crescută a genei supresoare a tumorii p21CDKNIA (inhibitor al kinazelor dependente de cicline 1/p21), un mediator-cheie a întreruperii şi diferenţierii G1.

Eficacitate clinică la pacienţi cu mielom multiplu recidivant şi recidivant şi refractar (Studiul D2308 -

Panorama 1)

Eficacitatea şi siguranţa panobinostat în combinaţie cu bortezomib şi dexametazonă au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, muticentric, de fază 3, la pacienţi cu mielom multiplu recidivant sau mielom multiplu recidivant şi refractar, cărora li s-au administrat 1- 3 linii anterioare de terapie.

Pacienţilor li s-a administrat panobinostat (20 mg oral, o dată pe zi, trei zile pe săptămână, într-o schemă de dozare de 2 săptămâni de administrare şi 1 săptămână pauză), în combinaţie cu bortezomib (1,3 mg/ m2 injectat intravenos) şi dexametazonă (20 mg). Tratamentul a fost administrat timp de maxim 16 cicluri (vezi Tabelele 1 şi 2).

Un total de 768 pacienţi a fost randomizat, în raport de 1:1, fie în braţul de tratament în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă (n=387), fie în braţul de tratament placebo + bortezomib + dexametazonă (n=381), stratificaţi după criteriul utilizării anterioare a bortezomib [Da (n=336 (43,8%)), Nu (n=432 (56,3%))] şi după numărul de linii anterioare de terapie antimielom [1 linie anterioară (n=352 (45,8%)), 2 până la 3 linii anterioare (n=416 (54.2%))]. Datele demografice şi caracteristicele iniţiale ale bolii au fost echilibrate şi comparabile între braţele studiului.

Vârsta mediană a fost de 63 ani, în intervalul 28- 84; 42,1% dintre pacienţi au fost în vârstă de peste 65 ani. În total, 53,0% dintre pacienţi au fost bărbaţi. Pacienţii caucazieni au reprezentat 65,0% din populaţia studiului, pacienţii asiatici 30,2%, iar pacienţii aparținând rasei negre 2,9%. Status-ul ECOG a fost de 0- 1 la 93% dintre pacienţi. Numărul median al terapiilor anterioare a fost de 1,0. La peste jumătate (57,2%) dintre pacienţi li se efectuase anterior transplant de celule stem şi 62,8% dintre pacienţi recidivaseră după terapii antineoplazice anterioare (de exemplu melfalan 79,6%, dexametazonă 81,1%, talidomid 51,2%, ciclofosfamidă 45,3%, bortezomib 43,0%, combinaţie de bortezomib şi dexametazonă 37,8%, lenalidomid 20,4%). Peste o treime (35,8%) dintre pacienţi au recidivat şi au fost refractari la tratamentul anterior.

Durata mediană a urmăririi a fost de 28,75 luni în braţul în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă şi 29,04 luni în braţul în care s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă.

Criteriul final principal a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) conform criteriilor modificate ale Grupului European pentru Transplant Medular (mEBMT) şi conform evaluării investigatorului. La nivelul populației generale de pacienți, SFP bazată pe setul complet de analiză (SCA) a fost semnificativ diferit din punct de vedere statistic între braţele de tratament (test stratificat Log- rank p<0,0001, cu o reducere estimată a riscului de 37% în braţul în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă comparativ cu braţul în care s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă (Risc relativ: 0,63 (IÎ 95%: 0,52, 0,76)). Valoarea mediană a SFP (IÎ 95%) a fost de 12,0 luni (10,3, 12,9), respectiv 8,1 luni (7,6, 9,2).

Supravieţuirea totală (ST) a fost criteriul final secundar cheie. ST nu a prezentat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele două grupe de tratament. ST mediană a fost de 40,3 luni în brațul de tratament în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă și 35,8 luni în brațul de tratament în care s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă (Risc relativ: 0,94 (IÎ 95%: 0,78, 1,14)).

În cadrul grupului prespecificat de pacienţi cu tratament prealabil cu bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare (N=193), la 76% dintre pacienți li se administraseră minimum două scheme de tratament anterioare. În această subgrupă de pacienți (N=147), durata mediană de tratament a fost de 4,5 luni în braţul de tratament în cadrul căruia s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă și 4,8 luni în braţul de tratament în cadrul căruia s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă. SFP mediană (IÎ 95%) a fost de 12,5 luni (7,26, 14,03) în braţul de tratament în cadrul căruia s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă şi 4,7 luni (3,71, 6,05) în braţul de tratament în cadrul căruia s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă [RR: 0,47 (0,31, 0,72)]. Aceşti pacienţi au avut o mediană de 2 terapii anterioare. Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate în Tabelul 8, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 2.

Tabelul 8 Supravieţuirea fără progresia bolii la pacienţii cărora li s-a administrat minimum două scheme de tratament anterior incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare

Farydak Placebo bortezomib şi dexametazonă bortezomib şi dexametazonă N=73 N=74

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresia bolii

Mediană, luni [IÎ 95%] 12,5 [7,26, 14,03] 4,7 [3,71, 6,05]

Risc relativ [IÎ 95%] 0,47 (0,31, 0,72) Risc relativ obţinut din modelul stratificat Cox

Figura 2 Schemă Kaplan-Meier a supravieţuirii fără progresia bolii la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat minimum două scheme de tratament anterior incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare 100 Risc relativ = 0,47 IÎ 95% [0,31; 0,72] valoare p Logrank =0,0003 80 mediane Kaplan Meier PAN+BTZ+Dex: 12,48 luni PBO+BTZ+Dex: 4,70 luni Timpi cenzură P AN+BTZ+Dex (n/N=44/73) PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) Timp (luni)

Număr de pacienţi cu risc Timp (luni) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0

PAN= panobinostat

PBO= placebo

BTZ= bortezomib

Dex = dexametazonă

În subgrupul de pacienţi cărora li s-a administrat minimum două scheme de tratament anterior incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare (n=147), rata răspunsului total, pe baza criteriilor modificate EBMT, a fost de 59% în braţul de tratament în care s-au administrat panobinostat + bortezomib + dexametazonă şi 39% în braţul de tratament în care s-au administrat placebo + bortezomib + dexametazonă. Ratele de răspuns sunt sintetizate în Tabelul 9.

Supravieţuirea fără progresia bolii

Probabilitate (%)

Tabelul 9 Ratele de răspuns la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat minimum două scheme de tratament anterior incluzând bortezomib şi o substanţă imunomodulatoare

Farydak Placebo bortezomib şi dexametazonă bortezomib şi dexametazonă N=73 N=74

Răspuns total 43 (59%) 29 (39%) [IÎ 95%] (46,8, 70,3) (28, 51,2)

Răspuns complet 6 (8%) 0

Răspuns aproape complet 10 (14%) 6 (8%)

Răspuns parţial 27 (37%) 23 (31%)

Eficacitate clinică la pacienţii cu mielom multiplu refractar la bortezomib (Studiul DUS71 -

Panorama 2)

Studiul DUS71 a fost un studiu în două etape, cu braţ unic de tratament, deschis, multicentric, de fază 2, privind panobinostat (20 mg) administrat pe cale orală în combinaţie cu bortezomib (1,3 mg/m2) şi dexametazonă (20 mg), la 55 pacienţi cu mielom multiplu recidivant şi refractar, care au fost refractari la bortezomib şi cărora li s-au administrat minimum două linii anterioare de terapie.

Pacienţii au trebuit expuşi la IMiD (lenalidomid sau talidomid). Reacţia refractară la bortezomib a fost definită ca progresia bolii la 60 de zile sau la maximum 60 zile de la ultima linie de terapie conţinând bortezomib.

Criteriul final principal al studiului a fost evaluarea ratei totale de răspuns (RTR) după 8 cicluri de terapie conform criteriilor mEBMT.

Pacienţilor li s-au administrat un nivel ridicat de terapii anterioare şi scheme multiple anterioare de tratament (valoare mediană: 4; interval: 2- 11). Toţi cei 55 pacienţi au fost trataţi în prealabil cu bortezomib şi cel puţin cu un IMiD (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). Cei mai mulţi dintre pacienţi au beneficiat anterior de transplant (63,6%).

Durata mediană a expunerii la tratamentul studiului a fost de 4,6 luni (interval: 0,1- 24,1 luni).

Pacienţii au obţinut o RTR (≥RP (răspuns parţial)) de 34,5% şi 52,7% (≥ RM (răspuns minimal)).

Timpul median până la răspuns a fost de 1,4 luni şi durata mediană a răspunsului a fost de 6,0 luni. ST mediană a fost de 17,5 luni.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune la Farydak rezultatele studiilor efectuate cu mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Panobinostat este absorbit rapid şi aproape complet, cu Tmax atins în 2 ore de la administrarea orală la pacienţii cu neoplazie în stadiu avansat. Disponibilitatea orală absolută a panobinostat a fost de aproximativ 21%. După administrarea orală, farmacocinetica panobinostat pare să fie liniară în intervalul de dozare de 10- 30 mg. Cu toate acestea, ASC creşte mai puţin decât proporţional odată cu doza, la administrarea unor doze mai mari.

Expunerea totală a panobinostat şi variabilitatea interindividuală au rămas neschimbate, la administrarea cu sau fără alimente, în timp ce Cmax a scăzut cu <45% şi Tmax a fost prelungit cu 1 până la 2,5 ore la administrarea cu alimente (şi anume mic dejun normal şi foarte bogat în grăsimi).

Deoarece alimentele nu au modificat biodisponibilitatea totală (ASC), panobinostat poate fi administrat, cu sau fără alimente, la pacienţii cu neoplazie.

Panobinostat se leagă moderat (aproximativ 90%) la proteinele plasmatice umane. Fracţia sa în eritrocite este de 0,60 in vitro, independent de concentraţie. Volumul de distribuţie a panobinostat la starea de echilibru (Vss) este de aproximativ 1000 litri pe baza estimărilor parametrilor finali în analiza farmacocinetică populaţională.

Panobinostat este metabolizat extensiv şi o mare parte din doză este metabolizată înainte de a ajunge în circulaţia sistemică. Căile metabolice pertinente implicate în metabolizarea panobinostatului sunt reacțiile de reducere, hidroliză, oxidare şi glucuronidare. Metabolismul oxidativ al panobinostat a jucat un rol mai puţin important, cu aproximativ 40% din doză eliminat pe această cale. Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este enzima principală de oxidare, cu o posibilă implicare minoră a CYP2D6 şi 2C19.

Panobinostat a reprezentat 6 până la 9% din expunerea asociată medicamentului în plasmă. Substanţa-mamă este considerată responsabilă de activitatea farmacologică totală a panobinostatului.

După administrarea unei doze unice orale [14C] de panobinostat la pacienţi, 29 până la 51% din radioactivitatea administrată este eliminată în urină şi 44 până la 77% în fecale. Panobinostatul nemodificat a reprezentat <2,5% din doza în urină şi <3,5% din doza în fecale. Restul sunt metaboliţi.

S-a identificat faptul că clearance-ul renal aparent al panobinostatului (CLR/F) variază de la 2,4 la 5,5 l/h. Panobinostat are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 37 ore pe baza estimării parametrilor finali în analiza farmacocinetică populaţională.

Panobinostat nu a fost evaluat la pacienţii cu mielom multiplu, cu vârste sub 18 ani.

În studiul clinic de fază 3, 162 din 387 pacienţi au avut vârste de 65 ani sau peste. Expunerea plasmatică a panobinostat la pacienţii cu vârsta de 65 sau sub această vârstă a fost similară cu expunerea la pacienţii cu vârste de peste 65 ani în totalitatea studiilor cu panobinostat în monoterapie, în intervalul de dozare între 10 mg şi 80 mg.

Efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii panobinostatului a fost evaluat într-un studiu de fază 1, la 24 pacienţi cu tumori solide şi cu grade variate de insuficienţă hepatică. Insuficienţa hepatică uşoară până la moderată conform clasificării NCI- CTEP a crescut expunerea plasmatică a panobinostat cu 43%, respectiv 105%. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii panobinostatului a fost evaluat într-un studiu de fază 1, la 37 pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, cu grade diferite de afectare a funcţiei renale.

Insuficienţa renală uşoară, moderată şi severă pe baza clearance-ului iniţial al creatininei prin urină nu a crescut expunerea plasmatică a panobinostatului în grupurile cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă.

Studii privind toxicitata după doze repetate

Organele-ţintă principale identificate ca fiind afectate de toxicitate după administrarea panobinostatului la şobolan şi câine au fost sistemele eritropoietic, mielopoietic şi limfatic. Au fost observate modificări ale valorilor hormonilor tiroidieni, inclusiv valorile hormonilor la câine (scădere a valorilor de triiodotironină (T3)) şi şobolan (scădere a valorilor de triiodotironină (T3), tetraiodotironină (T4) (masculi) şi valorile hormonului stimulator tiroidian (TSH)) la expuneri care corespund la 0,07- 2,2 din ASC umană observată clinic.

Carcinogeneză şi mutageneză

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu panobinostat. Panobinostat a demonstrat un potenţial mutagenic în testul Ames, efecte de endoreduplicare în limfocitele din sângele periferic uman in vitro. În plus, a fost observată deteriorarea ADN-ului in vivo într-un studiu COMET la celule de limfom L5178Y la şoarece, precum și într-un studiu al mecanismelor moleculare dependente de doză la celule recoltate de la nivelul măduvei osoase la murine. Constatările in vitro și in vivo sunt atribuite modului farmacologic de acţiune.

Toxicitatea asupra funcției reproductive

A fost observată o creştere a resorbţiilor timpurii la femelele de şobolan (doze ≥30 mg/kg). La câine, au fost observate atrofie a prostatei, însoţită de număr scăzut de granule secretorii, degenerare testiculară, oligospermie şi resturi epididimale crescute, la expuneri care corespund la 0,41- 0,69 ASC clinică umană şi care nu sunt complet reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

Pe baza datelor la animale, probabilitatea ca panobinostat să crească riscul decesului fetal şi apariţiei anomaliilor de dezvoltare a scheletului se anticipează a fi mare. Mortalitatea embrio-fetală şi creşterea anomaliilor la nivelul scheletului (număr prea mare de segmente ale sternului, număr prea mare de coaste, creşteri ale variaţiilor minore scheletice, osificare tardivă şi variaţii ale segmentelor sternului) au fost observate la expuneri care corespund la 0,25 ASC umană clinică.

Efectele panobinostatului asupra travaliului şi creşterii şi maturizării post-natale nu au fost evaluate în studiile la animale.

Stearat de magneziu

Manitol

Celuloză microcristalină

Amidon pregelatinizat (din porumb)

Farydak 10 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Albastru briliant FCF (E 133)

Oxid de fer, galben (E 172)

Farydak 15 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid de fer, galben (E 172)

Oxid de fer, roşu (E 172)

Farydak 20 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid de fer, roşu (E 172)

Oxid de fer, negru (E 172)

Propilenglicol (E 1520)

Lac Shellac

Nu este cazul.

4 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister PVC/PCTFE/Al conţinând 6 capsule.

Ambalaje conţinând 6, 12 sau 24 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

pharmaand GmbH

Taborstrasse 1 1020 Wien

Austria

Farydak 10 mg capsule

EU/1/15/1023/001- 003

Farydak 15 mg capsule

EU/1/15/1023/004- 006

Farydak 20 mg capsule

EU/1/15/1023/007- 009

Data primei autorizări: 28 august 2015

Data celei mai recente reînnoiri: 28 aprilie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.