FARYDAK 15mg kapseln merkblatt medikamente

Jede Hartkapsel enthält Panobinostatlactat, entsprechend 10 mg Panobinostat.

Jede Hartkapsel enthält Panobinostatlactat, entsprechend 15 mg Panobinostat.

Jede Hartkapsel enthält Panobinostatlactat, entsprechend 20 mg Panobinostat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Hellgrüne, undurchsichtige Gelatine-Hartkapsel (15,6-16,2 mm), die ein weißes bis fast weißes Pulverenthält, mit radial verlaufender Aufschrift 'LBH 10 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Oberteil undzwei radial verlaufenden Streifen in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.

Orange, undurchsichtige Gelatine-Hartkapsel (19,1-19,7 mm), die ein weißes bis fast weißes Pulverenthält, mit radial verlaufender Aufschrift 'LBH 15 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Oberteil undzwei radial verlaufenden Streifen in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.

Rote, undurchsichtige Gelatine-Hartkapsel (19,1-19,7 mm), die ein weißes bis fast weißes Pulverenthält, mit radial verlaufender Aufschrift 'LBH 20 mg“ in schwarzer Tinte auf dem Oberteil undzwei radial verlaufenden Streifen in schwarzer Tinte auf dem Unterteil.

Farydak ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason indiziert für die Behandlungerwachsener Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestenszwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz,erhalten haben.

Die Behandlung mit Farydak muss durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Krebstherapien hat.

Die empfohlene Anfangsdosis von Panobinostat beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 3,5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst acht Zyklen lang behandeltwerden. Es wird empfohlen, dass Patienten mit einem klinischen Nutzen die Behandlung weitere acht

Zyklen lang fortsetzen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).

Panobinostat wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason angewendet, wie in den

Tabellen 1 und 2 angegeben. Die Fachinformationen zu Bortezomib und Dexamethason sollten vor

Beginn der Kombinationsbehandlung konsultiert werden um einzuschätzen, ob eine Dosisreduktionerforderlich ist.

Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2 und wird als Injektion verabreicht. Dieempfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg und wird nach einer Mahlzeit oral eingenommen.

Tabelle 1 Empfohlenes Dosierungsschema für Panobinostat in Kombination mit Bortezomibund Dexamethason (Zyklen 1-8)

Zyklen 1-8 Woche 1 Woche 2 Woche 3(3-wöchige Zyklen) Tage Tage

Farydak 1 3 5 8 10 12 Ruhephase

Bortezomib 1 4 8 11 Ruhephase

Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Ruhephase

Tabelle 2 Empfohlenes Dosisschema für Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und

Dexamethason (Zyklen 9-16)

Zyklen 9-16 Woche 1 Woche 2 Woche 3(3-wöchige Zyklen) Tage Tage

Farydak 1 3 5 8 10 12 Ruhephase

Bortezomib 1 8 Ruhephase

Dexamethason 1 2 8 9 Ruhephase

Vor Beginn der Behandlung mit Panobinostat, muss ein großes Blutbild durchgeführt werden. Dieanfängliche Thrombozytenzahl sollte ≥ 100 x 109/l betragen, die absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥ 1,0 x 109/l. Das große Blutbild sollte während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden(insbesondere vor jeder Bortezomib-Injektion, d. h. an den Tagen 1, 4, 8 und 11 der Zyklen 1 bis 8 undan den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9 bis 16), wobei vor allem auf Thrombozytopenie zu achten ist(siehe Abschnitt 4.4). Vor dem Einleiten eines neuen Therapiezyklus mit Panobinostat in Kombinationmit Bortezomib und Dexamethason sollte die Thrombozytenzahl mindestens ≥ 100 x 109/l betragen(siehe Abschnitt 4.4). Weitere Blutbilduntersuchungen sollten während der 'Ruhephase“ erwogenwerden - z. B. an den Tagen 15 und/oder 18, vor allem bei Patienten ≥ 65 Jahre und bei Patienten miteinem Thrombozyten-Ausgangswert von unter 150 x 109/l.

Panobinostat kann möglicherweise das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4). Daher solltevor Therapiebeginn ein EKG aufgezeichnet und regelmäßig vor jedem Behandlungszyklus wiederholtwerden. Vor Behandlungsbeginn mit Panobinostat sollte die QTcF < 480 ms sein (siehenachfolgenden Abschnitt zu Dosisanpassungen und Abschnitt 4.4).

Zu Beginn der Behandlung sollten die Blutelektrolyte, vor allem Kalium, Magnesium und Phosphat,gemessen und danach, sofern klinisch angezeigt, regelmäßig kontrolliert werden, vor allem bei

Patienten mit Diarrhoe. Abnormale Werte sollten, sofern klinisch angezeigt, korrigiert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Die Leberfunktion sollte vor Beginn der Behandlung und im weiteren Behandlungsverlauf, sofernklinisch angezeigt, regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Leichte Hypothyreose wurde bei Patienten berichtet, die in der Studie D2308 mit Panobinostat +

Bortezomib + Dexamethason behandelt wurden, wobei einige Patienten eine Behandlung benötigten(siehe Abschnitt 4.4). Die Schilddrüsen- und Hypophysenfunktion sollten, sofern klinisch angezeigt,durch Messung der Hormonspiegel (z. B. freies T4 und TSH) überwacht werden.

Eine Anpassung der Behandlungsdosis und/oder des -zeitplans kann auf Grundlage der individuellen

Verträglichkeit erforderlich sein. Eine klinische Einschätzung zum weiteren Behandlungsverlauf solltevorgenommen werden, wenn es bei einem Patienten zu einer Nebenwirkung kommt.

Ist eine Dosisreduktion erforderlich, sollte die Panobinostat-Dosis schrittweise um jeweils 5 mg (d. h.von 20 mg auf 15 mg oder von 15 mg auf 10 mg) reduziert werden. Die Dosis sollte auf nicht wenigerals 10 mg reduziert und das gleiche Behandlungsschema (3-wöchiger Behandlungszyklus) beibehaltenwerden.

Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden (d. h. an den Tagen 1, 4,8 und 11 der Zyklen 1-8, siehe Tabelle 1, sowie an den Tagen 1 und 8 der Zyklen 9-16, siehe

Tabelle 2). Tritt bei Patienten eine Thrombozytopenie auf, muss die Anwendung von Panobinostatmöglicherweise vorübergehend unterbrochen und die nächste Dosis eventuell verringert werden (siehe

Tabelle 3). Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50 x 109/l (mit Blutungskomplikation) oder< 25 x 109/l sollte die Farydak-Therapie unterbrochen und erst dann mit einer niedrigeren Dosisfortgesetzt werden, wenn sich die Thrombozytenzahl auf ≥ 50 x 109/l verbessert hat. Die

Thrombozytenzahl soll mindestens zweimal wöchentlich kontrolliert werden, bis der Wert ≥ 50 x 109/lerreicht ist. Thrombozytentransfusionen können, falls klinisch angezeigt, erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.4). Ein Abbruch der Behandlung sollte erwogen werden, wenn es trotz der untengenannten Anpassung der Behandlung zu keiner Verbesserung der Thrombozytopenie kommtund/oder der Patient wiederholt Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich sollte eine

Anpassung der Bortezomib-Dosis erwogen werden (siehe Bortezomib-Fachinformation und

Tabelle 3).

Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Thrombozytopenie

Schweregrad der Anpassung Panobinostat- Anpassung Bortezomib-Dosis bei

Thrombozyto- der Dosis bei der Verbesserung derpenie am Tag Anfangsdosis Verbesserung Anfangsdosis Thrombozytopenie aufder Behandlung von auf von Schweregrad 2

Panobinostat Thrombozyto- Bortezomib (≥ 50 x 109/l)penie des 1 Dosis Mehr als

Schweregrads 2 ausgelassen 1 Dosis(≥ 50 x 109/l) ausgelassen

Grad 3 Dosis Mit verringerter Dosis Mit gleicher Mit

Thrombozyten auslassen Dosis fortsetzen auslassen Dosis verringerter< 50 x 109/l mit fortsetzen Dosis

Blutungen fortsetzen

Grad 4 Dosis Mit verringerter Dosis Mit gleicher Mit

Thrombozyten auslassen Dosis fortsetzen auslassen Dosis verringerter< 25 x 109/l fortsetzen Dosisfortsetzen

Gastrointestinale Toxizität

Eine gastrointestinale Toxizität tritt sehr häufig bei mit Panobinostat behandelten Patienten auf.

Patienten, bei denen Diarrhoe und Übelkeit oder Erbrechen auftreten, benötigen eventuell eine wie in

Tabelle 4 beschriebene vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe oder eine Dosisreduktion.

Tabelle 4 Empfohlene Dosisanpassungen bei gastrointestinaler Toxizität

Nebenwirkun Schweregrad Anpassung Panobinostat- Anpassung Bortezomib-g am der Dosis bei der Dosis bei

Behandlungs- Anfangs- Verbesserung Anfangs- Verbesserungtag dosis von auf dosis von auf

Panobino- ≤ Schweregrad 1 Bortezomib ≤ Schweregrad 1stat

Diarrhoe Grad 2 trotz Dosis Mit gleicher Dosis Mit verringerter

Anti- auslassen Dosis fortsetzen auslassen Dosis fortsetzendiarrhoikum oder auf einmalwöchentlichumstellen

Grad 3 trotz Dosis Mit verringerter Dosis Mit verringerter

Anti- auslassen Dosis fortsetzen auslassen Dosis fortsetzen,diarrhoikum oder mitgleicher Dosisauf einmalwöchentliche

Gabe umstellen

Grad 4 trotz Behandlung Endgültig

Anti- endgültig beendendiarrhoikum beenden

Beim ersten Anzeichen von abdominalen Krämpfen, dünnem Stuhl oder Einsetzen von Diarrhoe wirdempfohlen, den Patienten mit einem Antidiarrhoikum zu behandeln (z. B. Loperamid).

Im Falle von Grad 3-Übelkeit oder Erbrechen von Grad 3 oder 4 trotz Gabe eines Antiemetikumssollte Panobinostat vorübergehend ausgesetzt und nach einer Verbesserung auf Grad 1 mit einerverringerten Dosis fortgesetzt werden.

Falls der Arzt es für erforderlich hält und dies der üblichen medizinischen Praxis entspricht, sollten

Antiemetika prophylaktisch angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenie kann eine vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduktion erforderlich machen.

Anweisungen zum Auslassen und Verringern der Panobinostat-Dosis sind in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 5 Empfohlene Dosisanpassungen bei Neutropenie

Schweregrad der Anpassung der Panobinostat-Dosis Anpassung Bortezomib-Dosis

Neutropenie am Anfangsdosis bei Verbesserung der bei Verbesserung

Behandlungstag von der Neutropenie Anfangsdosis der Neutropenie

Panobinostat auf Schweregrad 2 von auf(< 1,5-1,0 x 109/l) Bortezomib Schweregrad 2(< 1,5-1,0 x 109/l)

Neutropenie Grad 3 Dosis auslassen Mit gleicher Dosis Dosis Mit gleicher Dosis(< 1,0-0,5 x 109/l) fortsetzen auslassen fortsetzen

Neutropenie Grad 4 Dosis auslassen Mit verringerter Dosis Mit gleicher Dosis(< 0,5 x 109/l) oder Dosis fortsetzen auslassen fortsetzenfebrile Neutropenie(< 1,0 x 109/l und

Fieber ≥ 38,5 °C)

Im Falle einer Neutropenie von Grad 3 oder 4 sollten Ärzte die Anwendung von Wachstumsfaktoren(z. B. G-CSF) gemäß den üblichen Leitlinien erwägen. Ein Abbruch der Behandlung sollte erwogenwerden, wenn es trotz Dosisanpassungen und/oder einer zusätzlichen Therapie mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren gemäß der üblichen medizinischen Praxis und Behandlungsleitlinienzu keiner Verbesserung der Neutropenie kommt und/oder im Falle von schweren Sekundärinfektionen.

Im Falle eines langen QT-Intervalls vor Behandlungsbeginn mit Panobinostat (Ausgangswert der

QTcF ≥ 480 ms) sollte mit der Behandlung erst dann begonnen werden, wenn der mittlere QTcF-Wertvor Dosisgabe wieder bei < 480 ms liegt. Zusätzlich sollten alle abnormalen Kalium-, Magnesium-oder Phosphatwerte im Serum korrigiert werden, bevor mit der Farydak-Therapie begonnen wird(siehe Abschnitt 4.4). Falls es zu einer QT-Verlängerung während der Behandlung kommt:

* Die Dosis sollte ausgelassen werden, wenn QTcF ≥ 480 ms oder 60 ms über dem Ausgangswertliegt.

* Wurde die QT-Verlängerung innerhalb von 7 Tagen behoben, kann die Behandlung beierstmaligem Auftreten mit der vorherigen Dosis fortgesetzt werden, während bei wiederholtem

Auftreten der QT-Verlängerung die Behandlung mit einer geringeren Dosis fortgesetzt werdensollte.

* Wurde die QT-Verlängerung nicht innerhalb von 7 Tagen behoben, sollte die Behandlungabgesetzt werden.

* Liegt ein QTcF-Wert zu irgendeinem Zeitpunkt über 500 ms, sollte die Farydak-Therapieendgültig beendet werden.

Bei Patienten, bei denen es zu anderen schweren Nebenwirkungen außer Thrombozytopenie,gastrointestinale Toxizität, Neutropenie oder QTc-Verlängerung kommt, wird Folgendes empfohlen:

* Erneut auftretende Toxizität vom CTC-Grad 2 oder Toxizität der CTC-Grade 3 und 4 - Dosisbis zur Verbesserung auf CTC-Grad ≤ 1 auslassen und Behandlung mit einer verringerten Dosisfortsetzen.

* Erneut auftretende Toxizität der CTC-Grade 3 oder 4 - eine weitere Dosisreduktion kannerwogen werden, sobald sich die unerwünschte Nebenwirkung auf einen CTC-Grad ≤ 1verbessert hat.

Bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Plasmaexposition von

Panobinostat nicht verändert. Eine Anpassung der Anfangsdosis ist daher nicht erforderlich. Die

Anwendung von Panobinostat bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium (ESRD) oder

Dialysepatienten wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine klinische Studie bei Krebspatienten mit Leberfunktionsstörung zeigte bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung einen Anstieg der Plasmaexposition von Panobinostat um 43 % (1,4-fach) undbei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung einen Anstieg um 105 % (2-fach). Bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung sollte die Behandlung mit Panobinostat in einerreduzierten Dosis von 15 mg während des ersten Behandlungszyklus eingeleitet werden. Je nach

Verträglichkeit seitens des Patienten kann eine Steigerung der Dosis von 15 mg auf 20 mg in Betrachtgezogen werden. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung sollten im ersten

Behandlungszyklus mit einer reduzierten Panobinostat-Dosis von 10 mg beginnen. Eine

Dosissteigerung von 10 mg auf 15 mg kann, abhängig von der Verträglichkeit seitens des Patienten,erwogen werden. Diese Patienten sollten während der Behandlung mit Panobinostat häufigerkontrolliert werden, vor allem während der Phase der Dosissteigerung. Panobinostat sollte bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da Erfahrung und Daten zur

Sicherheit in dieser Population fehlen. Eine Anpassung der Bortezomib-Dosis sollte ebenfalls erwogenwerden (siehe Bortezomib-Fachinformation und Tabelle 6).

Tabelle 6 Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Schweregrad der Bilirubinspiegel SGOT Anpassung der Anpassung der

Leberfunktions- (AST)- Anfangsdosis von Anfangsdosis vonstörung* Spiegel Panobinostat Bortezomib

Leicht ≤ 1,0 x ONG > ONG Panobinostat-Dosis Keine> 1,0 x ONG Jeder auf 15 mg im erstenund ≤ 1,5 x ONG Behandlungszyklusverringern.

Dosissteigerung aufbis zu 20 mg innachfolgenden Zyklenerwägen je nach

Verträglichkeit seitensdes Patienten.

Mittelschwer > 1,5 x ONG Jeder Panobinostat-Dosis Bortezomib-Dosis aufund ≤ 3,0 x ONG auf 10 mg im ersten 0,7 mg/m2 im ersten

Behandlungszyklus Behandlungszyklusverringern. verringern.

Dosissteigerung auf Dosissteigerung aufbis zu 15 mg in 1,0 mg/m2 odernachfolgenden Zyklen weitere Dosissenkungerwägen je nach auf 0,5 mg/m2 in

Verträglichkeit seitens nachfolgenden Zyklendes Patienten. erwägen, je nach

Verträglichkeitseitens des Patienten.

SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase

ONG = obere Normgrenze

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI-CTEP

Bei Patienten über 65 Jahren kam es häufiger zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen undzum Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen. Es wird empfohlen,

Patienten über 65 Jahren häufiger zu überwachen, vor allem auf Thrombozytopenie undgastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei Patienten > 75 Jahren, abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und den

Begleiterkrankungen, kann eine Anpassung der Anfangsdosen oder des Zeitplans der

Komponentengabe im Rahmen der Kombinationsbehandlung erwogen werden. Panobinostat kann miteiner Dosis von 15 mg begonnen werden, und bei guter Verträglichkeit im ersten Zyklus kann auf20 mg im zweiten Zyklus gesteigert werden. Bortezomib kann mit einer Dosis von 1,3 mg/m2 einmalwöchentlich an den Tagen 1 und 8 begonnen werden und Dexamethason mit einer Dosis von 20 mg anden Tagen 1 und 8.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Panobinostat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren im

Anwendungsgebiet Multiples Myelom (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimitteln einnehmen, die starke CYP3A- und/oder Pgp-Hemmersind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis auf 10 mgverringert werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine dauerhafte Behandlung mit einem starken

CYP3A4-Hemmer erforderlich ist, kann je nach Verträglichkeit seitens des Patienten eine

Dosissteigerung von 10 mg auf 15 mg Panobinostat erwogen werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandeltwerden, sollte eine Behandlung mit Panobinostat vermieden werden, da keine Erfahrungen und

Sicherheitsdaten in dieser Patientenpopulation vorliegen.

Bei Patienten, die wegen unerwünschter Nebenwirkungen bereits eine verringerte Dosis von

Panobinostat erhalten haben, sollte keine Behandlung mit starken CYP3A-Hemmern begonnenwerden. Sollte dies jedoch unvermeidbar sein, müssen die Patienten engmaschig überwacht werdenund zudem kann, falls klinisch angezeigt, eine weitere Verringerung der Dosis oder ein Absetzen in

Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Farydak soll nur an den vorgesehenen Tagen einmal täglich zur jeweils gleichen Tageszeiteingenommen werden. Die Kapseln sollen im Ganzen, unabhängig von den Mahlzeiten, zusammenmit Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2), und sollen nicht geöffnet, zerdrückt oder gekautwerden. Beim Auslassen einer Dosis kann diese bis zu 12 Stunden nach dem ursprünglichvorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Sollte sich der Patient erbrechen, ist keine zusätzliche

Dosis einzunehmen, sondern erst wieder zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Panobinostat wird im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet, weshalb die

Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason vor Beginn der Behandlung mit Panobinostateinbezogen werden sollten.

Hämatologische Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Thrombozytopenie, Neutropenie und

Anämie (CTC-Grad 3 bis 4), wurden bei mit Panobinostat behandelten Patienten berichtet. Dahermuss vor Beginn der Therapie mit Panobinostat ein großes Blutbild durchgeführt und dieses imweiteren Behandlungsverlauf häufig kontrolliert werden (insbesondere vor jeder

Bortezomib-Injektion, siehe auch Bortezomib-Fachinformation).

Vor Behandlungsbeginn sollte die Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l betragen und die absolute

Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l. Vor Beginn jedes neuen Behandlungszyklus sollte die

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l betragen (siehe Abschnitt 4.2).

In der Phase III-Studie stiegen die Thrombozytenwerte bis zum Beginn des nächsten 21-tägigen

Zyklus üblicherweise wieder bis auf den Ausgangswert an (siehe Abbildung 1). Die mediane Zeit biszum Auftreten einer Thrombozytopenie Grad 3 und 4 lag bei einem Monat und die mediane Zeit biszur Normalisierung bei 12 Tagen.

Abbildung 1 Mediane Thrombozytenzahlen im Zeitverlauf (Studie D2308, Sicherheitsset,

Zyklen 1-8)(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex Zyklus: Tag

PA N+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN = Panobinostat

BTZ = Bortezomib

Dex = Dexamethason

Tritt bei Patienten eine Thrombozytopenie mit CTC-Grad 3 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l, mit

Blutungen) auf, muss die Anwendung von Panobinostat möglicherweise vorübergehend unterbrochenund/oder die nächste Dosis möglicherweise verringert werden. Eine Thrombozyten-Transfusion kann,falls klinisch angezeigt, erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Während der Behandlung mit Panobinostat wurden bei Patienten Blutungen berichtet. Blutungen des

CTC-Grads 3 oder 4 wurden bei 4,2 % der Patienten berichtet, einschließlich Fälle gastrointestinalerund pulmonaler Blutungen mit tödlichem Ausgang. Ärzte und Patienten sollten sich daher deserhöhten Risikos einer Thrombozytopenie und des Blutungspotenzials bewusst sein, insbesondere bei

Patienten mit Gerinnungsstörungen oder bei Patienten, die eine langfristige Antikoagulanzien-

Therapie erhalten.

Bei Patienten, die Panobinostat einnehmen, wurden lokale und systemische Infektionen berichtet,einschließlich Pneumonie, anderen bakteriellen Infektionen, invasiven Pilzinfektionen wie

Aspergillose oder Candidiasis sowie Virusinfektionen, einschließlich Hepatitis B und Herpes simplex.

Einige dieser Infektionen (z. B. Pneumonie) waren von schwerer Ausprägung (z. B. führten sie zu

Sepsis oder Atem- oder Multiorganversagen) und haben zum Tod geführt (siehe Abschnitt 4.8). Zubeachten ist, dass bei 28 % der Patienten eine Neutropenie Grad 3 und bei 7 % eine Neutropenie

Grad 4 beobachtet wurde, während eine febrile Neutropenie bei 1 % der Patienten beobachtet wurde

Thrombozytenzahlen 10 x 109/l(siehe Abschnitt 4.8). Ärzte und Patienten sollten sich des erhöhten Infektionsrisikos unter

Panobinostat bewusst sein.

Eine Behandlung mit Farydak sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht begonnen werden.

Vorbestehende Infektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden. Während der Behandlungmit Panobinostat sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden;wird eine Infektion diagnostiziert, muss umgehend eine geeignete Behandlung der Infektioneingeleitet und ein vorübergehendes oder endgültiges Absetzen von Farydak erwogen werden.

Wird eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert, sollte Panobinostat abgesetzt und einegeeignete antimykotische Therapie eingeleitet werden.

Bei mit Farydak behandelten Patienten wurden schwere Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation und

Erbrechen berichtet, die manchmal die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika erforderlichmachten (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie sollten Flüssigkeits- und Elektrolytspiegel im

Blut, insbesondere Kalium, Magnesium und Phosphat, regelmäßig kontrolliert und, falls klinischangezeigt, korrigiert werden, um eine mögliche Dehydratation und Elektrolytstörungen zu verhindern(siehe Abschnitt 4.2).

Falls es der Arzt für erforderlich hält und dies mit der üblichen medizinischen Praxis vereinbar ist,sollten Antiemetika (z. B. Prochlorperazin) prophylaktisch angewendet werden. Antiemetika miteinem bekannten Risiko einer QT-Verlängerung, wie etwa Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und

Tropisetron, sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Beim ersten Anzeichen von abdominalen Krämpfen, dünnem Stuhl oder Einsetzen von Diarrhoe wirdempfohlen, den Patienten mit einem Antidiarrhoikum zu behandeln (z. B. Loperamid) oder einezusätzliche Behandlung unter Berücksichtigung der üblichen Behandlungsleitlinien einzuleiten. Bei

Bedarf sollten intravenöse Substitutionsflüssigkeiten und Elektrolyte gegeben werden. Arzneimittelmit abführenden Eigenschaften sollten mit Vorsicht angewendet werden, da sie möglicherweise eine

Diarrhoe verschlimmern können. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren umdie Anwendung eines abführenden Mittels zu besprechen.

Panobinostat kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-Intervall) verlängern.

In der klinischen Phase III-Studie wurden bei einer Dosis von 20 mg Farydak in Kombination mit

Bortezomib und Dexamethason keine Episoden einer QTcF-Verlängerung von > 500 ms berichtet.

Gepoolte klinische Daten von mehr als 500 Patienten, die mit Panobinostat als Monotherapie inverschiedenen Indikationen und mit unterschiedlichen Dosen behandelt worden waren, zeigten, dassdie Inzidenz der QTc-Verlängerung vom CTC-Grad 3 (QTcF > 500 ms) insgesamt bei ungefähr 1 %und bei einer Dosis von 60 mg oder höher bei 5 % oder mehr lag; es wurden keine Episoden von

Torsades de pointes beobachtet.

Zusätzliche Analysen deuten darauf hin, dass sich das Risiko einer QTc-Verlängerung mit der Zeitnicht erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Vor Behandlungsbeginn mit Farydak sollte die QTcF < 480 ms betragen.

Eine entsprechende Kontrolle der Elektrolyte (z. B. Kalium, Magnesium und Phosphat) und des EKGsollte vor Behandlungsbeginn und danach regelmäßig während der Behandlung erfolgen, insbesonderebei Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.2).

Farydak sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen bereits eine

QTc-Verlängerung besteht oder bei denen ein signifikantes Risiko für eine Entstehung besteht. Dazugehören Patienten:

* mit Long-QT-Syndrom.

* mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung, einschließlich kürzlichem

Myokardinfarkt, kongestivem Herzversagen, instabiler Angina oder klinisch signifikanter

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer QTc-Verlängerungführen können, sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die die Plasmakonzentration von Panobinostaterhöhen können, wie z. B. starke CYP3A4-Hemmer, ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.2).

Während der Behandlung mit Panobinostat wurde bei Patienten eine hepatische Dysfunktion,vorwiegend leichtes vorübergehendes Ansteigen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins,berichtet.

Die Leberfunktion sollte vor Behandlungsbeginn und im weiteren Behandlungsverlauf regelmäßigkontrolliert werden. Wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests abnormale Werte, basierend auf der

Klassifizierung der NCI-CTEP, zeigen, werden für Patienten mit leichten und mittelschweren

Leberfunktionsstörungen Dosisanpassungen empfohlen, und die Patienten sollten solange beobachtetwerden, bis sich die Werte wieder normalisiert haben oder Werte wie vor Behandlungsbeginn erreichtwerden. Panobinostat sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendetwerden, da Erfahrung und Daten zur Sicherheit in dieser Population fehlen. Eine Anpassung der

Bortezomib-Dosis sollte ebenfalls erwogen werden (siehe Bortezomib-Fachinformation und

Tabelle 6).

Es wird empfohlen, Patienten über 65 Jahre häufiger zu kontrollieren, vor allem auf

Thrombozytopenie und gastrointestinale Toxizität (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.2).

Bei Patienten > 75 Jahren, abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und der

Begleiterkrankungen, kann eine Anpassung der Anfangsdosen oder des Zeitplans der

Komponentengabe im Rahmen der Kombinationsbehandlung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Starke Induktoren können die Wirksamkeit von Panobinostat verringern. Daher sollte einegleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericumperforatum), vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter, die Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethasoneinnehmen, müssen für drei Monate nach Ende der Behandlung äußerst zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6 sowie die Fachinformation zu

Bortezomib und Dexamethason). Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlicheine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Fälle von Hypothyreose wurden bei 8 von 381 Patienten berichtet, die mit Panobinostat + Bortezomib+ Dexamethason in der Studie C2308 behandelt wurden, wobei 2 Patienten eine Behandlungbenötigten. Die Schilddrüsen- und die Hypophysenfunktion sollten, sofern klinisch angezeigt, durch

Messung der Hormonspiegel (z. B. freies T4 und TSH) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Metabolisierung von Farydak erfolgt sowohl ohne als auch mit Beteiligung von CYP-Enzymen.

Ungefähr 40 % von Panobinostat werden durch CYP3A4 metabolisiert. Die Metabolisierung durch

CYP2D6 und 2C19 ist gering. Daher können Arzneimittel, die die Aktivität des CYP3A4-Enzymsbeeinflussen, die Pharmakokinetik von Panobinostat verändern. Panobinostat ist ein P-gp-Substrat.

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg Panobinostat mit Ketoconazol, einemstarken CYP3A4-Hemmer, erhöhte Cmax und AUC von Panobinostat um das 1,6- bzw. 1,8-Fache im

Vergleich zu Panobinostat alleine.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die starke CYP3A- und/oder Pgp-Hemmersind, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Posaconazol und Nefazodon, sollte die Panobinostat-Dosis verringertwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten angewiesen werden, Sternfrüchte, Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfel und

Granatapfelsaft zu meiden, da bekannt ist, dass diese Cytochrom-P450 3A-Enzyme hemmen und die

Bioverfügbarkeit von Panobinostat erhöhen können.

Der Anteil von Panobinostat, der durch CYP3A4 metabolisiert wird, beträgt etwa 40 %. In klinischen

Studien zum Multiplen Myelom war bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, welches eindosisabhängiger, leichter/moderater CYP3A4-Induktor ist, die Panobinostat-Exposition um etwa 20 %verringert. Bei starken Induktoren werden größere Auswirkungen erwartet und sie könnten die

Wirksamkeit von Panobinostat verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung starker

CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum), vermieden werden sollte.

Panobinostat erhöhte die Cmax und AUC von Dextromethorphan (ein Substrat von CYP2D6) um das1,8- bzw. 1,6-Fache, und es ist nicht auszuschließen, dass dieser Effekt bei Anwendung einesempfindlicheren CYP2D6-Substrats noch stärker ausfällt. Die Anwendung von Panobinostat bei

Patienten, die CYP2D6-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite erhalten (einschließlich, abernicht begrenzt auf Pimozid), ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Farydak mitempfindlichen CYP2D6-Substraten (z. B. Atomoxetin, Dextromethorphan, Metoprolol, Nebivolol,

Perphenazin und Pimozid) sollte die Dosis der jeweiligen CYP2D6-Substrate je nach Verträglichkeitindividuell titriert und der Patient häufig auf Nebenwirkungen kontrolliert werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Bislang ist nicht bekannt, ob Panobinostat die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptivabeeinträchtigen kann. Darüber hinaus muss das Risiko einer reduzierten Wirksamkeit von

Kontrazeptiva berücksichtigt werden, wenn Panobinostat zusammen mit Dexamethason verabreichtwird, da es sich bei Dexamethason bekanntermaßen um einen schwachen bis mittelstarken Induktorvon CYP3A4 sowie anderer Enzyme und Transporter handelt. Frauen, die hormonelle Kontrazeptivaanwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.

Es liegen keine Daten vor, auf deren Grundlage das Risiko einer schwachen Induktion des Enzyms

CYP3A4 im Gastrointestinaltrakt durch Panobinostat ausgeschlossen werden könnte. Dies könntepotenziell zu einer geringfügig verringerten Exposition gegenüber empfindlichen CYP3A4-Substratenführen.

Auf Basis von präklinischen und klinischen Daten hat Panobinostat ein Potenzial zur Verlängerungdes QT-Intervalls. Die gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika (einschließlich, aber nichtbegrenzt auf Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Substanzen,die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Chloroquin,

Halofantrin, Clarithromycin, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil und Pimozid), wird nicht empfohlen.

Antiemetika mit einem bekannten Risiko einer QT-Verlängerung, wie etwa Dolasetron, Granisetron,

Ondansetron und Tropisetron, sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf Ergebnissen bei Tieren wird die Wahrscheinlichkeit, dass sich bei der Anwendung von

Panobinostat bei Schwangeren das Risiko sowohl für den Tod des Fötus als auch für Fehlbildungenbeim sich entwickelnden Skelett erhöhen kann, als hoch angesehen. Frauen im gebärfähigen Altersollten vor Behandlungsbeginn mit Farydak einen Schwangerschaftstest durchgeführt haben undmüssen während der Behandlung und nach Einnahme der letzten Farydak-Dosis drei weitere Monatelang eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptivaanwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.

Aufgrund seines zytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus kann Panobinostat die Qualität deswährend der Behandlung gebildeten Spermas beeinflussen. Sexuell aktive Männer, die Farydakeinnehmen, und ihre weiblichen Partner sollten während der Behandlung des Mannes und nach

Einnahme seiner letzten Farydak-Dosis weitere sechs Monate lang eine äußerst zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Wird Panobinostat zusammen mit Dexamethason verabreicht, welches als schwacher bismittelmäßiger Induktor von CYP3A4 sowie anderen Enzymen und Transportern bekannt ist, muss das

Risiko einer verringerten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Darüber hinaus ist derzeit nicht bekannt, ob Panobinostat die Wirksamkeit von hormonellen

Kontrazeptiva verringern kann, weshalb Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlicheine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden sollten.

Bisher liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Farydak bei schwangeren Patientinnenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und embryo-fötale Toxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des zytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus von

Panobinostat besteht ein hohes Risikopotenzial für den Fötus. Farydak sollte nur dann während der

Schwangerschaft angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die potenziellen Risiken fürden Fötus überwiegt. Bei einer Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientinwährend der Anwendung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den

Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seineszytostatischen/zytotoxischen Wirkmechanismus ist das Stillen während der Behandlung mit Farydakkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf präklinischen Befunden kann die männliche Fertilität durch die Behandlung mit

Farydak beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Farydak hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach der Anwendung von Farydak kann Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheitsdaten zu Panobinostat stammen von insgesamt 451 Patienten mit Multiplem Myelom,die mit Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden, sowievon insgesamt 278 Patienten, die mit Panobinostat als Monotherapie behandelt wurden.

Die nachfolgenden Sicherheitsdaten basieren auf der klinischen Phase III-Studie (Panorama 1) mit381 Patienten mit Multiplem Myelom, die mit einmal täglich 20 mg Panobinostat dreimal pro Wochein Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden, wobei auf2 Behandlungswochen eine Woche Behandlungspause folgte. Die mediane Expositionsdauer in der

Studie betrug 5,0 Monate. Im Rahmen der Studie wurden 15,7 % der Patienten ≥ 48 Wochen langbehandelt.

Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Fatigue, Übelkeit und

Behandlungsbedingte hämatologische Toxizitäten waren unter anderem Thrombozytopenie, Anämie,

Neutropenie und Lymphopenie.

QTcF > 480 und < 500 ms wurde bei 1,3 % der Patienten gemessen und eine Änderung von > 60 msim Vergleich zum Ausgangswert wurde bei 0,8 % der Patienten beobachtet. Kein Patient wies eineabsolute QTcF > 500 ms auf.

Kardiale Ereignisse (am häufigsten Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitation und Sinustachykardie)wurden bei 17,6 % der Patienten unter Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason gegenüber 9,8 %der Patienten unter Placebo + Bortezomib + Dexamethason berichtet; über synkopale Ereignissewurde bei 6,0 % bzw. 2,4 % der Patienten berichtet.

Ein Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig vom Kausalzusammenhang wurdebei 36,2 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE), die zum Abbruchder Behandlung führten, waren Diarrhoe (4,5 %), Asthenie und Fatigue (jeweils 2,9 %) und

Pneumonie (1,3 %).

Todesfälle während der Behandlung, die nicht auf die Studienindikation (Multiples Myelom)zurückzuführen waren, wurden bei 6,8 % der mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethasonbehandelten Patienten berichtet, während 3,2 % bei den mit Placebo + Bortezomib + Dexamethasonbehandelten Patienten berichtet wurden.

Nebenwirkungen aus der Phase III-Studie (Panorama 1) sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die

Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten

Nebenwirkungen zuerst angegeben werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Außerdem basieren dieentsprechenden Häufigkeitskategorien für jede Nebenwirkung auf der folgenden Konvention(CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 7 enthält Nebenwirkungen, die auftreten, wenn Panobinostat zusätzlich zur Kombination von

Bortezomib und Dexamethason verabreicht wird. Die Häufigkeitskategorien beziehen sich auf die

Kombinationstherapie aller drei Arzneimittel, d. h. Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Bortezomib oder Dexamethasonauftreten, sind in den entsprechenden Fachinformationen zu finden.

Tabelle 7 Nebenwirkungen für Panobinostat, die bei Patienten mit Multiplem Myelom in der

Phase III-Studie beobachtet wurden

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie

Erkrankungen Häufig Septischer Schock, Harnwegsinfektion,

Virusinfektion, orale Herpesinfektion,

Clostridium-difficile-Kolitis, Otitis media,

Zellulitis, Sepsis, Gastroenteritis, Infektion derunteren Atemwege, Candidiasis

Gelegentlich Pneumonie durch Pilze, Hepatitis B,

Aspergillose

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie,und des Lymphsystems a Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie

Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypophosphatämie a,

Ernährungsstörungen Hyponatriämie a, Hypokaliämie a

Häufig Hyperglykämie, Dehydration, Hypalbuminämie,

Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie,

Hypokalzämie, Hypomagnesiämie

Psychiatrische Sehr häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Sehr häufig Schwindelgefühl, Kopfschmerz

Nervensystems Häufig Intrakranielle Blutung, Synkope, Tremor,

Geschmacksstörung

Augenerkrankungen Häufig Bindehautblutung

Herzerkrankungen Häufig Bradykardie, Vorhofflimmern,

Sinustachykardie, Tachykardie, Palpitation

Gelegentlich Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypotonie

Häufig Hypertonie, Hämatom, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich Hämorrhagischer Schock

Erkrankungen der Sehr häufig Husten, Dyspnoe

Atemwege, des Brustraums Häufig Respiratorische Insuffizienz, Lungenrasseln,und Mediastinums Giemen, Epistaxis

Gelegentlich Lungenblutung, Hämoptyse

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz, Dyspepsie

Häufig Gastrointestinalblutung, Hämatochezie,

Gastritis, Cheilitis, aufgeblähter Bauch,

Mundtrockenheit, Flatulenz

Gelegentlich Kolitis, Hämatemesis, gastrointestinale

Leber- und Häufig Anomale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie a

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautläsionen, Ausschlag, Erythemdes Unterhautzellgewebes Gelegentlich Petechien

Skelettmuskulatur-, Häufig Gelenkschwellung

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren Häufig Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenzund Harnwege

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Fatigue, peripheres Ödem, Fieber, Asthenieund Beschwerden am Häufig Schüttelfrost, Unwohlsein

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsverlust

Häufig Erhöhter Blutharnstoff, verminderte glomeruläre

Filtrationsrate, erhöhte alkalische Phosphataseim Blut, QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm, erhöhtes Kreatinin im

Blut a, erhöhte SGPT Alanin-Transaminase(ALT) a, erhöhte SGOT Aspartat-Transaminase(AST) aa Häufigkeit basiert auf Laborwerten

Zu den häufigsten berichteten Nebenwirkungen gehört gastrointestinale Toxizität, primär Diarrhoe,

Übelkeit und Erbrechen. Allerdings wurde aufgrund dieser Reaktionen nur bei einer verhältnismäßigkleinen Patientengruppe über einen Abbruch der Behandlung berichtet, in 4,5 % der Fälle aufgrundvon Diarrhoe und in 0,5 % der Fälle jeweils aufgrund von Übelkeit und Erbrechen. Patienten solltenangewiesen werden, bei schwerer gastrointestinaler Toxizität ihren Arzt zu informieren. Eine

Dosisanpassung oder ein Aussetzen der Behandlung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der Natur des Multiplen Myeloms und der bekannten Hämatotoxizität von Panobinostat unddem Kombinationsarzneimittel Bortezomib wurden Thrombozytopenien, oft auch von schwerer

Ausprägung, vielfach beobachtet. Thrombozytopenien vom CTC-Grad 3 oder 4 traten bei256 Patienten auf, wobei die mediane Zeit bis zum Beginn einen Monat betrug. Die

Thrombozytopenie ist allerdings reversibel (mediane Zeit bis zur Wiederherstellung 12 Tage) undkann normalerweise durch eine Dosisanpassung und -unterbrechung mit oder ohne Thrombozyten-

Transfusion behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). 33,3 % der Patienten im Panobinostat +

Bortezomib + Dexamethason-Arm und 10,3 % der Patienten im Placebo + Bortezomib +

Dexamethason-Arm erhielten während der Behandlung Thrombozyten-Transfusionen.

Eine Thrombozytopenie führt selten zum Abbruch der Behandlung (1,6 % der Patienten). Bei denmeisten Patienten mit Thrombozytopenie kam es nicht zu Blutungen. Bei 20,7 % der Patienten kam eszu Blutungen, am häufigsten in Form von Epistaxis (4,7 %), Hämatomen (2,6 %) und

Bindehautblutungen (2,1 %). CTC-Grad 3 oder 4-Blutungen wurden bei 4,2 % der Patienten berichtet,am häufigsten in Form gastrointestinaler Blutungen. Fünf Patienten (1,3 %) verstarben aufgrund von

Ereignissen, die mit Blutungen in Verbindung standen. Von den an Blutungen verstorbenen Patientenlitt ein Patient an einer Thrombozytopenie Grad 4, drei Patienten hatten eine Thrombozytopenie

Grad 3 und bei einem Patienten lag eine Thrombozytopenie Grad 1 vor.

Neutropenien wurden anhand der im Verlauf der Studie ermittelten Laborbefunde häufig berichtet(alle Schweregrade: 75 %). Die meisten neu auftretenden schweren Neutropenie-Fälle waren Grad 3(28 %), mit deutlich weniger Fällen mit Grad 4 (6,6 %). Während es bei vielen Patienten zu

Neutropenien kam, traten febrile Neutropenien nur bei einem Bruchteil der behandelten Patienten auf(1,0 %, sowohl bei allen CTC-Schweregraden als auch bei Grad 3 und 4). Patienten mit Neutropeniesind anfällig für Infektionen, hauptsächlich Infektionen der oberen Atemwege oder Pneumonie. Beinur 0,3 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie beendet.

Fatigue wurde bei 41,2 % und Asthenie bei 22,0 % der Patienten berichtet. CTC-Grad 3 Fatigue wurdebei 15,7 % der Patienten berichtet, Grad 4 bei 1,3 %. Eine Asthenie Grad 3 wurde bei 9,4 % der

Patienten beobachtet, während eine Asthenie CTC-Grad 4 bei keinem Patienten auftrat. Die

Behandlung wurde bei 2,9 % der Patienten wegen Fatigue und Asthenie beendet.

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom sind anfällig für Infektionen.

Mögliche Faktoren, die dazu beitragen, können unter anderem eine Chemotherapie in der

Vorgeschichte, Stammzelltransplantation, die Art der Erkrankung und eine mit der

Farydak-Behandlung assoziierte Neutropenie oder Lymphopenie sein. Die häufigsten berichteten

Infektionen waren unter anderem Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie und Nasopharyngitis.

Es wurden Todesfälle aufgrund von Pneumonie oder Sepsis berichtet. Ein Abbruch der Behandlungaufgrund von Infektionen wurde bei 5 % der Patienten berichtet.

QTc-Verlängerungen von meist leichter Ausprägung wurden beobachtet: Ein QTcF-Intervall > 450 msund ≤ 480 ms wurde bei 10,8 % der Patienten gemessen, mit einem maximalen Anstieg von > 30 msund ≤ 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert bei 14,5 % der Patienten. Bei keinem Patienten wurdeeine QTcF > 500 ms berichtet.

Bei Patienten unter Behandlung mit Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason wurden

Veränderungen beim EKG (Elektrokardiogramm) beobachtet; zumeist handelte es sich um ST-T-

Senkungen (21,7 %) und T-Wellen-Veränderungen (39,6 %). Unabhängig von der Chronologie der

Ereignisse wurde über Synkopen bei 9 % der Patienten mit einer ST-T-Senkung und 7,2 % der

Patienten mit einer T-Wellen-Veränderung sowie bei 4,9 % der Patienten, bei denen keine dieser

EKG-Veränderungen auftraten, berichtet. Ebenso wurde bei 4,5 % der Patienten mit einer ST-T-

Senkung und 4,8 % der Patienten mit einer T-Wellen-Veränderung sowie bei 2,7 % der Patienten, beidenen keine dieser EKG-Veränderungen auftraten, eine ischämische Herzkrankheit (einschließlich

Myokardinfarkt und Myokardischämie) berichtet.

Die Häufigkeit von Todesfällen, die nicht mit der Studienindikation im Zusammenhang standen,betrug 8,8 % bei Patienten ≥ 65 Jahre im Vergleich zu 5,4 % bei Patienten < 65 Jahre.

Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, traten bei 30 % der Patienten < 65 Jahre,bei 44 % der Patienten zwischen 65 und 75 Jahre und bei 47 % der ≥ 75-Jährigen auf. Häufigeraufgetrenene Grad 3-4-Ereignisse waren unter anderem (Prozentangaben für Patienten < 65 Jahre,65-75 Jahre bzw. ≥ 75 Jahre): Thrombozytopenie (60 %, 74 % und 91 %), Anämie (16 %, 17 % und29 %), Diarrhö (21 %, 27 % und 47 %) und Fatigue (18 %, 28 % und 47 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen aus klinischen Studien vor. Diebeobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil, wobei die Ereignisse hauptsächlichhämatologische und gastrointestinale Beschwerden umfassten, wie etwa Thrombozytopenie,

Panzytopenie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie. Im Falle einer Überdosierung sollten einekardiale Überwachung und Beurteilung des Elektrolytstatus und der Thrombozytenzahl durchgeführtund gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Es ist nicht bekannt, ob

Panobinostat dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Histon-Deacetylase(HDAC)-

Hemmer, ATC-Code: L01XH03

Farydak ist ein Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmer, der in nanomolaren Konzentrationen dieenzymatische Aktivität von HDACs hemmt. HDACs katalysieren die Entfernung von Acetylgruppenvon den Lysinresten von Histonen und einigen Nicht-Histon-Proteinen. Die Hemmung der HDAC-

Aktivität führt zu einer verstärkten Acetylierung von Histon-Proteinen, eine epigenetische Modulation,die zu einer Relaxierung des Chromatins und dadurch zu einer transkriptionellen Aktivierung führt.

In vitro verursachte Panobinostat eine Akkumulation von acetylierten Histonen und anderen Proteinen,einschließlich des Stillstands des Zellzyklus und/oder der Apoptose einiger transformierter Zellen. In

Xenograft-Maus-Modellen zeigte sich bei Behandlung mit Panobinostat ein erhöhter Spiegelacetylierter Histone. Panobinostat zeigt eine stärkere Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen alsgegenüber gesunden Zellen.

Die Behandlung von Tumorzellen mit Panobinostat führte zu einem dosisabhängigen Anstieg der

Acetylierung der Histone H3 und H4 sowohl in vitro als auch in präklinischen Xenograft-

Tiermodellen, was auf eine zielgerichtete Hemmung hinweist. Zusätzlich wurde durch die

Panobinostat-Exposition eine erhöhte Expression des Tumorsuppressor-Gens p21 CDKNIA (Inhibitorcyclin-abhängiger Kinasen 1/p21) ausgelöst, einem Schlüsselmediator für G1-Arrestund -Differenzierung.

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplem

Myelom (Studie D2308 - Panorama 1)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethasonwurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten, multizentrischen

Phase III-Studie mit Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplem

Myelom untersucht, die sich zuvor schon 1-3 Therapielinien unterzogen hatten.

Die Patienten erhielten Panobinostat (einmal täglich oral 20 mg dreimal pro Woche, wobei auf2 Behandlungswochen eine Woche Behandlungspause folgte) in Kombination mit Bortezomib(1,3 mg/m2 intravenös injiziert) und Dexamethason (20 mg). Die Behandlung wurde über maximal16 Zyklen durchgeführt (siehe Tabellen 1 und 2).

Insgesamt wurden 768 Patienten im Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder dem Panobinostat +

Bortezomib + Dexamethason-Arm (n = 387) oder dem Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm(n = 381) zugeteilt, stratifiziert nach vorheriger Anwendung von Bortezomib [Ja (n = 336 (43,8 %)),

Nein (n = 432 (56,3 %))] und Anzahl vorheriger gegen das Myelom gerichteten Therapielinien[1 vorherige Linie (n = 352 (45,8 %)), 2 bis 3 vorherige Linien (n = 416 (54,2 %))]. Demografie und

Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn zwischen den Studiengruppen waren ausgeglichen undvergleichbar.

Das mediane Alter lag bei 63 Jahren, Bereich 28-84; 42,1 % der Patienten waren älter als 65 Jahre.

Insgesamt waren 53,0 % der Patienten männlich. In der Studienpopulation waren 65 % Kaukasier,30,2 % Asiaten und 2,9 % Schwarze. Bei 93 % der Patienten lag der ECOG-Performance-Status bei0-1. Die mediane Anzahl vorheriger Therapien lag bei 1,0. Mehr als die Hälfte (57,2 %) der Patientenhatte sich zuvor einer Stammzelltransplantation unterzogen und 62,8 % der Patienten hatten ein

Rezidiv nach vorherigen antineoplastischen Therapien (z. B. Melphalan 79,6 %, Dexamethason81,1 %, Thalidomid 51,2 %, Cyclophosphamid 45,3 %, Bortezomib 43,0 %, Kombination aus

Bortezomib und Dexamethason 37,8 %, Lenalidomid 20,4 %). Mehr als ein Drittel (35,8 %) der

Patienten waren rezidiviert und refraktär auf die vorherige Therapie.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit lag bei 28,75 Monaten im Panobinostat + Bortezomib +

Dexamethason-Arm und bei 29,04 Monaten im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm.

Der primäre Endpunkt war definiert als das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß denmodifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European

Bone Marrow Transplant Group, mEBMT) und der Einschätzung durch den Prüfarzt. In der

Gesamtpopulation wies das auf der Gesamtgruppe (FAS) basierende PFS einen statistischsignifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rank-Testp < 0,0001, mit einer geschätzten Risikoreduktion von 37 % im Panobinostat + Bortezomib +

Dexamethason-Arm im Vergleich zum Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm (Hazard Ratio:0,63 (95 %-KI: 0,52; 0,76)). Das mediane PFS (95 %-KI) lag bei 12 Monaten (10,3; 12,9) bzw.8,1 Monaten (7,6; 9,2).

Das Gesamtüberleben (OS) war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Beim OS zeigte sich keinstatistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das mediane OSbetrug 40,3 Monate im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 35,8 Monate im

Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm (Hazard Ratio: 0,94 (95 %-KI: 0,78; 1,14)).

Von der vorab definierten Subgruppe von Patienten, die mit Bortezomib und mit einem

Immunmodulator vorbehandelt waren (N=193), erhielten 76 % der Patienten mindestens zweivorherige Therapien. In dieser Untergruppe von Patienten (N=147) betrug die mediane

Behandlungszeit 4,5 Monate im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4,8 Monate im

Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Das mediane PFS (95 %-KI) belief sich auf12,5 Monate (7,26; 14,03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm bzw. auf 4,7 Monate(3,71; 6,05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. Diese Patientenhatten im Median 3 vorherige Therapien erhalten. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8zusammengefasst und die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS sind in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 8 Progressionsfreies Überleben bei Patienten, die mindestens zwei vorherige

Therapien, darunter Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten hatten

Farydak Placebo

Bortezomib und Dexamethason Bortezomib und Dexamethason

N=73 N=74

Progressionsfreies

Überleben

Median, Monate [95 %-KI] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71; 6,05]

Hazard Ratio [95 %-KI]1 0,47 (0,31; 0,72)1 Hazard Ratio anhand stratifiziertem Cox-Modell

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit

Multiplem Myelom, die mindestens zwei vorherige Therapien, darunter

Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten hatten100 Hazard Ratio= 0,4795 % KI [0,31; 0,72]

Log-Rank-p-Wert=0,003

Kaplan-Meier-Mediane

PAN+BTZ+Dex: 12,48 MonatePBO+BTZ+Dex: 4,70 Monate

Zensierte Zeiten

P AN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Zeit (Monate)

Anzahl von Risikopatienten

Zeit (Monate)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0

PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0

PAN = Panobinostat

PBO = Placebo

BTZ = Bortezomib

Dex = Dexamethason

In der Subgruppe von Patienten, die mindestens zwei vorherige Therapien, darunter Bortezomib undeinen Immunmodulator, erhalten hatten (n=147), lag die Gesamtansprechrate auf Grundlage dermodifizierten EBMT-Kriterien bei 59 % im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm bzw.bei 39 % im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 9zusammengefasst.

Tabelle 9 Ansprechraten bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens zwei vorherige

Therapien, darunter Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten hatten

Farydak Placebo

Bortezomib und Dexamethason Bortezomib und Dexamethason

N=73 N=74

Gesamtansprechen 43 (59 %) 29 (39 %)[95 %-KI] (46,8; 70,3) (28; 51,2)

Vollständiges Ansprechen 6 (8 %) 0

Fast vollständiges 10 (14 %) 6 (8 %)

Ansprechen

Partielles Ansprechen 27 (37 %) 23 (31 %)

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Bortezomib-refraktärem Multiplem Myelom(Studie DUS71 - Panorama 2)

Die Studie DUS71 war eine zweistufige, einarmige, offene, multizentrische Phase II-Studie mit oraleingenommenem Panobinostat (20 mg) in Kombination mit Bortezomib (1,3 mg/m2) und

Dexamethason (20 mg) bei 55 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, die

Bortezomib-refraktär waren und zuvor schon mindestens zwei Therapielinien erhalten hatten. Die

Patienten mussten zuvor mit einem IMiD (Lenalidomid oder Thalidomid) behandelt worden sein. Die

Refraktärität gegenüber Bortezomib war definiert als Krankheitsprogression an Tag 60 oder innerhalbvon 60 Tagen nach der letzten Therapielinie, die Bortezomib beinhaltete.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Gesamtansprechrate (ORR) nach8 Therapiezyklen gemäß den mEBMT-Kriterien.

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens (%)

Die Patienten waren stark vorbehandelt und hatten zuvor mehrere Behandlungslinien durchlaufen(Median: 4; Bereich: 2-11). Alle 55 Patienten waren mit Bortezomib und mindestens einem IMiD(Lenalidomid: 98,2 %, Thalidomid: 69,1 %) vorbehandelt. Die Mehrheit der Patienten hatte zuvor eine

Transplantation erhalten (63,6 %).

Die mediane Expositionsdauer im Rahmen der Studie lag bei 4,6 Monaten (Bereich: 0,1-24,1 Monate).

Die Patienten erreichten eine ORR (≥ PR (partielles Ansprechen)) von 34,5 % und 52,7 % (≥ MR(minimales Ansprechen)). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 1,4 Monaten, und diemediane Ansprechdauer bei lag 6,0 Monaten. Das mediane OS lag bei 17,5 Monaten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien über Farydak in allen pädiatrischen Altersklassen beim Multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Panobinostat wird schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach oraler Anwendung bei Patientenmit fortgeschrittener Krebserkrankung Tmax innerhalb von 2 Stunden erreicht wurde. Die absolute orale

Bioverfügbarkeit von Panobinostat lag bei etwa 21 %. Nach oraler Anwendung scheint die

Pharmakokinetik von Panobinostat innerhalb des Dosisbereichs von 10-30 mg linear zu sein, beihöheren Dosen steigt die AUC allerdings dosisabhängig unterproportional an.

Die Gesamtexposition gegenüber Panobinostat sowie interindividuelle Unterschiede wurden durch

Mahlzeiten nicht beeinflusst, während eine Mahlzeit Cmax um < 45 % verringerte und Tmax um 1 bis2,5 Stunden verlängerte (d. h. sowohl bei normalem als auch fettreichem Frühstück). Da Mahlzeitendie Bioverfügbarkeit (AUC) insgesamt nicht beeinflussten, kann Panobinostat bei Krebspatientenunabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.

Panobinostat ist beim Menschen moderat (ungefähr 90 %) an Plasmaproteine gebunden. In vitrobeträgt der Anteil in den Erythrozyten 0,60, unabhängig von der Konzentration. Basierend auf denfinalen Parameterschätzungen in der pharmakokinetischen Populationsanalyse liegt das

Verteilungsvolumen von Panobinostat im Steady State (Vss) bei ungefähr 1.000 Litern.

Panobinostat wird umfangreich metabolisiert und ein Großteil der Dosis wird verstoffwechselt bevorsie den systemischen Blutkreislauf erreicht. Relevante Stoffwechselwege, die an der

Biotransformation von Panobinostat beteiligt sind, sind Reduktions-, Hydrolyse- und

Oxidationsprozesse sowie Glucuronidierung. Die oxidative Metabolisierung von Panobinostat spielteine weniger bedeutende Rolle, wobei etwa 40 % der Dosis auf diesem Weg eliminiert wird.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) ist das hauptsächliche Oxidationsenzym mit möglicher geringer

Beteiligung von CYP2D6 und 2C19.

Panobinostat lag zu 6 bis 9 % als unveränderte Substanz im Plasma vor. Die Ausgangssubstanz scheintfür die gesamte pharmakologische Aktivität von Panobinostat verantwortlich zu sein.

Nach eine oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Panobinostat bei Patienten werden 29 bis 51 % derapplizierten Radioaktivität über den Urin ausgeschieden und 44 bis 77 % über die Fäzes.

Unverändertes Panobinostat machte < 2,5 % der Dosis im Urin und < 3,5 % der Dosis in den Fäzesaus. Der Rest waren Metaboliten. Die scheinbare renale Clearance (CLR/F) von Panobinostat lag im

Bereich von 2,4 bis 5,5 l/h. Basierend auf den finalen Parameterschätzungen in derpharmakokinetischen Populationsanalyse liegt die terminale Eliminationshalbwertszeit von

Panobinostat bei ungefähr 37 Stunden.

Die Anwendung von Panobinostat bei Patienten mit Multiplem Myelom unter 18 Jahren wurde nichtuntersucht.

In der klinischen Phase III-Studie waren 162 von 387 Patienten 65 Jahre und älter. Bei gepoolten

Daten von Studien mit Panobinostat als Monotherapie innerhalb eines Dosisbereichs von 10 mg bis80 mg war die Plasmaexposition von Panobinostat bei Patienten, die 65 Jahre oder jünger waren,vergleichbar mit derjenigen von Patienten, die älter als 65 Jahre waren.

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde ineiner Phase I-Studie untersucht, an der 24 Patienten mit soliden Tumoren und

Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade teilnahmen. Eine leichte und mittelschwere

Leberfunktionsstörung, basierend auf der Klassifizierung der NCI-CTEP, erhöhte die

Plasmaexposition von Panobinostat um 43 % bzw. 105 %. Es liegen keine pharmakokinetischen Datenfür Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Panobinostat wurde ineiner Phase I-Studie untersucht, an der 37 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und

Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade teilnahmen. Eine leichte, mittelschwereund schwere Nierenfunktionsstörung, basierend auf der anfänglichen Kreatinin-Clearance im Urin,führte in keiner der Gruppen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Funktionsstörung zu einem

Anstieg der Plasmaexposition von Panobinostat.

Nach Anwendung von Panobinostat bei Ratten und Hunden wurden als primäre Zielorgane einer

Toxizität das erythropoetische, myelopoetische und lymphatische System identifiziert. Diethyreoidalen Veränderungen, einschließlich Veränderungen der Hormonspiegel, bei Hunden(Abnahme von Trijodthyronin (T3)) und Ratten (Abnahme von Trijodthyronin (T3), Tetrajodthyronin(T4) (männliche Tiere) und schilddrüsenstimulierendem Hormon (TSH)) wurden bei Expositionenbeobachtet, die dem 0,07-2,2-fachen des klinischen AUC-Werts beim Menschen entsprechen.

Studien zur Karzinogenese wurden mit Panobinostat nicht durchgeführt. Panobinostat zeigte einmutagenes Potenzial im Ames-Test, führte in vitro in humanen peripheren Blutlymphozyten zu

Endoreduplikationen. Zusätzlich wurden in vivo DNS-Schäden in einer COMET-Studie mit

Mauslymphomzellen L5178Y und in einer dosisabhängigen Studie zu molekularen Mechanismen inmurinen Knochenmarkzellen beobachtet. Die Ergebnisse aus den in vivo und in vitro Studien sindjeweils auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückzuführen.

Bei weiblichen Ratten wurde ein Anstieg früher Resorptionen verzeichnet (Dosen ≥ 30 mg/kg).

Prostataatrophie mit gleichzeitig verringerter Anzahl sekretorischer Granula, Hodendegeneration,

Oligospermie und eine erhöhte Anzahl epididymaler Zelltrümmer wurden bei Hunden unter

Expositionen beobachtet, die dem 0,41-0,69-fachen des klinischen AUC-Werts beim Menschenentsprechen. Nach einer Erholungsphase von 4 Wochen waren diese Effekte nicht vollständigreversibel.

Basierend auf Ergebnissen bei Tieren wird die Wahrscheinlichkeit, dass Panobinostat das Risiko einesfötalen Todes und von Fehlbildungen beim sich entwickelnden Skelett erhöht, als hoch angesehen.

Embryo-fötale Letalität und Anstiege der Skelettanomalien (zusätzliche Brustbeinsegmente,zusätzliche Rippen, Anstieg geringfügiger skelettaler Anomalien, verzögerte Verknöcherung und

Abweichungen bei den Brustbeinsegmenten) wurden oberhalb von Expositionen entsprechend dem0,25-fachen des klinischen AUC-Werts beim Menschen beobachtet.

Die Wirkungen von Panobinostat auf die Wehen und das postnatale Wachstum und die Reifungwurden in Tierstudien nicht untersucht.

Magnesiumstearat

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Brillantblau FCF (E 133)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Eisen(II,III)-oxid (E 172, schwarz)

Propylenglycol (E 1520)

Schellack

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackungen mit 6 Kapseln.

Packungen mit 6, 12 oder 24 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

pharmaand GmbH

Taborstrasse 11020 Wien

Österreich

EU/1/15/1023/001-003

EU/1/15/1023/004-006

EU/1/15/1023/007-009

ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 28. August 2015

Letzte Verlängerung der Zulassung: 28. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.