FABHALTA 200mg capsule prospect medicament

FABHALTA 200 mg capsule

Fiecare capsulă conține clorhidrat de iptacopan monohidrat, echivalent cu iptacopan 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă (capsulă)

Capsulă opacă, de culoare galben pal, mărimea 0 (21,2 până la 22,2 mm), inscripționată cu 'LNP200” pe corp și cu 'NVR” pe capac, conținând pulbere de culoare albă sau aproape albă până la roz-mov deschis.

FABHALTA este indicat în monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), care au anemie hemolitică.

Glomerulopatie indusă de complementul 3

FABHALTA este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu glomerulopatie indusă de complementul 3 (C3G) în asociere cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină (RAS) sau la pacienţi cu intoleranţă la inhibitori ai RAS sau pentru care este contraindicat un inhibitor RAS (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată este de 200 mg administrată oral, de două ori pe zi.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să informeze pacienții cu privire la importanța respectării schemei terapeutice. La pacienții cu HPN, complianța este importantă pentru a reduce la minimum riscul de hemoliză (vezi pct. 4.4).

Dacă una sau mai multe doze sunt omise, pacientul trebuie sfătuit să administreze o doză cât mai curând posibil (chiar dacă face acest lucru cu puțin timp înainte de următoarea doză programată) și apoi să reia schema terapeutică regulată. Pacienţii cu HPN care au omis mai multe doze consecutive trebuie monitorizaţi pentru a se identifica posibile semne şi simptome de hemoliză.

HPN este o boală care necesită tratament de lungă durată. Nu se recomandă întreruperea administrării acestui medicament, decât dacă este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu HPN care trec de la tratamentul cu anti-C5 (eculizumab, ravulizumab) sau alte tratamente pentru HPN la tratamentul cu iptacopan

Pentru a reduce riscul potențial de hemoliză la întreruperea bruscă a tratamentului:

* În cazul pacienților care trec de la tratamentul cu eculizumab, tratamentul cu iptacopan trebuie inițiat nu mai târziu de 1 săptămână după ultima doză de eculizumab.

* În cazul pacienţilor care trec de la tratamentul cu ravulizumab, tratamentul cu iptacopan trebuie iniţiat nu mai târziu de 6 săptămâni de la ultima doză de ravulizumab.

Nu a fost studiată trecerea de la inhibitori de complement, alții decât eculizumab și ravulizumab.

Pacienţi cu C3G după transplant renal (C3G recurentă)

Diagnosticul de C3G recurentă trebuie stabilit pe baza depunerii histologice de C3 în glomerulii rinichiului transplantat. Depunerea de C3 poate fi detectată printr-o biopsie post-transplant de rutină; în caz contrar, trebuie efectuată o biopsie atunci când semnele clinice indică C3G recurentă. După cum s-a procedat în studiul X2202 (vezi pct. 5.1), tratamentul cu iptacopan poate fi început înainte de debutul semnelor clinice, cum sunt scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată (RFGe) sau creşterea valorii raportului proteină-creatinină în urină (UPCR - urine protein-to-creatinine ratio). Există o experiență limitată privind utilizarea iptacopan la pacienții cu C3G recurentă după transplant renal în studiile clinice (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă renală ușoară (RFGe cuprinsă între 60 și <90 ml/min) sau moderată (RFGe cuprinsă între 30 și <60 ml/min/min). În prezent, nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă şi nu se pot face recomandări privind doza (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea iptacopan la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B) (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea iptacopan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pentru administrare orală.

Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* În cazul pacienților care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis și

Streptococcus pneumoniae, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a tratamentului depășește riscul de a dezvolta o infecție cu aceste bacterii încapsulate (vezi pct. 4.4).

* În cazul pacienților cu infecție nerezolvată cauzată de bacterii încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae sau Haemophilus influenzae tip B, la inițierea tratamentului.

Infecții grave cauzate de bacterii încapsulate

Utilizarea inhibitorilor de complement, cum este iptacopan, poate predispune persoanele la infecții grave, care pun viața în pericol, sau letale, cauzate de bacterii încapsulate. Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva bacteriilor încapsulate, inclusiv Neisseria meningitidis și Streptococcus pneumoniae. Se recomandă vaccinarea pacienţilor împotriva

Haemophilus influenzae tip B, dacă este disponibil acest vaccin. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să urmeze recomandările locale de vaccinare.

Vaccinurile trebuie administrate cu cel puţin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de iptacopan. Dacă tratamentul trebuie iniţiat înainte de vaccinare, pacienţii trebuie vaccinaţi cât mai curând posibil şi li se va administra profilaxie antibacteriană timp de 2 săptămâni după administrarea vaccinului.

Dacă este necesar, pacienţii pot fi revaccinaţi în conformitate cu recomandările locale de vaccinare.

Vaccinarea reduce, dar nu elimină, riscul de infecție gravă. Infecţiile grave pot pune rapid viaţa în pericol sau pot deveni letale, dacă nu sunt recunoscute şi tratate din timp. Pacienţii trebuie informaţi şi monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele precoce ale infecţiilor grave. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat şi trataţi dacă se suspectează infecţia. Utilizarea iptacopan în timpul tratamentului infecţiilor grave poate fi luată în considerare în urma unei evaluări a riscurilor şi beneficiilor (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea valorilor de laborator asociate HPN

Pacienții cu HPN cărora li se administrează iptacopan trebuie monitorizați în mod regulat pentru a se detecta semne și simptome ale hemolizei, inclusiv măsurarea valorilor lactat dehidrogenazei (LDH).

Monitorizarea manifestărilor HPN după întreruperea tratamentului

Dacă tratamentul trebuie întrerupt, pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne şi simptome de hemoliză, timp de cel puţin 2 săptămâni după ultima doză. Aceste semne şi simptome includ, dar nu se limitează la, valori crescute ale LDH, împreună cu scăderea bruscă a valorii hemoglobinemiei sau a dimensiunii clonelor HPN, fatigabilitate, hemoglobinurie, durere abdominală, dispnee, disfagie, disfuncţie erectilă sau evenimente vasculare adverse majore (EVAM), inclusiv tromboză venoasă sau arterială. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie luată în considerare o terapie alternativă.

Dacă apare hemoliza după întreruperea tratamentului cu iptacopan, trebuie avută în vedere reluarea tratamentului.

Utilizarea concomitentă a iptacopan cu inductori potenți ai CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP şi

OATP1B1/3 nu a fost studiată clinic; prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată, din cauza potenţialului de scădere a eficacităţii iptacopan (vezi pct. 4.5). Dacă nu se poate identifica un medicament alternativ pentru utilizare concomitentă, pacienţii cu HPN trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome posibile ale hemolizei.

Tratament la pacienții cu C3G

Pacienții cu C3G tratați cu medicamente imunosupresoare pot prezenta o scădere modestă a proteinuriei induse de administrarea de iptacopan, care este, în mod probabil, legată de natura C3G, cu o mai mare rezistență la tratament la acești pacienți.

Nu există experiență privind utilizarea iptacopan la pacienții cu C3G la nivelul rinichiului nativ, cu o valoare a proteinuriei sub 1 g/g la începerea tratamentului.

Toţi medicii care intenţionează să prescrie FABHALTA trebuie să se asigure că au primit şi sunt familiarizaţi cu materialele educaţionale destinate medicului. Medicii trebuie să explice şi să discute cu pacientul beneficiile şi riscurile tratamentului cu FABHALTA şi să furnizeze acestuia setul de informaţii pentru pacient. Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală promptă dacă prezintă orice semn sau simptom de infecţie gravă sau hemoliză gravă (pacienți cu HPN) după întreruperea tratamentului.

Efectele altor medicamente asupra iptacopan

Inductori potenți ai CYP2C8 UGT1A1, PgP, BCRP şi OATP1B1/3

Deși nu a fost studiată clinic administrarea concomitentă a iptacopan cu inductori potenți ai CYP2C8,

UGT1A1, PgP, BCRP și OATP1B1/3, cum este rifampicina, utilizarea concomitentă a iptacopan nu este recomandată, din cauza potențialului de diminuare a eficacității iptacopan (vezi pct. 4.4).

Efectele iptacopan asupra altor medicamente

Datele in vitro au arătat că iptacopan are potenţial de inducţie a CYP3A4 şi poate scădea expunerea la substraturile sensibile ale CYP3A4. Utilizarea concomitentă a iptacopan şi a substraturilor sensibile ale CYP3A4 nu a fost studiată clinic. Se recomandă prudenţă dacă este necesară administrarea concomitentă de iptacopan cu substraturi sensibile ale CYP3A4, în special pentru cele cu indice terapeutic îngust (de exemplu, carbamazepină, ciclosporină, ergotamină, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus, tacrolimus).

Datele in vitro au arătat că iptacopan are potenţial de inhibare dependentă de timp a CYP2C8 şi poate creşte expunerea la substraturile sensibile ale CYP2C8, cum sunt repaglinidă, dasabuvir sau paclitaxel.

Utilizarea concomitentă a iptacopan şi a substraturilor sensibile ale CYP2C8 nu a fost studiată clinic.

Este necesară prudenţă dacă este necesară administrarea concomitentă de iptacopan cu substraturi sensibile ale CYP2C8.

Datele provenite din utilizarea iptacopan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere la expuneri între 2 și 8 ori expunerea la om, la administrarea dozei maxime recomandate la om (DMRO) (vezi pct. 5.3).

HPN în timpul sarcinii este asociată cu efecte adverse materne, inclusiv agravarea citopeniilor, evenimente trombotice, infecţii, sângerări, avorturi spontane şi creşterea mortalităţii materne, precum şi efecte adverse fetale, inclusiv decesul fetal şi naşterea prematură.

C3G în timpul sarcinii poate fi asociată cu efecte adverse materne, în special preeclampsie și avort spontan, precum și cu efecte adverse fetale, inclusiv prematuritate și greutate mică la naștere.

Utilizarea iptacopan la femeile gravide sau la femeile care intenţionează să rămână gravide poate fi luată în considerare numai în urma unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, dacă este necesar.

Nu se cunoaşte dacă iptacopan se excretă în laptele uman. Nu există date privind efectele iptacopan asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau asupra producerii de lapte.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu FABHALTA, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectul iptacopan asupra fertilităţii. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect al tratamentului cu iptacopan asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).

FABHALTA nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienții adulți cu HPN au fost infecţia căilor respiratorii superioare (18,9%), cefaleea (18,3%) şi diareea (11,0%). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost infecţia tractului urinar (1,2%).

Reacţia adversă raportată cel mai frecvent la pacienţii adulţi cu C3G a fost infecţia tractului respirator superior (12,9%). Cea mai frecvent raportată reacţie adversă gravă a fost infecţia pneumococică (1%).

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse observate în studiile clinice cu iptacopan la pacienţii cu HPN și

C3G. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasa de organe a sistemului MedDRA (SOC) şi de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00) sau foarte rare (<1/10 000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacții adverse

Reacții adverse pe aparate, Categoria de frecvență sisteme şi organe HPN C3G

Infecție a tractului respirator Foarte frecvente Foarte frecvente superior1

Infecție a tractului urinar2 Frecvente

Bronșită3 Frecvente

Infecție pneumococică4 Frecvente

Pneumonie bacteriană Mai puțin frecvente

Număr scăzut al trombocitelor Frecvente

Cefalee5 Foarte frecvente

Amețeli Frecvente

Diaree Foarte frecvente

Durere abdominală6 Frecvente

Greață Frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Artralgie Frecvente 1 Infecția tractului respirator superior include termenii preferați pentru gripă, rinofaringită, faringită, rinită, sinuzită, infecție a tractului respirator superior și infecție virală a tractului respirator superior. 2 Infecția tractului urinar include termenii preferați de infecție a tractului urinar și cistită indusă de

Escherichia. 3 Bronșita include termenii preferați de bronșită, bronșită indusă de Haemophilus și bronșită bacteriană. 4 Infecţia pneumococică include termenii preferaţi pneumonie pneumococică şi sepsis pneumococic. 5 Cefaleea include termeni preferați de cefalee și disconfort la nivelul capului. 6 Durerea abdominală include termenii preferați de durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, sensibilitate abdominală și disconfort abdominal.

În studiile clinice privind HPN, la 1/164 (0,6%) dintre pacienţii cu HPN s-a raportat pneumonie bacteriană gravă în timpul tratamentului cu iptacopan; pacientul fusese vaccinat împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae tip B și şi-a revenit în urma tratamentului cu antibiotice în timpul continuării tratamentului cu iptacopan.

În studiile clinice finalizate privind C3G, 1 pacient cu C3G a raportat infecție pneumococică gravă însoțită de pneumonie și sepsis în timpul tratamentului cu iptacopan; pacientul fusese vaccinat împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae şi Haemophilus influenzae tip B și şi-a revenit în urma tratamentului cu antibiotice. Tratamentul cu iptacopan a fost întrerupt și reluat după recuperare.

Număr scăzut al trombocitelor la pacienții cu HPN

Scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 12/164 (7%) pacienţi cu HPN. Dintre aceştia, 5 pacienţi au prezentat evenimente de severitate uşoară, 5 au prezentat evenimente moderate şi 2 au prezentat evenimente severe. Pacienţii cu evenimente severe au prezentat concomitent anticorpi antiplachetari sau aplazie idiopatică a măduvei osoase cu trombocitopenie preexistentă. Evenimentele au debutat în primele 2 luni de tratament cu iptacopan la 7/12 pacienţi şi după o expunere mai lungă (111 până la 951 zile) la 5/12 pacienţi. La termenul limită al studiului, 7 (58%) pacienţi şi-au revenit sau evenimentele au dispărut, iar tratamentul cu iptacopan a fost continuat pe toată durata recomandată la toţi pacienţii.

Creșteri ale valorilor colesterolemiei și tensiunii arteriale la pacienții cu HPN

La pacienţii trataţi cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiile clinice cu HPN, creşteri medii faţă de momentul iniţial de aproximativ 0,7 mmol/l au fost observate în luna 6 pentru colesterolul total şi colesterolul LDL. Valorile medii au rămas în limitele normale. S-au observat creşteri ale tensiunii arteriale, în special ale tensiunii arteriale diastolice (TAD) (creştere medie de 4,7 mmHg în luna 6).

Valoarea medie a TAD nu a depășit 80 mmHg. Creşterile colesterolului total, colesterolului LDL şi

TAD au fost corelate cu creşteri ale valorilor hemoglobinei (ameliorarea anemiei) la pacienţii cu HPN (vezi pct. 5.1).

La pacienţii trataţi cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiul clinic pentru indicația C3G, nu s-au observat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte colesterolul total, LDL colesterol sau tensiunea arterială, comparativ cu placebo.

Scăderea frecvenței cardiace la pacienții cu HPN

La pacienții tratați cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi în studiile clinice privind HPN, s-a observat o scădere medie a frecvenței cardiace de aproximativ 5 bpm în luna 6 (medie de 68 bpm).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În timpul studiilor clinice, câţiva pacienţi au utilizat până la 800 mg iptacopan pe zi şi acest lucru a fost bine tolerat. La voluntarii sănătoşi, cea mai mare doză a fost de 00 mg administrată ca doză unică şi aceasta a fost bine tolerată.

Trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere şi tratament simptomatic în cazurile suspectate de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de complement, codul ATC: L04AJ08

Iptacopan este un inhibitor proximal al complementului care vizează Factorul B (FB) pentru a inhiba selectiv calea alternativă. În HPN, inhibarea FB pe calea alternativă a cascadei complementului previne activarea convertazei C3 şi formarea ulterioară a convertazei C5 pentru a controla atât hemoliza extravasculară mediată de C3 (HEV), cât şi hemoliza terminală intravasculară mediată de complement (HIV).

În C3G, supraactivarea căii alternative a complementului duce la depunerea C3 la nivel glomerular, declanșând inflamație, leziuni glomerulare și fibroză renală. Iptacopan blochează selectiv supraactivarea căii alternative prin inhibarea activităţii C3 convertazei, asociată căii alternative, ceea ce duce la scindarea C3 şi la reducerea depunerilor de C3 în rinichi.

Debutul inhibării căii alternative a complementului, măsurat utilizând un test ex vivo al căii alternative, nivelurile Bb (fragmentul b al Factorului B) şi concentraţiile plasmatice ale C5b-9, a fost la ≤2 ore după administrarea unei singure doze de iptacopan la voluntari sănătoşi.

Un efect comparabil al iptacopan a fost observat la pacienţii cu HPN expuşi anterior la medicamente anti-C5 şi la pacienţii netrataţi anterior.

La pacienţii cu HPN, care nu au utilizat tratament anterior, administrarea de iptacopan 200 mg de două ori pe zi a redus LDH cu >60% faţă de valoarea iniţială după 12 săptămâni şi a menţinut efectul până la sfârşitul studiului.

La pacienţii cu C3G, valoarea medie a C3 seric a crescut cu 249% faţă de valoarea iniţială în ziua 14 a tratamentului cu iptacopan, reflectând inhibarea scindării C3 patologice. C5b-9 solubil în plasmă şi

C5b-9 solubil în urină au scăzut faţă de valoarea iniţială cu 71,8%, respectiv, 92,1%, la prima observaţie din ziua 30 a tratamentului cu iptacopan 200 mg de două ori pe zi. Efectul s-a menţinut pe o perioadă de observaţie de 12 luni. De asemenea, a fost observată o reducere a depunerii glomerulare de C3 la 6 luni, pe baza modificării scorului de depozit C3.

Într-un studiu clinic privind QTc efectuat la voluntari sănătoşi, doze unice supraterapeutice de iptacopan de până la 00 mg (care au determinat o expunere de peste 4 ori mai mare la doza de 200 mg de două ori pe zi) nu au prezentat niciun efect asupra repolarizării cardiace sau a intervalului

QT.

Eficacitatea şi siguranţa iptacopan la pacienţii adulţi cu HPN au fost evaluate în două studii multicentrice, deschise, de fază III, cu durata de 24 săptămâni: un studiu controlat cu comparator activ (APPLY-PNH) şi un studiu cu un singur braţ de tratament (APPOINT-PNH).

APPLY-PNH: tratament anti-C5 la pacienţi cu HPN

APPLY-PNH a înrolat pacienţi adulţi cu HPN (dimensiunea clonelor RBC ≥10%) cu anemie reziduală (hemoglobină <10 g/dl) în ciuda tratamentului anterior cu o schemă terapeutică stabilă cu anti-C5 (eculizumab sau ravulizumab) timp de cel puţin 6 luni înainte de randomizare.

Pacienții (N=97) au fost randomizați în raport de 8:5, fie pentru a li se administra oral iptacopan 200 mg de două ori pe zi (N=62), fie pentru a continua tratamentul anti-C5 (eculizumab N=23; sau ravulizumab N=12) pe toată durata perioadei controlate randomizate (PCR) de 24 săptămâni.

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tratamentul anterior cu anti-C5 şi de istoricul transfuziilor în 6 luni anterioare.

Datele demografice şi caracteristicile iniţiale ale bolii au fost, în general, bine echilibrate între grupurile de tratament. La momentul inițial, pacienții au avut o vârstă medie (deviere standard [DS]) de 51,7 (16,9) ani (interval 22-84) și 49,8 (16,7) ani (interval 20-82) în grupurile iptacopan și anti-C5, respectiv 69% dintre pacienți au fost femei în ambele grupuri. Valoarea medie (DS) a hemoglobinei a fost de 8,9 (0,7) g/dl şi 8,9 (0,9) g/dl, în grupul tratat cu iptacopan şi, respectiv, cu anti-C5. La cincizeci şi şapte de procente (grupul de tratament cu iptacopan) şi la 60% (grupul de tratament cu anti-C5) dintre pacienţi s-a efectuat cel puţin o transfuzie în cele 6 luni anterioare randomizării. Dintre acestea, numărul mediu (DS) de transfuzii a fost de 3,1 (2,6) în grupul de tratament cu iptacopan şi de 4,0 (4,3) în grupul de tratament cu anti-C5. Valoarea medie (DS) a LDH a fost de 269,1 (70,1) U/l în grupul tratat cu iptacopan şi de 272,7 (84,8) U/l în grupul tratat cu anti-C5. Media (DS) numărului absolut de reticulocite a fost de 193,2 (83,6) 109/l în grupul tratat cu iptacopan şi de 190,6 (80,9) 109/l în grupul tratat cu anti-C5. Mărimea medie (DS) totală a clonelor PNH RBC (Tip II + III) a fost de 64,6% (27,5%) în grupul tratat cu iptacopan şi de 57,4% (29,7%) în grupul tratat cu anti-C5.

În timpul PCR, 1 pacientă din grupul tratat cu iptacopan a întrerupt tratamentul din cauza sarcinii; niciun pacient din grupul tratat cu anti-C5 nu a întrerupt tratamentul.

Eficacitatea s-a bazat pe două criterii finale principale de evaluare pentru a demonstra superioritatea iptacopan faţă de anti-C5 în obţinerea răspunsului hematologic după 24 săptămâni de tratament, fără a fi necesară transfuzia, prin evaluarea proporţiei de pacienţi care au demonstrat: 1) creşterea susţinută a valorilor hemoglobinei de ≥2 g/dl faţă de valoarea iniţială (îmbunătăţirea valorii hemoglobinei) şi/sau 2) valori susţinute ale hemoglobinei ≥12 g/dl.

Iptacopan a demonstrat superioritate faţă de tratamentul anti-C5 pentru cele două criterii finale principale de evaluare, precum şi pentru câteva criterii secundare de evaluare, inclusiv evitarea transfuziilor, modificări faţă de valoarea iniţială a valorilor hemoglobinei, scorurile Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue (Evaluarea Funcţională a Terapiei Bolilor

Cronice (FACIT) - Oboseală), numărul absolut de reticulocite (NAR) şi rata anualizată a hemolizei clinice (vezi Tabelul 2).

Efectul tratamentului cu iptacopan asupra hemoglobinei a fost observat încă din ziua 7 şi susţinut în timpul studiului (vezi Figura 1).

Tabelul 2 Rezultatele privind eficacitatea pentru perioada randomizată de 24 săptămâni în

APPLY-PNH

Criterii finale Iptacopan Anti-C5 Diferență (N=62) (N=35) (IÎ 95%) valoare p

Criterii finale principale

Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea 51/60b 0/35b valorii hemoglobinei (creștere susținută a valorilor hemoglobinei ≥2 g/dl față de valoarea inițialăa în absența transfuziilor)

Rata răspunsuluic (%) 82,3 2,0 80,2 (71,2, 87,6) <0,0001

Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea 42/60b 0/35b valorii hemoglobinei ≥12 g/dla în absența transfuziilor

Rata răspunsuluic (%) 68,8 1,8 67,0 (56,4, 76,9) <0,0001

Criterii finale secundare

Număr de pacienți care evită transfuziad,e 59/62b 14/35b

Rata de evitare a transfuziilorc (%) 94,8 25,9 68,9 (51,4, 83,9) <0,0001

Modificarea valorii hemoglobinei față de 3,60 -0,06 3,66 valoarea inițială (g/dl) (medie ajustatăf) (3,20, 4,12) <0,0001

Modificarea scorului FACIT-Fatigue față de 8,59 0,31 8,29 valoarea inițială (medie ajustatăg) (5,28, 11,29) <0,0001

Hemoliză clinicăh,i, % (n/N) 3,2 (2/62) 17,1 (6/35)

Rata anualizată a hemolizei clinice 0,07 0,67 RR=0,10 (0,02, 0,61) 0,01

Modificarea numărului absolut de -115,8 0,3 -116,2 reticulocite față de valoarea inițială (109/l) (-132,0, -100,3) (medie ajustatăg) <0,0001

Raport LDH față de valoarea inițială (medie 0,96 0,98 Ratio = 0,99 geometrică ajustatăg) (0,89, 1,10) 0,84

EVAMh % 1,6 0 (n/N) (1/62)

Rata anualizată a EVAMh 0,03 0 0,03 (-0,03, 0,10) 0,32

RR: rata răspunsului; LDH: lactat dehidrogenază; EVAM: evenimente vasculare adverse majore a,d,h Evaluată între zilele 126 și 168(a), 14 și 168(d), 1 și 168(h). b Pe baza datelor observate la pacienţii evaluabili. (La 2 pacienți cu date parțial lipsă privind hemoglobina, între zilele 126 și 168, răspunsul hematologic nu a putut fi stabilit fără echivoc. Răspunsul hematologic a fost determinat pe baza unei metode statistice care gestionează lipsa datelor (imputări multiple) Acești pacienți nu au oprit definitiv tratamentul.) c Rata răspunsului reflectă proporția estimată a modelului. e Evitarea transfuziilor se defineşte ca absenţa administrării transfuziilor cu masă eritrocitară între zilele 14 şi 168 sau îndeplinirea criteriilor de transfuzie între zilele 14 şi 168. f,g Media ajustată evaluată între zilele 126 și 168, valorile în decurs de 30 zile după transfuzie au fost excluse în analiză(f)/incluse(g). i Hemoliza clinică avansată este definită ca îndeplinind criteriile clinice (fie scăderea valorii hemoglobinei ≥2 g/dl comparativ cu ultima evaluare, fie în decurs de 15 zile, fie semne sau simptome de hemoglobinurie vizibilă, criză dureroasă, disfagie sau orice alte semne şi simptome clinice semnificative asociate HPN) şi criterii de laborator (LDH >1,5 x LSN şi creştere comparativ cu ultimele 2 evaluări).

Figura 1 Valoarea medie a hemoglobinei* (g/dl) în perioada de tratament randomizată de 24 săptămâni în APPLY-PNH 12 g/dl

Valoare Zi 7 Zi 14 Zi 28 Zi 42 Zi 56 Zi 84 Zi 112 Zi 126 Zi 140 Zi 154 Zi 168 inițială

Vizită

Anti-C5 Iptacopan

*Notă: Cifra include toate datele privind hemoglobina colectate în studiu, inclusiv valorile respective în decurs de 30 zile după transfuzia RBC.

APPOINT-PNH: Studiu la pacienții care nu au utilizat anterior inhibitor de complement

APPOINT-PNH a fost un studiu cu un singur braț efectuat la 40 pacienți adulți cu HPN (mărimea clonelor RBC ≥10%) cu hemoglobină <10 g/dl și LDH >1,5 x LSN care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de complement. Tuturor celor 40 pacienţi li s-a administrat oral iptacopan 200 mg de două ori pe zi în timpul perioadei de tratament iniţial de 24 săptămâni, în regim deschis.

La momentul inițial, pacienții aveau o vârstă medie (DS) de 42,1 (15,9) ani (interval 18-81), iar 43% erau femei. Valoarea medie (DS) a hemoglobinei a fost de 8,2 (1,1) g/dl. La șaptezeci de procente dintre pacienți s-a efectuat cel puțin o transfuzie în cele 6 luni anterioare tratamentului. Dintre acestea, numărul mediu (DS) de transfuzii a fost de 3,1 (2,1). Valoarea medie (DS) a LDH a fost de 1 698,8 (683,3) U/l, iar media (DS) a numărului absolut de reticulocite a fost de 154,3 (63,7) 109/l.

Valoarea medie (DS) totală a clonelor PNH RBC (Tip II + III) a fost de 42,7% (21,2%). Niciun pacient nu a întrerupt perioada de tratament de bază a studiului.

Eficacitatea s-a bazat pe criteriul final principal de evaluare a efectului tratamentului cu iptacopan asupra proporţiei de pacienţi care au obţinut o ameliorare a valorii hemoglobinei (creştere susţinută de ≥2 g/dl a valorilor hemoglobinei faţă de valoarea iniţială, fără a fi nevoie de transfuzie cu masă eritrocitară, după 24 săptămâni).

Vezi Tabelul 3 pentru rezultate detaliate privind eficacitatea şi vezi Figura 2 pentru modificarea medie a valorii LDH în timpul perioadei de tratament de bază de 24 săptămâni.

Valoarea medie a hemoglobinei (DS) g/dl

Tabelul 3 Rezultatele privind eficacitatea pentru perioada de bază de tratament de 24 săptămâni în APPOINT-PNH

Criterii finale Iptacopan (N=40)

IÎ 95%

Criteriu final principal

Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea valorii hemoglobinei (creștere 31/33b susținută a valorilor hemoglobinei ≥2 g/dl față de valoarea inițialăa în absența transfuziilor)

Rata răspunsuluic (%) 92,2 (82,5, 100,0)d

Criterii finale secundare

Număr de pacienți care obțin îmbunătățirea susținută a valorii hemoglobinei 19/33b ≥12 g/dla în absența transfuziilor

Rata răspunsuluic (%) 62,8 (47,5, 77,5)

Număr de pacienți care evită transfuziae,f 40/40b

Rata de evitare a transfuziilorc (%) 97,6 (92,5, 100,0)

Modificarea valorii hemoglobinei față de valoarea inițială (g/dl) (medie +4,3 ajustatăg) (3,9, 4,7)

Hemoliză clinicăi,j, % (n/N) 0/40

Rata anualizată a hemolizei clinice 0,0 (0,0, 0,2)

Modificarea numărului absolut de reticulocite față de valoarea inițială -82,5 (109/l) (medie ajustatăh) (-89,3, -75,6)

Raport LDH față de valoarea inițială (medie geometrică ajustatăh) -83,6 (-84,9, -82,1)

Procentaj de pacienți cu EVAMj 0,0 a,e,j Evaluată între zilele 126 și 168(a), 14 și 168(e), 1 și 168(j). b Pe baza datelor observate la pacienţii evaluabili. (La 7 pacienți cu date parțial lipsă privind hemoglobina, între zilele 126 și 168, răspunsul hematologic nu a putut fi stabilit fără echivoc. Răspunsul hematologic a fost determinat pe baza unei metode statistice care gestionează lipsa datelor (imputări multiple). Acești pacienți nu au întrerupt tratamentul.) c Rata de răspuns reflectă proporția estimată a modelului. d Pragul pentru demonstrarea beneficiului a fost de 15%, reprezentând rata care ar fi fost de aşteptat în cazul tratamentului cu anti-C5. f Evitarea transfuziei este definită ca absenţa administrării transfuziilor cu masă eritrocitară între zilele 14 şi 168 sau îndeplinirea criteriilor de transfuzie între zilele 14 şi 168. g,h Media ajustată evaluată între zilele 126 și 168, valorile în decurs de 30 zile după transfuzie au fost excluse în analiză(g)/incluse(h). i Hemoliză clinică definită ca îndeplinind criteriile clinice (fie scăderea concentraţiei hemoglobinei ≥2 g/dl comparativ cu ultima evaluare, fie în decurs de 15 zile; fie semne sau simptome de hemoglobinurie vizibilă, criză dureroasă, disfagie sau orice alte semne şi simptome clinice semnificative legate de HPN) şi criterii de laborator (LDH >1,5 x LSN şi creştere comparativ cu ultimele 2 evaluări).

Figura 2 Valoare medie a LDH (U/l) în timpul perioadei de bază de tratament de 24 săptămâni în APPOINT-PNH 375 U/l (1,5 x LSN) Vizite Tratament: Iptacopan

Glomerulopatie indusă de complementul 3

Eficacitatea și siguranța iptacopan în tratamentul C3G au fost evaluate la un total de 101 pacienți cu

C3G dintr-un studiu pivot, de fază III (APPEAR-C3G, la pacienții cu rinichi nativ, N=74) și două studii deschise, de susținere (studiul X2202 la pacienții cu rinichi nativ (N=16) și pacienții cu C3G recurentă (N=11) și un studiu de extensie de tip roll-over).

APPEAR-C3G

APPEAR-C3G, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a înrolat 74 pacienţi adulţi cu C3G confirmată prin biopsie, UPCR ≥1 g/g şi RFGe ≥30 ml/min/1,73 m2.

Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra oral fie iptacopan 200 mg de două ori pe zi (N=38), fie placebo (N=36), timp de 6 luni, urmat de o perioadă de tratament deschis de 6 luni, în care pacienţilor li s-a administrat oral iptacopan 200 mg, de două ori pe zi. Toţi cei 74 pacienţi au încheiat perioada în regim dublu-orb şi 73 pacienţi au încheiat perioada de tratament deschis cu iptacopan.

Pacienţilor li s-a administrat o doză maximă stabilă tolerată de un inhibitor al sistemului renină-angiotensină (RAS). Randomizarea a fost stratificată în funcţie de administrarea la pacienţi de tratament imunosupresor concomitent sau nu (de exemplu, corticosteroizi şi/sau micofenolat de mofetil/sodiu [MMF/MPS]). Toate aceste terapii (și anume, inhibitori RAS, corticosteroizi şi

MMF/MPS) au trebuit să fie administrate în doze stabile cu 90 zile înainte de randomizare şi pe tot parcursul studiului.

La momentul inițial, pacienții au avut o vârstă medie (deviația standard [DS]) de 26,1 (10,4) ani (interval 18-52) și de 29,8 (10,8) ani (interval 18-60) în grupurile cu administrare de iptacopan şi, respectiv placebo. La momentul diagnosticării cu C3G 40% (grupul cu administrare de iptacopan) și 17% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți aveau vârsta de <18 ani. Douăzeci și nouă la sută (grupul cu administrare de iptacopan) și 44% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți au fost femei. Media geometrică a UPCR a fost de 3,33 g/g şi 2,58 g/g în grupurile tratate cu iptacopan, respectiv placebo. Panta medie istorică a valorii RFGe anterior randomizării a fost de -10,75 față de -7,64 ml/min/1,73 m2 pe an în brațele de tratament în care s-a administrat iptacopan şi, respectiv placebo. Valoarea medie (DS) a RFGe a fost de 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 şi 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 în grupurile cu administrare de iptacopan şi, respectiv placebo. Subtipurile au fost glomerulonefrita C3 (C3GN) la 68% (grupul cu administrare de iptacopan) și 89% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți şi boala depozitelor dense (DDD) la 23,7% (grupul cu administrare de iptacopan) și 2,8% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienți. O doză stabilă de terapie imunosupresoare cu corticosteroizi şi/sau MMF/MPS a fost utilizată la 42% (grupul cu administrare de iptacopan) şi 47% (grupul cu administrare de placebo) dintre pacienţi.

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost reducerea procentuală a UPCR la 24 ore, comparativ cu valoarea iniţială, după 6 luni de tratament.

Nivel mediu LDH (DS) U/l

Iptacopan a fost superior faţă de placebo, cu o reducere semnificativă statistic de 35,1% (IÎ 95%, 13,8%, 51,1%, p=0,0014 unidirecţional) a UPCR la 24 ore faţă de momentul iniţial, comparativ cu placebo, după 6 luni de tratament (-30,2% şi +7,6% pentru iptacopan, respectiv placebo). Efectul iptacopan asupra UPCR la 24 ore a fost menţinut până la 12 luni (-40,0% faţă de momentul iniţial).

Pacienţii care au trecut de la placebo la iptacopan în perioada de tratament deschis de 6 luni au prezentat o reducere de 31,0% a UPCR la 24 ore, de la luna 6 la luna 12. Traiectoria UPCR din primul jet matinal de urină (FMV - First morning void) este descrisă în Figura 3.

Într-o analiză post-hoc, tratamentul cu iptacopan a redus procentul de pacienţi cu proteinurie de rang nefrotic (definită ca UPCR ≥3 g/g) de la 55,3% la momentul iniţial la 31,6% şi 36,8% în lunile 6, respectiv 12. Procentul de pacienţi randomizaţi pentru a li se administra placebo, cu proteinurie de rang nefrotic, a crescut de la 30,6% la momentul iniţial la 41,7% în luna 6. După trecerea la tratamentul cu iptacopan, procentul de pacienţi nefrotici a scăzut la 27,8% în luna 12.

Figura 3 Modificare procentuală a mediei geometrice față de valoarea inițială a FMV UPCR până la 12 luni (APPEAR-C3G)

Perioadă dublu-orb Perioadă deschisă

Placebo Trecere la iptacopan

Iptacopan

BL

Vizită (Zi)

Iptacopan

Placebo - Iptacopan

Tratamentul cu iptacopan timp de 6 luni a determinat o îmbunătățire numerică de 2,2 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: -2,7, 7,1, p=0,3241 unidirecțional) a RFGe faţă de valoarea iniţială, comparativ cu placebo (1,3 şi -0,9 ml/min/1,73 m2 pentru iptacopan, respectiv placebo). RFGe a rămas stabilă pe durata celor 12 luni ale studiului în braţul de tratament cu iptacopan (+0,4 ml/min/1,73 m2 faţă de valoarea iniţială).

Tratamentul cu iptacopan timp de 6 luni a determinat o diferenţă medie a depunerilor glomerulare de

C3 de -1,9 (IÎ 95%: -3,3, -0,5; valoarea p nominală unidirecţională p=0,0053) față de valoarea inițială comparativ cu placebo. Modificarea față de valoarea inițială a iptacopanului a fost de -0,78 (IÎ 95%:

- 1,81, 0,25) comparativ cu o creştere de 1,09 (IÎ 95%: 0,11, 2,08) în cazul placebo.

X2202 și studiul de extensie de tip roll-over

Eficacitatea iptacopan la adulţii cu C3G a fost susţinută de un studiu deschis de fază II, X2202, la pacienţii cu C3G la nivelul rinichiului nativ (N=16) şi la pacienţii cu C3G recurentă post-transplant (N=11) timp de 3 luni.

Diagnosticul de C3G recurentă a impus evaluarea histologică a intensității colorării C3 la nivel glomerular pe o biopsie recentă de rinichi transplantat. Vârsta mediană la momentul iniţial a fost 35 ani (interval 18-70), UPCR medie geometrică a fost 0,32 g/g, RFGe medie (DS) a fost de 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2 și scorul median al depozitului C3 a fost 3 pe o scară de la 0 la 12 la momentul inițial. Tuturor pacienților le-au fost administrate MMF/MPS și/sau corticosteroizi pe lângă inhibitori de calcineurină.

Modificare procentuală (IÎ 95%)

La pacienţii cu rinichi nativ, iptacopan a determinat o reducere semnificativă statistic de 45% (-162,6 g/mol) a UPCR pe 24 ore (p=0,0003) la 3 luni. La pacienţii cu C3G recurentă, iptacopan a redus semnificativ scorul histologic al depozitelor de C3 cu 2,50 (p=0,0313) la 3 luni.

Majoritatea (n=26) pacienţilor din studiu au trecut la un studiu de extensie de tip roll-over în curs de desfăşurare pentru a li se administra iptacopan 200 mg de două ori pe zi, timp de până la 39 luni.

Valoarea medie a UPCR și RFGe a rămas stabilă pe tot parcursul studiului la cei 16 pacienți cu C3G la nivelul rinichiului nativ. Dintre cei 10 subiecți cu C3G recurentă după transplant, 2 pacienți au abandonat din cauza deteriorării funcției renale. La ceilalți 8 participanți, RFGe și UCPR au rămas în esență constante până la sfârșitul perioadei de observație (până la 48 de luni).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu FABHALTA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în HPN și

C3G (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, iptacopan a atins concentraţii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore după administrarea dozei. În cazul schemei terapeutice recomandate cu doza de 200 mg de două ori pe zi, starea de echilibru se obţine în aproximativ 5 zile, cu acumulare minoră (de 1,4 ori). La voluntari sănătoși, Cmax,ss la starea de echilibru (medie geometrică (%CV)) a fost 4 020 ng/ml (23,8%) și

ASCtau,ss a fost 25 400 ng x oră/ml (15,2%). Variabilitatea inter și intraindividuală a farmacocineticii iptacopan este mică până la moderată.

Rezultatele dintr-un studiu privind efectul alimentelor, cu o masă cu conținut crescut de grăsimi și calorii, efectuat la voluntari sănătoşi, au indicat faptul că Cmax şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) ale iptacopan nu au fost afectate de alimente. Prin urmare, iptacopan poate fi administrat cu sau fără alimente.

Iptacopan a demonstrat legarea de proteinele plasmatice în funcţie de concentraţia plasmatică, datorită legării de FB ţintă în circulaţia sistemică. In vitro, iptacopan s-a legat de proteine în proporţie de 75 până la 93% la concentraţiile plasmatice clinice relevante. După administrarea iptacopan 200 mg de două ori pe zi, media geometrică a volumului aparent de distribuţie la starea de echilibru a fost de aproximativ 265 litri.

Metabolizarea este o cale de eliminare predominantă pentru iptacopan, aproximativ 50% din doză fiind atribuită căilor oxidative. Metabolizarea iptacopan include N-dealchilare, O-deetilare, oxidare și dehidrogenare, în principal, determinate de CYP2C8, cu o contribuție mică din partea CYP2D6.

Glucuronoconjugarea directă (de către UGT1A1, UGT1A3 și UGT1A8) reprezintă o cale minoră. În plasmă, iptacopan a fost componenta principală, reprezentând 83% din ASC0-48 ore. Doi acil glucuronoconjugați au fost singurii metaboliţi detectaţi în plasmă şi au fost minori, reprezentând 8% şi 5% din ASC0-48 ore. Metaboliţii iptacopan nu sunt consideraţi activi farmacologic.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg de [14C] - iptacopan, excreţia totală medie a radioactivităţii (iptacopan şi metaboliţi) a fost de 71,5% în materiile fecale şi de 24,8% în urină. Mai exact, 17,9% din doză a fost excretată ca iptacopan-nemodificat în urină şi 16,8% în materiile fecale. Clearance-ul aparent (Cl/F) după administrarea iptacopan 200 mg de două ori pe zi la starea de echilibru este de 7 960 ml/h. Timpul de înjumătăţire plasmatică (t½) al iptacopan la starea de echilibru este de aproximativ 25 ore după administrarea iptacopan 200 mg de două ori pe zi.

La doze cuprinse între 25 şi 100 mg de două ori pe zi, farmacocinetica iptacopan a fost, în general, mai mică decât proporţională cu doza. Totuși, pentru dozele administrate oral cuprinse între 100 mg şi 200 mg, farmacocinetica a fost aproximativ proporţională cu doza. Non-liniaritatea a fost atribuită, în primul rând, legării saturabile a iptacopan de FB ţintă din plasmă.

A fost efectuat un studiu dedicat interacţiunilor la voluntari sănătoşi, în care iptacopan a fost administrat concomitent cu alte medicamente şi nu au fost demonstrate interacţiuni relevante clinic.

Iptacopan ca substrat

Inhibitori CYP2C8

În cazul administrării concomitente a iptacopan cu clopidogrel (un inhibitor moderat al CYP2C8),

Cmax a iptacopan şi aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) au crescut cu 5%, respectiv, 36%.

Inhibitori OATP1B1/OATP1B3

În cazul administrării concomitente a iptacopan cu ciclosporină (un inhibitor puternic al OATP 1B1/1B3, inhibitor al gpP şi inhibitor al BCRP), Cmax şi ASC ale iptacopan au crescut cu 41%, respectiv, 50%.

Iptacopan ca inhibitor

Substraturi gpP

În prezenţa iptacopan, Cmax a digoxinei (un substrat al gpP) a crescut cu 8%, în timp ce ASC nu a fost modificată.

Substraturi OATP

În prezenţa iptacopan, Cmax şi ASC ale rosuvastatinei (un substrat al OATP) au rămas neschimbate.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică (FC) populaţională pe datele provenite de la 234 pacienţi.

Vârsta (18 până la 84 ani), greutatea corporală, RFGe, rasa și sexul nu au influențat semnificativ farmacocinetica iptacopan. Studiile care au inclus subiecţi asiatici au arătat că farmacocinetica iptacopan a fost similară cu subiecţii caucazieni (rasa albă).

Efectul insuficienţei renale asupra clearance-ului iptacopan a fost evaluat utilizând o analiză a farmacocineticii populaţionale. Nu au existat diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte clearance-ul iptacopan între pacienţii cu funcţie renală normală şi pacienţii cu insuficiență renală uşoară (RFGe între 60 şi 90 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (RFGe între 30 şi 60 ml/min) şi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Nu au fost studiaţi pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă.

Pe baza unui studiu la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A, n=8), moderată (Child-

Pugh B, n=8) sau severă (Child-Pugh C, n=6), s-a observat un efect neglijabil asupra expunerii sistemice totale la iptacopan, comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Cmax a iptacopan nelegat a crescut de 1,4, 1,7 şi 2,1 ori, iar ASCinf a iptacopan nelegat a crescut de 1,5, 1,6, respectiv, 3,7 ori la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

În studiile privind fertilitatea la animale efectuate cu administrare orală a dozelor, iptacopan nu a influenţat fertilitatea la şobolanii masculi până la cea mai mare doză testată (750 mg/kg/zi), ceea ce corespunde unei valori de 6 ori mai mari a DMRO în funcție de ASC. Au fost observate efecte reversibile asupra sistemului reproducător masculin (degenerescenţă tubulară testiculară şi hipospermatogeneză) în studiile de toxicitate după doze repetate, după administrarea orală la şobolan şi câine, la doze de >3 ori mai mari decât DMRO, în funcție de ASC, fără efecte aparente asupra numărului de spermatozoizi, morfologiei sau motilităţii acestora sau fertilităţii.

În studiul privind fertilitatea la femele şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, rezultatele asociate cu iptacopan s-au limitat la creşterea pierderilor înainte şi după implantare şi, în consecinţă, la, un număr scăzut de embrioni vii doar în cazul celei mai mari doze/dozei maxime de 00 mg/kg/zi pe cale orală, ceea ce corespunde unei valori de ~5 ori mai mari decât DMRO în funcție de ASC totală. Doza de 300 mg/kg/zi reprezintă valoarea dozei fără efecte adverse observate (NOAEL), care corespunde unei valori ~2 ori mai mare a DMRO în funcție de ASC.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure au demonstrat că administrarea orală de iptacopan în timpul organogenezei nu a indus toxicitate embrionară sau fetală adversă până la cele mai mari doze, care corespund de 5 ori (pentru şobolan) şi de 8 ori (pentru iepure) doza recomandată la om (DMRO) de 200 mg de două ori pe zi, în funcție de ASC.

În studiul de dezvoltare prenatală şi postnatală la şobolan, cu iptacopan administrat pe cale orală la femele în timpul gestaţiei, naşterii şi alăptării (din ziua gestaţională 6 până în ziua alăptării 21), nu au existat reacţii adverse la femelele gestante sau descendenţii acestora până la cea mai mare doză testată de 00 mg/kg/zi (de 5 ori valoarea DMRO estimată în funcție de ASC).

În studiul de toxicitate cronică, un câine de sex masculin căruia i s-a administrat cea mai mare valoare a dozei (marja de expunere clinică este de aproape 20 de ori), a fost sacrificat la 103 zile după administrarea completă de iptacopan din cauza anemiei severe ireversibile, neregenerative, asociate cu fibroza măduvei osoase. În timpul fazei de tratament, au fost observate rezultate hematologice care au indicat inflamaţie şi diseritropoieză. Nu a fost identificat niciun mecanism pentru constatările observate și nu poate fi exclusă o relație cu tratamentul.

Iptacopan nu a fost genotoxic sau mutagen într-o serie de teste in vitro şi in vivo.

Studiile privind carcinogenitatea efectuate cu iptacopan la şoarece şi şobolan prin administrare orală nu au identificat niciun potenţial carcinogen. Cele mai mari doze de iptacopan studiate la şoarece (00 mg/kg/zi) şi şobolan (750 mg/kg/zi) au fost de aproximativ 4, respectiv, de 12 ori mai mari decât DMRO în funcție de ASC.

Testele de fototoxicitate in vitro şi in vivo au fost echivoce. În studiul de fototoxicitate in vivo cu iptacopan în doze cuprinse între 100 şi 00 mg/kg (echivalentul a 38 ori Cmax totală la om la

DMRO), unii șoareci au prezentat un model de răspuns non-dependent de doză, constând în eritem minim tranzitoriu, cruste, xerodermie și o uşoară creştere a greutăţii medii a urechii după iradiere.

Gelatină

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fier (E172)

Soluție concentrată de amoniac (E527)

Hidroxid de potasiu (E525)

Propilenglicol (E1520)

Șellac (E904)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

FABHALTA este disponibil în blistere din PVC/PE/PVDC, cu folie din aluminiu.

Ambalaje conținând 28 sau 56 capsule.

Ambalaje multiple conținând 168 (3 ambalaje a câte 56) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/24/1802/001-003

17 mai 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.