FABHALTA 200mg kapseln merkblatt medikamente

FABHALTA 200 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält Iptacopanhydrochlorid-Monohydrat entsprechend 200 mg Iptacopan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel)

Blassgelbe, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 0 (21,2 bis 22,2 mm) mit 'LNP200‟ auf dem

Unterteil und 'NVR‟ auf dem Oberteil, die weißes oder fast weißes bis schwach purpurrosa Pulverenthält.

FABHALTA wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mitparoxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine hämolytische Anämie aufweisen.

Komplement-3-Glomerulopathie

FABHALTA wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Komplement-3-

Glomerulopathie (C3G) in Kombination mit einem Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitor oderbei Patienten, die intolerant gegen RAS-Inhibitoren sind oder bei denen ein RAS-Inhibitorkontraindiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg, die zweimal täglich oral eingenommen wird.

Patienten sollten durch medizinisches Fachpersonal auf die Wichtigkeit der Einhaltung des

Dosierungsschemas hingewiesen werden. Bei Patienten mit PNH ist die Adhärenz wichtig, um das

Risiko einer Hämolyse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine oder mehrere Einnahmen ausgelassen wurden, sollte der Patient angewiesen werden, soschnell wie möglich eine Dosis einzunehmen (auch wenn die nächste geplante Einnahme unmittelbarbevorsteht) und dann mit dem bekannten Dosierungsschema zur üblichen Zeit fortfahren. Patientenmit PNH, die mehrere aufeinanderfolgende Dosen versäumt haben, sollten auf mögliche Anzeichenund Symptome einer Hämolyse überwacht werden.

PNH ist eine Erkrankung, die eine langfristige Behandlung erfordert. Ein Absetzen dieses

Arzneimittels wird nicht empfohlen, außer bei entsprechender klinischer Indikation (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten mit PNH, die von C5-Inhibitoren (Eculizumab, Ravulizumab) oder anderen PNH-Therapienzu Iptacopan wechseln

Um das potenzielle Risiko einer Hämolyse bei abruptem Behandlungsabbruch zu reduzieren:

* Bei Patienten, die von Eculizumab zu Iptacopan wechseln, sollte die Behandlung mit Iptacopannicht später als 1 Woche nach der letzten Eculizumab-Dosis eingeleitet werden.

* Bei Patienten, die von Ravulizumab zu Iptacopan wechseln, sollte die Behandlung mit

Iptacopan nicht später als 6 Wochen nach der letzten Ravulizumab-Dosis eingeleitet werden.

Wechsel von anderen Komplementinhibitoren als Eculizumab und Ravulizumab wurden nichtuntersucht.

Patienten mit C3G nach Nierentransplantation (rezidivierende C3G)

Die Diagnose einer rezidivierenden C3G sollte anhand der histologischen C3-Ablagerungen in den

Glomeruli der transplantierten Niere gestellt werden. C3-Ablagerungen können bei einerroutinemäßigen Biopsie nach der Transplantation nachgewiesen werden; andernfalls sollte eine

Biopsie durchgeführt werden, wenn klinische Anzeichen auf eine rezidivierende C3G hinweisen. Wiein der Studie X2202 (siehe Abschnitt 5.1) kann mit der Behandlung mit Iptacopan begonnen werden,bevor klinische Anzeichen wie eine Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR)oder ein Anstieg des Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnisses (UPCR) auftreten. Es liegen begrenzte

Erfahrungen mit der Anwendung von Iptacopan bei Patienten mit rezidivierender C3G nach einer

Transplantation in klinischen Studien vor (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (eGFR zwischen 60 und < 90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR zwischen30 und < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Derzeit liegenkeine Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepflicht vor, so dass keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden können (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Iptacopan wird nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) odermittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iptacopan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Dieses Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Patienten, die aktuell nicht gegen Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae geimpftsind, es sei denn, das Risiko einer Verzögerung der Behandlung mit Iptacopan überwiegt das

Risiko einer Infektion durch diese bekapselten Bakterien (siehe Abschnitt 4.4).

* Patienten mit einer nicht abgeklungenen Infektion bei Behandlungsbeginn durch bekapselte

Bakterien, einschließlich Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae oder Haemophilusinfluenzae Typ B.

Schwerwiegende Infektionen durch bekapselte Bakterien

Die Anwendung von Komplementinhibitoren wie Iptacopan kann die Patienten für schwerwiegende,lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen durch bekapselte Bakterien prädisponieren. Zur

Verminderung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten gegen bekapselte Bakterien, einschließlich

Neisseria meningitidis und Streptococcus pneumoniae, geimpft werden. Es wird empfohlen, Patientengegen Haemophilus influenzae Typ B zu impfen, sofern ein Impfstoff verfügbar ist. Das medizinische

Fachpersonal sollte sich an den örtlichen Impfempfehlungen orientieren.

Impfstoffe sollten mindestens 2 Wochen vor der Einnahme der ersten Dosis von Iptacopan verabreichtwerden. Falls die Behandlung vor der Impfung eingeleitet werden muss, sollten die Patientenschnellstmöglich geimpft werden und bis dahin eine Antibiotikaprophylaxe erhalten, die bis 2 Wochennach der Impfung verabreicht wird.

Falls nötig, können die Patienten in Übereinstimmung mit den örtlichen Impfempfehlungen eine

Wiederholungsimpfung erhalten.

Das Risiko einer schwerwiegenden Infektion kann durch eine Impfung vermindert, jedoch nichtausgeschlossen werden. Schwerwiegende Infektionen können schnell lebensbedrohlich werden odertödlich verlaufen, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt werden. Die Patienten sind über diefrühen Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden Infektion zu informieren und entsprechendzu überwachen. Bei Verdacht auf eine Infektion sollten die Patienten unverzüglich untersucht undbehandelt werden. Während der Behandlung einer schwerwiegenden Infektion kann die Anwendungvon Iptacopan nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Labordiagnostische Überwachung von PNH

Patienten mit PNH, die Iptacopan erhalten, sollten regelmäßig auf Anzeichen und Symptome einer

Hämolyse kontrolliert werden, einschließlich der Messung des Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegels.

Überwachung auf PNH-Manifestationen nach Absetzen der Behandlung

Falls die Behandlung abgesetzt werden muss, sind Patienten mit PNH über einen Zeitraum vonmindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer

Hämolyse zu überwachen. Diese Anzeichen und Symptome umfassen unter anderem erhöhte LDH-

Spiegel zusammen mit einer plötzlichen Abnahme des Hämoglobins oder der Größe des PNH-Klons,

Müdigkeit, Hämoglobinurie, Bauchschmerzen, Dyspnoe, Dysphagie, erektile Dysfunktion oderschwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (major adverse vascular events, MAVEs) einschließlichvenöser oder arterieller Thrombose. Falls ein Absetzen der Behandlung erforderlich ist, sollte eineandere Therapie erwogen werden.

Sollte es nach Absetzen von Iptacopan zu einer Hämolyse kommen, ist eine Wiederaufnahme der

Behandlung in Betracht zu ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan mit starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, PgP,

BCRP und OATP1B1/3 wurde nicht klinisch untersucht. Daher wird die gleichzeitige Anwendungwegen der Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Iptacopan nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5). Falls kein alternatives Begleitarzneimittel gefunden werden kann, sollten Patienten mit

PNH auf mögliche Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden.

Behandlung von Patienten mit C3G

Bei Patienten mit C3G, die mit immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt werden, kann die

Proteinurie unter Iptacopan nur geringfügig reduziert werden, was wahrscheinlich mit einer größeren

Behandlungsresistenz von C3G bei diesen Patienten zusammenhängt.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Iptacopan bei Patienten mit nativer C3G vor,deren Proteinurie zu Beginn der Behandlung unter 1 g/g liegt.

Alle Ärzte, die beabsichtigen FABHALTA zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie das

Schulungsmaterial für Ärzte erhalten haben und damit vertraut sind. Ärzte müssen den Nutzen und die

Risiken der FABHALTA-Therapie mit den Patienten besprechen und ihnen das Informationspaket für

Patienten aushändigen. Die Patienten sind anzuweisen, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Infektion oder einerschwerwiegenden Hämolyse (Patienten mit PNH) nach dem Absetzen der Behandlung bemerken.

Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Iptacopan

Starke Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP und OATP1B1/3

Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Iptacopan mit starken Induktoren von CYP2C8,

UGT1A1, PgP, BCRP und OATP1B1/3, wie Rifampicin, nicht klinisch untersucht wurde, wird diegleichzeitige Anwendung mit Iptacopan wegen einer möglichen verminderten Wirksamkeit von

Iptacopan nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen von Iptacopan auf andere Arzneimittel

In vitro-Daten zeigten, dass Iptacopan das Potenzial zur Induktion von CYP3A4 hat und die

Exposition empfindlicher CYP3A4-Substrate verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von

Iptacopan und empfindlichen CYP3A4-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht istgeboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan mit empfindlichen CYP3A4-Substratenerforderlich ist, insbesondere bei solchen mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Carbamazepin,

Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus).

CYP2C8-Substrate

In vitro-Daten zeigten, dass Iptacopan das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung von CYP2C8hat und die Exposition empfindlicher CYP2C8-Substrate, wie Repaglinid, Dasabuvir oder Paclitaxel,erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan und empfindlichen CYP2C8-Substratenwurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von

Iptacopan mit empfindlichen CYP2C8-Substraten erforderlich ist.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Iptacopan bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei Expositionenzwischen dem 2- und 8-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) (siehe

Abschnitt 5.3).

Eine PNH in der Schwangerschaft ist sowohl mit negativen Auswirkungen für die Mutter,einschließlich einer Verschlimmerung von Zytopenien, thrombotischer Ereignisse, Infektionen,

Blutungen, Fehlgeburten und erhöhter mütterlicher Sterblichkeit, als auch für den Fetus, einschließlich

Tod des Fetus und Frühgeburt, assoziiert.

C3G in der Schwangerschaft kann mit negativen Auswirkungen für die Mutter, insbesondere

Präeklampsie und Fehlgeburt, sowie mit negativen Auswirkungen für den Fetus, einschließlich

Frühgeburt und niedrigem Geburtsgewicht, assoziiert sein.

Bei schwangeren Frauen oder Frauen, die planen, schwanger zu werden, darf, sofern notwendig, die

Anwendung von Iptacopan nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Iptacopan in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten zu den

Auswirkungen von Iptacopan auf das gestillte Neugeborene/Kind oder auf die Milchbildung vor.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

FABHALTA verzichtet werden soll/die Behandlung mit FABHALTA zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Iptacopan auf die Fertilität beim Menschen vor. Dievorliegenden präklinischen Daten deuten nicht darauf hin, dass eine Behandlung mit Iptacopan

Auswirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

FABHALTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit PNH waren Infektionder oberen Atemwege (18,9 %), Kopfschmerzen (18,3 %) und Diarrhö (11,0 %). Bei der amhäufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkung handelte es sich um Harnwegsinfektion(1,2 %).

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung bei erwachsenen Patienten mit C3G war eine Infektionder oberen Atemwege (12,9 %). Bei der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkunghandelte es sich um Pneumokokkeninfektion (1 %).

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Iptacopan bei Patienten mit

PNH und C3G beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse(SOC) und Häufigkeit entsprechend der folgenden Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder sehr selten(< 1/10 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung PNH C3G

Infektion der oberen Atemwege1 Sehr häufig Sehr häufig

Harnwegsinfektion2 Häufig

Bronchitis3 Häufig

Pneumokokkeninfektion4 Häufig

Bakterielle Pneumonie Gelegentlich

Verminderte Thrombozytenzahl Häufig

Kopfschmerzen5 Sehr häufig

Schwindel Häufig

Diarrhö Sehr häufig

Bauchschmerzen6 Häufig

Übelkeit Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Arthralgie Häufig1 Infektion der oberen Atemwege umfasst die bevorzugten Begriffe Influenza, Nasopharyngitis, Pharyngitis,

Rhinitis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege.2 Harnwegsinfektion umfasst die bevorzugten Begriffe Harnwegsinfektion und Zystitis escherichia.3 Bronchitis umfasst die bevorzugten Begriffe Bronchitis, Bronchitis haemophilus und bakterielle

Bronchitis.4 Pneumokokkeninfektion umfasst die bevorzugten Begriffe Pneumokokkenpneumonie und

Pneumokokkensepsis.5 Kopfschmerzen umfasst die bevorzugten Begriffe Kopfschmerz und Kopfbeschwerden.6 Bauchschmerzen umfasst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch,abdominaler Druckschmerz und abdominale Beschwerden.

In klinischen PNH-Studien wurde bei 1/164 (0,6 %) Patienten mit PNH über eine schwerwiegendebakterielle Pneumonie während der Behandlung mit Iptacopan berichtet. Der Patient war gegen

Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae Typ B geimpft underholte sich nach der Behandlung mit Antibiotika. Die Behandlung mit Iptacopan wurdewährenddessen weitergeführt.

In den abgeschlossenen klinischen C3G-Studien wurde bei einem Patienten mit C3G während der

Behandlung mit Iptacopan eine schwere Pneumokokkeninfektion mit Lungenentzündung und Sepsisfestgestellt. Der Patient war gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und

Haemophilus influenzae Typ B geimpft und erholte sich nach der Behandlung mit Antibiotika. Die

Behandlung mit Iptacopan wurde unterbrochen und nach der Genesung wieder aufgenommen.

Verminderte Thrombozytenzahl bei Patienten mit PNH

Über eine Verminderung der Thrombozytenzahl wurde bei 12/164 PNH-Patienten (7 %) berichtet.

Davon verzeichneten 5 Patienten leichte, 5 Patienten mittelschwere und 2 Patienten schwere

Ereignisse. Patienten mit schweren Ereignissen hatten gleichzeitig Thrombozyten-Antikörper odereine idiopathische Knochenmarkaplasie mit vorbestehender Thrombozytopenie. Die Ereignissebegannen bei 7/12 Patienten innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung mit Iptacopan und bei5/12 Patienten nach einer längeren Exposition (111 bis 951 Tage). Zum Cut-off-Datum hatten sich7 Patienten (58 %) erholt oder die Ereignisse waren am Abklingen, und die Behandlung mit Iptacopanwurde bei allen Patienten durchgehend fortgesetzt.

Anstieg der Cholesterinwerte im Blut und des Blutdrucks bei Patienten mit PNH

Bei Patienten, die in klinischen PNH-Studien zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, wurde nach6 Monaten ein mittlerer Anstieg des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins um etwa0,7 mmol/l gegenüber Baseline festgestellt. Die Mittelwerte blieben im Normalbereich. Es wurden

Blutdruckanstiege beobachtet, insbesondere Anstiege des diastolischen Blutdrucks (DBP) (mittlerer

Anstieg um 4,7 mmHg in Monat 6). Der mittlere DBP stieg dabei nicht über 80 mmHg. Bei Patientenmit PNH korrelierte der Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-C und des DBP mit dem Anstiegdes Hämoglobins (Verbesserung der Anämie) (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die in der klinischen C3G-Studie zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten, wurdenkeine klinisch relevanten Unterschiede beim Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder Blutdruck im

Vergleich zu Placebo beobachtet.

Abnahme der Herzfrequenz bei Patienten mit PNH

Bei Patienten, die in klinischen PNH-Studien mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich behandeltwurden, wurde nach 6 Monaten ein mittlerer Rückgang der Herzfrequenz um etwa 5 Schläge pro

Minute festgestellt (Mittelwert von 68 Schlägen pro Minute).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien nahmen wenige Patienten bis zu 800 mg Iptacopan täglich ein und haben diesgut vertragen. Bei gesunden Freiwilligen betrug die höchste Dosis 1 200 mg, verabreicht als

Einzeldosis, und diese wurde gut vertragen.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung sind allgemeine unterstützende Maßnahmen und einesymptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ08

Iptacopan ist ein proximaler Komplementinhibitor, der auf den Faktor B (FB) abzielt und selektiv denalternativen Weg des Komplementsystems hemmt. Bei PNH verhindert die Hemmung von FB imalternativen Weg der Komplementkaskade die Aktivierung von C3-Konvertase und die nachfolgende

Bildung von C5-Konvertase, um sowohl die C3-vermittelte extravaskuläre Hämolyse (EVH) als auchdie terminale komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse (IVH) zu kontrollieren.

Bei C3G führt eine Überaktivierung des alternativen Wegs des Komplementsystems zu einer

Ablagerung von C3 in den Glomeruli, was zu Entzündungen, glomerulärer Schädigung und

Nierenfibrose führt. Iptacopan blockiert selektiv die Überaktivierung des alternativen Wegs, indem esdie mit dem alternativen Weg verbundene C3-Konvertase-Aktivität hemmt, was zu einer verminderten

Spaltung von C3 und einer geringeren C3-Ablagerung in der Niere führt.

Die Hemmung des alternativen Komplementwegs, gemessen durch einen ex vivo-Assay für denalternativen Komplementweg, die Bb-Spiegel (Fragment b von Faktor B) und die

C5b-9-Plasmaspiegel, setzte bei gesunden Freiwilligen ≤ 2 Stunden nach einer Iptacopan-Einzeldosisein.

Eine vergleichbare Wirkung von Iptacopan wurde bei Patienten mit PNH, die zuvor mit

C5-Inhibitoren behandelt wurden, und bei therapienaiven Patienten beobachtet.

Bei therapienaiven PNH-Patienten führte die Behandlung mit 200 mg Iptacopan zweimal täglich nach12 Wochen zu einer Verminderung der LDH-Spiegel um > 60 % gegenüber Baseline, wobei diese

Wirkung bis zum Ende der Studie erhalten blieb.

Bei Patienten mit C3G stieg der mittlere Serum-C3-Spiegel an Tag 14 der Behandlung mit Iptacopanim Vergleich zu Baseline um 249 % an, was die Hemmung der pathologischen C3-Spaltungwiderspiegelt. Das im Plasma lösliche C5b-9 und das im Urin lösliche C5b-9 verringerten sichgegenüber dem Ausgangswert um 71,8 % bzw. 92,1 % bei der ersten Beobachtung an Tag 30 der

Behandlung mit zweimal täglich 200 mg Iptacopan. Die Wirkung hielt über den

Beobachtungszeitraum von 12 Monaten an. Eine Verringerung der glomerulären C3-Ablagerungennach 6 Monaten wurde anhand der Veränderung des C3-Ablagerungsscores ebenfalls beobachtet.

In einer klinischen QTc-Studie mit gesunden Freiwilligen hatten supratherapeutische Einzeldosen vonbis zu 1200 mg Iptacopan (entsprach mehr als der 4-fachen Exposition einer Dosis von 200 mgzweimal täglich) keine Auswirkung auf die kardiale Repolarisation oder das QT-Intervall.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan bei erwachsenen PNH-Patienten wurde in zweimultizentrischen, offenen, 24-wöchigen Phase-III-Studien beurteilt: eine mit einem aktiven

Vergleichspräparat kontrollierte Studie (APPLY-PNH) und eine einarmige Studie (APPOINT-PNH).

APPLY-PNH: mit C5-Inhibitoren vorbehandelte PNH-Patienten

In APPLY-PNH wurden erwachsene PNH-Patienten (RBC-Klongröße ≥ 10 %) eingeschlossen, dietrotz vorheriger Behandlung mit einem C5-Inhibitor (entweder Eculizumab oder Ravulizumab) instabiler Dosierung über mindestens 6 Monate vor der Randomisierung eine fortbestehende Anämie(Hämoglobin < 10 g/dl) aufwiesen.

Die Patienten (N = 97) wurden per Randomisierung im Verhältnis 8:5 einer Behandlung mit 200 mg

Iptacopan oral zweimal täglich (N = 62) oder einer Weiterbehandlung mit C5-Inhibitoren (Eculizumab

N = 23; oder Ravulizumab N = 12) über die gesamte Dauer der 24-wöchigen randomisiertenkontrollierten Phase (RCP) zugewiesen. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorheriger

C5-Inhibitor-Behandlung und Transfusionsgeschichte in den letzten 6 Monaten.

Die demografischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale waren zwischen den

Behandlungsgruppen weitgehend ausgeglichen. Zu Baseline hatten die Patienten in der Iptacopan-

Gruppe ein mittleres Alter (Standardabweichung [SD]) von 51,7 (16,9) Jahren (Spanne 22-84) und inder C5-Inhibitor-Gruppe ein mittleres Alter von 49,8 (16,7) Jahren (Spanne 20-82). In beiden Gruppenwaren 69 % der Patienten weiblich. Der mittlere (SD) Hämoglobinwert betrug 8,9 (0,7) g/dl bzw.

8,9 (0,9) g/dl in der Iptacopan- bzw. C5-Inhibitor-Gruppe. 57 % (Iptacopan-Gruppe) bzw. 60 % (C5-

Inhibitor-Gruppe) der Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Randomisierung mindestens eine

Transfusion. Bei diesen Patienten betrug die mittlere (SD) Anzahl an Transfusionen 3,1 (2,6) bzw.

4,0 (4,3) in der Iptacopan- bzw. C5-Inhibitor-Gruppe. Der mittlere (SD) LDH-Wert betrug269,1 (70,1) U/l in der Iptacopan-Gruppe und 272,7 (84,8) U/l in der C5-Inhibitor-Gruppe. Diemittlere (SD) absolute Retikulozytenzahl betrug 193,2 (83,6) 109/l in der Iptacopan-Gruppe und190,6 (80,9) 109/l in der C5-Inhibitor-Gruppe. Die mittlere (SD) Gesamtgröße der PNH-RBC-Klone(Typ II + III) betrug 64,6 % (27,5 %) in der Iptacopan-Gruppe und 57,4 % (29,7 %) in der C5-

Inhibitor-Gruppe.

Während der RCP brach 1 Patientin in der Iptacopan-Gruppe die Behandlung wegen einer

Schwangerschaft ab; in der C5-Inhibitor-Gruppe brach kein Patient die Behandlung ab.

Die Wirksamkeit basierte auf zwei primären Endpunkten, mit denen die Überlegenheit von Iptacopangegenüber C5-Inhibitoren bei der Erzielung eines hämatologischen Ansprechens nach einer24-wöchigen Behandlung ohne Transfusionsbedarf nachgewiesen werden sollte. Hierfür wurde der

Anteil der Patienten ausgewertet, die 1) einen anhaltenden Anstieg der Hämoglobinspiegel um ≥ 2 g/dlgegenüber Baseline (Hämoglobinverbesserung) und/oder 2) anhaltende Hämoglobinspiegel von≥ 12 g/dl aufwiesen.

Iptacopan hat sich gegenüber C5-Inhibitoren als überlegen erwiesen, sowohl hinsichtlich der beidenprimären Endpunkte als auch hinsichtlich mehrerer sekundärer Endpunkte wie

Transfusionsvermeidung, Veränderung der Hämoglobinspiegel gegenüber Baseline, der Scores im

Fragebogen Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue, der absoluten

Retikulozytenzahlen (ARCs) und der annualisierten Rate von klinischen Durchbruchhämolysen (siehe

Tabelle 2).

Der Behandlungseffekt von Iptacopan auf das Hämoglobin war bereits an Tag 7 zu beobachten undhielt während der gesamten Studie an (siehe Abbildung 1).

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse in der 24-wöchigen randomisierten Behandlungsphasein APPLY-PNH

Endpunkte Iptacopan C5-Inhibitoren Unterschied(N = 62) (N = 35) (95%-KI)p-Wert

Primäre Endpunkte

Anzahl von Patienten mit Hämoglobinverbesserung 51/60b 0/35b(anhaltender Anstieg der Hämoglobinspiegel um≥ 2 g/dl gegenüber Baselinea ohne Transfusionen)

Ansprechratec (%) 82,3 2,0 80,2(71,2; 87,6)< 0,0001

Anzahl von Patienten mit anhaltendem 42/60b 0/35b

Hämoglobinspiegel von ≥ 12 g/dla ohne Transfusionen

Ansprechratec (%) 68,8 1,8 67,0(56,4; 76,9)< 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Anzahl von Patienten ohne Transfusiond,e 59/62b 14/35b

Transfusionsvermeidungsratec (%) 94,8 25,9 68,9(51,4; 83,9)< 0,0001

Veränderung der Hämoglobinspiegel gegenüber 3,60 -0,06 3,66

Baseline (g/dl) (adjustierter Mittelwertf) (3,20; 4,12)< 0,0001

Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber 8,59 0,31 8,29

Baseline (adjustierter Mittelwertg) (5,28; 11,29)< 0,0001

Klinische Durchbruchhämolyseh,i, % (n/N) 3,2 (2/62) 17,1 (6/35)

Adjustierte Rate von klinischen Durchbruchhämolysen 0,07 0,67 RR = 0,10(0,02; 0,61)0,01

Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl -115,8 0,3 -116,2gegenüber Baseline (109/l) (adjustierter Mittelwertg) (-132,0; -100,3)< 0,0001

LDH-Verhältnis zu Baseline (adjustierter 0,96 0,98 Verhältnis = 0,99geometrischer Mittelwertg) (0,89; 1,10)0,84

MAVEsh % 1,6 0(n/N) (1/62)

Annualisierte Rate von MAVEsh 0,03 0 0,03(-0,03; 0,10)0,32

RR: Rate Ratio; LDH: Laktatdehydrogenase; MAVEs: schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (majoradverse vascular events)a,d,h Beurteilt zwischen Tag 126 und 168(a), 14 und 168(d), 1 und 168(h).b Basierend auf beobachteten Daten von auswertbaren Patienten. (Bei 2 Patienten mit teilweise fehlendenzentralen Hämoglobin-Daten zwischen Tag 126 und 168 konnte das hämatologische Ansprechen nichteindeutig festgestellt werden. Das hämatologische Ansprechen wurde mittels multipler Imputation ermittelt.

Diese Patienten brachen die Studie nicht ab).c Ansprechrate entspricht dem Modell nach geschätzten Anteil.e Transfusionsvermeidung ist definiert als weder eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zwischen

Tag 14 und 168 noch Erfüllung der Kriterien für eine Transfusion zwischen Tag 14 und 168.f,g Adjustierter Mittelwert, bewertet zwischen Tag 126 und 168, Werte innerhalb von 30 Tagen nach

Transfusion wurden in der Analyse ausgeschlossen(f)/eingeschlossen(g).i Klinische Durchbruchhämolyse ist definiert als Erfüllung von klinischen Kriterien (entweder Verminderungdes Hämoglobinspiegels um ≥ 2 g/dl gegenüber der letzten Messung oder innerhalb von 15 Tagen oder bei

Anzeichen bzw. Symptomen einer makroskopischen Hämoglobinurie, schmerzhafte Krise, Dysphagie odersonstige signifikante klinische PNH-assoziierte Anzeichen und Symptome) und von Laborkriterien (LDH> 1,5 x ULN und angestiegen gegenüber den letzten 2 Messungen).

Abbildung 1 Mittlerer Hämoglobinspiegel* (g/dl) während der 24-wöchigen randomisierten

Behandlungsphase in APPLY-PNH12 g/dl

Baseline Tag 7 Tag 14 Tag 28 Tag 42 Tag 56 Tag 84 Tag 112 Tag 126 Tag 140 Tag 154 Tag 168

Visite

C5- Iptacopan

Inhibitoren

*Hinweis: Die Abbildung enthält alle in der Studie erhobenen Hämoglobinwerte, auch Werte innerhalb von30 Tagen nach einer Erythrozytentransfusion.

APPOINT-PNH: Studie mit Komplementinhibitor-naiven Patienten

Bei APPOINT-PNH handelte es sich um eine einarmige Studie mit 40 erwachsenen PNH-Patienten(RBC-Klongröße ≥ 10 %), die Hämoglobinspiegel von < 10 g/dl und LDH-Spiegel von > 1,5 x ULNaufwiesen und nicht mit einem Komplementinhibitor vorbehandelt waren. Alle 40 Patienten erhieltenwährend der 24-wöchigen offenen Hauptbehandlungsphase 200 mg Iptacopan oral zweimal täglich.

Zu Baseline waren die Patienten im Durchschnitt (SD) 42,1 (15,9) Jahre alt (Spanne 18-81) und 43 %waren weiblich. Der mittlere (SD) Hämoglobinwert betrug 8,2 (1,1) g/dl. 70 % der Patienten hatten inden letzten 6 Monaten vor der Behandlung mindestens eine Transfusion erhalten. Bei diesen Patientenbetrug die mittlere (SD) Anzahl an Transfusionen 3,1 (2,1). Der mittlere (SD) LDH-Wert betrug1 698,8 (683,3) U/l und die mittlere (SD) absolute Retikulozytenzahl betrug 154,3 (63,7) 109/l. Diemittlere (SD) Gesamtgröße der PNH-RBC-Klone (Typ II + III) betrug 42,7 % (21,2 %). Kein Patientbrach die Hauptbehandlungsphase der Studie ab.

Die Wirksamkeit basierte auf dem primären Endpunkt, mit dem die Wirkung der Behandlung mit

Iptacopan auf den Anteil der Patienten beurteilt wurde, die eine Hämoglobinverbesserung erreichten(anhaltender Anstieg der Hämoglobinspiegel um ≥ 2 g/dl gegenüber Baseline ohne Notwendigkeiteiner Erythrozytentransfusion nach 24 Wochen).

Die ausführlichen Wirksamkeitsergebnisse sind Tabelle 3 zu entnehmen, Abbildung 2 zeigt diemittlere Veränderung des LDH-Spiegels während der 24-wöchigen Hauptbehandlungsphase.

Mittlerer Hämoglobinspiegel (SD) g/dl

Tabelle 3 Wirksamkeitsergebnisse in der 24-wöchigen Hauptbehandlungsphase in

APPOINT-PNH

Endpunkte Iptacopan(N = 40)95%-KI

Primärer Endpunkt

Anzahl von Patienten mit Hämoglobinverbesserung (anhaltender Anstieg 31/33bder Hämoglobinspiegel um ≥ 2 g/dl gegenüber Baselinea ohne

Transfusionen)

Ansprechratec (%) 92,2(82,5; 100,0)d

Sekundäre Endpunkte

Anzahl von Patienten mit anhaltendem Hämoglobinspiegel von ≥ 12 g/dla 19/33bohne Transfusionen

Ansprechratec (%) 62,8(47,5; 77,5)

Anzahl von Patienten ohne Transfusionsbedarfe,f 40/40b

Transfusionsvermeidungsratec (%) 97,6(92,5; 100,0)

Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber Baseline (g/dl) +4,3(adjustierter Mittelwertg) (3,9; 4,7)

Klinische Durchbruchhämolysei,j, % (n/N) 0/40

Annualisierte Rate von klinischen Durchbruchhämolysen 0,0(0,0; 0,2)

Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber Baseline (109/l) -82,5(adjustierter Mittelwerth) (-89,3; -75,6)

Prozentuale Veränderung des LDH-Spiegels gegenüber Baseline -83,6(adjustierter Mittelwerth) (-84,9; -82,1)

Prozentanteil von Patienten mit MAVEsj 0,0a,e,j Beurteilt zwischen Tag 126 und 168(a), 14 und 168(e), 1 und 168(j).b Basierend auf beobachteten Daten von auswertbaren Patienten. (Bei 7 Patienten mit teilweise fehlendenzentralen Hämoglobin-Daten zwischen Tag 126 und 168 konnte das hämatologische Ansprechen nichteindeutig festgestellt werden. Das hämatologische Ansprechen wurde mittels multipler Imputation ermittelt.

Diese Patienten brachen die Studie nicht ab).c Ansprechrate entspricht dem Modell nach geschätzten Anteil.d Der Grenzwert für den Nachweis eines Nutzens betrug 15 %, was der unter Behandlung mit C5-Inhibitorenzu erwartenden Rate entspricht.f Transfusionsvermeidung ist definiert als weder eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zwischen

Tag 14 und 168 noch Erfüllung der Kriterien für eine Transfusion zwischen Tag 14 und 168.g,h Adjustierter Mittelwert, bewertet zwischen Tag 126 und 168, Werte innerhalb von 30 Tagen nach

Transfusion wurden in der Analyse ausgeschlossen(g)/eingeschlossen(h).i Klinische Durchbruchhämolyse ist definiert als Erfüllung von klinischen Kriterien (entweder Verminderungdes Hämoglobinspiegels um ≥ 2 g/dl gegenüber der letzten Messung oder innerhalb von 15 Tagen; oder

Anzeichen oder Symptome einer makroskopischen Hämoglobinurie, schmerzhafte Krise, Dysphagie odersonstige signifikante klinische PNH-assoziierte Anzeichen und Symptome) und von Laborkriterien (LDH> 1,5 x ULN und angestiegen gegenüber den letzten 2 Messungen).

Abbildung 2 Mittlerer LDH-Spiegel (E/l) während der 24-wöchigen Hauptbehandlungsphasein APPOINT-PNH375 E/l (1,5 x ULN)

Visiten

Behandlung: Iptacopan

Komplement-3-Glomerulopathie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Iptacopan zur Behandlung von C3G wurde bei insgesamt101 Patienten mit C3G in einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (APPEAR-C3G, bei Patientenmit nativer C3G, N = 74) und zwei supportiven open-label Studien (Studie X2202 bei Patienten mitnativer C3G (N = 16) und bei Patienten mit rezidivierender C3G (N = 11) und einer Roll-over-

Verlängerungsstudie) untersucht.

APPEAR-C3G

In APPEAR-C3G, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten

Studie, nahmen 74 erwachsene Patienten mit durch Biopsie bestätigter C3G, UPCR von ≥ 1 g/g undeiner eGFR von ≥ 30 ml/min/1,73 m2 teil.

Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 6 Monate lang entweder 200 mg Iptacopan oralzweimal täglich (N = 38) oder Placebo (N = 36), gefolgt von einem sechsmonatigen open-label

Behandlungszeitraum, in dem die Patienten 200 mg Iptacopan oral zweimal täglich erhielten. Alle74 Patienten beendeten die Doppelblindphase und 73 Patienten beendeten die open-label

Behandlungsphase mit Iptacopan.

Die Patienten erhielten eine stabile, maximal verträgliche Dosis eines Renin-Angiotensin-System(RAS)-Inhibitors. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert danach, ob die Patienten gleichzeitig eineimmunsuppressive Therapie (d. h. Kortikosteroid und/oder Mycophenolatmofetil/Natrium[MMF/MPS]) erhielten oder nicht. Alle diese Therapien (d. h. RAS-Inhibitoren, Kortikosteroide und

MMF/MPS) mussten 90 Tage vor der Randomisierung und während der gesamten Studie in stabiler

Dosierung verabreicht werden.

Zu Baseline hatten die Patienten ein Durchschnittsalter (Standardabweichung [SD]) von26,1 (10,4) Jahren (Spanne 18-52) bzw. 29,8 (10,8) Jahren (Spanne 18-60) in der Iptacopan- bzw.

Placebogruppe. Zum Zeitpunkt der C3G-Diagnose waren 40 % (Iptacopan) und 17 % (Placebo) der

Patienten < 18 Jahre alt. 29 % (Iptacopan) bzw. 44 % (Placebo) der Patienten waren weiblich. Dergeometrische Mittelwert der UPCR betrug 3,33 g/g bzw. 2,58 g/g in der Iptacopan- bzw.

Placebogruppe. Der mittlere modellierte vorangegangene eGFR-Slope vor der Randomisierung betrug

- 10,75 bzw. -7,64 ml/min/1,73 m2 pro Jahr in der Iptacopan- bzw. Placebo-Gruppe. Die mittlere (SD)eGFR betrug 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 bzw. 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 in der Iptacopan- bzw.

Placebogruppe. Als Subtypen traten C3-Glomerulonephritis (C3GN) bei 68 % (Iptacopan) bzw. 89 %(Placebo) der Patienten und Dense Deposit Disease (DDD) bei 23,7 % (Iptacopan) bzw. 2,8 %(Placebo) auf. Eine stabile Dosis einer immunsuppressiven Therapie mit Kortikosteroiden und/oder

MMF/MPS wurde bei 42 % (Iptacopan) und 47 % (Placebo) der Patienten eingesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Verringerung der 24-Stunden-UPCR im

Vergleich zum Ausgangswert nach 6-monatiger Behandlung.

Mittlerer LDH-Spiegel (SD) E/l

Iptacopan war Placebo mit einer statistisch signifikanten Verringerung der 24-Stunden-UPCR um35,1 % (95%-KI: 13,8 %; 51,1 %, 1-seitiger p = 0,0014) gegenüber Baseline nach 6-monatiger

Behandlung überlegen (-30,2 % und +7,6 % für Iptacopan bzw. Placebo, 1-seitiger p = 0,0014). Der

Effekt von Iptacopan auf die 24-Stunden-UPCR hielt bis 12 Monate an (-40,0 % gegenüber Baseline).

Bei Patienten, die während des 6-monatigen offenen Behandlungszeitraums von Placebo auf Iptacopanumgestellt wurden, verringerte sich die 24-Stunden-UPCR von Monat 6 bis Monat 12 um 31,0 %. Die

UPCR-Kurve des ersten Morgenurins [first morning void, FMV] wird in Abbildung 3 beschrieben.

In einer Post-hoc-Analyse verringerte Iptacopan den Anteil der Patienten mit Proteinurie imnephrotischen Bereich (definiert als UPCR ≥ 3 g/g) von 55,3 % bei Studienbeginn auf 31,6 % nach6 Monaten bzw. 36,8 % nach 12 Monaten. Der Prozentsatz der Patienten mit Proteinurie imnephrotischen Bereich, die mit Placebo behandelt wurden, stieg von 30,6 % bei Studienbeginn auf41,7 % nach 6 Monaten. Nach der Umstellung auf die Behandlung mit Iptacopan sank er auf 27,8 %nach 12 Monaten.

Abbildung 3 Geometrischer Mittelwert der prozentualen Veränderung der FMV UPCR bis zu12 Monaten gegenüber Baseline (APPEAR-C3G)

Doppelblinder Zeitraum Open-label Zeitraum

Placebo Wechsel zu Iptacopan

Iptacopan

BL

Visite (Tag)

Iptacopan

Placebo - Iptacopan

Die 6-monatige Behandlung mit Iptacopan führte zu einer numerischen Verbesserung der eGFR um2,2 ml/min/1,73 m2 (95%-KI: -2,7; 7,1, 1-seitiger p = 0,3241) gegenüber Baseline im Vergleich zu

Placebo (1,3 und -0,9 ml/min/1,73 m2 für Iptacopan bzw. Placebo). Die eGFR blieb während der 12-monatigen Studiendauer in der Iptacopan-Behandlungsgruppe stabil (+0,4 ml/min/1,73 m2 gegenüber

Baseline).

Die 6-monatige Behandlung mit Iptacopan führte zu einer mittleren Differenz in der glomerulären C3-

Ablagerung von -1,9 (95%-KI: -3,3; -0,5, nominaler 1-seitiger p = 0,0053) im Vergleich zum

Ausgangswert unter Placebo. Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Iptacopan

- 0,78 (95%-KI: -1,81; 0,25) im Vergleich zu einem Anstieg von 1,09 (95%-KI: 0,11; 2,08) unter

Placebo.

X2202 und Roll-over-Verlängerungsstudie

Die Wirksamkeit von Iptacopan bei Erwachsenen mit C3G wurde durch eine offene Phase-II-Studie

X2202 bei Patienten mit nativer C3G (N = 16) und bei Patienten mit rezidivierender C3G nach

Nierentransplantation (N = 11) über 3 Monate gestützt.

Die Diagnose einer rezidivierenden C3G erforderte eine histologische Beurteilung der Intensität derglomerulären C3-Färbung bei einer kürzlich durchgeführten Biopsie der transplantierten Niere. Das

Durchschnittsalter zu Baseline lag bei 35 Jahren (Spanne 18-70), der geometrische Mittelwert der

UPCR bei 0,32 g/g, die mittlere (SD) eGFR bei 52,2 (17,29) ml/min/1,73m2 und der mediane C3-

Prozentuale Veränderung(95%-KI)

Deposit-Score zu Baseline bei 3 auf einer Skala von 0-12. Alle Patienten erhielten zusätzlich zu

Calcineurin-Inhibitoren MMF/MPS und/oder Kortikosteroide.

Bei Patienten mit nativer Niere führte Iptacopan nach 3 Monaten zu einer statistisch signifikanten

Senkung der 24-Stunden-UPCR um 45 % (-162,6 g/mol) (p = 0,0003). Bei Patienten mitrezidivierender C3G verringerte Iptacopan den histologischen C3-Deposit-Score nach 3 Monatensignifikant um 2,50 (p = 0,0313).

Die meisten Patienten (n = 26) aus der Studie wurden in eine Roll-over-Verlängerungsstudieaufgenommen, in der sie bis zu 39 Monate lang zweimal täglich 200 mg Iptacopan erhielten. Diemittlere UPCR und eGFR blieben bei den 16 Patienten mit nativer C3G während der gesamten Studiestabil. Von den 10 Patienten mit rezidivierender C3G nach der Transplantation schieden 2 Patientenaufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion aus. Bei den anderen 8 Teilnehmern bliebeneGFR und UPCR bis zum Ende des Beobachtungszeitraums (bis zu 48 Monate) im Wesentlichenkonstant.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für FABHALTA eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in PNH und C3G gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Bei oraler Verabreichung werden etwa 2 Stunden nach Gabe Iptacopan-Spitzenkonzentrationen im

Plasma erreicht. Bei Anwendung des empfohlenen Dosierungsschemas von 200 mg zweimal täglichstellt sich innerhalb von ungefähr 5 Tagen der Steady-State ein, wobei die Akkumulation gering ist(1,4-fach). Bei gesunden Freiwilligen lag die Steady-State Cmax,ss (geometrisches Mittel (%CV)) bei4 020 ng/ml (23,8 %) und die AUCtau,ss bei 25 400 ng*hr/ml (15,2 %). Die Pharmakokinetik von

Iptacopan ist durch eine geringe bis mäßige inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Die Ergebnisse einer Studie mit gesunden Freiwilligen zu den Auswirkungen von Nahrung zeigen,dass eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit keinen Einfluss auf die Cmax und Area under the curve(AUC) von Iptacopan hatte. Iptacopan kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Iptacopan zeigte konzentrationsabhängige Plasmaproteinbindung aufgrund der Bindung an die

Zielstruktur FB in der systemischen Zirkulation. In vitro war Iptacopan in den klinisch relevanten

Plasmakonzentrationen zu 75 bis 93 % proteingebunden. Nach Anwendung von 200 mg Iptacopanzweimal täglich belief sich das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-

State auf ungefähr 265 Liter.

Metabolisierung ist ein Haupt-Eliminationsweg von Iptacopan, wobei rund 50 % der Dosis oxidativmetabolisiert werden. Die Metabolisierung von Iptacopan umfasst N-Dealkylierung, O-Deethylierung,

Oxidation und Dehydrogenierung, hauptsächlich durch CYP2C8, mit einem geringen Beitrag von

CYP2D6. Die direkte Glukuronidierung (durch UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A8) spielt eineuntergeordnete Rolle. Im Plasma war Iptacopan die Hauptkomponente, auf die 83 % der AUC0-48 hentfielen. Die einzigen im Plasma nachgewiesenen Metaboliten waren zwei Acyl-Glukuronide, die8 % bzw. 5 % der AUC0-48 h ausmachten und damit von geringer Bedeutung sind. Die Metaboliten von

Iptacopan werden nicht als pharmakologisch aktiv erachtet.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurde nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg[14C]-Iptacopan eine mittlere Gesamtausscheidung der Radioaktivität (Iptacopan und Metaboliten) von71,5 % in den Fäzes und 24,8 % im Urin gemessen. Im Einzelnen wurden 17,9 % der Dosis alsunverändertes Iptacopan im Urin sowie 16,8 % in den Fäzes ausgeschieden. Die scheinbare Clearance(CL/F) beträgt nach Gabe von 200 mg Iptacopan zweimal täglich im Steady-State 7 960 ml/h. Die

Halbwertszeit (t½) von Iptacopan beträgt nach Gabe von 200 mg Iptacopan zweimal täglich im Steady-

State ungefähr 25 Stunden.

Bei Dosen zwischen 25 und 100 mg zweimal täglich war die Pharmakokinetik von Iptacopaninsgesamt weniger als dosisproportional. Orale Dosen von 100 mg und 200 mg waren jedoch ungefährdosisproportional. Die Nicht-Linearität wurde primär auf die sättigbare Bindung von Iptacopan anseine Zielstruktur FB im Plasma zurückgeführt.

In einer speziellen Wechselwirkungsstudie mit gesunden Freiwilligen, in der Iptacopan zusammen mitanderen Arzneimitteln verabreicht wurde, traten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen auf.

Iptacopan als Substrat

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopidogrel (einem moderaten CYP2C8-Inhibitor) stiegen die Cmaxund die AUC von Iptacopan um 5 % bzw. 36 % an.

OATP1B1/OATP1B3-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin (einem starken OATP1B1/1B3-Inhibitor und einem

PgP- und BCRP-Inhibitor) wurde ein Anstieg der Cmax und der AUC von Iptacopan um 41 % bzw.

50 % beobachtet.

Iptacopan als Inhibitor

In Gegenwart von Iptacopan stieg die Cmax von Digoxin (einem P-gp-Substrat) um 8 % an, währenddie AUC unverändert blieb.

OATP-Substrate

Die Cmax und AUC von Rosuvastatin (einem OATP-Substrat) veränderten sich in Gegenwart von

Iptacopan nicht.

Anhand der Daten von 234 Patienten wurde eine populationsbasierte pharmakokinetische (PK)

Analyse durchgeführt. Alter (18 bis 84 Jahre), Körpergewicht, eGFR, ethnische Zugehörigkeit und

Geschlecht besaßen keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Iptacopan. Studien, an denen

Asiaten teilnahmen, zeigten, dass die PK von Iptacopan ähnlich wie bei Kaukasiern (Weißen) war.

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Clearance von Iptacopan wurde in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten

Unterschiede bei der Clearance von Iptacopan zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und

Patienten mit leichter (eGFR zwischen 60 und 90 ml/min) oder mittelschwerer (eGFR zwischen 30und 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung beobachtet, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung oder Dialysepflichtwurden nicht untersucht.

In einer Studie an Probanden mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n = 8), mittelschwerer (Child-Pugh-

Klasse B, n = 8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C, n = 6) Leberfunktionsstörung wurde eingeringfügiger Effekt auf die systemische Gesamtexposition gegenüber Iptacopan beobachtet,verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Cmax von ungebundenem Iptacopan stiegum das 1,4-, 1,7- bzw. 2,1-fache und die AUCinf von ungebundenem Iptacopan stieg um das 1,5-, 1,6-bzw. 3,7-fache in Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Fertilitätsstudien zeigte die orale Verabreichung von Iptacopan bei männlichen

Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag) entsprechend dem 6-fachen der MRHD auf

Basis der AUC keine Auswirkungen auf die Fertilität. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabewurden bei Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung von Dosen, die mehr als dem 3-fachen der

MRHD auf Basis der AUC entsprachen, reversible Wirkungen auf das männliche

Reproduktionssystem (testikuläre Tubulusdegeneration und Hypospermatogenese) beobachtet, diekeine offensichtlichen Auswirkungen auf die Anzahl, Morphologie oder Motilität der Spermien oderdie Fertilität hatten.

In der Studie zur weiblichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten beschränktensich die Iptacopan-assoziierten Befunde auf erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und folglicheine verringerte Anzahl lebender Embryonen, jedoch nur bei der höchsten Dosis von 1 000 mg/kg/Tagoral, was etwa dem 5-fachen der MRHD auf Basis der Gesamt-AUC entspricht. Die Dosis von300 mg/kg/Tag ist der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), was etwa dem 2-fachen der

MRHD auf Basis der AUC entspricht.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben, dass die orale

Verabreichung von Iptacopan während der Organogenese bis zu den höchsten Dosen entsprechenddem 5-fachen (Ratten) bzw. 8-fachen (Kaninchen) der MRHD von 200 mg zweimal täglich auf Basisder AUC keine nachteilige embryonale oder fetale Toxizität induzierte.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten, in der Iptacopan bei weiblichen Tierenwährend der Trächtigkeit, der Geburt und der Laktation (vom 6. Trächtigkeitstag bis zum21. Laktationstag) oral appliziert wurde, traten bis zur höchsten getesteten Dosis von 1 000 mg/kg/Tag(entspricht etwa dem 5-fachen der MRHD auf Basis der AUC) keine nachteiligen Effekte auf dieträchtigen Muttertiere oder die Jungtiere auf.

In der Studie zur chronischen Toxizität wurde ein männlicher Hund in der höchsten Dosisstufe (nahedem 20-fachen der klinischen Exposition) 103 Tage nach Beendigung der Verabreichung von

Iptacopan aufgrund einer irreversiblen, nicht regenerierbaren schweren Anämie in Verbindung miteiner Knochenmarkfibrose eingeschläfert. Während der Behandlungsphase wurden hämatologische

Befunde beobachtet, die auf eine Entzündung und Dyserythropoese hinwiesen. Es wurde kein

Mechanismus für die beobachteten Befunde erkannt, und ein Zusammenhang mit der Behandlungkann nicht ausgeschlossen werden.

Mutagenität und Kanzerogenität

Iptacopan hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests weder als genotoxisch noch alsmutagen erwiesen.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit oraler Verabreichung von Iptacopan wurde keinkanzerogenes Potential festgestellt. Die höchsten Dosen von Iptacopan, die bei Mäusen(1 000 mg/kg/Tag) und Ratten (750 mg/kg/Tag) untersucht wurden, entsprachen etwa dem 4-fachenbzw. 12-fachen der MRHD auf Basis der AUC.

In vitro und in vivo Phototoxizitätstests waren nicht eindeutig. In der in vivo Phototoxizitätsstudie mit

Iptacopan in Dosen zwischen 100 und 1 000 mg/kg (entspricht dem 38-fachen auf Basis dermenschlichen Gesamt-Cmax bei der MRHD) zeigten einige Mäuse ein dosisunabhängiges

Wirkungsmuster mit vorübergehenden minimalen Erythemen, Krusten und Trockenheit sowie einemleichten Anstieg des durchschnittlichen Gewichts des Ohres nach der Bestrahlung.

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

Propylenglykol (E1520)

Schellack (E904)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FABHALTA wird in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit einer Aluminium-Deckfolie geliefert.

Packungen mit 28 oder 56 Hartkapseln.

Bündelpackungen mit 168 (3 Packungen mit 56) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/24/1802/001-003

ZULASSUNG17. Mai 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.