Prospect EYLEA 114.3mg / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ
Indicat în: degenerescență maculară; edem macular diabetic
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: aflibercept (proteină de fuziune)
ATC: S01LA05 (Organe senzitive | Agenți pentru boli vasculare ale ochiului | Agenți antineovascularizație)
Poate provoca tulburări de vedere.
Aflibercept este un medicament utilizat în tratamentul unor afecțiuni oftalmologice și oncologice. În oftalmologie, este indicat pentru tratarea degenerescenței maculare legate de vârstă (forma umedă), a edemului macular diabetic, a edemului macular secundar ocluziei venei retiniene și a neovascularizației coroidiene. În oncologie, este utilizat în combinație cu alte medicamente pentru tratarea anumitor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul colorectal metastatic.
Aflibercept acționează ca un inhibitor al factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), blocând formarea de noi vase de sânge anormale și reducând scurgerile de lichid din vasele de sânge. În oftalmologie, este administrat prin injecții intravitreene, iar în oncologie, prin perfuzie intravenoasă.
Reacțiile adverse pot include iritații oculare, dureri oculare, creșterea presiunii intraoculare sau inflamații locale în cazul administrării oftalmologice. În utilizarea oncologică, pot apărea hipertensiune arterială, oboseală, diaree sau risc crescut de sângerare. Administrarea trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă, iar pacienții trebuie să informeze medicul despre alte afecțiuni sau tratamente în curs.
Date generale despre EYLEA 114.3mg / ml
- Substanța: aflibercept
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W69961001
- Concentrație: 114.3mg / ml
- Forma farmaceutică: SOLUȚIE INJECTABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla cu solutie injectabila+1 ac cu filtru
- Tip produs: Original
- Preț: 3316.30 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru aflibercept
Concentrațiile disponibile pentru aflibercept
- 114.3mg/ml
- 25mg/ml
- 40mg/ml
Prospect EYLEA 114.3mg/ml
Listele de compensare pentru EYLEA 114.3mg / ml Bayer
Conținutul prospectului pentru medicamentul EYLEA 114.3mg / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
1 ml de soluție injectabilă conține aflibercept* 114,3 mg.
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă
Fiecare flacon conține aflibercept 30,1 mg în 0,263 ml soluție. Acesta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,07 ml, conținând aflibercept 8 mg.
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
Fiecare seringă preumplută conține aflibercept 21 mg în 0,184 ml soluție. Aceasta furnizează o cantitate utilizabilă pentru administrarea unei doze unice de 0,07 ml, conținând aflibercept 8 mg.
* Aflibercept este o proteină de fuziune formată din fragmente VEGF uman (factor endotelial de creștere vasculară) din domenii ale receptorilor 1 și 2 extracelulari fuzionați cu fragmentul Fc a
IgG1 uman obținută, prin tehnologie ADN recombinantă, în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.
Excipient cu efect cunoscutFiecare ml de soluție injectabilă conține 0,3 mg de polisorbat 20 (E 432).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă (injecție)
Soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben pal, izoosmotică, pH 5,8.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eylea este indicată la adulți pentru tratamentul:
- degenerescenței maculare legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn) (vezi pct. 5.1),
- afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD) (vezi pct. 5.1)
- afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retiniene (OVR de ram, centrală și hemiretiniană) (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Eylea trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în injecțiile intravitreene.
DozeDMLVn și EMD
Doza recomandată este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluție. Doza este aceeași pentru indicațiile DMLVn și EMD. Doza de 8 mg necesită utilizarea Eylea 114,3 mg/ml.
Pentru pacienții care încep tratamentul, Eylea se administrează cu 1 injecție pe lună pentru 3 doze consecutive. Intervalele de administrare a injecției pot fi apoi extinse până la o dată la 4 luni, în funcție de raționamentul medicului cu privire la rezultatele vizuale și/sau anatomice. Ulterior, intervalele de tratament pot fi extinse și mai mult, până la 6 luni, cum ar fi cu o schemă de tratament și extindere, menținând în același timp rezultatele vizuale și/sau anatomice stabile (vezi pct. 5.1).
Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu Eylea 40 mg/ml sau alte medicamente anti-VEGF și care fac trecerea la Eylea 114,3 mg/ml, regimul de tratament poate diferi față de cel utilizat pentru pacienții care nu au fost tratați anterior. Intervalele de tratament trebuie să fie determinate pe baza rezultatelor vizuale și/sau anatomice (vezi secțiunea 5.1).
- La pacienții cu rezultate vizuale și anatomice stabile, intervalele de tratament anterioare pot fi menținute sau extinse după prima injecție de Eylea 114,3 mg/ml, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
- La pacienții cu rezultate vizuale și/sau anatomice suboptime, tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml poate începe cu 1 injecție pe lună timp de până la 3 doze consecutive, urmată de ajustarea intervalelor de injecție, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului. Intervalul dintre 2 injecții nu trebuie să fie mai scurt de 1 lună.
Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică că pacientul nu beneficiază din continuarea tratamentului, Eylea 114,3 mg/ml trebuie oprit.
Eylea la doze lunare de 8 mg nu a fost studiat pentru mai mult de 3 doze consecutive în studiile
PULSAR (DMLVn) și PHOTON (EMD). Datele disponibile susțin administrarea a mai mult de 3 doze lunare consecutive la anumiți pacienți, totuși datele sunt în prezent limitate.
Frecvența vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului și este la aprecierea medicului. Pentru evenimentele la care tratamentul trebuie întrerupt, vezi pct. 4.4.
OVR
Doza recomandată este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluție. Doza de 8 mg necesită utilizarea Eylea 114,3 mg/ml.
Pentru pacienții care încep tratamentul, Eylea se administrează cu 1 injecție pe lună pentru 3 doze consecutive. Intervalele dintre injecții pot fi prelungite apoi pe baza deciziei medicului în funcție de rezultatele vizuale și/sau anatomice (vezi pct. 5.1).
Pentru pacienții care au fost tratați anterior cu Eylea 40 mg/ml sau alte medicamente anti-VEGF și care fac trecerea la Eylea 114,3 mg/ml, regimul de tratament poate fi diferit față de cel utilizat pentru pacienții care nu au fost tratați anterior. Intervalele de tratament trebuie să fie determinate pe baza rezultatelor vizuale și/sau anatomice (vezi pct. 5.1).
- La pacienții cu rezultate vizuale și anatomice stabile, intervalele de tratament anterioare pot fi menținute sau extinse după prima injecție de Eylea 114,3 mg/ml, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
- La pacienții cu rezultate vizuale și/sau anatomice suboptime, tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml poate începe cu 1 injecție pe lună timp de până la 3 doze consecutive, urmat de ajustarea intervalelor de injectare, cum ar fi cu un regim de dozare de tip tratament și extindere.
Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului (vezi pct. 5.1). Intervalul dintre 2 injecții nu trebuie să fie mai scurt de 1 lună.
Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică că pacientul nu beneficiază din continuarea tratamentului, Eylea 114,3 mg/ml trebuie oprit.
Frecvența vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului și este la aprecierea medicului. Pentru evenimentele în care tratamentul trebuie întrerupt, vezi pct. 4.4.
Grupe speciale de paciențiInsuficiență renală sau hepatică
Nu s-au efectuat studii specifice cu Eylea la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică.
Datele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).
VârstniciDatele disponibile nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Eylea la acești pacienți.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml nu au fost stabilite la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. Nu există o utilizare relevantă a Eylea 114,3 mg/ml la copii și adolescenți în indicațiile
DMLVn, EMD și OVR.
Mod de administrareEylea se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.
Injecțiile intravitreene trebuie efectuate de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene, conform standardelor medicale și ghidurilor în vigoare. În general, trebuie să se asigure condiții adecvate de anestezie și asepsie, inclusiv administrarea locală a unui bactericid cu spectru larg (de exemplu povidonă iodată aplicată la nivelul pielii perioculare, pleoapei și suprafeței oculare). Se recomandă dezinfecția chirurgicală a mâinilor, utilizarea mănușilor sterile, a unor câmpuri sterile și a unui specul de pleoape steril (sau echivalent).
Acul pentru injectare trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitroasă, evitându-se meridianul orizontal în direcția centrului globului ocular. Apoi se injectează un volum de 0,07 ml. Pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.
Imediat după injectarea intravitreană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare. Monitorizarea adecvată poate consta în verificarea perfuzării nervului optic sau tonometrie. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil echipament steril pentru paracenteza camerei anterioare.
După injectarea intravitreană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (de exemplu durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).
Fiecare flacon sau seringă preumplută trebuie utilizat(ă) numai pentru tratamentul unui singur ochi.
După injectare, eliminați orice medicament neutilizat sau material rezidual conform cerințelor locale.
Pentru manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Infecție oculară sau perioculară.
- Inflamație intraoculară activă, severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacții legate de injecția intravitreană
Injecțiile intravitreene, inclusiv cele cu Eylea, au fost asociate cu endoftalmită, inflamație intraoculară, dezlipire de retină, ruptură de retină și cataractă traumatică (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate întotdeauna tehnici adecvate de injectare aseptică atunci când se administrează Eylea. Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine orice simptom care sugerează endoftalmită sau oricare dintre evenimentele menționate mai sus, iar acestea trebuie abordate terapeutic în mod corespunzător.
Creșterea presiunii intraoculare
S-au observat creșteri ale presiunii intraoculare în decurs de 60 de minute de la administrarea unei injecții intravitreene, inclusiv la cele cu Eylea (vezi pct. 4.8). Atât presiunea intraoculară cât și perfuzia la nivelul rădăcinii nervului optic trebuie monitorizate și tratate corespunzător. Sunt necesare precauții speciale la pacienții cu glaucom insuficient controlat prin tratament (nu se injectează Eylea dacă presiunea intraoculară este ≥ 30 mmHg).
ImunogenitateDeoarece este o proteină folosită în scop terapeutic există potențial de imunogenitate în cazul administrării de aflibercept (vezi pct. 5.1). Pacienții ar trebui instruiți să raporteze orice semn sau simptom de inflamație intraoculară, cum ar fi durere, fotofobie sau roṣeață, care ar putea fi semne clinice atribuite hipersensibilității.
Efecte sistemiceS-au raportat reacții adverse sistemice, incluzând hemoragii non-oculare și evenimente tromboembolice arteriale după administrarea intravitreană a inhibitorilor VEGF și există un risc teoretic ca acestea să fie asociate cu inhibarea VEGF (vezi pct. 4.8).
Există date limitate privind siguranța tratamentului la pacienții cu DMLVn, EMD și OVR cu antecedente de accident vascular cerebral, accidente ischemice tranzitorii sau infarct miocardic în intervalul anterior de 6 luni. Trebuie manifestată precauție în cazul în care sunt tratați acești pacienți.
Tratament bilateralSiguranța și eficacitatea tratamentului bilateral cu Eylea 114,3 mg/ml per ochi nu au fost studiate (vezi pct. 5.1). Dacă tratamentul bilateral este efectuat în același timp, aceasta ar putea duce la o expunere sistemică crescută, ceea ce ar putea crește riscul de reacții adverse sistemice.
Utilizarea concomitentă a altor anti-VEGF
Datele disponibile referitoare la utilizarea concomitentă a Eylea cu alte medicamente anti-VEGF (sistemice sau oculare) sunt limitate.
Întreruperea tratamentuluiTratamentul trebuie întrerupt în cazul:
- scăderii celei mai bune acuități vizuale corectate (BAVC) cu ≥ 30 litere comparativ cu ultima verificare a acuității vizuale
- unei dezlipiri regmatogene de retină sau cu perforații maculare în stadiul 3 sau 4
- rupturii de retină
- unei hemoragii subretiniene care a inclus centrul foveei, sau, dacă suprafața hemoragiei este ≥ 50% din toată aria lezată
- planificării sau efectuării unei intervenții chirurgicale intraoculare, mai devreme de 28 de zile înainte sau după aceasta.
Ruptură la nivelul epiteliului pigmentar al retinei
Factorii de risc asociați cu apariția unei rupturi la nivelul epiteliului pigmentar al retinei după tratamentul anti-VEGF pentru DMLVn includ detașarea mare și/sau profundă a epiteliului pigmentar al retinei. Inițierea tratamentului cu aflibercept trebuie efectuată cu precauție la pacienții care prezintă acești factori de risc privind rupturile epiteliului pigmentar al retinei.
Femei aflate la vârstă fertilăFemeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima injecție intravitreană cu Eylea 114,3 mg/ml (vezi pct. 4.6).
Grupe de pacienți pentru care există date limitateExistă doar o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu o valoare a HbA1c peste 12% sau cu retinopatie diabetică proliferativă.
Eylea nu a fost studiat la pacienții cu infecții sistemice active sau la pacienții cu afecțiuni concomitente oculare, cum ar fi dezlipirea de retină sau gaura maculară. De asemenea, nu există experiență în ceea ce privește tratamentul cu Eylea la pacienții diabetici cu hipertensiune arterială necontrolată. Această lipsă a informațiilor trebuie luată în considerare de către medic atunci când tratează acești pacienți.
Informații despre excipiențiAcest medicament conține 0,021 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,07 ml echivalent cu 0,3 mg/ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima injecție intravitreană cu Eylea 114,3 mg/ml.
SarcinaDatele provenite din utilizarea aflibercept la femeile gravide sunt limitate.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt.
AlăptareaPe baza unor date foarte limitate la om, aflibercept poate fi excretat în laptele uman la niveluri scăzute. Aflibercept este o moleculă proteică mare și cantitatea de medicament absorbită de copil este de așteptat să fie minimă. Efectul aflibercept asupra nou-născutului/sugarului alăptat sunt necunoscute.
Ca o măsură de precauție, nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Eylea 114,3 mg/ml.
FertilitateaNu există date privind fertilitatea la om. Rezultatele provenite din studiile la animale, cu expunere sistemică mare, indică faptul că aflibercept poate afecta fertilitatea la masculi și femele (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Injecția cu Eylea are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje din cauza tulburării vizuale temporare asociate cu administrarea injecțiilor sau examinarea oculară. Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să manipuleze utilaje până când funcția lor vizuală nu s-a restabilit suficient.
4.8 Reacţii adverse
Reacțiile adverse grave au fost cataracta (7,1%), creșterea presiunii intraoculare (3,8%), hemoragia retiniană (2,8%), hemoragia vitreană (1,1%), cataracta subcapsulară (0,6%), ruptura de retină (0,5%), cataracta nucleară (0,4%) și dezlipirea de retină (0,4%).
Reacțiile adverse observate cel mai frecvent, apărute la pacienții cărora li s-a administrat Eylea 114,3 mg/ml au fost cataracta (7,1%), scăderea acuității vizuale (4,3%), hemoragie conjunctivală (4,0%), creșterea presiunii intraoculare (3,8%), dezlipire de corp vitros (3,5%), flocoane intravitreene (3,2%) și hemoragie retiniană (2,8%).
Profilul de siguranță observat în cele 4 studii clinice a fost similar la pacienții tratați cu
Eylea 114,3 mg/ml (N=1 808) și Eylea 40 mg/ml (N=857) și la pacienții cu DMLVn, EMD și
OVR.
Rezumatul reacțiilor adverse - lista tabelară
Populația de siguranță a fost constituită din 1 808 pacienți tratați cu Eylea 114,3 mg/ml timp de până la 96 de săptămâni în 4 studii clinice de fază II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR).
Datele privind siguranța, descrise mai jos, includ toate reacțiile adverse raportate cu o posibilitate rezonabilă de cauzalitate legată de procedura de injectare sau de medicament.
Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe, utilizând următoarea convenție: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1: Toate reacțiile adverse asociate tratamentului, raportate la pacienții cu DMLVn,
EMD sau OVR tratați cu Eylea 114,3 mg/ml în studii clinice de fază II/III
Clasificarea pe aparate,
Frecvența Reacție adversă sisteme și organe
Tulburări ale sistemului
Frecvente Hipersensibilitate* imunitar
Tulburări oculare Frecvente Cataractă,
Creșterea presiunii intraoculare, Flocoane intravitreene, Dezlipire de corp vitros, Hemoragie vitreană, Hemoragie retiniană , Scăderea acuității vizuale, Durere oculară, Hemoragie conjunctivală,
Keratită punctată, Abraziune corneană
Mai puțin Dezlipire de retină, Ruptură de retină, Ruptura frecvente epiteliului retinian pigmentar, Dezlipirea epiteliului retinian pigmentar, Uveită, Irită, Iridociclită,
Vitrită, Cataractă corticală, Cataractă nucleară,
Cataractă subcapsulară, Eroziune corneană, Vedere încețoșată, Durere la locul de injecție, Senzație de corpi străini la nivel ocular, Hiperlacrimație,
Hemoragie la locul de injecție, Hiperemie conjunctivală, Opacități lenticulare, Edem palpebral, Hiperemie oculară, Iritație la locul de injecție, Degenerare a retinei, Edem cornean
Rare Cecitate, Endoftalmită, Iritație a pleoapelor
Cu frecvență
Sclerită** necunoscută
* Raportările de hipersensibilitate au inclus erupții cutanate tranzitorii, prurit, urticarie.
** Din raportările post-marketing.
Următoarele reacții adverse la Eylea 40 mg/ml se consideră, de asemenea, a fi preconizate cu
Eylea 114,3 mg/ml: senzație anormală în ochi, defect al epiteliului cornean, congestie a camerei anterioare, cataractă traumatică, hipopion, reacții anafilactice/anafilactoide severe.
Descrierea reacțiilor adverse selectateEvenimente adverse asociate clasei de medicamente
Evenimentele arteriale tromboembolice (EAT) sunt reacții adverse potențial corelate cu inhibiția sistemică a VEGF. Există un risc teoretic de EAT, inclusiv accident vascular cerebral și infarct miocardic, în urma administrării intravitreene de inhibitori ai VEGF. A fost observată o rată scăzută a incidenței EAT în studiile clinice cu aflibercept la pacienții cu DMLVn, EMD și OVR.
Referitor la toate indicațiile, nu a fost observată nicio diferență notabilă între grupurile tratate cu
Eylea 114,3 mg/ml și grupurile comparator tratate cu Eylea 40 mg/ml.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu un volum crescut de soluție injectabilă poate crește presiunea intraoculară. Prin urmare, în cazul supradozajului trebuie monitorizată presiunea intraoculară și trebuie inițiat tratamentul adecvat de către medicul curant, dacă acest lucru este considerat necesar (vezi pct. 4.4 și 6.6).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente oftalmologice/Medicamente antineovascularizație
Codul ATC: S01LA05
Aflibercept este o proteină recombinantă de fuziune, formată din porțiuni ale domeniilor extracelulare ale receptorilor 1 și 2 ai VEGF uman, fuzionate cu porțiunea Fc a IgG1 umane.
Aflibercept este obținut prin tehnologie ADN recombinantă în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) K1.
Mecanism de acțiuneFactorul A endotelial de creștere vasculară (VEGF-A) și factorul placentar de creștere (PlGF) sunt membri ai familiei VEGF a factorilor angiogeni, care pot acționa ca factori puternici mitogeni, chemotactici și de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF acționează prin intermediul a doi receptori ai tirozin kinazelor, VEGFR-1 și VEGFR-2, prezenți pe suprafața celulelor endoteliale. PlGF se leagă numai de VEGFR-1, prezent de asemenea pe suprafața leucocitelor.
Activarea în exces a acestor receptori de către VEGF-A poate determina apariția neovascularizației patologice și creșterea permeabilității vasculare. PlGF poate acționa independent pentru a activa
VEGFR-1 și a promova astfel un răspuns inflamator în interiorul retinei și este cunoscut că crește în stări patologice, cum ar fi degenerescenţa maculară legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn), retinopatia diabetică (RD), edemul macular diabetic (EMD) și ocluzia venei retiniene (OVR).
Efecte farmacodinamiceAflibercept acționează ca un receptor capcană, solubil, care se leagă de VEGF-A și de factorul placentar de creștere (PlGF), cu afinitate superioară receptorilor naturali ai acestora și astfel poate inhiba legarea și activarea acestor receptori înrudiți ai VEGF.
În studiile la animale, aflibercept poate împiedica neovascularizarea patologică și scurgerea vasculară într-o serie de modele diferite de boli oculare.
DMLVn
DMLVn se caracterizează prin apariția neovascularizației patologice coroidale (NVC). Scurgerea sângelui și lichidelor de la nivelul NVC poate provoca edem retinian și/sau hemoragie sub-/intraretiniană, ceea ce duce la pierderea acuității vizuale.
Efectele farmacodinamice ale aflibercept 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 (8Q12) și la fiecare 16 (8Q16) săptămâni sunt descrise în comparație cu aflibercept 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru indicația de degenerescenţă maculară legată de vârstă forma neovasculară (umedă) (DMLVn). Aceste efecte sunt prezentate ca modificare a dimensiunii NVC de la momentul inițial la săptămâna 12; modificarea suprafeței totale a leziunii de la momentul inițial la săptămânile 48, 60 și 96; și modificarea grosimii centrale a retinei (CRT) față de momentul inițial.
În grupul cumulat de pacienți tratați cu 8Q12 sau 8Q16, reducerile suprafeței totale a leziunii (media
LS, pe baza MMMR) în săptămâna 12 au fost de -1,63 mm2, comparativ cu -1,17 mm2 pentru pacienții tratați cu 2Q8.
Efectele farmacodinamice au fost, în general, menținute până în săptămâna 156.
Tabelul 2: Parametru farmacodinamic (set de analiză complet) în studiul PULSAR
Săptă Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Rezultate de eficacitate mâna (N = 335) (N = 338) (N = 336)
Modificarea suprafeței totale a leziunii față de valoarea inițială [mm2]
Media LS A 12 -0,55 -0,30
Media aritmetică (AS) observată -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6)
Media LS (ES) A -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22)
Diferența între mediile LS -0,55 -0,44 (IÎ 95%) A,B (-1,04, -0,06) (-0,94, -0,06)
Media aritmetică (AS) observată -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2)
Media celor mai mici pătrate
A -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20) (ES) 60
Diferența între mediile LS -0,24 -0,29 (IÎ 95%) A,B (-0,72, 0,24) (-0,79, 0,20)
Media aritmetică (AS) observată -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4)
Media celor mai mici pătrate -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20) (ES)A 96
Diferența între mediile LS -0,25 -0,24 (IÎ 95%) A,B (-0,72, 0,21) (-0,71, 0,22)
A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre măsurarea inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.
B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8.
IÎ: Interval de încredere
LS: Cele mai mici pătrate
AS: Abatere standard
ES: Eroare standard
Figura 1: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce privește grosimea centrală a retinei (GCR) față de momentul inițial în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PULSAR
- 146,82
- 148,75
- 151,97 săptămâni
Modificarea medieie celor mai mici pătrate in ceea ce privește GCR (microni)
EMDEdemul macular diabetic se caracterizează prin creșterea permeabilității vasculare și deteriorarea capilarelor retiniene, care poate duce la pierderea acuității vizuale.
Efectele farmacodinamice ale aflibercept 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 (8Q12) și la fiecare 16 (8Q16) săptămâni sunt descrise în comparație cu aflibercept 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8) pentru indicația de edem macular diabetic (EMD). Aceste efecte sunt prezentate ca modificare a suprafeței de scurgere de la momentul initial până la săptămânile 48, 60 și 96.
Efectele farmacodinamice au fost, în general, menținute până în săptămâna 156.
Tabelul 3: Parametru farmacodinamic (set de analiză complet) în studiul PHOTON
Săptă Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Rezultate de eficacitate mâna (N = 328) (N = 163) (N = 167)
Modificarea suprafeței totaleA de scurgere față de valoarea inițială [mm2]
Media aritmetică (AS) observată 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11) 60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89) 96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26)
A bazat pe măsurare angiofluorografică
AS: Abatere standard
Figura 2: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce privește grosimea centrală a retinei (GCR) față de momentul inițial în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PHOTON
- 158,39
- 191,26
- 193,99 săptămâni
ImunogenitateDupă administrarea de Eylea 114,3 mg/ml timp de până la 96 săptămâni de tratament, anticorpii împotriva Eylea 114,3 mg/ml au fost detectați la 2,5% până la 4,4% de pacienți tratați pentru DMLVn și EMD. Nu a fost observată nicio dovadă a impactului anticorpilor împotriva medicamentului asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.
OVR
În OVR, survine ischemia retiniană care semnalează eliberarea de VEGF care, la rândul său, destabilizează joncțiunile strânse și încurajează proliferarea celulară endotelială. Reglarea ascendentă a
VEGF se asociază cu ruperea barierei hemato-retiniene, iar această permeabilitate vasculară crescută determină edem retinian, stimularea creșterii celulelor endoteliale și neovascularizare.
Modificarea mediei celor mai mici pătrate în ceea ce privește GCR (microni)
Tabelul 4: Parametru farmacodinamic (set complet de analiză) în studiul QUASAR
Săptă Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Rezultate de eficacitate mâna (N = 293) (N = 301)
Modificarea GCR față de momentul inițial [microni]
Media aritmetică (AS) observată -365,9 (239,9) -397,3 (257,7)
Media celor mai mici pătrate (ES) A 36 -370,9 (3,1) -370,8 (3,9)
Diferența între mediile LS (IÎ 95%) A,B -0,1 (-10,0; 9,8)
Media aritmetică (AS) observată -355,5 (239,5) -373,0 (252,1)
Media celor mai mici pătrate (ES) A 64 -361,1 (4,3) -353,7 (5,2)
Diferența între mediile LS (IÎ 95%) A,B -7,4 (-20,7; 5,9)
A Media celor mai mici pătrate, IÎ și valoarea pe baza MMMR cu măsurarea inițială a GCR drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre măsurarea GCR inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.
B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q8/3 minus grupul cu 2Q4.
IÎ: Interval de încredere
GCR: Grosimea centrală a retinei
LS: Cele mai mici pătrate
AS: Abatere standard
ES: Eroare standard
Figura 3: Modificarea mediei LS pentru grosimea centrală a retinei (GCR) de la momentul inițial până în săptămâna 64 (set complet de analiză) în studiul QUASAR
- 353,7
- 361,1 săptămâni 2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)
Eficacitate și siguranță clinicăDMLVn
Obiectivele studiului
Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, dublu mascat, controlat activ (PULSAR) la pacienții cu DMLVn netratați anterior.
Obiectivul principal a fost de a determina dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 12 sau 16 săptămâni (8Q16) oferă o modificare a acuității vizuale optim corectate (AVOC) neinferioară comparativ cu Eylea 40 mg/ml o dată la 8 săptămâni la pacienții cu DMLVn.
Obiectivele secundare au fost de a determina efectul Eylea 114,3 mg/ml față de Eylea 40 mg/ml asupra măsurătorilor anatomice și altor măsurători vizuale ale răspunsului și de a evalua siguranța, imunogenitatea și farmacocinetica pentru aflibercept.
Modificarea medie a LS pentru GCR (microni)
Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) măsurată prin scorul Studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 48.
Criteriile finale de evaluare secundare cheie au fost modificarea AVOC față de momentul inițial în săptămâna 60 și proporția de pacienți fără lichid intraretinian (LIR) și fără lichid subretinian (LSR) în subcâmpul central în săptămâna 16.
Alte criterii finale de evaluare secundare au fost proporția de pacienți care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial în săptămâna 48, proporția de pacienți care au obținut un scor
ETDRS de citire a literelor de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 48 și modificarea față de momentul inițial în ceea ce privește scorul total al Chestionarului-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) scorul total în săptămâna 48, printre altele.
În studiul PULSAR au fost tratați în total 09 pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 1:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:
1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 săptămâni (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 16 săptămâni (8Q16) 3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8)
Toți pacienții au primit 3 injecții inițiale din doza repartizată la intervale de 4 săptămâni. Conform protocolului de studiu, intervalul grupurilor 8Q12 și 8Q16 trebuia scurtat dacă erau îndeplinite ambele criterii următoare:
1. pierdere >5 litere în AVOC din săptămâna 12 și 2. creștere >25 microni a grosimii centrale a retinei (GCR) din săptămâna 12 sau o nouă hemoragie foveală sau nouă neovascularizare foveală.
În plus, din săptămâna 52, pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și 8Q16 conform protocolului de studiu care și-au menținut sau scurtat intervalul în anul 1 erau eligibili pentru prelungirea intervalului (cu incremente de 4 săptămâni) dacă erau îndeplinite următoarele criterii:
1. pierdere <5 litere a AVOC din săptămâna 12 și 2. fără lichid în subcâmpul central pe tomografia în coerență optică (TCO) și 3. niciun nou debut de hemoragie foveală sau neovascularizare foveală.
Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 8 săptămâni în toate grupurile.
Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml sau alt medicament anti-VEGF în celălalt ochi.
Caracteristicile pacienților la momentul inițial
Vârstele pacienților au variat între 50 și 96 de ani, cu o medie de 74,5 de ani.
Aproximativ 92% (309/335) și 87% (295/338) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și, respectiv, 8Q16, aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult și aproximativ 51% (172/335) și 51% (171/338) aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult.
RezultatePacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 48 au primit un număr median (media) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) și, respectiv, 7,0 (6,9) injecții.
În săptămâna 48, în grupul 8Q12, la 79,4% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q12, în timp ce în grupul 8Q16 la 76,6% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q16.
Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 60 au primit un număr median (media) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) și, respectiv, 9,0 (8,8) injecții.
În săptămâna 60, intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 16 săptămâni la 43,1% dintre pacienții din grupul 8Q12 și intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 20 de săptămâni la 38,5% dintre pacienții din grupul 8Q16.
Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 96 au primit un număr median (media) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) și, respectiv, 13,0 (12,8) injecții.
În săptămâna 96, în grupurile cumulate 8Q12 și 8Q16, 71,0% dintre pacienți au atins intervale de tratament de ≥16 săptămâni, 46,8% au atins intervale de tratament de ≥20 săptămâni și 27,8% dintre pacienți au atins intervale de tratament de 24 săptămâni, menținând în același timp rezultate vizuale și anatomice.
Tratamentul cu 8Q12 și 8Q16 s-a dovedit a fi neinferior și echivalent clinic cu tratamentul cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal al eficacității 'modificarea medie a AVOC în săptămâna 48” și criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității 'modificarea medie a AVOC în săptămâna 60”. Efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml în modificarea medie a AVOC a fost menținută până în săptămâna 96.
În plus, tratamentul cu Eylea (grupurile 8Q12 și 8Q16 cumulate) s-a dovedit a fi superior tratamentului cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității 'proporția de pacienți fără lichid intraretinian (LIR) și fără lichid subretinian (LSR) în subcâmpul central în săptămâna 16” (vezi Tabelul 5).
Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate din studiul PULSAR
Săptă Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Rezultate de eficacitate mâna (N = 335) (N = 338) (N = 336)
Modificarea AVOC față de valoarea inițială, măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor D
Media aritmetică (AS) observată 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2)
Media LS (ES) A 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74)
Diferența între mediile LS -0,97 -1,14
A,B 48 (IÎ 95%) (-2,87, 0,92) (-2,97, 0,69)
Valoarea p (test de neinferioritate
A,B 0,0009 0,0011 unilateral la o marjă de 4 litere)
Media aritmetică (AS) observată 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6)
Media LS (ES) A 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68)
Diferența între mediile LS -0,86 -0,92 (IÎ 95%) A,B (-2,57, 0,84) (-2,51, 0,66)
Valoarea p (test de neinferioritate 0,0002 <0,0001 unilateral la o marjă de 4 litere) A,B
Media aritmetică (AS) observată 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8)
Media LS (ES) A 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73)
Diferența între mediile LS -1,01 -1,08 (IÎ 95%) A,B (-2,82, 0,80) (-2,87, 0,71)
Pacienți fără LIR și fără LSR în subcâmpul central D
Proporție (LOCF) 63,3% 51,6%
Diferența de proporție ajustată 11,7% (5,3%, 18,2%) (IÎ 95%) B,C 16
Valoare p (test de superioritate 0,0002 unilateral) B, C
Proporție (LOCF) 71,1% 66,8% 59,4%
Diferența de proporție ajustată 48 11,7% 7,5% (IÎ 95%) B,C (4,5%, 18,9%) (0,1%, 14,8%)
Proporție (LOCF) 74,6% 72,2% 74,6%
Diferența de proporție ajustată 60 0,0% -2,2% (IÎ 95%) B,C (-6,6%, 6,7%) (-8,9%, 4,4%)
Proporție (LOCF) 69,6% 63,6% 66,5%
Diferența de proporție ajustată 96 3,0% -3,0% (IÎ 95%) B,C (-4,1%, 10,1%) (-10,2%, 4,2%)
Săptă Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Rezultate de eficacitate mâna (N = 335) (N = 338) (N = 336)
Pacienți care obțin un scor ETDRS de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) D
Proporție (LOCF) 56,9% 54,3% 57,9%
Diferența de proporție ajustată 48 -0,2% -2,2% (IÎ 95%) B,C (-6,6%, 6,2%) (-8,4%, 4,0%)
Proporție (LOCF) 56,3% 54,6% 58,2%
Diferența de proporție ajustată 60 -1,1% -2,3% (IÎ 95%) B,C (-7,5%, 5,3%) (-8,7%, 4,1%)
Proporție (LOCF) 53,3% 53,1% 56,7%
Diferența de proporție ajustată 96 -2,7% -2,4% (IÎ 95%) B,C (-9,4%, 4,0%) (-9,1%, 4,2%)
Pacienții care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial D
Proporție (LOCF) 20,7% 21,7% 22,1%
Diferența de proporție ajustată 48 -1,7% -0,9% (IÎ 95%) B,C (-7,8%, 4,3%) (-7,0%, 5,1%)
Proporție (LOCF) 23,7% 23,1% 23,3%
Diferența de proporție ajustată 60 0,1% -0,7% (IÎ 95%) B,C (-6,2%, 6,3%) (-6,9%, 5,5%)
Proporție (LOCF) 22,2% 22,8% 24,2%
Diferența de proporție ajustată 96 -2,4% -2,0% (IÎ 95%) B,C (-8,4%, 3,6%) (-8,0%, 4,1%)
Ultimele intervale de tratament preconizate
Pacienți la interval de tratament ≥Q12 E
Proporție (cumulată din grupurile 8Q12 87,8% n/a și 8Q16) 96
Proporție 86,6% 89,0% n/a
Pacienți la interval de tratament ≥Q16 E
Proporție (cumulată din grupurile 8Q12 71,0% n/a și 8Q16) 96
Proporție 63,6% 78,4% n/a
Pacienți la interval de tratament ≥Q20 E
Proporție (cumulată din grupurile 8Q12 46,8% n/a și 8Q16) 96
Proporție 40,5% 53,1% n/a
Pacienți la interval de tratament Q24 E
Proporție (cumulată din grupurile 8Q12 27,8% n/a și 8Q16) 96
Proporție 24,7% 30,8% n/a
A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.
B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau cu 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8.
C Diferența de tratament ponderată Mantel-Haenszel cu variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) și IÎ calculate folosind o aproximare normală.
D Setul de analiză complet
E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv
IÎ: Interval de încredere
LOCF: Ultima observație efectuată
LS: Cele mai mici pătrate
AS: Abatere standard
ES: Eroare standard
Intervalele de tratament au fost analizate într-o manieră exploratorie pre-specificată.
Figura 4: Modificarea celor mai mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală optim corectată (AVOC), așa cum a fost măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor, de la momentul inițial până în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PULSAR +6,60 +5,59 +5,52 săptămâni
Figura 5: Ultimul interval de tratament preconizat în săptămâna 96
Cumulate în grupurile 8Q12 și 8Q16 i 27,8% Q24 46,8% ≥Q20 71,0% 19,0% Q20 ≥Q16 87,8% ≥Q12 24,2% Q16 16,8% Q12 12,2% Q8
Aflibercept a demonstrat la toate dozele (8Q12, 8Q16, 2Q8) o creștere semnificativă față de momentul inițial în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar al eficacității reprezentat de Chestionarul-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25).
Nu s-au identificat diferențe semnificative clinic între grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 în ceea ce privește modificările scorului total al NEI-VFQ-25 în săptămâna 48 și săptămâna 96 față de momentul inițial.
Modificarea medie a celor ma i mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală (litere) ETDRS
Rezultatele eficacității în subgrupurile evaluabile pentru vârstă, sex, regiune geografică, etnie, rasă,
AVOC inițială și tip de leziune au fost în concordanță cu rezultatele obținute la populația generală.
Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 96.
Rezultate - Faza de extensie PULSAR
La sfârșitul fazei principale a studiului, la săptămâna 96, pacienții au putut să se înroleze în faza de extensie deschisă de 60 de săptămâni. 417 pacienți, inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, au continuat cu
Eylea 114,3 mg/ml, menținându-și ultimele intervale. 208 pacienți, inițial alocați la 2Q8 la începutul studiului, au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml, începând cu intervale de 12 săptămâni. Intervalele de tratament au putut fi ajustate ulterior în funcție de judecata medicului privind rezultatele vizuale și/sau anatomice.
În rândul pacienților inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost, în general, menținut pe parcursul celor 3 ani (săptămâna 156). Schimbarea medie LS de la valoarea inițială în grupurile combinate 8Q12 și 8Q16 a AVOC a fost de +3,41 litere, iar în GCR a fost de -148,05 microni la săptămâna 156.
În rândul pacienților inițial alocați la 2Q8, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost similar.
Schimbarea medie LS de la momentul inițial a AVOC a fost de +4,58 litere, iar în GCR a fost de -145,21 microni la săptămâna 156.
Pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 care au finalizat săptămâna 156 au primit un număr median (medie) de 13,0 (13,5) și respectiv 11,0 (12,2) injecții.
Pacienții care au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml și au finalizat săptămâna 156 au primit un număr total median (medie) de 18,0 (17,7) injecții, dintre care 5,0 (4,9) injecții au fost administrate după trecerea la Eylea 114,3 mg/ml în cadrul celor 60 de săptămâni ale fazei de extensie a studiului.
Profilul general de siguranță în faza de extensie a fost similar cu cel observat în faza principală.
Tabelul 6: Rezultate de eficacitate din faza de extensie PULSAR la săptămâna 156 8Q12 a continuat 8Q16 a continuat 2Q8 a trecut la cu cu
Rezultate de eficacitate Eylea 114,3 mg/ml
Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 208) (N = 185) (N = 190)
Modificare AVOC față de valoarea inițială +3,57 litere +3,23 litere +4,58 litere (media LS)
Modificarea GCR față de valoarea inițială
- 148,42 microni -147,54 microni -145,21 microni (media LS)
Ultimul interval de tratament intenționat A ≥12 săptămâni 76,2% 78,4% 78,5% ≥16 săptămâni 53,5% 62,1% 42,5% ≥20 săptămâni 37,8% 42,6% 16,1% 24 săptămâni 23,8% 24,2% NA B
A pe baza pacienților care au finalizat săptămâna 156
B NA pentru pacienții inițial randomizați la 2Q8, datorită designului studiului/duratei studiului.
EMDObiectivele studiului
Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, dublu mascat, controlat activ (PHOTON) la pacienții cu EMD.
Obiectivul principal a fost de a determina dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 12 (8Q12) sau 16 săptămâni (8Q16) oferă o modificare neinferioară a AVOC comparativ cu
Eylea 40 mg/ml o dată la 8 săptămâni.
Obiectivele secundare au fost de a determina efectul Eylea 114,3 mg/ml față de Eylea 40 mg/ml asupra măsurătorilor anatomice și a altor măsurători vizuale ale răspunsului și de a evalua siguranța, imunogenitatea și farmacocinetica pentru aflibercept.
Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a
AVOC măsurată prin scorul Studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 48.
Un criteriu final de evaluare secundar cheie a fost modificarea AVOC față de valoarea inițială în săptămâna 60.
Alte criterii finale de evaluare secundare au fost proporția de pacienți care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial în săptămâna 48, proporția de pacienți care au obținut un scor
ETDRS de citire a literelor de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 48 și modificarea față de momentul inițial în ceea ce privește scorul total al Chestionarului-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) scorul total în săptămâna 48, printre altele.
În studiul PHOTON au fost tratați în total 658 de pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 2:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:
1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 12 săptămâni (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 16 săptămâni (8Q16) 3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni (2Q8)
Pacienții care au trecut de la tratamentul cu alte medicamente anti-VEGF la Eylea 114,3 mg/ml au primit ultima injecție a tratamentului anterior cu cel puțin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml.
Toți pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 au primit inițial 3 injecții și toți pacienții din grupul 2Q8 au primit inițial 5 injecții la intervale de 4 săptămâni. Conform protocolului de studiu, intervalul din grupurile 8Q12 și 8Q16 trebuia scurtat dacă erau îndeplinite ambele criterii următoare:
1. Pierdere >10 litere în AVOC din săptămâna 12 în asociere cu EMD persistentă sau agravată și 2. Creștere de >50 microni a GCR din săptămâna 12.
În plus, din săptămâna 52, pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și 8Q16 conform protocolului de studiu care și-au menținut sau scurtat intervalul în anul 1 erau eligibili pentru prelungirea intervalului (cu incremente de 4 săptămâni) dacă erau îndeplinite următoarele criterii:
1. Pierdere <5 litere în AVOC din săptămâna 12 și 2. GCR <300 microni pe TCO-DS (sau <320 microni dacă se măsoară inclusiv RPE).
Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 8 săptămâni în toate grupurile.
Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml în celălalt ochi.
Caracteristicile pacienților la momentul inițial
Vârstele pacienților au variat între 24 și 90 de ani, cu o medie de 62,3 de ani.
Aproximativ 44% (143/328) și 44% (71/163) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q12 și, respectiv, 8Q16, aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult și aproximativ 11% (36/328) și 14% (14/163) aveau vârsta de 75 de ani sau mai mult.
Proporția de pacienți care au fost tratați anterior pentru EMD a fost echilibrată între grupurile de tratament (43,6% în grupul 8Q12, 43,6% în grupul 8Q16, 44,3% în grupul 2Q8).
RezultatePacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 48 au primit un număr median (media) de 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) și, respectiv, 8,0 (7,9) injecții.
În săptămâna 48, în grupul 8Q12, la 91,0% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q12, în timp ce în grupul 8Q16 la 89,1% dintre pacienți a fost menținut intervalul Q16.
Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 60 au primit un număr median (media) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) și, respectiv, 10,0 (9,8) injecții. În săptămâna 60, intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 16 săptămâni la 42,6% dintre pacienții din grupul 8Q12 și intervalul de administrare a tratamentului a fost extins la 20 de săptămâni la 34,2% dintre pacienții din grupul 8Q16.
Pacienții din grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 care au finalizat săptămâna 96 au primit un număr median (media) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) și respectiv, 14,0 (13,8) injecții.
În săptămâna 96, în grupurile cumulate 8Q12 și 8Q16, 72,4% dintre pacienți au atins intervale de tratament de ≥16 săptămâni, 44,3% au atins intervale de tratament de ≥20 săptămâni și 26,8% dintre pacienți au atins intervale de tratament de 24 săptămâni, menținând în același timp rezultate vizuale și anatomice.
Tratamentul cu Eylea (ambele grupuri, adică cu 8Q12 și cu 8Q16) s-a dovedit a fi neinferior și echivalent clinic cu tratamentul cu 2Q8 în ceea ce privește criteriul final de evaluare principal al eficacității 'modificarea medie a AVOC în săptămâna 48” și criteriul final de evaluare secundar cheie al eficacității 'modificarea medie a AVOC în săptămâna 60”. Efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml în modificarea medie a AVOC a fost menținută până în săptămâna 96.
Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate din studiul PHOTON
Săptă Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Rezultate de eficacitate mâna (N = 328) (N = 163) (N = 167)
Modificarea AVOC față de valoarea inițială, măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor D
Media aritmetică (AS) observată 8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99)
Media LS (ES) A 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8,67 (0,73)
Diferența între media LS -0,57 -1,44
A,B 48 (IÎ 95%) (-2,26, 1,13) (-3,27, 0,39)
Valoarea p (test de neinferioritate <0,000,0031 unilateral la o marjă de 4 litere) A,B
Media aritmetică (AS) observată 9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58)
Media LS (ES) A 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77)
Diferența între media LS -0,88 -1,76 (IÎ 95%) A,B (-2,67, 0,91) (-3,71, 0,19)
Valoarea p (test de neinferioritate 0,0003 0,0122 unilateral la o marjă de 4 litere) A,B
Media aritmetică (AS) observată 8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10)
Media LS (ES) A 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89)
Diferența între media LS 0,45 -1,11 (IÎ 95%) A,B (-1,55, 2,45) (-3,27, 1,05)
Pacienți care obțin un scor ETDRS de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) D
Proporție (LOCF) 65,3% 62,6% 63,0%
Diferența de proporție ajustată 48 2,45% -0,67% (IÎ 95%) B,C (-6,47%, 11,36%) (-11,16%, 9,82%)
Proporție (LOCF) 64,7% 62,0% 60,6%
Diferența de proporție ajustată 60 4,34% 1,63% (IÎ 95%) B,C (-4,72%, 13,40%) (-8,91%, 12,17%)
Proporție (LOCF) 66,9% 61,3% 63,0%
Diferența de proporție ajustată 96 4,01% -1,51% (IÎ 95%) B,C (-4,99%, 13,01%) (-11,91%, 8,89%)
Pacienții care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial D
Proporție (LOCF) 18,7% 16,6% 23,0%
Diferența de proporție ajustată 48 -4,64% -7,14% (IÎ 95%) B,C (-12,30%, 3,02%) (-15,45%, 1,17%)
Proporție (LOCF) 21,5% 16,0% 26,1%
Diferența de proporție ajustată -5,01% -10,78% (IÎ 95%) B,C 60 (-13,04%, 3,02%) (-19,27%, -2,29%)
Proporție (LOCF) 24,5% 19,6% 26,1%
Diferența de proporție ajustată 96 -1,88% -7,07% (IÎ 95%) B,C (-10,03%, 6,28%) (-15,94%, 1,80%)
Ultimele intervale de tratament preconizate
Pacienți la interval de tratament ≥Q12 E
Proporție (cumulată din grupurile 92,9% n/a 8Q12 și 8Q16) 96
Proporție 91,8% 95,0% n/a
Pacienți la interval de tratament ≥Q16 E
Proporție (cumulată din grupurile 72,4% n/a 8Q12 și 8Q16) 96
Proporție 64,1% 87,8% n/a
Pacienți la interval de tratament ≥Q20 E
Proporție (cumulată din grupurile 44,3% n/a 8Q12 și 8Q16) 96
Proporție 43,0% 46,8% n/a
Pacienți la interval de tratament Q24 E
Proporție (cumulată din grupurile 26,8% n/a 8Q12 și 8Q16) 96
Proporție 23,8% 32,4% n/a
A Media LS, IÎ și valoarea p pe baza MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC inițială categorică) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițială și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.
B Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q12 sau cu 8Q16 minus grupurile cu, respectiv, 2Q8.
C Diferența de tratament ponderată Mantel-Haenszel cu variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorială inițială) și IÎ calculate folosind o aproximare normală.
D Setul de analiză complet
E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv
IÎ: Interval de încredere
LOCF: Ultima observație efectuată
LS: Cele mai mici pătrate
AS: Abatere standard
ES: Eroare standard
Intervalele de tratament au fost analizate într-o manieră exploratorie pre-specificată.
Figura 6: Modificarea celor mai mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală optim corectată (AVOC), așa cum a fost măsurată prin scorul ETDRS de citire a literelor, de la momentul inițial până în săptămâna 96 (setul complet de analiză) în cadrul studiului PHOTON +8,15 +7,70 +6,59 săptămâni
Modificarea medie a celor mai mici pătrate în ceea ce privește acuitatea vizuală (litere)
ETDRS
Figura 7: Ultimul interval de tratament preconizat în săptămâna 96
Cumulate în grupurile 8Q12 și 8Q16 26,8% Q24 44,3% ≥Q20 17,5% Q20 72,4% ≥Q16 92,9% ≥Q12 28,1% Q16 20,5% Q12 7,1% Q8
Eylea a demonstrat la toate dozele (8Q12, 8Q16, 2Q8) o creștere semnificativă față de momentul inițial în ceea ce privește criteriul final de evaluare secundar al eficacității reprezentat de Chestionarul-25 privind funcția vizuală, al Institutului Național pentru Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25).
Nu s-au identificat diferențe semnificative clinic între grupurile 8Q12, 8Q16 și 2Q8 în ceea ce privește modificările scorului total al NEI-VFQ-25 în săptămâna 48 și 96 față de momentul inițial.
Rezultatele eficacității în subgrupurile evaluabile pentru vârstă, sex, regiune geografică, etnie, rasă,
AVOC inițială și GCR inițială și tratamentul anterior pentru EMD au fost în concordanță cu rezultatele obținute la populația generală.
Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 96.
Efectele tratamentului în subgrupul de pacienți tratați anterior au fost similare cu cele observate la pacienții care nu au fost tratați anterior.
Rezultate - Faza de extensie PHOTON
La sfârșitul fazei principale a studiului, la săptămâna 96, pacienții au putut să se înroleze în faza de extensie deschisă de 60 de săptămâni. 195 pacienți, inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, au continuat cu
Eylea 114,3 mg/ml, menținându-și ultimele intervale. 70 pacienți, inițial alocați la 2Q8 la începutul studiului, au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml, începând cu intervale de 12 săptămâni. Intervalele de tratament au putut fi ajustate ulterior în funcție de judecata medicului privind rezultatele vizuale și/sau anatomice.
În rândul pacienților inițial alocați la 8Q12 și 8Q16, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost, în general, menținut pe parcursul celor 3 ani (săptămâna 156). Schimbarea medie LS de la valoarea inițială în grupurile combinate 8Q12 și 8Q16 a AVOC a fost de +7,2 litere, iar în GCR a fost de -192,4 microni la săptămâna 156.
În rândul pacienților inițial alocați la 2Q8, efectul tratamentului cu Eylea 114,3 mg/ml a fost similar.
Schimbarea medie LS de la valoarea inițială a AVOC a fost de +6,5 litere, iar în GCR a fost de -197,4 microni la săptămâna 156.
Pacienții din grupurile 8Q12 și 8Q16 care au finalizat săptămâna 156 au primit un număr median (medie) de 13,0 (13,2) și respectiv 11,0 (11,4) injecții.
Pacienții care au fost trecuți la Eylea 114,3 mg/ml și au finalizat săptămâna 156 au primit un număr total median (medie) de 19,0 (18,6) injecții, dintre care 5,0 (4,8) injecții au fost administrate după trecerea la Eylea 114,3 mg/ml în cadrul celor 60 de săptămâni ale fazei de extensie a studiului.
Profilul general de siguranță în faza de extensie a fost similar cu cel observat în faza principală.
Tabelul 8: Rezultate de eficacitate din faza de extensie PHOTON la săptămâna 156 8Q12 a continuat 8Q16 a continuat 2Q8 a trecut la cu cu
Rezultate de eficacitate Eylea 114,3 mg/ml
Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 70) (N = 103) (N = 49)
Modificare AVOC față de valoarea inițială +6,8 litere +8,1 litere +6,5 litere (media LS)
Modificarea GCR față de valoarea inițială
- 190,3 microni -198,1 microni -197,4 microni (media LS)
Ultimul interval de tratament intenționat A ≥12 săptămâni 85,4% 91,8% 82,8% ≥16 săptămâni 62,1% 81,6% 50,0% ≥20 săptămâni 40,8% 63,3% 19,0% 24 săptămâni 20,4% 42,9% NA B
A pe baza pacienților care au finalizat săptămâna 156
B NA pentru pacienții inițial randomizați la 2Q8, datorită designului studiului/duratei studiului.
OVR
Obiectivele studiului
Siguranța și eficacitatea Eylea 114,3 mg/ml au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, în regim dublu-orb, controlat activ (QUASAR) efectuat la pacienți cu edem macular netratat anterior, secundar OVR.
Obiectivul principal a fost să se stabilească dacă tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml la intervale de 8 săptămâni (8Q8) asigură o modificare non-inferioară a acuității vizuale optim corectate (AVOC) comparativ cu Eylea 40 mg/ml o dată la 4 săptămâni (2Q4).
Obiectivele secundare au inclus: să se stabilească dacă tratamentul cu 8Q8 necesită mai puține injecții comparativ cu 2Q4, să se stabilească efectul Eylea 114,3 mg/ml comparativ cu Eylea 40 mg/ml asupra parametrilor de răspuns anatomic și altor parametri vizuali și evaluarea siguranței și farmacocineticii aflibercept.
Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost modificarea față de valoarea inițială a
AVOC măsurată prin scorul studiului retinopatiei diabetice cu tratament precoce (ETDRS) de citire a literelor în săptămâna 36.
Principalul criteriu secundar de evaluare l-a constituit numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 64.
Alte criterii secundare de evaluare au fost, printre altele, numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 36, proporția de pacienți care au progresat cu cel puțin 15 litere în AVOC de la momentul inițial până în săptămâna 36, proporția de pacienți care au obținut un scor de citire a literelor de cel puțin 69 la ETDRS (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) în săptămâna 36 și modificarea scorului total la Chestionarul-25 privind funcția vizuală al Institutului Național pentru
Afecțiuni Oculare (NEI-VFQ-25) în săptămâna 36.
În studiul QUASAR au fost tratați în total 892 pacienți. Pacienții au fost repartizați într-un raport de 1:1:1 la unul dintre cele 3 grupuri de tratament paralele:
1. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni, după 3 injecții inițiale la intervale de 4 săptămâni (8Q8/3) 2. Eylea 114,3 mg/ml administrat la fiecare 8 săptămâni, după 5 injecții inițiale la intervale de 4 săptămâni (8Q8/5) 3. Eylea 40 mg/ml administrat la fiecare 4 săptămâni (2Q4)
Începând cu săptămâna 16 (8Q8/3), săptămâna 24 (8Q8/5) și săptămâna 40 (2Q4, dacă s-a prelungit anterior la Q8), pacienții au fost eligibili pentru scurtarea intervalului dintre doze cu 4 săptămâni dacă la o vizită de administrare au fost îndeplinite ambele dintre criteriile următoare:
1. pierdere > 5 litere la AVOC comparativ cu vizita de referință și 2. creștere > 50 microni a GCR comparativ cu vizita de referință.
Prelungirea intervalului a fost permisă începând cu săptămâna 32 (2Q4 și 8Q8/3) sau săptămâna 40 (8Q8/5) în trepte a câte 4 săptămâni dacă la o vizită de administrare au fost îndeplinite ambele dintre criteriile următoare:
1. pierdere < 5 litere la AVOC comparativ cu vizita de referință și 2. GCR < 320 microni pe TCO-DS (sau < 300 microni dacă se exclude RPE).
Vizitele de referință au avut loc în săptămâna 12 pentru 8Q8/3 și în săptămâna 20 pentru 8Q8/5 și 2Q4.
Pentru pacienții care nu au îndeplinit criteriile de scurtare sau extindere a intervalului, s-a menținut intervalul de administrare a dozelor. Intervalul minim dintre injecții a fost de 4 săptămâni în toate grupurile.
Pacienții cu boală bilaterală erau eligibili pentru a li se administra tratament cu Eylea 40 mg/ml sau alt medicament anti-VEGF în celălalt ochi.
Caracteristicile pacienților la momentul inițial
Pacienți cu vârsta cuprinsă între 23 și 95 ani, cu o medie de 65,9 ani.
Aproximativ 57% (168/293) și respectiv 57% (170/298) dintre pacienții randomizați în grupurile 8Q8/3, respectiv 8Q8/5 au avut vârsta 65 ani sau peste și aproximativ 26% (76/293), respectiv 25% (74/298) au avut vârsta 75 ani sau peste.
425 (48%) dintre pacienții înrolați aveau OVRC/OVRH și 467 (52%) aveau OVRR. Proporțiile de pacienți în funcție de subtip au fost similare între grupurile de tratament.
RezultateS-a demonstrat că tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml nu este inferior și este echivalent din punct de vedere clinic cu tratamentul cu 2Q4 în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a eficacității 'modificare a AVOC față de momentul inițial, măsurată prin scorul de citire a literelor ETDRS în săptămâna 36”.
Mai mult, s-a demonstrat că tratamentul cu Eylea 114,3 mg/ml este superior tratamentului cu 2Q4 în ceea ce privește criteriul final secundar cheie de evaluare a eficacității 'numărul de injecții active de la momentul inițial până în săptămâna 64”. Grupul cu Eylea 8Q8/3 a avut nevoie de un număr de injecții cu 3,2 mai mic decât grupul cu 2Q4.
În săptămâna 36, 93,9% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au ajuns la intervale ≥ 8 săptămâni între tratamente, menținând rezultatele vizuale și anatomice.
În săptămâna 64, 56,1% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au finalizat intervalele dintre tratamente de 16 săptămâni, menținând rezultatele vizuale și anatomice.
În săptămâna 64, 40,5% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au avut ultimele intervale de tratament intenționat de 20 săptămâni, menținând rezultatele vizuale și anatomice.
Tabelul 9: Rezultate de eficacitate din studiul QUASAR
Săptă Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Rezultate de eficacitate mâna (N = 293) (N = 301)
Modificare AVOC față de momentul inițial, măsurată prin scorul de citire a literelor ETDRS A
Media aritmetică (AS) observată 17,0 (11,8) 17,8 (13,1)
Media LS (ES) B 17,4 (0,7) 17,5 (0,7)
Diferența între media LS (IÎ 95%) B, C 36 -0,1 (-2,0; 1,9)
Valoarea p (test de non-inferioritate <0,0001 unilateral la o marjă de 4 litere) B, C
Media aritmetică (AS) observată 17,3 (12,7) 17,4 (14,6)
Media LS (ES) B 17,8 (0,7) 17,3 (0,8)
Diferența între media LS
B, C 0,5 (-1,6; 2,7) (IÎ 95%)
OVRC/OVRH D
Media aritmetică (AS) observată 16,5 (12,7) 16,2 (14,7)
Media LS (ES) B 16,6 (1,1) 15,9 (1,2)
Diferența între media LS (IÎ 95%) B, C 0,6 (-2,6; 3,9)
Media aritmetică (AS) observată 16,5 (13,8) 14,8 (16,8)
Media LS (ES) B 17,2 (1,2) 15,2 (1,3)
Diferența între media LS
B, C 2,0 (-1,5; 5,6) (IÎ 95%)
OVRR D
Media aritmetică (AS) observată 17,4 (10,9) 19,4 (11,0)
Media LS (ES) B 18,3 (0,8) 19,0 (0,8)
Diferența între media LS
B, C -0,8 (-2,9; 1,4) (IÎ 95%)
Media aritmetică (AS) observată 18,1 (11,8) 20,1 (11,4)
Media LS (ES) B 18,4 (0,9) 19,6 (0,8)
Diferența între media LS (IÎ 95%) B, C -1,1 (-3,5; 1,2)
Pacienți care au obținut un scor de citire a literelor ETDRS de cel puțin 69 (aproximativ 20/40 echivalent Snellen) A
Proporție (CO) 36 72,7% 67,8% 64 70,4% 70,2%
Pacienți care au obținut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial A
Proporție (CO) 36 58,8% 59,8% 64 61,7% 60,4%
Pacienți care au pierdut cel puțin 15 litere în AVOC față de momentul inițial A
Proporție (CO) 36 1,2% 1,5% 64 1,2% 2,4%
Pacienți fără LIR și fără LSR în subcâmpul central A
Proporție (CO) 36 81,2% 83,7% 64 76,3% 66,0%
Număr de injecții active
Media aritmetică (AS) observată E 6,1 (0,6) 8,8 (0,8)
Media LS (ES) F 6,1 (0,0) 8,8 (0,0)
Diferența între media LS
F, C -2,7 (-2,8; -2,6) (IÎ 95%)
Media aritmetică (AS) observată E 8,4 (1,2) 11,7 (1,6)
Media LS (ES) F 8,5 (0,1) 11,7 (0,1)
Diferența între media LS
F, C 64 -3,2 (-3,5; -3,0) (IÎ 95%)
Valoarea p (test de superioritate
G, C <0,0001 bilateral)
Menținerea intervalelor dintre tratamente
Pacienți care au menținut intervalul dintre tratamente cu ≥ Q8 E
Proporție 36 88,5% n/a 64 88,1% 70,0% H
Ultimele intervale de tratament finalizat
Pacienți la interval de tratament Q4 E
Proporție 64 4,8% 13,0%
Pacienți la interval de tratament ≥ Q8 E
Proporție 64 95,2% 87,0%
Pacienți la interval de tratament ≥ Q12 E
Proporție 64 81,4% 67,8%
Pacienți la interval de tratament Q16 E
Proporție 64 56,1% n/a
Ultimele intervale de tratament intenționat
Pacienți la interval de tratament ≥ Q8 E
Proporție 36 93,9% 75,6% 64 95,9% 92,2%
Pacienți la interval de tratament Q12 E
Proporție 36 69,1% n/a 64 21,9% 27,8%
Pacienți la interval de tratament ≥ Q12 E
Proporție 64 86,2% 77,8%
Pacienți la interval de tratament ≥ Q16 E
Proporție 64 64,3% 50,0%
Pacienți la interval de tratament Q20 E
Proporție 64 40,5% n/a
A Set complet de analiză
B Media celor mai mici pătrate, IÎ și valoarea p se bazează pe MMMR cu măsurarea inițială a acuității vizuale optim corectate (AVOC) drept covariabilă, grupul de tratament ca factor, variabilele de vizită și stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) ca factori ficși și ca termeni pentru interacțiunea dintre AVOC inițial și vizită și pentru interacțiunea dintre tratament și vizită.
C Diferența absolută înseamnă grupul cu Eylea 8Q8/3 minus grupul cu 2Q4.
D Numărul de pacienți cu OVRC/OVRH a fost 134, respectiv 152 în grupurile de tratament cu 8Q8/3, respectiv 2Q4. Numărul de pacienți cu OVRR a fost 159, respectiv 149 în grupurile de tratament cu 8Q8/3, respectiv 2Q4.
E Setul de analize de siguranță; pacienții considerați că au finalizat până la momentul respectiv
F Media celor mai mici pătrate și IÎ pe baza unei proceduri de imputare multiplă care aplică un model de regresie liniară ajustat pentru AVOC la momentul inițial, grosimea subcâmpului central (GSC) la momentul inițial și variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) pentru fiecare set de date imputat și combinația rezultatelor utilizând regula lui Rubin.
G Valoarea p pe baza unei proceduri de imputare multiplă care aplică o analiză de rang neparametric a covarianței ajustat pentru AVOC la momentul inițial, GSC la momentul inițial și variabilele de stratificare utilizate pentru randomizare (regiune geografică, AVOC categorial inițial și tipul OVR) pentru fiecare set de date imputat și combinația rezultatelor utilizând regula lui Rubin.
H Pacienți din grupul de tratament cu 2Q4 care au efectuat extensia în săptămâna 32 și au fost menținuți la ≥ Q8 până în săptămâna 64.
IÎ: Interval de încredere
ETDRS: studiu de tratament timpuriu al retinopatiei diabetice
CO: cazuri observate, date după apariția unui eveniment intercurent exclus în concordanță cu strategia estimandului principal
LS: Cele mai mici pătrate
MMMR: model mixt pentru măsurători repetate
AS: Abatere standard
SE: Eroare standard
Figura 8: Modificarea mediei celor mai mici pătrate în AVOC măsurată prin scorul de citire a literelor ETDRS de la momentul inițial până în săptămâna 64 (set complet de analiză) în studiul
QUASAR +17,8 +17,3 săptămâni 2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)
Eylea în toate dozele (8Q8/3, 2Q4) a prezentat o creștere semnificativă față de momentul inițial a criteriului final secundar de evaluare a eficacității legat de chestionarul funcției vizuale al Institutului
Oftalmologic (NEI VFQ-25). Anvergura acestor modificări a fost în concordanță cu cea observată în studiile publicate, reflectată de îmbunătățiri ale calității vieții legate de vedere.
Nu au fost observate diferențe semnificative clinic între grupurile cu 8Q8/3 și cu 2Q4 în ceea ce privește modificările scorului total NEI VFQ-25 în săptămâna 36 și în săptămâna 64 față de momentul inițial.
Rezultatele de eficacitate din subgrupurile evaluabile prespecificate pentru subtipurile OVR, vârstă, sex, regiune geografică, origine etnică, rasă, AVOC la momentul inițial și GRC au fost în concordanță cu rezultatele la populația globală.
Eficacitatea s-a menținut în general până în săptămâna 64.
În ceea ce privește criteriul final secundar prespecificat de evaluare 'participanți cărora li s-a administrat numai tratament 8Q8 până în săptămâna 36 în grupul cu Eylea 114,3 mg/ml 8Q8”, 88,5% dintre pacienții din grupul cu 8Q8/3 au menținut intervalul inițial dintre tratamente de la randomizare de 8 săptămâni, menținând și rezultatele vizuale și anatomice.
Modificarea medie LS acuitate vizuală (litere)
Figura 9: Ultimul interval de tratament intenționat în săptămâna 64 grupul cu 8Q8/3 40,5% Q20 64,3% ≥ Q16 86,2% 95,9% ≥ Q12 ≥ Q8 23,8% Q16 21,9% Q12 9,7% Q8 4,1% Q4
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aflibercept la toate subgrupele de copii și adolescenți în DMLVn,
EMD și OVR (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție/distribuție
După administrarea intravitreană, aflibercept este absorbit lent de la nivelul ochiului în circulația sistemică și se observă predominant în circulația sistemică sub forma unui complex inactiv, stabil cu VEGF; cu toate acestea, numai 'aflibercept liber” se poate lega de VEGF endogen.
După administrarea intravitreană unilaterală de aflibercept 8 mg, valoarea medie a Cmax (DS) pentru aflibercept liber în plasmă a fost de 0,25 (0,21) mg/l, iar timpul median până la concentrația maximă a fost de 1 zi, pe baza analizei farmacocinetice populaționale la populația cu DMLVn și
EMD grupate. Acumularea de aflibercept liber în plasmă după 3 doze lunare inițiale a fost minimă.
Ulterior, nu a mai fost observată nicio acumulare. Aceste date sunt susținute de analizele farmacocinetice populaționale.
Aceste rezultate farmacocinetice au fost în concordanță cu datele obținute de la pacienții cu OVR.
EliminareAflibercept este un medicament pe bază de proteine și nu au fost efectuate studii de metabolizare.
Se preconizează ca aflibercept să fie supus eliminării atât prin dispunerea mediată de țintă prin legarea la VEGF endogen liber, cât și prin metabolizare prin proteoliză. Timpul median până la atingerea ultimei concentrații cuantificabile de aflibercept liber în plasmă pentru 8 mg administrate intravitrean a fost de 3 săptămâni.
Insuficiență renală sau hepaticăNu au fost efectuate studii speciale cu Eylea 114,3 mg/ml la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Expunerile sistemice la aflibercept la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă au fost similare celor cu funcție renală normală. Datele limitate disponibile în insuficiența hepatică ușoară nu au indicat o influență asupra expunerilor sistemice la aflibercept, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La maimuțele cărora li s-a administrat aflibercept intravitrean, au fost observate eroziuni și ulcerații ale epiteliului respirator al cornetelor nazale la expuneri sistemice mai mari față de expunerea maximă la om. Expunerea sistemică pentru aflibercept liber a fost de aproximativ 26 și de 33 de ori mai mare, pe baza Cmax și ASC, comparativ cu valorile de la pacienții adulți după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg. La o valoare a concentrației la care nu se observă nicio reacție adversă (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/ochi la maimuțe, expunerea sistemică a fost de 3,2 și de 3,8 de ori mai mare, pe baza Cmax și a ASC, comparativ cu valorile de la pacienții adulți.
Nu s-au efectuat studii privind potențialul mutagen sau carcinogen al aflibercept.
În cadrul studiilor privind dezvoltarea embriofetală la femele gestante de iepure, s-a demonstrat un efect al aflibercept asupra dezvoltării intrauterine în cazul administrării intravenoase (3 - 60 mg/kg) și subcutanate (0,1 mg/kg - 1 mg/kg). Valoarea la care nu se observă reacții adverse (NOAEL) materne a apărut la o doză de 3 mg/kg și, respectiv, de 1 mg/kg. Nu a fost identificat NOAEL legat de dezvoltare. La doza de 0,1 mg/kg, expunerea sistemică pentru aflibercept liber au fost de aproximativ 1,0 și 1,0 ori mai mari, pe baza Cmax și ASC cumulative, comparativ cu valorile de la pacienții adulți, după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg.
Efectele asupra fertilității masculine și feminine au fost evaluate în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, efectuat la maimuțe la care s-a administrat intravenos aflibercept în doze cuprinse între 3 și 30 mg/kg. La toate dozele s-au observat menstruații absente sau neregulate asociate cu modificări ale concentrațiilor hormonilor sexuali la femele și modificări ale morfologiei și motilității spermatozoizilor. Pe baza Cmax și ASC pentru aflibercept liber observate la administrarea de doze intravenoase de 3 mg/kg, expunerile sistemice au fost de aproximativ 377 și, respectiv, de 104 ori mai mari comparativ cu valorile de la pacienții adulți, după administrarea intravitreană a unei doze de 8 mg. Toate modificările au fost reversibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorhidrat de arginină
Clorhidrat de histidină monohidrat
Histidină
Polisorbat 20
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).
A nu se congela.
A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore.
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).
A nu se congela.
A se ține seringa preumplută în blisterul ei și în cutie pentru a fi protejată de lumină.
Înainte de utilizare, blisterul nedeschis poate fi păstrat în afara frigiderului, sub 25°C timp de cel mult 24 ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă
Flacon (sticlă de tip I) cu un dop din cauciuc gri (clorobutil), etanșat cu o capsă de aluminiu cu capac fără filet alb, și un ac cu filtru de 18 G și 5 microni.
Fiecare flacon conține 0,263 ml soluție.
Mărimea ambalajului este de 1 flacon și 1 ac cu filtru.
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
Seringă preumplută (sticlă de tip I) prevăzută cu piston cu dop de culoare gri (cauciuc elastomeric), un adaptor de culoare albă de tip Luer-lock cu un capac fără filet al vârfului de culoare gri (cauciuc elastomeric), și un sistem de dozare de tip OcuClick de culoare albastră (plastic PC/ABS).
Fiecare seringă preumplută conține 0,184 ml soluție.
Mărimea ambalajului este de 1 seringă preumplută.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă
Flaconul este pentru utilizare unică, într-un singur ochi. Extragerea dozelor multiple dintr-un singur flacon poate crește riscul de contaminare și ulterior, infecție.
A nu se utiliza dacă ambalajul sau componentele sale sunt expirate, deteriorate sau au fost modificate.
Verificați eticheta de pe flacon pentru a vă asigura că aveți concentrația de Eylea pe care intenționați să o utilizați. Doza de 8 mg necesită utilizarea flaconului Eylea 114,3 mg/ml.
Ac cu filtru de 18 G și 5 microni:
- Acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) nu este destinat injectării în piele.
- Nu utilizați autoclavul pentru acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill).
- Acul cu filtru este apirogen. Nu îl utilizați dacă ambalajul individual este deteriorat.
- Aruncați acul cu filtru cu vârf bont Blunt (Fill) utilizat în recipiente aprobate pentru colectarea obiectelor ascuțite.
- Atenție: Reutilizarea acului cu filtru poate duce la infectare sau alte afecțiuni/răni.
Injecția intravitreană trebuie efectuată cu un ac pentru injectare de 30 G × ½ inch (nu este inclus).
Utilizarea unui ac de dimensiuni mai mici (calibrul mai mare) decât acul pentru injectare recomandat de 30 G × ½ inch poate duce la creșterea forței de injectare.
1. Înainte de administrare, inspectați vizual soluția injectabilă.
Nu utilizați flaconul dacă are particule vizibile, este tulbure sau prezintă decolorări.
2. Se scoate capacul fără filet din plastic și se dezinfectează partea externă a dopului din cauciuc al flaconului.
3. Utilizați tehnica aseptică pentru a efectua pașii 3-10. Se atașează acul cu filtru furnizat în cutie, la seringa sterilă de 1 ml, cu adaptor Luer-lock.
4. Se împinge acul cu filtru în centrul dopului flaconului până când acul este complet inserat în flacon și vârful atinge capătul inferior sau partea de jos a flaconului.
5. Extrageți tot conținutul flaconului Eylea în seringă, menținând flaconul în poziție verticală și înclinându-l ușor pentru a facilita extragerea completă. Pentru a împiedica introducerea de aer, asigurați-vă că suprafața oblică a acului cu filtru este scufundată în lichid. Continuați să înclinați flaconul pe parcursul extragerii menținând suprafața oblică a acului cu filtru scufundată în lichid.
Bizoul acului orientat în jos
Soluţie 6. Când se golește flaconul, se asigură că tija pistonului este retrasă suficient pentru a permite golirea completă a acului cu filtru. După injectare, orice medicament neutilizat trebuie aruncat.
7. Se scoate acul cu filtru și se elimină în mod adecvat.
Observație: Acul cu filtru nu trebuie utilizat pentru injecția intravitreană.
8. Înșurubați ferm acul de injecție 30 G × ½ inch la vârful seringii cu adaptor Luer-lock.
9. Ținând seringa cu acul orientat în sus, se controlează dacă seringa prezintă bule de aer.
Dacă există bule de aer, se lovește ușor seringa cu degetele până când bulele se ridică la suprafață.
10. Pentru a elimina toate bulele și cantitatea de medicament în exces, eliberați lent pistonul, astfel încât marginea plată a pistonului să se alinieze cu linia care marchează 0,07 ml pe seringă.
Soluția după eliminarea bulelor de aer și a medicamentului în exces
Linia de dozare pentru 0,07 ml
Marginea plată a pistonului
Eylea 114,3 mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută
Seringa preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick este numai pentru o singură utilizare pentru un singur ochi. Extragerea mai multor doze dintr-o singură seringă preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick poate crește riscul de contaminare și infecție ulterioară.
A nu se utiliza dacă ambalajul sau componentele sale sunt expirate, deteriorate sau prezintă semne de falsificare.
Verificați eticheta de pe seringa preumplută cu sistem de dozare de tip OcuClick pentru a vă asigura că aveți concentrația de Eylea pe care intenționați să o utilizați. Doza de 8 mg necesită utilizarea seringii preumplute de Eylea 114,3 mg/ml.
Injecția intravitreană trebuie efectuată cu un ac pentru injecție de calibrul 30 G × ½ inch (nu este inclus).
Utilizarea unui ac de mărime mai mică (calibru mai mare) decât cel recomandat de 30 G × ½ inch poate determina creșterea forței de injectare.
Descrierea seringii preumplute cu sistem de dozare de tip OcuClick integrat capac fără filet al seringii
Luer-lock
Dop piston vizualizare la 90° prindere pentru degete
Sistem de dozare de tip
OcuClick tija pistonului ghidaj fantă 1. Pregătire
Atunci când sunteți gata să administrați Eylea 114,3 mg/ml, deschideți cutia și scoateți blisterul steril. Desprindeți cu grijă folia blisterului păstrând sterilitatea conținutului.
Țineți seringa în tăvița sterilă până când sunteți gata să atașați acul pentru injecție.
Utilizați tehnica aseptică pentru a parcurge pașii 2-9.
2. Scoateți seringa
Scoateți seringa din blisterul steril.
3. Inspectați seringa și soluția injectabilă
Nu utilizați seringa preumplută dacă
- soluția prezintă particule vizibile, aspect tulbure sau modificări de culoare
- orice parte a seringii preumplute cu sistem de dozare de tip OcuClick este deteriorată sau slăbită
- capacul fără filet al seringii este detașat de adaptorul de tip Luer-lock.
4. Rupeți prin îndoire capacul fără filet al seringii
Pentru a rupe prin îndoire (nu răsuciți) capacul fără filet al seringii, țineți seringa într-o mână și
RUPEȚI! capacul fără filet al seringii între degetul mare și arătătorul celeilalte mâini.
Notă: nu trageți înapoi tija pistonului.
5. Atașați acul
Răsuciți ferm acul pentru injecție de calibru 30 G × ½ inch pe vârful adaptorului de tip
Luer-lock al seringii.
Luer-lock 6. Eliminați bulele de aer
Ținând seringa cu acul în sus, verificați prezența bulelor de aer în seringă. Dacă sunt prezente bule de aer, loviți ușor seringa cu degetul până când bulele se ridică în partea de sus.
LOVIȚI! 7. Eliminați aerul și volumul în exces pentru a pregăti seringa
Seringa nu are o linie de dozare, deoarece este concepută pentru a stabili doza mecanic, după cum se explică în pașii de mai jos.
Pregătirea seringii și stabilirea dozei trebuie efectuate parcurgând pașii următori.
Pentru a elimina toate bulele de aer și excesul de medicament, apăsați lent tija pistonului (imaginea din stânga de mai jos) până când se oprește, adică atunci când ghidajul de pe tija pistonului ajunge la prinderea pentru degete (imaginea din dreapta de mai jos).
Asigurați-vă că bulă de bulele de aer se aer află în partea de sus pentru a tija pistonului putea fi eliminate. soluție prindere pentru prindere pentru degete degete piston apăsat tija pistonului complet ghidaj ghidaj 8. Stabiliți doza
Rotiți capătul tijei pistonului la 90 grade în sensul acelor de ceas sau în sens invers acelor de CLIC! ceas până când ghidajul tijei pistonului se aliniază cu fanta. Puteți auzi un 'clic”.
Notă: Acum dispozitivul este pregătit pentru administrare. Nu împingeți tija pistonului înainte de introducerea în ochi. fantă ghidaj tija pistonului 9. Administrați injecția
Introduceți acul în locul injecției oculare.
Injectați soluția împingând tija pistonului până când se oprește, adică până când ghidajul se află complet în fantă. ghidaj fantă
Nu aplicați presiune suplimentară odată ce ghidajul se află în fantă. Este normal să vedeți o cantitate mică de soluție reziduală rămasă în seringă.
tija pistonului 10. Seringa preumplută este numai pentru o singură doză și o singură utilizare.
După injecție aruncați seringa utilizată într-un recipient pentru obiecte ascuțite.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.